ENFLONSIA^®

Enflonsia ist indiziert zur Prävention von Respiratorischen-Synzytial-Vi­rus(RSV)-Er­krankungen der unteren Atemwege bei Neugeborenen und Säuglingen während ihrer ersten RSV-Saison.

Enflonsia sollte gemäß den offiziellen Empfehlungen an­ge­wendet werden.

Dosierung

Neugeborene und Säuglinge: erste RSV-Saison
Die empfohlene Dosis beträgt 105 mg, die als Einmalinjektion zu 0,7 ml intramuskulär (i.m.) an­ge­wendet wird.

Enflonsia ist bei Neugeborenen und Säuglingen, die während der RSV-Saison geboren werden, nach der Geburt anzuwenden. Bei Säuglingen, die außerhalb der RSV-Saison geboren werden, ist es einmalig vor Beginn ihrer ersten RSV-Saison anzuwenden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Dosierung bei Säuglingen mit ei­nem Körpergewicht zwischen 0,5 kg und 1,1 kg basiert auf Extrapolation; klinische Daten liegen nicht vor. Bei Säuglingen unter 1,1 kg ist mit hö­he­ren Expositionen zu rechnen als bei Säuglingen mit hö­he­rem Gewicht. Die Vorteile und Risiken von Clesrovimab für Säuglinge mit ei­nem Gewicht von < 1,1 kg sind sorgfältig abzuwägen.

Für extrem frühgeborene Säuglinge (Gestationsalter [GA] < 29 Wochen), deren chronologisches Alter unter 8 Wochen liegt, liegen nur begrenzte klinische Daten vor. Für Säuglinge mit ei­nem postmenstruellen Alter (GA plus chronologisches Alter) unter 32 Wochen liegen keine klinischen Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Säuglinge, bei denen eine Herzoperation mit ei­nem kardiopulmonalen Bypass durchgeführt wird
Bei Säuglingen, bei denen während der RSV-Saison eine Herzoperation mit ei­nem kardiopulmonalen Bypass durchgeführt wird, wird eine zusätzliche Dosis von 105 mg empfohlen, sobald der Säugling nach der Operation stabil ist, um einen aus­rei­chen­den Clesrovimab-Serumspiegel sicherzustellen.

Kinder im Alter von 1 Jahr bis 18 Jahre
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Clesrovimab bei Kindern im Alter von 1 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Enflonsia darf ausschließlich als intramuskuläre In­jektion an­ge­wendet werden.

Das Arzneimit­tel ist intramuskulär durch eine me­di­zinische Fachkraft im anterolateralen Bereich des Oberschenkels anzuwenden. Es sollte nicht in den Glu­tealmuskelbereich oder in Bereiche injiziert werden, in denen sich ein großer Nervenstamm und/oder ein Blutgefäß befinden könnte.

Hinweise zur Handhabung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Über­emp­find­lich­keit einschließlich Anaphylaxie

Wenn Anzeichen und Symptome ei­ner klinisch signifikanten Über­emp­find­lich­keitsreaktion oder Anaphylaxie auftreten, ist eine geeignete Be­handlung und/oder eine unterstützende Therapie einzuleiten.

Personen mit Throm­bo­zyto­pe­nie und Ge­rin­nungs­störungen

Wie bei allen intramuskulären In­jektionen sollte Clesrovimab bei Säuglingen mit Throm­bo­zyto­pe­nie oder ei­ner Ge­rin­nungs­störung mit Vorsicht verabreicht werden, da es bei diesen Personen nach ei­ner intramuskulären Ver­ab­rei­chung zu Blutungen oder Hämatomen kommen kann.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimit­tel enthält 0,14 mg Poly­sor­bat 80 pro Dosis. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Mo­noklonale Antikörper haben typischerweise kein signifikantes Interaktionspotenzial, da sie Cytochrom-P450-En­zy­me nicht direkt beeinflussen und keine Substrate hepatischer oder renaler Transporter sind. Indirekte Effekte auf Cytochrom-P450-En­zy­me sind unwahrscheinlich, da das Ziel von Clesrovimab ein exogenes Vi­rus ist.
Clesrovimab hat keinen Einfluss auf den dia­gnos­tisch­en Nachweis mit­tels Reverse Transkriptase-Poly­merase-Kettenreaktion (RT-PCR) oder auf RSV-Anti­gen-Schnelltests, die kommerziell erhältliche Antikörper verwenden, die auf die Anti­genstelle 0, I, II, III oder V des RSV-Fu­si­ons­pro­teins (F) abzielen. Sind die Ergebnisse ei­nes RSV-Di­a­gno­setests mit­tels Anti­gen-Schnelltests negativ, obwohl klinische Beobachtungen mit ei­ner RSV-Infektion vereinbar sind, wird empfohlen, dies durch einen RT-PCR-basierten Test zu bestätigen.

Gleichzeitige Anwendung mit Kinderimpfstoffen

Da Clesrovimab ein monoklonaler Antikörper zur RSV-spezifischen passiven Immunisierung ist, ist nicht zu erwarten, dass es die aktive Im­mun­ant­wort auf gleichzeitig an­ge­wendete Impf­stoffe beeinflusst.

Zur gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung mit Impf­stoffen liegen nur begrenzte Er­fahrungen vor. In klinischen Studien, in denen Clesrovimab zusammen mit üblichen Kinderimpfstoffen an­ge­wendet wurde, war das Sicherheitsprofil des gleichzeitig an­ge­wendeten Regimes ähnlich dem Sicherheitsprofil, wenn Clesrovimab und die Kinderimpfstoffe getrennt voneinander an­ge­wendet wurden. Clesrovimab kann gleichzeitig mit Kinderimpfstoffen an­ge­wendet werden.

Wenn Clesrovimab gleichzeitig mit Impf­stoffen zur In­jektion an­ge­wendet wird, ist es in ei­ner getrennten Spritze und an ei­ner anderen In­jektionsstelle zu injizieren. Es ist nicht mit Impf­stoffen oder anderen Arzneimit­teln in derselben Spritze oder Durchstechflasche zu mischen (siehe Abschnitt 6.2).

Es liegen keine Daten hinsichtlich des Austauschs von Pa­li­vi­zu­mab durch Clesrovimab vor, sofern eine Prophylaxebehandlung mit Pa­li­vi­zu­mab für die RSV-Saison begonnen wird.

Nicht zutreffend.

Nicht zutreffend.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Schmerzen an der In­jektionsstelle (6,5 %), Ery­them an der In­jektionsstelle (4,4 %), Schwellung an der In­jektionsstelle (3,2 %) und Ausschlag (2,3 %). Die meisten (> 96 %) Nebenwirkungen waren von leichter bis mittlerer Intensität.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheit wurde an 2 854 Säuglingen untersucht, die Clesrovimab in klinischen Studien der Phase 2b/3 und Phase 3 erhielten (Studie 004 bzw. Studie 007) (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 1 zeigt die Nebenwirkungen, die bei 2 409 frühgeborenen und reifgeborenen Säuglingen (Gestationsalter [GA] ≥ 29 Wochen), die Clesrovimab erhielten, berichtet wurden.

Nebenwirkungen, die unter Clesrovimab berichtet wurden, sind nach MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen klassifiziert und nach abnehmender Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil von Clesrovimab bei 445 Säuglingen mit ei­nem erhöhten Risiko für eine schwere RSV-Er­krankung in ihrer ersten Saison (Studie 007, siehe Abschnitt 5.1) war dem von Pa­li­vi­zu­mab (450 Säuglinge) ähnlich und ent­spricht dem Sicherheitsprofil von Clesrovimab bei Säuglingen in Studie 004.

Schwerwiegende Nebenwirkungen, über die bei sehr frühgeborenen Säuglingen mit ei­nem Gestationsalter < 29 Wochen berichtet wurde, waren hinsichtlich Anzahl und Art zwischen den Empfängern von Clesrovimab (21/97 Teilnehmer) und Pa­li­vi­zu­mab (31/108 Teilnehmer) ähnlich.

Subgruppenanalysen nach Altersgruppen bei der Ran­do­mi­sie­rung (< 3 Monate; ≥ 3 bis ≤ 6 Monate und > 6 Monate) in Studie 004 und Studie 007 zeigten ähnliche Sicherheitsprofile in den Clesrovimab- und Kontrollgruppen (siehe Abschnitt 5.1) über die Altersgruppen hinweg in jeder Studie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59, 63225 Langen, Tel.: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de, anzuzeigen.

Es gibt keine spezifische Be­handlung für eine Überdosierung mit Clesrovimab. Im Fall ei­ner Überdosierung sollte das Kind hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen überwacht werden und, falls erforderlich, eine symptomatische Be­handlung erhalten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsera und Im­mun­glo­bu­li­ne, antivirale monoklonale Antikörper, ATC-Code: J06BD10

Wirkmechanismus

Clesrovimab ist ein vollständig hu­maner, neu­tralisierender monoklonaler Im­mun­glo­bu­lin-G1-kappa(IgG1κ)-Antikörper mit ei­ner dreifachen Ami­nosäuresubstitution (YTE) in der Fc-Region, was die Bindung an den neonatalen Fc-Rezeptor erhöht und so zu ei­ner verlängerten Serumhalbwertszeit führt. Clesrovimab sorgt für passive Immunisierung, indem es das Fu­si­ons­pro­tein (F) der äußeren RSV-Mem­bran angreift und so das Eindringen des Vi­rus in die Zel­len verhindert.

Clesrovimab bindet an ein konserviertes Epitop an der Anti­genbindungsstelle IV des Fusions-F-Pro­te­ins. Clesrovimab bindet sowohl an das RSV-Präfusions-F-Glykoprotein als auch an das Postfusions-F-Glykoprotein mit Gleichgewichtdissoziationskonstanten von KD = 71 pM bzw. 480 pM.

RSV-A- und -B-Isolate wurden in vitro durch Clesrovimab gleich wirksam neu­tralisiert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Antivirale Aktivität
Mithilfe ei­nes In-vitro-Infektionsneu­tralisationstests wurde die Wirk­samkeit von Clesrovimab ge­gen die RSV-Stämme A und B unter Verwendung von HEp-2-Zel­len bestimmt. Im Labor neu­tralisierte Clesrovimab RSV-A- und RSV-B-Stämme mit IC₅₀ (mittlere inhibitorische Kon­zen­tra­tion) ± SD-Werten (Standardabweichung) von 6,0 ± 4,3 bzw. 3,0 ± 2,0 ng/ml.
Clesrovimab wurde anhand ei­nes ähnlichen In-vitro-Tests auf seine Fähigkeit untersucht, 47 klinische RSV-Isolate zu neu­tralisieren. Die IC₅₀-Werte reichten von 0,18 ng/ml bis 11,11 ng/ml für RSV-A und von 0,58 ng/ml bis 29,65 ng/ml für RSV-B. Der Pool der klinischen Isolate bestand aus ei­nem breiten Spektrum klinischer RSV, die zwischen 1987 und 2016 isoliert wurden. Aktuelle klinische Isolate (RSV-A und RSV-B) aus den Jahren 2016 bis 2021 wurden im Vergleich zu den Referenz-RSV-Stämmen gleich wirksam durch Clesrovimab neu­tralisiert. Clesrovimab neu­tralisiert das Vi­rus, ohne dass eine Fc-Effektor-Funktion erforderlich ist.

Antivirale Resistenz
In der Zellkultur
Mo­noklonale antikörperresistente Vi­rusmutanten (MARMs) wurden nach serieller Infektion in Zellkulturen mit RSV-A oder RSV-B identifiziert. Nach 6 Runden serieller Infektion wurden vier RSV-Stamm-A-MARMs für Clesrovimab erzeugt. Die 4 MARM-Vi­ren wurden vor ihrer Charakterisierung wei­te­ren 3 Runden serieller Infektion unterzogen. Die 4 RSV-A-MARMs wurden sequenziert und wiesen Substitutionen in der für Clesrovimab bekannten Bindungsepitopregion G446E, S443P und K445N, S443P und G446E oder S443P auf. Ein In-vitro-Test bestätigte, dass Clesrovimab die 4 MARMs nicht neu­tralisieren konnte. Ein RSV-B-MARM wurde nach 9 Runden serieller Infektion identifiziert. Es wurde festgestellt, dass das RSV-B-MARM eine Substitution in der für Clesrovimab bekannten Bindungsepitopregion S443P aufwies.

In Beobachtungsstudien
In Sequenzen, die in der GenBank-Datenbank gemeldet waren, war das RSV-Bindungsepitop für Clesrovimab hoch konserviert (99,8 %). Dreizehn Clesrovimab-Epitopvarianten wurden identifiziert, darunter 1 Variante, I432T, die in 5 RSV-A- und 1 RSV-B-Probe (0,04 %) identifiziert wurde. Diese Variante re­du­zierte die neu­tralisierenden Aktivitäten von Clesrovimab um das 4-Fache (RSV-A) und 1,6-Fache (RSV-B). Die Variante I432T zeigte eine verringerte Aktivität im Vergleich zum Wildtyp-Vi­rus. Zwei RSV-A-MARMs wurden mit ei­ner Substitution an Position 446 (G446E) identifiziert. Diese Substitution wurde in 3 GenBank-Varianten-RSV-A-F-Sequenzen (0,02 %) in der Datenbank gefunden. Die In-vitro-Daten für das RSV-A-MARM-Vi­rus mit der G446E-Substitution weisen auf eine verringerte Aktivität im Vergleich zum Wildtyp-RSV-Stamm-A hin und es ist weni­ger wahrscheinlich, dass es die Zirkulation in aufeinanderfolgenden Saisons dominiert als der Wildtyp.

In ei­ner globalen Überwachungsstudie, die zwischen 2019 und 2023 in 8 Ländern durchgeführt wurde, die sowohl die nördliche als auch die südliche Hemisphäre umfassten, war die Clesrovimab-Bindungsstelle hochkonserviert (100 %). Es wurden 652 RSV-positive klinische Proben von Personen un­ter­schied­lichen Alters gesammelt. Davon bestanden die 555 RSV-positiven sequenzierten klinischen Proben aus 300 RSV-A (54 %) und 255 RSV-B (46 %). In der Clesrovimab-Bindungsstelle wurden keine Sequenzvarianten identifiziert.

In klinischen Studien
In Studie 004 und Studie 007 waren Resistenzsubstitutionen nicht mit der Entwicklung ei­ner RSV-assoziierten Er­krankung verbunden. Virale genotypische Testung von RSV-positiven Nasenabstrichen zeigte, dass die Mehrheit der Substitutionen der Clesrovimab-Bindungsstelle (IV) den Rest G446 betraf, was zu folgenden Substitutionen führte: G446E, G446R oder G446W (RSV-A) und G446E oder G446R (RSV-B). Die G446E-Substitution wurde zuvor in der GenBank-Datenbank und der RSV-MARM-Studie gefunden. In Studie 004 gab es einen Fall ei­ner RSV-assoziierten Hospitalisierung (RSV A) mit der Substitution G446W. Es gab keine Fälle ei­ner RSV-assoziierten, me­di­zinisch betreuten unteren Atem­wegs­in­fektion (medically attended lower respiratory infection, MALRI), die im Zusammenhang mit ei­ner G446-Substitution stand. In Studie 007 wiesen ein Fall von RSV-assoziierter MALRI (RSV-A) und ein Fall von RSV-assoziierter schwerer MALRI (RSV-B) bei Clesrovimab-Teilnehmern innerhalb von 2 Wochen nach der Gabe die G446R-Substitution auf. Im Placebo- oder Pa­li­vi­zu­mab-Be­handlungsarm wurden keine G446-Substitutionen festgestellt.

Kreuzresistenz
Clesrovimab neu­tralisierte sowohl Pa­li­vi­zu­mab- als auch Nirsevimab-resistente Isolate. Clesrovimab war 5,2-mal bzw. 1,7-mal wirksamer ge­gen die N262Y RSV-A- und RSV-B-Pa­li­vi­zu­mab-resistenten klinischen Isolatstämme im Vergleich zu den RSV-A- bzw. -B-Referenzstämmen. Nirsevimab-resistente Mutanten von RSV-B-Stämmen (N208S, I64T+K68E, I64T+K68E+I206M+Q209R), die in der Klinik be­ob­ach­tet wurden, wurden durch Clesrovimab im Vergleich zum RSV-B-Wildtyp-Kontrollvirus gleich wirksam neu­tralisiert. Die Wirk­samkeit ge­gen L204S+I206M+Q209R+S211N RSV B-Mutante war aufgrund unzureichenden Wachstums des Vi­rus nicht bestimmbar.

Immunogenität
In Studie 004 und Studie 007 waren 12,0 % (124/1 033) bzw. 13,0 % (34/261) der Teilnehmer, die Clesrovimab erhielten, bis Tag 240 Anti-Drug-Antikörper(ADA)-positiv.

Es wurden keine Auswirkungen von ADA auf die Pharmakokinetik, die RSV-Serumneu­tralisierungsaktivität oder die Sicherheit von Clesrovimab während der ersten RSV-Saison festgestellt. Der Einfluss von ADA auf die Wirk­samkeit konnte nicht festgestellt werden.

Klinische Wirk­samkeit

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Clesrovimab wurden in den klinischen Studien 004 und 007 bei Frühgeborenen und Reifgeborenen untersucht.

Wirk­samkeit ge­gen RSV-assoziierte MALRI, Hospitalisierung und schwere MALRI bei Neugeborenen und Säuglingen zu Beginn ihrer ersten RSV-Saison (Studie 004)
Studie 004 war eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie der Phase 2b/3, die in 22 Ländern der nördlichen und südlichen Hemisphäre durchgeführt wurde, um die Wirk­samkeit von Clesrovimab bei gesunden frühgeborenen und mit­telfrühgeborenen Säuglingen (≥ 29 bis < 35 Wochen GA) sowie spät frühgeborenen und reifgeborenen Säuglingen (≥ 35 Wochen GA) zu untersuchen. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten per intramuskulärer In­jektion eine 105-mg-Dosis Clesrovimab (n = 2 412, darunter 422 frühgeborene und mit­telfrühgeborene Säuglinge) oder ein Placebo mit Kochsalzlösung (n = 1 202, darunter 209 frühgeborene und mit­telfrühgeborene Säuglinge).

Unter den Teilnehmern, die Clesrovimab oder eine Kochsalzlösung als Placebo erhielten, betrug das mediane Alter der Säuglinge 3,1 Monate (Bereich: 0 bis 12 Monate); 14,9 % waren ≤ 1 Monat alt; 34,5 % waren > 1 bis ≤ 3 Monate alt; 30,6 % waren > 3 bis ≤ 6 Monate alt; 20,1 % waren > 6 Monate alt und 51,1 % waren männlich. Von diesen Teilnehmern hatten 17,5 % ein GA von mindestens 29 Wochen bis weni­ger als 35 Wochen und 82,5 % ein GA von mindestens 35 Wochen. Das mediane Körpergewicht betrug 5,8 kg (Bereich: 1,6 bis 11,9 kg). Die ethnische Verteilung war wie folgt: 45,2 % waren Weiße; 26,6 % waren Asiaten; 13,8 % waren Schwar­ze oder Afroamerikaner; 12,2 % gehörten mehreren ethnischen Zugehörigkeiten an und 1,9 % waren amerikanische Indigene oder Ureinwohner Alaskas; 28,1 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung.

Der primäre Endpunkt war die Inzidenz ei­ner mit RSV assoziierten MALRI, charakterisiert durch Husten oder Atembeschwerden und erforderlichem ≥ 1 LRI-Indikator (Giemen, Lungenrasseln/Knistern) oder Schweregrad (Trichterbrust/Retraktion, Hypoxämie, Tachypnoe, De­hy­dra­ta­tion wegen Atemwegssymptomen) bis 150 Tage nach Anwendung. Medizinisch betreut (Medically attended; MA) umfasst alle Besuche von me­di­zinischem Fachpersonal in Einrichtungen wie Ambulanzen, klinischen Studienzentren, der Notaufnahme, dem Notfallzentrum und/oder dem Krankenhaus. Das statistische Erfolgskriterium erforderte eine Untergrenze des 95 %-KI der Wirk­samkeit von über 25 %.

RSV-bedingte Hospitalisierung bis 150 Tage nach der Anwendung und RSV-bedingte MALRI bis 180 Tage nach der Anwendung wurden ebenfalls als sekundäre Endpunkte ausgewertet. Als RSV-bedingte Hospitalisierung galt eine Hospitalisierung aufgrund von Atemwegssymptomen mit ei­nem positiven RSV-Test. Für RSV-bedingte Hospitalisierung bis 150 Tage war als statistisches Erfolgskriterium eine Untergrenze des 95 %-KI der Wirk­samkeit von über 0 % erforderlich.

RSV-assoziierte schwere MALRI, ein vorab festgelegter explorativer Endpunkt, gekennzeichnet durch 1) Husten oder Atembeschwerden und 2) schwere Hypoxämie oder die Notwendigkeit von zusätzlichem Sauer­stoff oder mechanischer Beatmungsunterstützung, wurde bis 150 Tage nach der Anwendung ausgewertet.

Alle ausgewerteten Wirk­samkeitsendpunkte erforderten eine RSV-positive RT-PCR-Nasopharyngealprobe (NP).

Tabelle 2 zeigt die Wirk­samkeitsergebnisse für RSV-assoziierte Krankheitsendpunkte in der Reihenfolge zunehmender Schwere bei frühgeborenen und reifgeborenen Säuglingen von Tag 1 bis Tag 150 nach der Anwendung.

Tabelle 2: Inzidenz von RSV-assoziierter Er­krankung bei frühgeborenen und reifgeborenen Säuglingen Tag 1 bis Tag 150 nach der Anwendung der Dosis (Studie 004)

Subgruppenanalysen des primären Wirk­samkeitsendpunkts der RSV-assoziierten MALRI nach Gestationsalter, chronologischem Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Ethnie und Region zeigten Ergebnisse, die mit der Gesamtbevölkerung übereinstimmten.

Bei ei­ner Analyse über 180 Tage nach der Anwendung lag die geschätzte Wirk­samkeit für RSV-assoziierte MALRI (für die ≥ 1 Indikator für LRI oder Schweregrad erforderlich ist) bei 59,5 % (95 %-KI: 43,3; 71,1).

Die Inzidenzraten von RSV-assoziierter MALRI (für die ≥ 1 Indikator für LRI oder Schweregrad erforderlich ist) in der zweiten Saison ohne zusätzliche Prophylaxe (zwischen Tag 365 und Tag 515 nach der Anwendung) waren zwischen Clesrovimab-Empfängern (53 Er­eignisse/1 008 Teilnehmer, Inzidenz = 0,055 über 5 Monate) und Placebo-Empfängern (26 Er­eignisse/501 Teilnehmer, Inzidenz = 0,054 über 5 Monate) ähnlich.

Wirk­samkeit ge­gen RSV-bedingte MALRI und Hospitalisierung bei Säuglingen mit erhöhtem Risiko für eine schwere RSV-Er­krankung zu Beginn ihrer ersten RSV-Saison (Studie 007)
Studie 007 ist eine ran­do­mi­sier­te, teil­weise verblindete, Pa­li­vi­zu­mab-kontrollierte, multizentrische Studie der Phase 3, die in 27 Ländern der nördlichen und südlichen Hemisphäre durchgeführt wurde, um die Sicherheit, Wirk­samkeit und Pharmakokinetik von Clesrovimab bei frühgeborenen (< 29 Wochen GA) oder mit­telfrühgeborenen Säuglingen (≥ 29 bis ≤ 35 Wochen GA) und Säuglingen mit chronischer Lungenerkrankung aufgrund von Frühgeburt oder angeborenem Herzfehler jeglicher GA, die bei Eintritt in ihre erste RSV-Saison ein erhöhtes Risiko für eine schwere RSV-Er­krankung haben, zu bewerten. Die Teilnehmer wurden randomisiert und erhielten Clesrovimab (n = 446, darunter 176 Säuglinge mit chronischer Lungenerkrankung [CLD] aufgrund von Frühgeburt oder hämodynamisch signifikantem angeborenen Herzfehler [CHD] und 270 frühgeborene oder mit­telfrühgeborene Säuglinge [≤ 35 Wochen GA] ohne CLD durch Frühgeburt oder CHD) oder Pa­li­vi­zu­mab (n = 450, darunter 175 Säuglinge mit CLD aufgrund von Frühgeburt oder CHD und 275 frühgeborene oder mit­telfrühgeborene Säuglinge [≤ 35 Wochen GA] ohne CLD aufgrund von Frühgeburt oder CHD) per intramuskulärer In­jektion. Die Teilnehmer, die für Clesrovimab randomisiert waren, erhielten an Tag 1 eine einmalige Dosis von 105 mg, gefolgt von ei­ner Dosis Placebo einen Monat später; Pa­li­vi­zu­mab wurde an Tag 1 und danach jeden Monat an­ge­wendet, insgesamt 3 bis 5 Dosen von 15 mg/kg.

Unter den Teilnehmern, die Clesrovimab oder Pa­li­vi­zu­mab erhielten, betrug das mediane Alter der Säuglinge 2,5 Monate (Bereich: 0 bis 12 Monate); 14,3 % waren ≤ 1 Monat alt; 44,3 % waren > 1 bis ≤ 3 Monate alt; 30,6 % waren > 3 bis ≤ 6 Monate alt; 10,8 % waren > 6 Monate alt und 49,8 % waren männlich. Von diesen Teilnehmern hatten 27,9 % CLD, 11,3 % hatten CHD, 5,6 % hatten ein GA von weni­ger als 29 Wochen und weder eine CLD noch eine CHD und 55,2 % hatten ein GA von mindestens 29 Wochen und weder eine CLD noch eine CHD. Das mediane Körpergewicht betrug 3,3 kg (Bereich: 1,1 bis 9,6 kg). Die ethnische Verteilung war wie folgt: 52,2 % waren Weiße; 18,1 % waren Asiaten; 15,4 % waren Schwar­ze oder Afroamerikaner; 12,2 % gehörten mehreren ethnischen Zugehörigkeiten an und 1,3 % waren amerikanische Indigene oder Ureinwohner Alaskas; 31,7 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung.

Die Wirk­samkeit von Clesrovimab bei Säuglingen mit erhöhtem Risiko für eine schwere RSV-Er­krankung wurde durch Extrapolation der Wirk­samkeit von Clesrovimab von Studie 004 auf Studie 007 auf der Grundlage pharmakokinetischer Exposition bestimmt (siehe Abschnitt 5.2). In Studie 007 betrug die Inzidenzrate von RSV-assoziierter MALRI (erfordert ≥ 1 Indikator für LRI oder Schweregrad) bis 150 Tage nach Anwendung 3,6 % (95 %-KI: 2,0; 6,0; 14 Fälle/443 im Analysesatz) im Clesrovimab-Arm und 3,0 % (95 %-KI: 1,6; 5,3; 12 Fälle/437 im Analysesatz) im Pa­li­vi­zu­mab-Arm. Die Inzidenzrate von RSV-assoziierter Hospitalisierung bis 150 Tage nach Anwendung betrug 1,3 % (95 %-KI: 0,4; 3,0; 5 Fälle/443 im Analysesatz) im Clesrovimab-Arm und 1,5 % (95 %-KI: 0,6; 3,3; 6 Fälle/437 im Analysesatz) im Pa­li­vi­zu­mab-Arm.

Schutzdauer
Basierend auf den klinischen Wirk­samkeitsdaten aus Studie 004 könnte die durch eine Einzeldosis Clesrovimab gewährte Schutzdauer bis zu 6 Monate betragen. Diese Einschätzung wird jedoch durch die geringe Anzahl von Er­eignissen, die erst nach 5 Monaten nach der Gabe auftraten, eingeschränkt.

Die Pharmakokinetik (PK) von Clesrovimab ist nach ei­ner einmaligen, intramuskulären Gabe von Dosen zwischen 20 mg und 210 mg bei Säuglingen ungefähr dosisproportional.

Resorption

Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit von Clesrovimab beträgt 77,8 % und die mediane (Bereich) Zeit bis zum Erreichen der maximalen Kon­zen­tra­tion beträgt 6,5 (4,7; 11,0) Tage.

Verteilung

Das geschätzte apparente Verteilungsvolumen von Clesrovimab beträgt 830 ml für einen typischen Säugling mit ei­nem Gewicht von 5 kg.

Biotransformation

Clesrovimab wird über katabolische Wege in kleine Peptide abgebaut.

Elimination

Die ter­mi­na­le Halbwertszeit von Clesrovimab beträgt ungefähr 44,0 Tage und die geschätzte apparente Clearance beträgt 19,7 ml/Tag für einen typischen Säugling mit ei­nem Gewicht von 5 kg. Wie auch bei anderen monoklonalen Antikörpern ist die Clesrovimab-Clearance bei jüngeren Säuglingen und/oder Säuglingen mit geringerem Körpergewicht geringer.

Besondere Patientengruppen

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Clesrovimab aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit oder der Anfälligkeit für schwere RSV-Er­krankungen (d. h. CLD, CHD oder GA < 29 Wochen) be­ob­ach­tet. Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen ei­ner Nieren- oder Le­berfunktionsstörung zu untersuchen. Eine Auswirkung ei­ner Nieren- oder Le­berfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Clesrovimab wird nicht erwartet.

Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Zusammenhänge

Der RSV-serumneu­tralisierende Antikörpertiter (SNA-Titer) korreliert mit der Se­rum­kon­zen­tra­tion von Clesrovimab. Nach intramuskulärer Gabe von Clesrovimab bei Säuglingen wurden die RSV-neu­tralisierenden Antikörpertiter im Serum et­wa 7‑fach höher als der Ausgangswert geschätzt, und zwar 4 Stunden nach der In­jektion von Clesrovimab. Die maximalen Titer wurden an Tag 7 erreicht, basierend auf ei­nem typischen Säugling mit ei­nem Gewicht von 5 kg. An den Tagen 150 und 180 nach der Gabe von Clesrovimab wurden die RSV-neu­tralisierenden Antikörpertiter im Serum auf et­wa das 11-Fache bzw. das 7-Fache des Ausgangswertes geschätzt.

Aufgrund der flachen Be­ziehung zwischen Exposition und Wirk­samkeit im untersuchten Bereich der Expositionen in Studie 004 konnte kein Expositions- oder SNA-Titer-Schwellenwert identifiziert werden, der einen Schutz vor RSV-Er­krankungen gewährleistet.

Präklinische Daten aus Studien zur Verträglichkeit bei Einmaldosen, Toxizität bei wiederholter Gabe und Ge­we­be-Kreuzreaktivität lassen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

His­ti­din
His­ti­din-Hy­dro­chlo­rid-Mo­no­hy­drat
Ar­gi­nin-Hy­dro­chlo­rid
Sac­cha­ro­se
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

30 Monate
Enflonsia kann bei Raumtemperatur (20 °C – 25 °C) maximal 48 Stunden aufbewahrt werden. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank muss es innerhalb von 48 Stunden verwendet oder entsorgt werden.

Im Kühlschrank aufbewahren (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.
Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nicht schüt­teln.

0,7 ml Lö­sung in ei­ner Fertigspritze (Typ‑I‑Glas) mit ei­nem Kolbenstopfen und ei­ner Verschlusskappe mit oder ohne Nadeln.

Enflonsia ist in folgenden Packungsgrößen verfügbar:

• 1 Fertigspritze

• 1 Fertigspritze + 1 Nadel

• 1 Fertigspritze + 2 Nadeln

• 10 Fertigspritzen

• 10 Fertigspritzen + 10 Nadeln

• 10 Fertigspritzen + 20 Nadeln

• Bündelpackung mit 50 (5 Packungen zu 10) Fertigspritzen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nehmen Sie den Umkarton vor der In­jektion aus dem Kühlschrank und warten Sie et­wa 15 Minuten, damit die Fertigspritze Raumtemperatur annehmen kann. Parenteral anzuwendende Arzneimit­tel sind vor der Anwendung visuell auf sichtbare Partikel und Verfärbungen hin zu untersuchen. Sie sind nicht anzuwenden, wenn Partikel oder Verfärbungen sichtbar sind. Enflonsia ist nicht anzuwenden, wenn die Fertigspritze heruntergefallen ist oder beschädigt wurde oder wenn das Sicherheitssiegel des Umkartons beschädigt ist oder das Verfallsdatum abgelaufen ist.
Die Be­stand­tei­le der Fertigspritze sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Be­stand­tei­le der Fertigspritze

Schritt 1: Halten Sie den Spritzenzylinder in ei­ner Hand und schrauben Sie die Spritzenkappe ab, indem Sie sie mit der anderen Hand ge­gen den Uhrzeiger drehen. Entfernen Sie nicht den Luer-Lock-Anschluss und die Fingerauflage.

Schritt 2: Befestigen Sie eine ste­rile Luer-Lock-Nadel durch Drehung im Uhrzeigersinn, bis die Nadel sicher auf der Spritze aufsitzt. Sofern sie nicht beiliegt, ist aufgrund der Viskosität des Produkts eine Nadel der Stär­ke 25 Gauge oder größer zu verwenden.

Schritt 3: Geben Sie den gesamten Inhalt der Fertigspritze als intramuskuläre In­jektion in den anterolateralen Bereich des Oberschenkels. Das Arzneimit­tel sollte nicht in den Glu­tealmuskelbereich oder in Bereiche injiziert werden, in denen sich ein großer Nervenstamm und/oder ein Blutgefäß befinden könnte.

Enflonsia ist nur zur Einmalanwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.