Prufibry® 1 g Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Prufibry wird an­ge­wendet:

• zur Be­handlung und pe­ri­ope­ra­ti­ven Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit kongenitaler Hypo- oder Afibrinogenämie mit Blu­tungs­nei­gung.

• als Komplementärtherapie zur Be­handlung unkontrollierter schwerwiegender Blutungen bei erworbener Hypo­fi­bri­no­gen­ämie aufgrund von Operationen oder Traumata.

Prufibry wird bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0–18 Jahre) an­ge­wendet.

Die Therapie sollte unter Überwachung ei­nes Arztes eingeleitet werden, der Er­fahrung in der Be­handlung von Ge­rin­nungs­störungen hat.

Dosierung
Die Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach der Schwere der Er­krankung, dem Ort und Ausmaß der Blutungen sowie dem klinischen Zustand des Patienten.

Die individuelle Dosierung sollte auf Grundlage des (funktionalen) Fi­bri­no­genspiegels berechnet werden. Die Dosierung und Häufigkeit der Anwendung sollten für jeden Patienten individuell durch regelmäßige Messung des Fi­bri­no­genspiegels im Plasma sowie durch kontinuierliche Überwachung des klinischen Zustands des Patienten und anderer angewandter Substitutionstherapien bestimmt werden.

Der normale Fi­bri­no­genspiegel im Plasma beträgt 1,5–4,5 g/l. Bei kongenitaler Hypo- oder Afibrinogenämie liegt der kritische Fi­bri­no­genspiegel im Plasma, unterhalb dessen es zu Blutungen kommen kann, bei et­wa 0,5–1,0 g/l.

Bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine präzise Überwachung der Substitutionstherapie durch Ge­rinnungstests unbedingt erforderlich.

1. Perioperative Prophylaxe und Be­handlung von Blutungen bei Patienten mit kongenitaler Hypo- oder Afibrinogenämie mit Blu­tungs­nei­gung

Zur Vorbeugung übermä­ßi­ger Blutungen bei chirurgischen Eingriffen wird eine pro­phy­laktische Be­handlung empfohlen, um den Fi­bri­no­genspiegel auf 1 g/l anzuheben und auf diesem Wert zu halten, bis die Hämostase unter Kontrolle ist, und auf ei­nem Wert über 0,5 g/l zu halten, bis die Wundheilung abgeschlossen ist.

Im Fall von Blu­tungs­epi­so­den wird ein Ziel-Fi­bri­no­genspiegel im Plasma von 1 g/l empfohlen.

In beiden Fällen, chirurgischer Eingriff oder Be­handlung ei­ner Blu­tungs­epi­so­de, ist die Dosis wie folgt zu berechnen:

Erwachsene, Kinder und Jugendliche (6–18 Jahre):

Kinder <6 Jahren:

Wenn der Fi­bri­no­genspiegel nicht bekannt ist, wird die folgende Anfangsdosis empfohlen:
Erwachsene, Kinder und Jugendliche (0–18 Jahre):
70 mg/kg Körpergewicht.

Die nachfolgende Dosierung (In­jektionsdosen und -häufigkeit) sollte auf Grundlage des klinischen Zustands des Patienten und der La­bor­er­geb­nis­se angepasst werden.

Die biologische Halbwertszeit von Fi­bri­no­gen beträgt 3–4 Tage. Daher ist bei fehlendem Verbrauch eine wiederholte Be­handlung mit hu­manem Fi­bri­no­gen in der Regel nicht erforderlich. Aufgrund der Akkumulation bei wiederholter Ver­ab­rei­chung zur Prophylaxe sollten die Dosis und die Häufigkeit ent­sprechend den therapeutischen Zielen des Arztes für den jeweiligen Patienten bestimmt werden.

2. Be­handlung von Blutungen bei Patienten mit erworbener Hypo­fi­bri­no­gen­ämie

Erwachsene:
Im Allgemeinen werden initial 1–2 g verabreicht, mit nachfolgenden Infusionen nach Bedarf. Bei schwerwiegenden Blutungen, z. B. bei größeren Operationen, kön­nen größere Men­gen an Fi­bri­no­gen (4–8 g) erforderlich sein.

Kinder und Jugendliche (0–18 Jahre):
Die Dosierung sollte nach dem Körpergewicht und der klinischen Notwendigkeit bestimmt werden, beträgt jedoch in der Regel 20–30 mg/kg.

Art der Anwendung
Intravenöse Infusion oder In­jektion.
Prufibry sollte langsam intravenös verabreicht werden. Die empfohlene maximale Geschwindigkeit beträgt:

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit­tels vor der Anwendung siehe Abschnitte 6.2 und 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Thromboembolie
Es be­steht ein Thromboserisiko, wenn Patienten mit angeborenem oder erworbenem Mangel mit hu­manem Fi­bri­no­gen behandelt werden, insbesondere bei hohen Dosen oder wiederholter Gabe. Patienten, die hu­manes Fi­bri­no­gen erhalten, sollten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome ei­ner Thrombose überwacht werden.

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder Myo­kard­infarkt in der Anamnese, Patienten mit Le­bererkrankung, peri- oder postoperativen Patienten, Neugeborenen oder Patienten mit ei­nem Risiko thromboembolischer Er­eignisse oder disseminierter intravaskulärer Ge­rinnung muss der po­ten­zielle Nutzen ei­ner Be­handlung mit Fi­bri­no­gen aus hu­manem Blutplasma ge­gen das Risiko thromboembolischer Kom­plikationen abgewogen werden. Vorsicht und eine engmaschige Überwachung sind ebenfalls geboten.

Erworbene Hypo­fi­bri­no­gen­ämie ist mit nied­rigen Plasmakon­zentrationen aller Ge­rin­nungs­fak­toren (nicht nur Fi­bri­no­gen) und Ge­rinnungshemmern assoziiert, daher sollte eine Be­handlung mit Blutpro­dukten, die Ge­rin­nungs­fak­toren enthalten, erwogen werden. Eine sorgfältige Überwachung des Ge­rinnungssystems ist erforderlich.

Allergische oder ana­phy­laktische Reaktionen
Wenn allergische oder ana­phy­laktische Reaktionen auftreten, muss die In­jektion/Infusion sofort gestoppt werden. Beim Auftreten ei­nes ana­phy­laktischen Schocks ist die me­di­zinische Standardtherapie bei Schock durchzuführen.

Übertragbare Erreger
Standardmaßnahmen zur Verhütung von Infektionen durch die Ver­ab­rei­chung von Arzneimit­teln, die
aus menschlichem Blut oder Plasma her­ge­stellt wurden, beinhalten Spenderauswahl, Testung jeder Einzelspende und jedes Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker und Einschluss effektiver
Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Vi­ren. Dennoch kann die Möglichkeit der Übertragung von Erregern bei der Ver­ab­rei­chung von Arzneimit­teln, die aus menschlichem Blut oder
Plasma her­ge­stellt worden sind, nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies trifft auch für bisher unbekannte oder neu auftretende Vi­ren und andere Erreger zu.

Die ergriffenen Maßnahmen werden als wirksam ge­genüber umhüllten Vi­ren wie dem Hu­ma­nen Immundefizienz-Vi­rus (HIV), dem He­pa­ti­tis-B-Vi­rus (HBV) und dem He­pa­ti­tis-C-Vi­rus (HCV),
sowie dem nicht umhüllten He­pa­ti­tis-A-Vi­rus (HAV) angesehen.

Gegen nicht umhüllte Vi­ren wie Parvovirus B19 sind die getroffenen Maßnahmen möglicherweise von begrenztem Wert. Parvovirus-B19-Infektionen kön­nen bei schwangeren Frauen (Infektion des Fötus) und bei Personen mit Immundefekt oder verstärkter Erythropoese (z. B. hämolytische An­ämie) schwerwiegende Folgen haben.
Bei Patienten, die regelmäßig/wiederholt mit aus hu­manem Plasma gewonnenen Arzneimit­teln behandelt werden, sollte eine ent­sprechende Impfung (He­pa­ti­tis A und B) erwogen werden.

Immunogenität
Bei Substitutionstherapien mit Ge­rin­nungs­fak­toren von anderen kongenitalen Mangelkrankheiten wurden Antikörperreaktionen be­ob­ach­tet. Zu Fi­bri­no­gen liegen jedoch bisher keine Daten vor.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung
Na­tri­umgehalt
Dieses Arzneimit­tel enthält et­wa 132,2 mg (5,8 mmol) Na­tri­um pro Durchstechflasche, ent­sprechend 6,6 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Poly­sor­bat 80 Ge­halt
Dieses Arzneimit­tel enthält et­wa 25,5 mg Poly­sor­bat 80 pro Durchstechflasche. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Kinder und Jugendliche
Die für Erwachsene genannten besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind auch für
Kinder und Jugendliche zu beachten.

Es sind keine Wechselwirkungen zwischen Produkten mit hu­manem Fi­bri­no­gen und anderen Arzneimit­teln bekannt.

Schwangerschaft
Die Sicherheit von Prufibry bei der Anwendung in der Schwangerschaft wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Die klinische Er­fahrung mit der Anwendung von Fi­bri­no­genpro­dukten bei geburtshilflichen Kom­plikationen lässt keine schädlichen Auswirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft oder auf die Gesundheit des Fötus oder Neugeborenen erwarten.

Stillzeit
Die Sicherheit von Prufibry bei der Anwendung in der Stillzeit wurde bisher nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht.

Fertilität
Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.

Prufibry hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die nachstehende Tabelle ent­spricht der MedDRA-Systemor­ganklassifizierung (SOC und bevorzugter Begriff).
Die Häufigkeiten wurden gemäß der folgenden Konvention bestimmt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); ge­le­gentlich (≥1/1 000, <1/100); selten (≥1/10 000, <1/1 000); sehr selten (<1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Nachstehend sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die in zwei kontrollierten klinischen Studien zu Prufibry be­ob­ach­tet wurden bzw. von anderen Fi­bri­no­genpro­dukten bekannt sind:

* Häufigkeitsangaben aus ei­ner aggregierten Analyse ei­ner einarmigen und ei­ner aktiv kontrollierten klinischen Studie (Inzidenz: 1,3 % der Teilnehmer). In der aktiv kontrollierten Studie war die Häufigkeit in der Vergleichspräparat-Grup­pe höher (0,9 % vs. 3,6 % der Teilnehmer).

Hinweise zur Sicherheit hinsichtlich übertragbarer Erreger siehe Abschnitt 4.4.

Kinder und Jugendliche
Vierundzwanzig Patienten im Alter von 1 bis <18 Jahren wurden in ei­ner klinischen Studie der Phase I/ III bei kongenitalem Fi­bri­no­genmangel behandelt (siehe Abschnitt 5.1). Das allgemeine Sicherheitsprofil unterscheidet sich bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern nicht. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Prufibry bei Kindern und Jugendlichen mit erworbenem Fi­bri­no­genmangel vor.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung anzuzeigen über:

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51-59
63225 Langen
Tel.: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

Zur Vermeidung von Überdosierungen sind während der Therapie regelmäßige Kontrollen des Fi­bri­no­genspiegels im Plasma angezeigt (siehe Abschnitt 4.2).

Im Falle ei­ner Überdosierung be­steht ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Kom­plikationen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antihämorrhagika, hu­manes Fi­bri­no­gen, ATC-Code: B02BB01

Hu­ma­nes Fi­bri­no­gen (Ge­rin­nungs­fak­tor I) wird in Anwesenheit von Throm­bin, ak­ti­viertem Ge­rin­nungs­fak­tor XIII (FXIIIa) und Cal­cium­io­nen in ein stabiles und elastisches dreidimensionales hämostatisches Fibringerinnsel umgebaut.

Wirkmechanismus
Die Gabe von hu­manem Fi­bri­no­gen erhöht den Fi­bri­no­genspiegel im Plasma und kann den Blut­ge­rinnungsdefekt bei Patienten mit Fi­bri­no­genmangel vorübergehend korrigieren.

Pharmakodynamische Wirkungen
In ei­ner prospektiven, offenen, multizentrischen klinischen Studie der Phase I wurden die pharmakodynamischen Eigenschaften von Prufibry bei 27 Patienten aller Altersgruppen mit Afibrinogenämie oder schwerer Hypo­fi­bri­no­gen­ämie untersucht. Die Beurteilung erfolgte anhand der Fi­bri­no­gen-Ak­ti­vi­tät (FiAc) im Plasma nach einmaliger i.v. Gabe von 70 mg/kg Körpergewicht (KG). Die maximale Ge­rinnselfestigkeit (maximum clot firmness; MCF) als Surrogatmarker für die klinische Wirk­samkeit ergab für Prufibry bei Patienten aller Altersgruppen eine starke positive Korrelation mit der FiAc (Korrelationskoeffizient nach Pearson >0,7).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Kongenitale Hypo- oder Afibrinogenämie
In ei­ner prospektiven, offenen, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit der einmaligen oder wiederholten Gabe von Prufibry zur Be­handlung bei Bedarf (on-demand treatment; ODT) bzw. Prophylaxe bei Bedarf (on-demand prophylaxis; ODP) bei 175 Blu­tungs­er­eig­nis­sen bei 36 Patienten aller Altersgruppen mit kongenitalem Fi­bri­no­genmangel untersucht. Als Wirk­samkeitsendpunkt wurde die hämostatische Gesamtwirkung (overall haemostatic response; OHR) bei jedem der chirurgischen Verfahren und jedem behandelten Blutungsereignis durch den Prüfarzt auf ei­ner vorgegebenen Skala bewertet. Die im Hinblick auf operationsbedingte Blu­tungs­er­eig­nis­se prä­ope­ra­tiv verabreichten Dosen Prufibry betrugen et­wa 58 mg/kg KG bei Erwachsenen und 71–83 mg/kg KG in bei Kindern und Jugendlichen. Die OHR in Bezug auf alle spontanen Blutungen sowie chirurgisch oder trau­matisch bedingten Blutungen zusammengenommen belegte einen Be­handlungserfolg bei 173 von 175 Blu­tungs­er­eig­nis­sen (98,9 %; zu­sam­men­ge­setzt aus hervorragender OHR [85,7 %] und guter OHR [13,1 %]). Ein signifikanter Anstieg des mittleren MCF-Werts nach i.v. Gabe von Prufibry im Zeitverlauf war in allen Altersgruppen zu verzeichnen.
Bei allen Wirk­samkeitsendpunkten wiesen die Ergebnisse weder erhebliche Unterschiede zwischen den Altersgruppen noch Unterschiede je nach Art der Be­handlung (ODT vs. ODP) oder der Schwere der Blutung auf.

Die ein- oder mehrmalige Infusion von Prufibry erwies sich als sicher und gut verträglich für Patienten aller Altersgruppen mit kongenitalem Fi­bri­no­genmangel. Das Sicherheitsprofil steht im Einklang mit der Art der zugrunde liegenden Er­krankung, dem pharmakologischen Wirkmechanismus und dem erwarteten Sicherheitsprofil von hu­manen Fi­bri­no­genpro­dukten.

Erworbene Hypo­fi­bri­no­gen­ämie
In ei­ner prospektiven, ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten, multizentrischen, par­tiell verblindeten klinischen Phase-III-Studie bei Erwachsenen mit erworbener Hypo­fi­bri­no­gen­ämie, die sich ei­ner größeren spi­nalen oder abdominalen (zytoreduktiven Pseudomyxoma-peritonei [PMP]) Operation unterzogen, wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit der intraoperativen i.v. Gabe von Prufibry als Komplementärtherapie zur Be­handlung von un­kon­trol­lier­ten schwerwiegenden Blutungen untersucht. In den zwei chirurgischen Populationen wurden aufgrund von Unterschieden in den Operationsverfahren unterschiedliche Dosierungsschemata an­ge­wendet (spi­nale Operation: individualisierte, FIBTEM-gesteuerte Dosierung; PMP-Operation: präemptive feste Dosierung). Die Ergebnisse aus beiden chirurgischen Populationen bestätigten die Dosierungsangaben für Prufibry bei erworbener Hypo­fi­bri­no­gen­ämie in Abschnitt 4.2. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war der Nachweis der Nichtunterlegenheit von Prufibry ge­genüber der Standardtherapie (gefrorenes Frischplasma/Kryopräzipitat [FFP/Cryo]) mit ei­ner Nichtunterlegenheitsmarge von 150 ml hinsichtlich der Reduktion des intraoperativen Blutverlusts.
Die Nichtunterlegenheit von Prufibry ge­genüber FFP/Cryo wurde nachgewiesen (van-Elteren-p-Wert < 0,001). Prufibry ist in un­ter­schied­lichen Untergruppen durchgängig hochwirksam, wie der signifikant geringere mittlere Blutverlust in der Prufibry-Grup­pe im Vergleich zur FFP/Cryo-Grup­pe belegt und Sensitivitätsanalysen bestätigen. Auf alle Patienten bezogen betrug der mittlere (SD) Blutverlust nach der Entscheidung für die Be­handlung mit Prufibry bzw. FFP/Cryo bis zum Ende der Operation 1444,4 ml (992,77 ml) in der Prufibry-Grup­pe und 1735,1 ml (1029,17 ml) in der FFP/Cryo-Grup­pe. Die Differenz der adjustierten Mittelwerte (Least Squares Means) zwischen beiden Be­handlungsgruppen betrug -279,43 ml, und die obere Grenze des zweiseitigen 95%-KI für die Differenz betrug -6,48 ml, was nicht größer war als die vordefinierte Nichtunterlegenheitsgrenze von 150 ml.
Die verabreichte Gesamtdosis Prufibry reichte von 1 g bis 9 g, wobei die Mehrheit der Patienten zwischen 1 g und 4 g erhielt. Die Be­handlung führte in der Prufibry-Grup­pe zu ei­nem geringeren Gesamt-Blutverlust im Vergleich zur FFP/Cryo-Grup­pe.

Die Daten bestätigten das günstige Sicherheitsprofil von Prufibry. Die be­ob­ach­teten Nebenwirkungen und klinischen Parameter stehen im Einklang mit den Erwartungen für diese Art von chirurgischen Eingriffen und für hu­mane Fi­bri­no­genpro­dukte.

Kinder und Jugendliche
Prufibry wurde in ei­ner klinischen Studie der Phase I/III bei insgesamt 28 Kindern und Jugendlichen mit kongenitalem Fi­bri­no­genmangel an­ge­wendet (12 Patienten in Phase I und 16 Patienten in Phase III; 4 Patienten wurden im Rahmen beider Phasen mit Prufibry behandelt). In der klinischen Phase-I-Studie wurden die PK- und PD-Eigenschaften bei 6 Kindern im Alter von <6 Jahren, 3 Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren und 3 Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren untersucht. Zu den in der klinischen Phase-III-Studie behandelten Kindern und Jugendlichen gehörten 3 Kinder im Alter von <6 Jahren, 9 Kinder im Alter von 6 bis <12 Jahren und 4 Jugendliche im Alter von 12 bis <18 Jahren.
Die Daten zeigen keine bemerkenswerten Unterschiede in der Exposition ge­genüber Prufibry oder der Erholung des Fi­bri­no­genspiegels zwischen Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen.

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Prufibry eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung des erworbenen Fi­bri­no­genmangels gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Hu­ma­nes Fi­bri­no­gen ist ein normaler Be­stand­teil des menschlichen Plasmas und verhält sich wie körpereigenes Fi­bri­no­gen.
Prufibry wird intravenös verabreicht und ist sofort in ei­ner der verabreichten Dosis ent­sprechenden Plasmakon­zentration verfügbar. Die biologische Halbwertszeit von Fi­bri­no­gen im Plasma beträgt 3–4 Tage.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Prufibry wurden anhand der FiAg- und FiAc-Werte im Plasma nach einmaliger i.v. Gabe von 70 mg/kg KG an Patienten aller Altersgruppen mit kongenitaler Afibrinogenämie oder schwerer Hypo­fi­bri­no­gen­ämie untersucht.
Die PK-Eigenschaften des FiAg nach der i.v. Gabe von Prufibry wurden mit ei­nem Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell mit Elimination erster Ordnung gut beschrieben. Die getroffenen Vorhersagen für die nicht-kompartimentelle Analyse (NCA) des FiAg-Plasmaspiegels deckten sich gut mit den individuellen FiAg-Messungen in der Studie. In der folgenden Tabelle sind die PK-Parameter für FiAg und FiAc zusammengefasst, basierend auf individuellen NCA-Werten aus ei­nem Populations-PK/PD-Modell.

Tabelle 1: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter (n = 27) von Prufibry

Abkürzungen: AUC_0-∞: Fläche unter der Kurve von 0 bis unendlich; C_max: Höchstkon­zentration; CL: Clearance; IR: inkrementelle Wiederfindung laut Beobachtung; MRT_0-∞: mittlere Verweilzeit, extrapoliert bis unendlich; n: Anzahl Patienten; SD: Standardabweichung; t_1/2: Halbwertszeit; Vd_ss: Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand.

Die gewonnenen Daten belegen, dass die Gabe von Prufibry zu ei­nem Anstieg der systemischen Fi­bri­no­genkon­zentration (FiAg) der Patienten führt (von 0 g/l vor der Ver­ab­rei­chung auf bis zu 1,86 g/l am Ende der Infusion), verbunden mit ei­nem Anstieg der Fi­bri­no­gen-Ak­ti­vi­tät (FiAc) (bis zu 1,28 g/l bei Kindern und Jugendlichen und 1,34 g/l bei Erwachsenen). Dies erbrachte den Nachweis für Prufibry als geeignete Substitutionstherapie für Patienten mit Fi­bri­no­genmangel.

Kinder und Jugendliche
Die mittlere AUC_0-∞ sowohl des FiAg als auch der FiAc waren in allen 3 pä­di­atrischen Grup­pen nied­ri­ger als bei den Erwachsenen. Die verminderte AUC_0-∞ bei den Kindern und Jugendlichen war eine erwartete Auswirkung der KG-basierten Dosierung, da bekannt ist, dass die metabolische Kapazität pro Kilogramm zunimmt, je nied­ri­ger das KG ist.
Andere PK-Parameter zeigen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen den Altersgruppen.
Darüber hinaus belegen die PK/PD-Daten die Ange­mes­senheit der Anwendung von Prufibry in allen Altersgruppen mit ei­ner körpergewichtsbasierten Dosierung.

Präklinische Daten, basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaliger Gabe sowie Studien zur Thrombogenität (Wessler-Test), lassen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Präklinische Studien mit wiederholten Dosisgaben (chronische oder Repro­duktionstoxizität, Kanzerogenität und Mutagenität) kön­nen in herkömmlichen Tiermodellen nicht sinnvoll durchgeführt werden, da infolge der Ver­ab­rei­chung heterologer hu­maner Pro­te­ine Antikörper gebildet werden.

Pul­ver: Ar­gi­nin­hy­dro­chlo­rid, Poly­sor­bat 80, Na­tri­um­chlo­rid, Na­tri­um­ci­trat-Di­hy­drat, Tre­ha­lo­se-Di­hy­drat (Ph. Eur).
Lö­sungs­mit­tel: Was­ser für In­jektionszwe­cke.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden und muss über eine separate In­jektions-/Infusionsleitung verabreicht werden.
Es wird empfohlen, die intravenöse Gabe der rekonstituierten Lö­sung bei Raumtemperatur mit ei­nem Standard-Infusionsbesteck durchzuführen.

18 Monate

Die chemische und physikalische Stabilität nach Rekonstitution ist für 24 Stunden bei Raumtemperatur (max. 25 °C) nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimit­tel sofort nach der Rekonstitution verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeit und -bedingungen vor der Anwendung in der Ve­rantwortung des Anwenders. Die rekonstituierte Lö­sung darf nicht eingefroren oder im Kühlschrank gelagert werden.

Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

1 Packung Prufibry enthält:

• 1 g hu­manes Fi­bri­no­gen in ei­ner farblosen 100 ml Durchstechflasche (Typ-I-Glas), verschlossen mit ei­nem Brombu­tyl-Gum­mistopfen und ei­nem Alu­mi­ni­um-Kunststoff Flip-Off-Kappe.

• 50 ml Lö­sungs­mit­tel (Was­ser für In­jektionszwe­cke) in ei­ner farblosen 50 ml Durchstechflasche (Typ-I-Glas), verschlossen mit ei­nem Chlorbu­tyl-Gum­mistopfen und ei­nem Alu­mi­ni­um-Kunststoff Flip-Off-Kappe.

• 1 Transfersystem mit integriertem Filter

Hinweise zum Gebrauch und zur Handhabung:
Bei allen Verfahrensschritten ist auf aseptische Bedingungen zu achten!

Abb. 1	Abb. 2	Abb. 3	Abb. 4	Abb. 5
Abb. 6	Abb. 7	Abb. 8	Abb. 9

Auflösung des Kon­zen­trats:

• Bringen Sie die unge­öff­neten Durchstechflaschen mit Lö­sungs­mit­tel (Was­ser für In­jektionszwe­cke) und Pul­ver auf Raumtemperatur.

• Entfernen Sie die Kappen der Durchstechflaschen mit Lö­sungs­mit­tel und Pul­ver, um den mittleren Teil des Gum­mistopfens freizulegen (Abb. 1). Reinigen Sie die Gum­mistopfen der Durchstechflaschen mit Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel mit ei­nem Desinfektionsmit­tel.

• Entfernen Sie die Oberseite der Verpackung des Transfersystems vollständig (Abb. 2). Nehmen Sie das Transfersystem nicht aus der durchsichtigen Blisterpackung, um die Sterilität aufrechtzuerhalten. Berühren Sie den Dorn nicht.

• Stellen Sie die Durchstechflasche mit Lö­sungs­mit­tel auf eine ebene Fläche. Setzen Sie den blauen Teil des Transfersystems mitsamt der Blisterpackung gerade auf die aufrecht stehende Durchstechflasche mit Lö­sungs­mit­tel (Abb. 3), bis es einrastet. Das Transfersystem nicht drehen!

• Entfernen Sie den verbleibenden Teil der Blisterpackung vom Transfersystem. Jetzt erscheint der wei­ße Teil des Transfersystems (Abb. 4).

• Stellen Sie die Durchstechflasche mit dem Pul­ver auf eine ebene Fläche.

• Drehen Sie die Einheit aus dem Transfersystem und der Durchstechflasche mit dem Lö­sungs­mit­tel auf den Kopf (Abb. 5). Stechen Sie den Adapter mit dem Dorn sei­nes wei­ßen Teils senkrecht in den Stopfen der aufrecht stehenden Durchstechflasche mit dem Pul­ver (Abb. 6), bis er einrastet. Durch das in der Durchstechflasche mit dem Pul­ver vorhandene Vakuum fließt das Lö­sungs­mit­tel in diese Durchstechflasche (Abb. 7).

• Vorsichtiges Schwenken der Einheit aus Transfersystem, Pul­ver- und Lö­sungs­mit­tel-Durchstechflasche hilft beim Auflösen des Pul­vers. Nicht schüt­teln, um Schaumbildung zu vermeiden. Das Pul­ver sollte innerhalb von et­wa 3 Minuten vollständig aufgelöst sein. Es sollte nicht länger als 30 Minuten dauern, das Pul­ver aufzulösen. Wenn das Pul­ver nicht innerhalb von 30 Minuten aufgelöst ist, sollte das Arzneimit­tel verworfen werden. Die Lö­sung ist klar oder leicht opalisierend.

• Drehen Sie danach den blauen Teil des Transfersystems zusammen mit der Durchstechflasche mit dem Lö­sungs­mit­tel ge­gen den Uhrzeigersinn ab (Abb. 8). Entsorgen Sie die Durchstechflasche mit dem Lö­sungs­mit­tel und den daran befestigten blauen Teil des Transfersystems. Der Luer-Lock-Anschluss ist jetzt sichtbar. Um die Sterilität aufrechtzuerhalten, darf der Luer-Lock-Anschluss nicht berührt werden.

Die gebrauchsfertige Lö­sung sollte unmit­telbar nach der Auflösung verabreicht werden. Das rekonstituierte Arzneimit­tel sollte vor der Ver­ab­rei­chung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.
Die Lö­sung soll nahezu farblos sein. Verwenden Sie keine Lö­sungen, die trüb sind oder sichtbare Partikel enthalten.
In­jektion:

• Nachdem Sie das Pul­ver wie oben beschrieben aufgelöst haben, schrauben Sie eine Spritze auf den Luer-Lock-Anschluss der Arzneimit­telflasche mit dem wei­ßen Teil des Transfersystems (Abb. 9). So kön­nen Sie das gelöste Arzneimit­tel leicht in die Spritze aufziehen. Dies muss mit gleichmäßigem Krafteinsatz geschehen, um Schaumbildung zu vermeiden. Ein separater Filter ist nicht erforderlich, da das Transfersystem über einen eigenen integrierten Filter verfügt.

• Schrauben Sie die Durchstechflasche mit dem wei­ßen Teil des Transfersystems vorsichtig von der Spritze ab. Für die intravenöse Ver­ab­rei­chung der rekonstituierten Lö­sung wird ein Standard-Infusionsset empfohlen. Prufibry darf nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden und sollte über eine separate In­jektions-/Infusionsleitung verabreicht werden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.