Avatop® Milch

Leichte bis mit­tel­schwe­re aku­te exogene Ek­zeme (allergische Kontaktdermatitis, irritative
Kontaktdermatitis, num­muläres Ek­zem, dyshidrotisches Ek­zem, Eczema vul­ga­ris) und endogene
Ek­zeme (atopische Dermatitis, Neurodermi­tis), stark entzündetes seborrhoisches Ek­zem.

Avatop Milch ist angezeigt bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Säuglingen im Alter von 4 Monaten oder älter (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Dosierung
Avatop Milch wird topisch an­ge­wendet und 1-mal täglich dünn auf die betroffenen Hautpartien
aufgetragen und leicht eingerieben.
Die Anwendungsdauer sollte im Allgemeinen 2 Wochen nicht überschreiten.
Bei stark entzündetem seborrhoischem Ek­zem sollten betroffene Hautpartien im Gesicht nicht länger als 1 Woche behandelt werden.
Wenn unter der Anwendung von Avatop Milch die Haut zu stark austrocknet, wird abhängig vom individuellen Hauttyp eine zusätzliche indifferente Therapie (W/O-Emul­sion oder Einphasenfettsalbe) zum Auffet­ten der Haut empfohlen.

Kinder und Jugendliche
Eine Dosis­an­pas­sung bei der Anwendung von Avatop Milch bei Säuglingen ab 4 Monaten, Kindern und Jugendlichen ist nicht erforderlich.
Die Therapie ist bei Kindern prinzipiell auf möglichst kurze Zeiträume zu be­schränken.
Die Sicherheit von Avatop Milch bei Säuglingen unter 4 Monaten ist bisher nicht
erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung
Zur Anwendung auf der Haut

Avatop Milch darf nicht an­ge­wendet werden, bei

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, Ben­zyl­al­ko­hol oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• tuberkulösen oder syphilitischen Pro­zes­sen

• viralen Infektionen (z. B. Herpes oder Varizellen)

• Rosazea

• perioraler Dermatitis

• Ulzera

• Acne vul­ga­ris

• Haut­atro­phien

• Impfreaktionen im Be­handlungsbereich

• bakteriell und mykotisch infizierten Hautkrankheiten (siehe Abschnitt 4.4)

Glucocorticoide sind insbesondere bei Kindern nur so lange und nur in so nied­ri­ger Dosierung
anzuwenden, wie es zur Erzielung und Erhaltung der gewünschten therapeutischen Wirkung unbedingt erforderlich ist.
Bei bakteriell infizierten Hautkrankheiten und/oder Pilzbefall ist eine zusätzliche spezifische Therapie erforderlich.
Lokale Hautinfektionen kön­nen möglicherweise durch die topische Anwendung von Glucocorticoiden verstärkt werden.
Wie bei allen anderen Glucocorticoiden kön­nen bei un­sach­ge­mä­ßer Anwendung klinische Symptome maskiert werden.
Es ist darauf zu achten, dass Avatop Milch nicht in die Augen, auf tiefe offene Wunden und
Schleimhäute gelangt.
Avatop Milch darf nicht großflächig (auf mehr als 40 % der Körperoberfläche) an­ge­wendet werden. Nach Anwendung von Me­thyl­pred­ni­so­lon­ace­po­nat (MPA) (0,1 %) Salbe auf 60 % der Hautoberfläche von gesunden erwachsenen Probanden unter okklusiven Bedingungen über 22 Stunden wurde die Unterdrückung der Plasma-Cortisol-Spiegel und ein Einfluss auf den Tagesrhythmus be­ob­ach­tet.

Die großflächige oder lang andauernde Anwendung großer Men­gen topischer Cor­ti­co­ste­roide,
insbesondere unter Okklusion, erhöht signifikant das Risiko für Nebenwirkungen. Die Anwendung
unter okklusiven Bedingungen sollte vermieden werden, außer für den Fall, dass sie indiziert ist. Es ist zu beachten, dass Windeln und die Anwendung auf intertriginösen Bereichen okklusive Bedingungen darstellen kön­nen.

Wie von systemischen Corticoiden bekannt, kann sich auch bei Anwendung lokaler Corticoide Grü­ner Star (Glaukom) entwickeln, insbesondere unter den oben genannten Bedingungen oder nach Anwendung auf der Haut in Augennähe.

Sehstörung:
Bei der systemischen und topischen Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den kön­nen Seh­stö­run­gen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Seh­stö­run­gen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Er­krankungen, wie z. B. zen­tra­le seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Cor­ti­co­ste­roide gemeldet wurden.

Bei der Be­handlung größerer Flächen sollte die Anwendungsdauer möglichst kurzgehalten werden, da die Möglichkeit ei­ner Resorption sowie systemische Wirkungen nicht völlig ausgeschlossen werden kön­nen.

Die Inhaltsstoffe Hart­fett und mit­telkettige Tri­gly­ceride kön­nen die Wirk­samkeit von Latexprodukten wie Kondomen und Diaphragmen beeinträchtigen.

Kinder und Jugendliche
Avatop Milch sollte nicht unter okklusiven Bedingungen an­ge­wendet werden. Es ist zu beachten,
dass Windeln wie ein Okklusivverband wirken kön­nen. Dies ist insofern relevant, als dass Avatop Milch nicht für die Anwendung bei Säuglingen unter 4 Monaten empfohlen wird.
Bei Anwendung von Avatop Milch bei Säuglingen und Kindern zwischen 4 Monaten und 3 Jahren ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung vorzunehmen.

Ben­zyl­al­ko­hol
Dieses Arzneimit­tel enthält 12,5 mg Ben­zyl­al­ko­hol pro 1 Gramm.

Ben­zyl­al­ko­hol kann leichte lokale Rei­zun­gen und allergische Reaktionen hervorrufen.

Bisher sind keine bekannt.

Fertilität
Es sind keine Daten über den Einfluss von Me­thyl­pred­ni­so­lon­ace­po­nat auf die Fertilität verfügbar.

Schwangerschaft
Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten zur Verwendung von Me­thyl­pred­ni­so­lon­ace­po­nat bei
Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Me­thyl­pred­ni­so­lon­ace­po­nat haben em­bryotoxische und/oder teratogene Wirkungen bei Dosen, die die therapeutische Dosis übersteigen, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Die Daten etlicher epidemiologischer Studien lassen vermuten, dass möglicherweise ein erhöhtes
Risiko für das Auftreten von Gaumenspalten bei Neugeborenen be­steht, deren Mütter im ersten
Trimenon systemisch mit Glucocorticoiden behandelt wurden.
Die klinische Indikation für die Anwendung von Avatop Milch bei Schwangeren muss sorgfältig
überprüft werden und der Nutzen ge­gen das Risiko ei­ner Anwendung bei Schwangeren abgewogen werden. Grundsätzlich sollten in den ersten 3 Monaten ei­ner Schwangerschaft keine corticoidhaltigen Zu­be­reitungen zum äußerlichen Gebrauch an­ge­wendet werden.
Insbesondere ist während der Schwangerschaft und Stillzeit eine großflächige Ap­pli­kation, längere
Anwendung oder Anwendung unter Okklusivverbänden zu vermeiden.

Stillzeit
Untersuchungen an Ratten zeigten praktisch keinen Übergang von Me­thyl­pred­ni­so­lon­ace­po­nat durch die Muttermilch auf das Neugeborene. Es ist jedoch nicht bekannt, ob Me­thyl­pred­ni­so­lon­ace­po­nat in die menschliche Muttermilch übergeht, da Berichte über ein Auftreten von systemisch an­ge­wendeten Cor­ti­co­ste­roi­den in der menschlichen Muttermilch vorliegen. Es ist nicht bekannt, ob die topische Anwendung von Avatop Milch in ei­ner aus­reichend hohen systemischen Resorption resultiert, um detektierbare Men­gen in menschlicher Muttermilch nachzuweisen. Daher sollte Avatop Milch bei stillenden Frauen umsichtig an­ge­wendet werden.
Bei stillenden Frauen sollte Avatop Milch nicht im Brustbereich an­ge­wendet werden. Die
Anwendung auf größeren Flächen, über längere Zeiträume oder von okklusiven Verbänden sollte
während der Stillzeit vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Avatop Milch hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.
Der Wirkstoff kann eine Sehstörung verursachen. Patienten, bei denen diese Nebenwirkung auftritt, müssen auf das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen verzichten.

In klinischen Studien war die am häufigsten aufgetretene Nebenwirkung nach der Anwendung von
Avatop Milch Brennen an der Ap­pli­kationsstelle.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien auftraten und in der folgenden Tabelle beschrieben werden, sind ent­sprechend der MedDRA-Konvention wie folgt definiert:
Sehr häufig ≥ 1/10; häufig ≥ 1/100 und < 1/10; ge­le­gentlich ≥ 1/1.000 und < 1/100; selten ≥ 1/10.000 und < 1/1.000; sehr selten < 1/10.000 oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Der am ehesten zutreffende MedDRA-Begriff wurde verwendet, um eine bestimmte Reaktion, ihre Synonyme und da­raus resultierende Folgen zu beschreiben.

Ebenso wie nach topischer Anwendung von anderen Corticoiden können die folgenden lokalen
Nebenwirkungen auftreten (Häufigkeit nicht bekannt): Haut­atro­phie, Follikulitis, Trockenheit und
Ery­them an der Ap­pli­kationsstelle, Striae, Hypertrichose, Teleangiektasien, periorale Dermatitis,
Hautverfärbung, Akne und/oder allergische Hautreaktionen auf bestimmte Inhaltsstoffe des
Präparates. Es kann zu systemischen Effekten infolge Resorption nach topischer Anwendung von
corticoidhaltigen Arzneimit­teln kommen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Die Ergebnisse von Studien zur aku­ten Toxizität von Me­thyl­pred­ni­so­lon­ace­po­nat deuten nicht darauf hin, dass nach einmaliger dermaler Anwendung ei­ner Überdosis (großflächige Anwendung unter günstigen Resorptionsbedingungen) oder versehentlicher Einnahme ein aku­tes Intoxikationsrisiko zu erwarten ist.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Cor­ti­co­ste­roide, stark wirksam (Grup­pe III)
ATC-Code: D07AC14

Wirkmechanismus
Avatop Milch hemmt nach lokaler Anwendung entzündliche, allergische und mit Hyperproliferation einhergehende Hautreaktionen und führt zur Rückbildung der objektiven Symptome (Rötung, Ödem, Nässen) und der subjektiven Beschwerden (Juckreiz, Brennen, Schmerz).

Pharmakodynamische Wirkungen
Es ist bekannt, dass Me­thyl­pred­ni­so­lon­ace­po­nat selbst und insbesondere sein Hauptmetabolit
6α-Me­thyl­pred­ni­so­lon-17-pro­pio­nat, der nach Spaltung des Es­ters in der Haut entsteht, an den
in­tra­zellulären Glucocorticoidrezeptor binden.
Der Steroidrezeptorkomplex bindet an bestimmte Bereiche der DNA und löst dadurch eine Serie
biologischer Effekte aus.
Durch die Bindung des Steroidrezeptorkomplexes kommt es zur Induktion der Ma­crocortinsynthese. Ma­crocortin hemmt die Freisetzung von Arachidonsäure und damit die Entstehung von Entzündungsmediatoren, wie Pros­ta­glan­dine und Leukotriene.

Die immunsuppressive Wirkung der Glucocorticoide kann durch die Hemmung der Zytokinsynthese und ei­nem bis jetzt nicht so gut verstandenen mitosehemmenden Effekt erklärt werden.

Die Hemmung der Synthese der vasodilatierenden Pros­ta­glan­dine bzw. die Po­ten­zie­rung des
vasokonstriktorischen Effektes des Adre­na­lins führen schließlich zur vasokonstriktorischen Wirkung der Glucocorticosteroide.

Klinische Wirk­samkeit und Unbedenklichkeit
Insgesamt wurden 716 Patienten im Alter von 4 Monaten bis 95 Jahren in 5 klinischen Studien mit ei­ner Me­thyl­pred­ni­so­lon­ace­po­nat (0,1 %) - haltigen Milch behandelt. Das Hauptzielkriterium für die Bewertung der Wirk­samkeit war die Reduzierung des „Total Symptom Score“ für die ausgewählten objektiven Symptome Ery­them, Ödem, Bläschen, papulöser Ausschlag, Nässen und Juckreiz über die gesamte Studiendauer.
Der therapeutische Gesamterfolg (vollständige Heilung und deutliche Verbesserung) in den klinischen Studien bei einmal täglicher Anwendung mit ei­ner Me­thyl­pred­ni­so­lon­ace­po­nat- haltigen Milch bei Patienten mit verschieden Formen von Ek­zemen betrug 82,5 % bis 88,9 % (Mittelwert 85 %).
Bei 5 % der Patienten, die einmal täglich mit Me­thyl­pred­ni­so­lon­ace­po­nat behandelt wurden, traten unerwünschte Er­eignisse auf. Im Allgemeinen waren die unerwünschten Er­eignisse von leichter bis mit­tel­schwe­rer Intensität.

Kinder und Jugendliche
Die einmal tägliche Anwendung mit ei­ner Me­thyl­pred­ni­so­lon­ace­po­nat (0,1 %) - haltigen Milch wurde über 2 Wochen an 73 Kindern und Jugendlichen von 4 Monaten bis 14 Jahren untersucht. Der therapeutische Gesamterfolg betrug 88,9 %. Die Unbedenklichkeit bei Kindern und Jugendlichen ent­sprach der Unbedenklichkeit der Anwendung bei Erwachsenen hinsichtlich der Art und der Häufigkeit der unerwünschten Er­eignisse, soweit dies aus von der im Vergleich wesentlich klei­neren Population der untersuchten Kinder und Jugendlichen geschlussfolgert werden kann.

Me­thyl­pred­ni­so­lon­ace­po­nat (MPA) wird aus der Grundlage verfügbar. Die Kon­zen­tra­tion in
Hornschicht und le­ben­der Haut nimmt von außen nach innen hin ab.

Biotransformation
Me­thyl­pred­ni­so­lon­ace­po­nat wird in der Epidermis und Dermis zu dem Hauptmetaboliten
6α-Me­thyl­pred­ni­so­lon-17-pro­pio­nat hy­dro­li­siert. Dieser bindet stärker an den Corticoidrezeptor als
die Ausgangsverbindung, was auf eine Bioaktivierung in der Haut hinweist.

Resorption
Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der perkutanen Resorption ei­nes topischen Corticoids hängen von ei­ner Reihe von Faktoren ab: chemische Struktur der Verbindung, Zusammensetzung der Grundlage, Kon­zen­tra­tion der Verbindung in der Grundlage, Ap­pli­kationsbedingungen (behandelte Fläche, Anwendungsdauer, offen oder Okklusion) und Hautstatus (Art und Schwere der Haut­er­kran­kung, anatomische Lage usw.).
Für die Untersuchung der perkutanen Resorption von Me­thyl­pred­ni­so­lon­ace­po­nat aus der
Milchformulierung wurde der Hautzustand artifiziell verändert. Die intakte Haut wurde mit der
artifiziell entzündeten (UV-B-Ery­them) und artifiziell geschädigten Haut (Entfernung der
Hornschicht) verglichen. Das Ausmaß der Resorption durch die artifiziell entzündete Haut war sehr
gering (0,24 % der Dosis) und war nur marginal höher als die Resorption durch die intakte Haut
(0,15 % der Dosis). Die perkutane Resorption von Me­thyl­pred­ni­so­lon­ace­po­nat durch die durch
Stripping vorgeschädigte Haut resultierte in deutlich hö­he­ren Werten (15 % der Dosis).

Bei Ganzkörperbehandlung von entzündeter Haut mit 2 x täglich 20 g mit ei­ner Me­thyl­pred­ni­so­lon­ace­po­nat (0,1 %) - haltigen Milch kann theoretisch als systemische Exposition eine resorbierte Men­ge von annäherungsweise 2 μg Me­thyl­pred­ni­so­lon­ace­po­nat pro kg Körpergewicht und Tag angenommen werden.

Elimination
Nach Erreichen des Blutkreislaufes wird das primäre Hy­drolyseprodukt von MPA,
6α-Me­thyl­pred­ni­so­lon-17-pro­pio­nat, rasch mit Glucuronsäure konjugiert und dadurch in­ak­ti­viert.

Die Metaboliten von MPA (Hauptmetabolit: 6α-Me­thyl­pred­ni­so­lon-17-pro­pio­nat-21-glucuronid)
werden haupt­säch­lich über die Nieren mit ei­ner Halbwertszeit von ca. 16 Stunden ausgeschieden.

Nach intravenöser Anwendung war die Exkretion mit Harn und Stuhl innerhalb von 7 Tagen vollständig. Eine Anreicherung von Wirkstoff oder Metaboliten im Organismus findet nicht statt.

Systemische Toleranz:
Systemische Verträglichkeitsstudien nach wiederholter subkutaner Anwendung und Anwendung auf der Haut von Me­thyl­pred­ni­so­lon­ace­po­nat zeigten das Wirkprofil ei­nes typischen Glucocorticoids. Aus diesen Ergebnissen kann geschlossen werden, dass nach therapeutischer Anwendung von Avatop Milch keine anderen Nebenwirkungen als jene zu erwarten sind, die typisch für Glucocorticoide sind, selbst unter ex­tre­men Bedingungen wie großflächige Ap­pli­kation und/oder Okklusion.
Embryotoxizitätsstudien mit ei­ner Me­thyl­pred­ni­so­lon­ace­po­nat (0,1 %)- haltigen Milch führten zu Ergebnissen, die typisch für Glucocorticoide sind, d.h. bei ent­sprechenden Prüfsystemen werden em­bryole­tale und/oder teratogene Wirkungen induziert. Unter Berücksichtigung dieser Befunde sollte Avatop Milch während der Schwangerschaft nur mit besonderer Vorsicht verordnet werden.

Genotoxizität:
Weder in-vitro-Untersuchungen auf Genmutationen in Bak­te­rien und Säugetierzellen noch in-vitro und in-vivo-Untersuchungen auf Chromosomen- und Genmutationen haben einen Hinweis auf ein
genotoxisches Potential von Me­thyl­pred­ni­so­lon­ace­po­nat ergeben.

Tumorigenität:
Spezifische Tumorigenitätsstudien wurden mit Me­thyl­pred­ni­so­lon­ace­po­nat nicht durchgeführt. Die Kenntnis bezüglich der Struktur, des pharmakologischen Wirkmechanismus und der Ergebnisse aus systemischen Verträglichkeitsstudien nach Langzeitanwendung zeigen keine Zunahme des Risikos für Tumoren. Da eine systemisch wirksame Immunsuppression durch dermale Ap­pli­kation von Avatop Milch unter den empfohlenen Anwendungsbedingungen nicht erreicht wird, ist kein Einfluss auf das Auftreten von Tumoren zu erwarten.

Lokale Verträglichkeit:
In Untersuchungen zur lokalen Verträglichkeit von Me­thyl­pred­ni­so­lon­ace­po­nat- Formulierungen auf Haut und Schleimhaut wurden keine Befunde erhoben, die über das Ausmaß der bekannten topischen Nebenwirkungen von Glucocorticoiden hinausgehen.

Sensibilisierung:
An der Haut des Meerschweinchens zeigte Me­thyl­pred­ni­so­lon­ace­po­nat kein sensibilisierendes Potential.

Mit­tel­ketti­ge Tri­gly­ceride
Hart­fett
Ma­cro­gol­ste­a­ryl­ether-2 (Ph.Eur.)
Ma­cro­gol­ste­a­ryl­ether-21
Ben­zyl­al­ko­hol
Na­tri­um­ede­tat (Ph.Eur.)
Gly­ce­rol (85 %)
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Nicht zutreffend.

3 Jahre
Nach Anbruch innerhalb von 6 Monaten aufbrauchen.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Tuben aus laminierten Alu­mi­ni­um, außen lackiert, Innenschicht aus
Poly­ethy­len und wei­ße Schraubkappe aus Polypropylen.

Avatop Milch 1 mg/g Emul­sion zur Anwendung auf der Haut ist in
Tuben zu 20 g, 50 g, 100 g erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.