Junod 60 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Be­handlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern mit erhöhtem Frakturrisiko. Bei postmenopausalen Frauen vermindert Junod signifikant das Risiko für ver­te­brale, nicht-ver­te­brale und Hüftfrakturen.

Be­handlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit Hormonablation bei Männern mit Prostatakarzinom mit erhöhtem Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1). Junod vermindert bei Männern mit Prostatakarzinom unter Hormonablationstherapie signifikant das Risiko für ver­te­brale Frakturen.

Be­handlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit systemischer Glucocorticoid- Langzeittherapie bei erwachsenen Patienten mit erhöhtem Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg De­no­sum­ab. Diese wird einmal alle 6 Monate als einzelne subkutane In­jektion in den Oberschenkel, die Bauchregion oder den Oberarm an­ge­wendet.

Zusätzlich müssen die Patienten ange­mes­sen mit Cal­cium und Vi­ta­min D versorgt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die mit Junod behandelt werden, sollten die Pa­ckungs­bei­lage und die Patientenkarte zur sicheren Anwendung ausgehändigt bekommen.

Die optimale Gesamtdauer ei­ner antiresorptiven Be­handlung der Osteoporose (einschließlich De­no­sum­ab und Bis­phos­pho­na­te) wurde nicht ermit­telt. Die Notwendigkeit ei­ner kontinuierlichen Be­handlung sollte, basierend auf dem patientenindividuellen Nutzen und den möglichen Risiken von De­no­sum­ab, insbesondere nach 5 oder mehr Jahren der Anwendung, regelmäßig neu bewertet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Nierenfunktionsbeeinträchtigung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4 für Empfehlungen bezüglich der Überwachung von Cal­cium).

Es liegen keine Daten für Patienten mit systemischer Glucocorticoid-Langzeittherapie und schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (glomeruläre Filtrationsrate, GFR < 30 ml/min) vor.

Beeinträchtigung der Le­ber
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von De­no­sum­ab wurden bei Patienten mit Beeinträchtigung der Le­ber nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Junod darf nicht bei Kindern und Jugendlichen im Alter von < 18 Jahren an­ge­wendet werden, aufgrund von Sicherheitsbedenken hinsichtlich schwerer Hyper­kalz­ämie und aufgrund ei­ner möglichen Inhibition des Knochenwachstums und des Zahndurchbruches (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3). Zurzeit vorliegende Daten für Kinder im Alter von 2 bis 17 Jahren werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben.

Art der Anwendung

Zur subkutanen Anwendung.

Die Anwendung ist durch eine Person durchzuführen, die in In­jektionstechniken ange­mes­sen geschult wurde.

Die Anleitung für die Anwendung, Handhabung und Entsorgung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Hypo­kalz­ämie (siehe Abschnitt 4.4).

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Ergänzung mit Cal­cium und Vi­ta­min D

Eine aus­reichende Versorgung mit Cal­cium und Vi­ta­min D ist bei allen Patienten wichtig.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hypo­kalz­ämie
Es ist wichtig, Patienten mit Hypo­kalz­ämie-Risiko zu erkennen. Bevor mit der Therapie begonnen wird, muss eine Hypo­kalz­ämie durch eine aus­reichende Zufuhr an Cal­cium und Vi­ta­min D korrigiert werden. Vor jeder Anwendung wird eine klinische Kontrolle der Cal­ciumspiegel empfohlen sowie bei Patienten mit ei­ner Prä­dis­po­sition für eine Hypo­kalz­ämie innerhalb von zwei Wochen nach der Anfangsdosis. Wenn ein Patient während der Therapie verdächtige Symptome ei­ner Hypo­kalz­ämie zeigt, müssen die Cal­ciumspiegel ge­mes­sen werden (siehe Abschnitt 4.8 bezüglich Symptome). Patienten sollten dazu aufgefordert werden, Symptome, die auf eine Hypo­kalz­ämie hinweisen, zu berichten.

Nach Markteinführung wurde über schwere symptomatische Hypo­kalz­ämie (die mit Hospitalisierung, le­bens­be­droh­li­ch­en Er­eignissen und Fällen mit töd­li­chem Ausgang einherging) berichtet. Zwar traten die meisten Fälle in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auf, aber diese sind auch später aufgetreten.

Eine gleichzeitige Glucocorticoid-Therapie stellt ein zusätzliches Risiko für Hypo­kalz­ämie dar.

Nierenfunktionsbeeinträchtigung
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) oder bei dialysepflichtigen Patienten be­steht ein hö­he­res Risiko, dass sie eine Hypo­kalz­ämie entwickeln. Das Risiko, eine Hypo­kalz­ämie und einen be­glei­ten­den Pa­rat­hor­mon-Anstieg zu entwickeln, erhöht sich mit steigendem Grad der Nierenfunktionsbeeinträchtigung. Über schwere und tödlich verlaufende Fälle wurde berichtet. Bei diesen Patienten sind eine adäquate Einnahme von Cal­cium und Vi­ta­min D sowie eine regelmäßige Überwachung von Cal­cium besonders wichtig, siehe oben.

Hautinfektionen
Patienten, die De­no­sum­ab erhalten, kön­nen Hautinfektionen entwickeln (haupt­säch­lich bakterielle Entzündungen des Unterhautgewebes), die zu ei­ner Hospitalisierung führen kön­nen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls sie Anzeichen oder Symptome ei­ner bakteriellen Entzündung des Unterhautgewebes entwickeln.

Kie­ferosteonekrose (osteonecrosis of the jaw, ONJ)
ONJ wurde selten bei Patienten berichtet, die mit De­no­sum­ab ge­gen Osteoporose behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Der Beginn der Be­handlung/ei­nes neuen Be­handlungszyklus sollte bei Patienten mit nicht verheilten offenen Weichteilläsionen im Mundraum verschoben werden. Eine zahnärztliche Untersuchung mit präventiver Zahnbehandlung und ei­ner individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung wird vor der Be­handlung mit De­no­sum­ab bei Patienten mit be­glei­ten­den Risikofak­toren empfohlen.

Die folgenden Risikofak­toren sollten bei der Einschätzung des Risikos des Patienten für die Entwicklung von ONJ berücksichtigt werden:

• Wirk­samkeit des Arzneimit­tels, welches die Knochenresorption inhibiert (hö­he­res Risiko bei hochwirksamen Präparaten), Art der Anwendung (hö­he­res Risiko für paren­te­ra­le Anwendung) und kumulative Dosis ei­ner Therapie zur Be­handlung der Knochenresorption

• Krebs, Begleiterkrankungen (z. B. An­ämie, Koagulopathien, Infektionen), Rauchen

• Begleittherapien: Cor­ti­co­ste­roide, Chemotherapie, Angiogeneseinhibitoren, Radiotherapie im Kopf-Hals-Bereich

• Schlechte Mundhygiene, Er­krankung des Zahnfleisches, schlecht passende Zahnprothesen, vorbe­ste­hende Zahnerkrankung, invasive Zahnbehandlungen (z. B. Zahn­ex­trak­tio­nen)

Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, eine gute Mundhygiene einzuhalten, zahnärztliche Routineuntersuchungen durchführen zu lassen und unverzüglich jegliche Symptome im Mundraum wie bewegliche Zähne, Schmerzen oder Schwellungen oder nicht heilende wunde Stellen oder Ausfluss während der Be­handlung mit De­no­sum­ab zu berichten. Während der Be­handlung sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nur nach sorgfältiger Abwägung und nicht zeitnah zur De­no­sum­ab-Anwendung durchgeführt werden.

Der Be­handlungsplan der Patienten, die ONJ entwickeln, sollte in enger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und ei­nem ONJ-erfahrenen Zahnarzt oder Kie­ferchirurgen erstellt werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der Be­handlung sollte erwogen werden, bis sich der Zustand zurückentwickelt hat und sich die Risikofak­toren nach Möglichkeit abgeschwächt haben.

Osteonekrose des äu­ßeren Gehörgangs
Bei der Anwendung von De­no­sum­ab wurde über Osteonekrose des äu­ßeren Gehörgangs berichtet. Zu den möglichen Risikofak­toren für eine Osteonekrose des äu­ßeren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und Chemotherapie und/oder lokale Risikofak­toren wie z. B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit ei­ner Osteonekrose des äu­ßeren Gehörgangs sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die De­no­sum­ab erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer Ohrinfektionen, vorstellig werden.

Atypische Fe­mur­frak­turen
Über atypische Fe­mur­frak­turen wurde bei Patienten berichtet, die De­no­sum­ab erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Atypische Fe­mur­frak­turen kön­nen in subtrochantären und diaphysären Bereichen des Femurs nach geringem oder ohne Trauma auftreten. Bestimmte radiologische Befunde kennzeichnen diese Er­eignisse. Über atypische Fe­mur­frak­turen wurde ebenfalls bei Patienten mit bestimmten Begleiterkrankungen (z. B. Vi­ta­min-D-Mangel, Rheumatoide Ar­thri­tis, Hypophos­phatasie) und bei der Anwendung bestimmter Arzneimit­tel (z. B. Bis­phos­pho­na­te, Glucocorticoide, Protonenpumpen-In­hi­bi­toren) berichtet. Diese Er­eignisse traten auch ohne antiresorptive Therapie auf. Vergleichbare Frakturen, über die im Zusammenhang mit Bis­phos­pho­na­ten berichtet wurde, waren häufig bilateral; daher sollte bei Patienten, die unter Be­handlung mit De­no­sum­ab eine Fe­mur­schaft­frak­tur erlitten haben, auch das kon­tra­la­te­rale Femur untersucht werden. Auf der Grundlage ei­ner individuellen Nutzen-Risiko-Einschätzung sollte bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Fe­mur­frak­tur ein Abbruch der De­no­sum­ab-Therapie erwogen werden. Während der Be­handlung mit De­no­sum­ab sollten die Patienten angewiesen werden, neu auftretende oder ungewöhnliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten. Patienten mit solchen Symptomen sollten auf eine unvollständige Fe­mur­frak­tur hin untersucht werden.

Langzeitbehandlung mit Antiresorptiva
Die Langzeitbehandlung mit Antiresorptiva (einschließlich De­no­sum­ab und Bis­phos­pho­na­te) kann aufgrund von signifikanter Suppression des Knochenumbaus zu ei­nem erhöhten Risiko von unerwünschten Folgen wie beispielsweise Kie­ferosteonekrosen und atypischen Fe­mur­frak­turen beitragen (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Be­handlung mit anderen De­no­sum­ab-enthaltenden Arzneimit­teln
Patienten, die mit De­no­sum­ab behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit anderen De­no­sum­ab-enthaltenden Arzneimit­teln (zur Prävention von skelettbezogenen Kom­plikationen bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund so­lider Tumoren) behandelt werden.

Kinder und Jugendliche

Hyper­kalz­ämie bei Kindern und Jugendlichen
Junod darf nicht bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) an­ge­wendet werden. Es wurde über schwere Hyper­kalz­ämie berichtet. Einige Fälle in klinischen Studien hatten aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen als Kom­plikation.

Warnhinweise für sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält 46 mg Sor­bi­tol (E 420) pro ml der Lö­sung. Die additive Wirkung gleichzeitig an­ge­wendeter Sor­bi­tol- (oder Fruc­to­se-)haltiger Arzneimit­tel und die Einnahme von Sor­bi­tol (oder Fruc­to­se) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Dieses Arzneimit­tel enthält 0,1 mg Poly­sor­bat 20 (E 432) pro ml. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen. Tei­len Sie Ihrem Arzt mit, ob bei Ihnen bzw. Ihrem Kind in der Vergangenheit schon einmal eine allergische Reaktion be­ob­ach­tet wurde.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro ml, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

In ei­ner Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen wurde die Pharmakokinetik von Mi­da­zo­lam, das durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert wird, durch De­no­sum­ab nicht beeinflusst. Dies weist darauf hin, dass De­no­sum­ab die Pharmakokinetik von Arzneimit­teln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, nicht beeinflussen sollte.

Es existieren keine klinischen Daten zur gleichzeitigen Anwendung von De­no­sum­ab und ei­ner Hormonersatztherapie (Östrogene). Das Potenzial für eine pharmakodynamische Wechselwirkung wird jedoch als gering eingeschätzt.

Basierend auf den Daten ei­ner Therapiewechselstudie (von Alen­dron­säu­re zu De­no­sum­ab) wurden die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von De­no­sum­ab bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose durch eine vorherige Alen­dron­säu­re-Therapie nicht verändert.

Schwangerschaft

Bisher liegt keine oder nur eine begrenzte Datenmenge zur Anwendung von De­no­sum­ab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Junod während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen. Frauen sollten darauf hingewiesen werden, während und für mindestens 5 Monate nach der Junod-Be­handlung nicht schwanger zu werden. Jegliche Wirkung von De­no­sum­ab ist während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft wahrscheinlich größer, da monoklonale Antikörper auf lineare Weise durch die Plazenta transportiert werden, während die Schwangerschaft fortschreitet. Die höchste Men­ge wird während des dritten Trimesters transferiert.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob De­no­sum­ab in die Muttermilch übergeht. Bei genetisch manipulierten Mäusen, bei denen RANKL durch Gendeletion ausgeschaltet wurde („Knockout-Maus“), weisen Studien darauf hin, dass das Fehlen von RANKL (das Zielmolekül von De­no­sum­ab, siehe Abschnitt 5.1) während der Schwangerschaft die Reifung der Brustdrüsen und damit die Milchpro­duktion nach der Geburt beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3). Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Junod verzichtet werden soll. Dabei sollen sowohl der Nutzen des Stillens für das Neugeborene/Kind als auch der Nutzen der De­no­sum­ab-Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von De­no­sum­ab auf die Fortpflanzungsfähigkeit des Men­schen vor. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf eine direkte oder indirekte schädigende Wirkung in Bezug auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin (siehe Abschnitt 5.3).

Junod hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen von De­no­sum­ab (bei mehr als 1 von 10 Patienten be­ob­ach­tet) sind Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems und Schmerzen in den Extremitäten. Gelegentliche Fälle von bakterieller Entzündung des Unterhautgewebes, seltene Fälle von Hypokalzämie, Überempfindlichkeit, Kie­ferosteonekrosen und atypischen Fe­mur­frak­turen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8 – Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen) wurden bei mit De­no­sum­ab behandelten Patienten be­ob­ach­tet.

Liste der Nebenwirkungen in Tabellenform

Die Daten in untenstehender Tabelle 1 beschreiben Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien der Phase II und III bei Patienten mit Osteoporose und Patienten mit Mamma- oder Prostatakarzinom, die Hormonablation erhielten, und/oder aus dem Spontanberichtswesen stammen.

Die folgende Konvention wurde für die Klassifikation von Nebenwirkungen verwendet (siehe Tabelle 1): sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe und Systemor­ganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei Patienten mit Osteoporose und bei Patienten mit Mamma- oder Prostatakarzinom unter Hormonablationstherapie berichtet wurden

In ei­ner gepoolten Analyse der Daten aus allen Placebo-kontrollierten Studien der Phase II und Phase III wurde über In­flu­enza-ähnliche Er­krankungen mit ei­ner rohen Inzidenzrate von 1,2 % für De­no­sum­ab und 0,7 % für Placebo berichtet. Obwohl dieses Ungleichgewicht in ei­ner gepoolten Analyse be­ob­ach­tet wurde, wurde es nicht in ei­ner stratifizierten Analyse identifiziert.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypokalzämie
In zwei Placebo-kontrollierten klinischen Studien der Phase III bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose trat nach der Anwendung von De­no­sum­ab bei et­wa 0,05 % (2 von 4 050) der Patienten ein Absinken der Serumcalciumspiegel (weni­ger als 1,88 mmol/l) auf. Weder in den zwei Placebo-kontrollierten klinischen Studien der Phase III bei Patienten unter Hormonablationstherapie noch in der Placebo-kontrollierten klinischen Studie der Phase III bei Männern mit Osteoporose wurde ein Absinken der Serumcalciumspiegel (weni­ger als 1,88 mmol/l) berichtet.

Nach Markteinführung wurde über seltene Fälle von schwerer symptomatischer Hypokalzämie, die mit Hospitalisierung, le­bens­be­droh­li­ch­en Er­eignissen und Fällen mit tödlichem Ausgang einherging, berichtet, überwiegend bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hypokalzämie, die De­no­sum­ab erhielten, wobei die Mehrzahl der Fälle in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auftrat. Beispiele klinischer Manifestationen schwerer symptomatischer Hypokalzämie schlossen QT- Intervallverlängerungen, Tetanie, Krampfanfälle und veränderte mentale Zustände ein (siehe Abschnitt 4.4). Symptome von Hypokalzämie in klinischen Studien mit De­no­sum­ab schlossen Parästhesien oder Muskelsteifheit, Zuckungen, Spasmen und Muskelkrämpfe ein.

Hautinfektionen
In Placebo-kontrollierten Studien der Phase III war die Gesamtinzidenz an Hautinfektionen zwischen der Placebo- und der De­no­sum­ab-Grup­pe vergleichbar: bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose (Placebo [1,2 %, 50 von 4 041] im Vergleich zu De­no­sum­ab [1,5 %, 59 von 4 050]); bei Männern mit Osteoporose (Placebo [0,8 %, 1 von 120] im Vergleich zu De­no­sum­ab [0 %, 0 von 120]); bei hormonablatierten Mamma- oder Prostatakarzinom-Patienten (Placebo [1,7 %, 14 von 845] im Vergleich zu De­no­sum­ab [1,4 %, 12 von 860]). Hautinfektionen, die zur Hospitalisierung führten, wurden bei 0,1 % (3 von 4 041) der postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, die Placebo erhielten, berichtet, verglichen mit 0,4 % (16 von 4 050) der Frauen, die De­no­sum­ab erhielten. Bei diesen Fällen handelte es sich überwiegend um bakterielle Entzündungen des Unterhautgewebes. In den Mamma- und Prostatakarzinom-Studien waren Hautinfektionen, die als schwerwiegende unerwünschte Arzneimit­telwirkungen berichtet wurden, in der Placebo- (0,6 %, 5 von 845) und in der De­no­sum­ab-Grup­pe (0,6 %, 5 von 860) vergleichbar.

Kie­ferosteonekrose
In klinischen Studien bei Patienten mit Osteoporose und bei Patienten mit Mamma- oder Prostatakarzinom unter Hormonablationstherapie mit insgesamt 23 148 Patienten wurde selten (bei 16 Patienten) über ONJ berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Dreizehn dieser ONJ-Fälle traten bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose während der Verlängerung der klinischen Phase-III-Studie nach De­no­sum­ab-Be­handlung von bis zu 10 Jahren auf. Die Inzidenz von ONJ lag bei 0,04 % nach 3 Jahren, bei 0,06 % nach 5 Jahren und bei 0,44 % nach 10 Jahren Be­handlung mit De­no­sum­ab. Das Risiko von ONJ stieg mit der Dauer der Exposition ge­genüber De­no­sum­ab.

Das Risiko von ONJ wurde auch in ei­ner retrospektiven Kohortenstudie mit 76 192 postmenopausalen Frauen, die eine Be­handlung mit De­no­sum­ab neu begonnen hatten, untersucht. Die Inzidenz von ONJ betrug 0,32 % (95 % Konfidenzintervall [KI]: 0,26; 0,39) bei Patienten, die De­no­sum­ab bis zu 3 Jahre anwendeten, und 0,51 % (95 % KI: 0,39; 0,65) bei Patienten, die De­no­sum­ab bis zu ei­nem Nachbeobachtungszeitraum von 5 Jahren anwendeten.

Atypische Fe­mur­frak­turen
Im klinischen Osteoporose-Studienprogramm wurden atypische Fe­mur­frak­turen selten bei Patienten berichtet, die mit De­no­sum­ab behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Divertikulitis
In ei­ner einzelnen Placebo-kontrollierten klinischen Studie der Phase III bei Patienten mit Prostatakarzinom, die eine An­dro­gendeprivationstherapie (androgen deprivation therapy, ADT) erhielten, wurde ein Ungleichgewicht bei dem unerwünschten Er­eignis Divertikulitis be­ob­ach­tet (1,2 % De­no­sum­ab, 0 % Placebo). Bei postmenopausalen Frauen oder bei Männern mit Osteoporose sowie bei Frauen mit nicht-metastasiertem Mammakarzinom, die eine Therapie mit Aro­matasehemmern erhielten, war die Inzidenz von Divertikulitis zwischen den Be­handlungsgruppen vergleichbar.

Arzneimit­telbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen
Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die De­no­sum­ab erhielten, seltene Er­eignisse von arzneimit­telbedingter Überempfindlichkeit, einschließlich Ausschlag, Urtikaria, Schwellung des Gesichts, Ery­them und ana­phy­laktischer Reaktionen, berichtet.

Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, einschließlich schwerer Fälle, wurden nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die De­no­sum­ab erhielten. In klinischen Studien traten Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems sehr häufig sowohl in den Placebo- als auch in den De­no­sum­ab-Grup­pen auf. Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, die zum Abbruch der Studienbehandlung führten, traten selten auf.

Lichenoide Arz­nei­mit­tel­ex­an­theme
Lichenoide Arz­nei­mit­tel­ex­an­theme (z. B. Lichen planus-artige Reaktionen) wurden nach Markteinführung bei Patienten berichtet.

Andere spezielle Populationen

Kinder und Jugendliche
Junod darf nicht bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) an­ge­wendet werden. Es wurde über schwere Hyperkalzämie berichtet (siehe Abschnitt 5.1). Einige Fälle in klinischen Studien hatten aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen als Kom­plikation.

Nierenfunktionsbeeinträchtigung
In klinischen Studien hatten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) oder Dialysepatienten ein höheres Risiko, eine Hypokalzämie zu entwickeln, wenn sie keine be­glei­ten­de Cal­ciumergänzung erhielten. Eine ange­mes­sene Cal­cium- und Vi­ta­min-D-Aufnahme ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung oder bei Dialysepatienten wichtig (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51 - 59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

anzuzeigen.

Aus klinischen Studien gibt es keine Er­fahrungen mit Überdosierungen. De­no­sum­ab wurde in klinischen Studien in Dosierungen von bis zu 180 mg alle 4 Wochen an­ge­wendet (kumulative Dosis von bis zu 1 080 mg über 6 Monate), wobei keine zusätzlichen Nebenwirkungen be­ob­ach­tet wurden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel zur Be­handlung von Knochenerkrankungen; Andere Mittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation, ATC-Code: M05BX04

Junod ist ein biologisch/bio­technologisch her­ge­stelltes Arzneimit­tel, das im Wesentlichen ei­nem bereits zugelassenen Arzneimit­tel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimit­tel-Agentur https://www.ema.eu­ropa.eu verfügbar.

Wirkmechanismus

De­no­sum­ab ist ein hu­maner monoklonaler Antikörper (IgG2), der mit hoher Affinität und Spezifität an RANKL bindet. Dadurch wird RANKL daran gehindert, seinen Rezeptor RANK auf der Oberfläche von Osteoklasten und deren Vorläuferzellen zu aktivieren. Durch die Unterbrechung der RANKL/RANK-Interaktion werden die Bildung, die Funktion und das Überleben der Osteoklasten inhibiert und dadurch die Knochenresorption sowohl im kortikalen als auch im trabekulären Knochen vermindert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Be­handlung mit De­no­sum­ab führte zu ei­ner schnellen Reduktion des Knochenumsatzes und erreichte einen Nadir für den Knochenresorptionsmarker Serumtyp 1 C-Telopeptid (CTX) (Reduktion um 85 %) innerhalb von 3 Tagen mit ei­ner anhaltenden Reduktion über das gesamte Dosierungsintervall. Am Ende jedes Dosierungsintervalls waren die CTX-Reduktionen teil­weise von ei­ner maximalen Senkung von ≥ 87 % auf ca. ≥ 45 % (Bereich 45 bis 80 %) abgeschwächt. Dies spiegelt die Reversibilität der Wirkung von De­no­sum­ab auf den Knochenumbau bei abfallenden Serumspiegeln wider. Diese Effekte blieben bei kontinuierlicher Be­handlung be­stehen. In der Regel erreichten die Knochenumsatzmarker innerhalb von 9 Monaten nach der letzten Dosis wieder die Werte vor Be­handlung. Nach Wiederaufnahme der Be­handlung waren die CTX-Reduktionen durch De­no­sum­ab vergleichbar mit denjenigen bei Patienten, die erstmalig mit De­no­sum­ab behandelt wurden.

Immunogenität

Während der Be­handlung mit De­no­sum­ab können Antikörper ge­gen De­no­sum­ab gebildet werden. Dabei wurde keine erkennbare Korrelation zwischen der Entwicklung von Antikörpern und der Pharmakokinetik, dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Er­eignissen gefunden.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

Die Sicherheit und Wirk­samkeit der Anwendung von De­no­sum­ab einmal alle 6 Monate wurden für 3 Jahre bei postmenopausalen Frauen untersucht (7 808 Frauen im Alter von 60 bis 91 Jahren, von denen 23,6 % prävalente ver­te­brale Frakturen hatten). Diese wiesen einen Ausgangswert der Knochenmineraldichte-(bone mineral density, BMD-)T-Scores zwischen –2,5 und –4,0 im Bereich der Lendenwirbelsäule oder der Gesamthüfte und eine mittlere absolute 10-Jahre-Frakturwahrscheinlichkeit von 18,60 % (Dezile: 7,9 – 32,4 %) für die typischen osteoporotischen Frakturen und 7,22 % (Dezile: 1,4 – 14,9 %) für Hüftfrakturen auf. Frauen mit anderen Er­krankungen oder unter Be­handlung mit Therapeutika, die einen Einfluss auf die Knochen haben könnten, wurden von dieser Studie ausgeschlossen. Die Frauen erhielten täglich als Ergänzung Cal­cium (mindestens 1 000 mg) und Vi­ta­min D (mindestens 400 I.E.).

Auswirkungen auf ver­te­brale Frakturen
Nach 1, 2 und 3 Jahren re­du­zierte De­no­sum­ab signifikant das Risiko für neue ver­te­brale Frakturen (p < 0,0001) (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Die Auswirkungen von De­no­sum­ab auf das Risiko für neue ver­te­brale Frakturen

Auswirkungen auf Hüftfrakturen
De­no­sum­ab zeigte eine relative Risikoreduktion von 40 % (0,5 % absolute Risikoreduktion) für eine Hüftfraktur über 3 Jahre (p < 0,05). Die Inzidenz von Hüftfrakturen nach 3 Jahren war 1,2 % in der Placebo-Grup­pe verglichen mit 0,7 % in der De­no­sum­ab-Grup­pe.

In ei­ner Post-hoc-Analyse bei Frauen > 75 Jahre wurde eine relative Risikoreduktion von 62 % mit De­no­sum­ab be­ob­ach­tet (1,4 % absolute Risikoreduktion, p < 0,01).

Auswirkung auf alle klinischen Frakturen
De­no­sum­ab verringerte Frakturen signifikant über alle Frakturtypen/-gruppen hinweg (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Die Auswirkungen von De­no­sum­ab auf das Risiko klinischer Frakturen über 3 Jahre

Bei Frauen mit ei­ner Ausgangs-BMD am Schenkelhals von ≤ -2,5 re­du­zierte De­no­sum­ab das Risiko nicht-ver­te­braler Frakturen (35 % relative Risikoreduktion, 4,1 % absolute Risikoreduktion, p < 0,001, exploratorische Analyse).

Unabhängig von dem Ausgangswert der 10-Jahre-Wahrscheinlichkeit ei­ner Fraktur wurde eine konsistente Reduktion der Inzidenz neuer ver­te­braler Frakturen, nicht-ver­te­braler Frakturen und Hüftfrakturen mit De­no­sum­ab über 3 Jahre be­ob­ach­tet.

Auswirkungen auf die Knochenmineraldichte
Im Vergleich zu Placebo erhöhte De­no­sum­ab die BMD nach 1, 2 und 3 Jahren signifikant an allen Skelettlokalisationen. Nach 3 Jahren erhöhte De­no­sum­ab die BMD um 9,2 % an der Lendenwirbelsäule, 6,0 % an der Gesamthüfte, 4,8 % am Schenkelhals, 7,9 % am Hüft-Trochanter, 3,5 % am distalen Drittel des Radius und 4,1 % im gesamten Körper (alle p < 0,0001).

In klinischen Studien, die die Auswirkungen ei­ner Unterbrechung der Be­handlung mit De­no­sum­ab untersuchten, kehrte die BMD ungefähr auf Werte vor der Be­handlung zurück und blieb innerhalb von 18 Monaten nach der letzten Dosis oberhalb der Werte der Placebo-Grup­pe. Diese Daten deuten darauf hin, dass eine kontinuierliche Be­handlung mit De­no­sum­ab erforderlich ist, um den Be­handlungseffekt des Arzneimit­tels aufrechtzuerhalten. Die Wiederaufnahme der Be­handlung mit De­no­sum­ab führte zu Erhöhungen der BMD vergleichbar mit der ersten De­no­sum­ab-Anwendung.

Offene Verlängerungsstudie zur Be­handlung der postmenopausalen Osteoporose
Insgesamt 4 550 Frauen (2 343 De­no­sum­ab und 2 207 Placebo), die in der oben beschriebenen Zulassungsstudie nicht mehr als eine Dosis des Prüfpräparates ausgelassen und die Studienvisite zum Monat 36 abgeschlossen hatten, stimmten der Aufnahme in eine auf 7 Jahre angelegte multinationale, multizentrische, offene, einarmige Verlängerungsstudie zur Evaluierung der Langzeitsicherheit und ‑wirksamkeit von De­no­sum­ab zu. Alle Frauen in der Verlängerungsstudie sollten alle 6 Monate 60 mg De­no­sum­ab sowie täglich Cal­cium (mindestens 1 g) und Vi­ta­min D (mindestens 400 I.E.) erhalten. Es schlossen insgesamt 2 626 Patientinnen die Verlängerungsstudie ab (d. h. 58 % der Frauen, die in die Verlängerungsstudie, bzw. 34 % der Frauen, die in die pivotale Zulassungsstudie aufgenommen wurden).

Bei Patienten, die bis zu 10 Jahre mit De­no­sum­ab behandelt wurden, erhöhte sich die BMD ge­genüber dem Ausgangswert der pivotalen Studie um 21,7 % an der Lendenwirbelsäule, 9,2 % an der Gesamthüfte, 9,0 % am Schenkelhals, 13,0 % am Trochanter und 2,8 % am distalen Drittel des Radius. Der mittlere BMD-T-Score an der Lendenwirbelsäule lag am Ende der Studie bei -1,3 bei Patienten, die 10 Jahre behandelt wurden.

Die Inzidenz von Frakturen wurde als Sicherheitsendpunkt analysiert, aber die Wirk­samkeit bei der Frakturprävention kann wegen ei­ner hohen Abbruchrate und dem offenen Studiendesign nicht abgeschätzt werden. Die kumulative Inzidenz neuer ver­te­braler und nicht-ver­te­braler Frakturen lag bei Patienten, die 10 Jahre mit De­no­sum­ab behandelt wurden (n = 1 278) bei et­wa 6,8 % bzw. 13,1 %. Patienten, die aus jeglichen Gründen die Studie nicht abgeschlossen haben, zeigten während der Be­handlung höhere Frakturraten.

Dreizehn gesicherte Fälle von Kie­ferosteonekrosen (ONJ) und zwei gesicherte Fälle von atypischen Fe­mur­frak­turen traten während der Verlängerungsstudie auf.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit bei Männern mit Osteoporose

Die Wirk­samkeit und Sicherheit der Anwendung von De­no­sum­ab einmal alle 6 Monate für 1 Jahr wurden bei 242 Männern im Alter von 31 bis 84 Jahren untersucht. Patienten mit ei­ner eGFR < 30 ml/min/1,73 m² wurden von der Studie ausgeschlossen. Alle Männer erhielten eine tägliche Ergänzung mit Cal­cium (mindestens 1 000 mg) und Vi­ta­min D (mindestens 800 I.E.).

Die primäre Wirk­samkeitsvariable war die prozentuale Änderung der BMD an der Lendenwirbelsäule. Die Wirk­samkeit bezüglich Frakturen wurde nicht evaluiert. De­no­sum­ab erhöhte die BMD signifikant an allen ge­mes­senen Skelettlokalisationen nach 12 Monaten im Vergleich zu Placebo: um 4,8 % an der Lendenwirbelsäule, 2,0 % an der Gesamthüfte, 2,2 % am Schenkelhals, 2,3 % am Hüft-Trochanter und 0,9 % am distalen Drittel des Radius (alle p < 0,05). De­no­sum­ab erhöhte die BMD an der Lendenwirbelsäule bei 94,7 % der Männer nach 1 Jahr ge­genüber dem Ausgangswert. Nach 6 Monaten wurden signifikante BMD-Anstiege an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte, Schenkelhals und Hüft-Trochanter be­ob­ach­tet (p < 0,0001).

Knochenhistologie bei postmenopausalen Frauen und Männern mit Osteoporose

Bei 62 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose oder nied­ri­ger Knochenmasse, die entweder Osteoporosetherapie-naiv waren oder von ei­ner vorherigen Alendronsäure-Therapie zu ei­ner nachfolgenden 1- bis 3-jährigen Be­handlung mit De­no­sum­ab wechselten, wurde die Knochenhistologie untersucht. 59 Frauen nahmen an der Knochenbiopsie-Substudie zum Monat 24 (n = 41) und/oder zum Monat 84 (n = 22) der Verlängerungsstudie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose teil. Bei 17 Männern mit Osteoporose wurde die Knochenhistologie ebenfalls nach 1 Jahr der Be­handlung mit De­no­sum­ab untersucht. Ergebnisse von Knochenbiopsien zeigten sowohl eine normale Architektur als auch eine normale Qualität des Knochens. Es fanden sich keine Hinweise auf Mineralisationsdefekte, Geflechtknochen oder Kno­chen­mark­fi­bro­sen. Histomorphometrische Befunde aus der Verlängerungsstudie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose zeigten, dass die antiresorptiven Wirkungen von De­no­sum­ab, ge­mes­sen mit­tels Aktivierungsfrequenz und Knochenbildungsraten, über diesen Zeitraum aufrechterhalten wurden.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit bei Patienten mit Knochenschwund im Zusammenhang mit An­dro­gen­entzug

Die Wirk­samkeit und Sicherheit der Anwendung von De­no­sum­ab einmal alle 6 Monate für 3 Jahre wurden bei Männern mit histologisch bestätigtem, nicht-metastasiertem Prostatakarzinom, die eine ADT erhielten (1 468 Männer im Alter von 48 bis 97 Jahren) und die ein erhöhtes Frakturrisiko aufwiesen (definiert als > 70 Jahre oder < 70 Jahre mit ei­nem BMD-T-Score < -1,0 an der Lendenwirbelsäule, der Gesamthüfte oder am Schenkelhals oder eine vorbe­ste­hende osteoporotische Fraktur), untersucht. Alle Männer erhielten als tägliche Ergänzung Cal­cium (mindestens 1 000 mg) und Vi­ta­min D (mindestens 400 I.E.).

De­no­sum­ab erhöhte im Vergleich zur Be­handlung mit Placebo nach 3 Jahren signifikant die BMD an allen ge­mes­senen Skelettlokalisationen: um 7,9 % an der Lendenwirbelsäule, 5,7 % an der Gesamthüfte, 4,9 % am Schenkelhals, 6,9 % am Hüft-Trochanter, 6,9 % am distalen Drittel des Radius und 4,7 % am gesamten Körper (alle p < 0,0001). In ei­ner prospektiv geplanten exploratorischen Analyse wurde 1 Monat nach der initialen Dosis eine signifikante Erhöhung der BMD an der Lendenwirbelsäule, der Gesamthüfte, am Schenkelhals und am Hüft-Trochanter be­ob­ach­tet.

De­no­sum­ab zeigte eine signifikante Reduktion des relativen Risikos für neue ver­te­brale Frakturen: 85 % (1,6 % absolute Risikoreduktion) nach 1 Jahr, 69 % (2,2 % absolute Risikoreduktion) nach 2 Jahren und 62 % (2,4 % absolute Risikoreduktion) nach 3 Jahren (alle p < 0,01).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit bei Patienten mit Knochenschwund im Zusammenhang mit ei­ner adjuvanten Therapie mit Aro­mataseinhibitoren

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von De­no­sum­ab einmal alle 6 Monate für 2 Jahre wurden bei Frauen mit nicht-metastasiertem Mammakarzinom (252 Frauen im Alter zwischen 35 und 84 Jahren) untersucht. Diese wiesen einen Ausgangs-BMD-T-Score zwischen -1,0 und -2,5 an der Lendenwirbelsäule, an der Gesamthüfte oder am Schenkelhals auf. Alle Frauen erhielten als tägliche Ergänzung Cal­cium (mindestens 1 000 mg) und Vi­ta­min D (mindestens 400 I.E.).

Die primäre Wirk­samkeitsvariable war die prozentuale Änderung der BMD an der Lendenwirbelsäule. Die Wirk­samkeit bezüglich Frakturen wurde nicht evaluiert. Im Vergleich zur Be­handlung mit Placebo erhöhte De­no­sum­ab nach 2 Jahren signifikant die BMD an allen ge­mes­senen Skelettlokalisationen: um 7,6 % an der Lendenwirbelsäule, 4,7 % an der Gesamthüfte, 3,6 % am Schenkelhals, 5,9 % am Hüft-Trochanter, 6,1 % am distalen Drittel des Radius und 4,2 % am gesamten Körper (alle p < 0,0001).

Be­handlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit systemischer Glucocorticoid-Therapie

Die Wirk­samkeit und Sicherheit der Anwendung von De­no­sum­ab wurden bei 795 Patienten (70 % Frauen und 30 % Männern) im Alter zwischen 20 und 94 Jahren untersucht, die mit ei­ner täglichen oralen Gabe von ≥ 7,5 mg Pred­ni­son (oder ei­nem vergleichbaren Arzneimit­tel) behandelt wurden.

Es wurden zwei Subpopulationen untersucht: Glucocorticoid-Weiterbehandlung (tägliche Dosis von ≥ 7,5 mg Pred­ni­son oder ei­nem Äquivalent im Zeitraum von ≥ 3 Monaten vor Aufnahme in die Studie; n = 505) und Glucocorticoid-Neubehandlung (tägliche Dosis von ≥ 7,5 mg Pred­ni­son oder ei­nem Äquivalent im Zeitraum von < 3 Monaten vor Aufnahme in die Studie; n = 290). Die Patienten wurden randomisiert (1:1), um über einen Zeitraum von 2 Jahren entweder alle 6 Monate 60 mg De­no­sum­ab subkutan oder einmal täglich 5 mg Risedronat oral (aktive Kontrolle) zu erhalten. Die Patienten erhielten täglich als Ergänzung Cal­cium (mindestens 1 000 mg) und Vi­ta­min D (mindestens 800 I.E.).

Auswirkungen auf die Knochenmineraldichte
In der Subpopulation mit Glucocorticoid-Weiterbehandlung zeigte De­no­sum­ab eine größere Erhöhung der BMD an der Lendenwirbelsäule im Vergleich zu Risedronat nach 1 Jahr (De­no­sum­ab 3,6 %, Risedronat 2,0 %; p < 0,001) und nach 2 Jahren (De­no­sum­ab 4,5 %, Risedronat 2,2 %; p < 0,001). In der Subpopulation mit Glucocorticoid-Neubehandlung zeigte De­no­sum­ab eine größere Erhöhung der BMD an der Lendenwirbelsäule im Vergleich zu Risedronat nach 1 Jahr (De­no­sum­ab 3,1 %, Risedronat 0,8 %; p < 0,001) und nach 2 Jahren (De­no­sum­ab 4,6 %, Risedronat 1,5 %; p < 0,001).

Außerdem zeigte De­no­sum­ab eine signifikant größere mittlere prozentuale BMD-Erhöhung ab Studienbeginn im Vergleich zu Risedronat an der Gesamthüfte, am Schenkelhals und am Hüft-Trochanter.

Die Studie war nicht dafür ausgelegt, einen Unterschied bei Frakturen aufzuzeigen. Nach 1 Jahr lag die Häufigkeit neuer radiologischer ver­te­braler Frakturen bei 2,7 % (De­no­sum­ab) versus 3,2 % (Risedronat). Die Häufigkeit von nicht-ver­te­bralen Frakturen lag bei 4,3 % (De­no­sum­ab) versus 2,5 % (Risedronat). Nach 2 Jahren lagen die ent­sprechenden Zahlen bei 4,1 % versus 5,8 % für neue radiologische ver­te­brale Frakturen und bei 5,3 % versus 3,8 % für nicht-ver­te­brale Frakturen. Die meisten Frakturen traten in der Subpopulation mit Glucocorticoid-Weiterbehandlung auf.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern mit Osteogenesis imperfecta im Alter von 2 bis 17 Jahren, 52,3 % männlich, 88,2 % kaukasische Abstammung, wurde eine einarmige Phase-III-Studie zur Beurteilung der Wirk­samkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik durchgeführt. Insgesamt erhielten 153 Patienten anfänglich 1 mg/kg De­no­sum­ab subkutan (s.c.) bis maximal 60 mg alle 6 Monate über einen Zeitraum von 36 Monaten. Sechzig Patienten wechselten zur Anwendung alle 3 Monate.

Bei der Anwendung alle 3 Monate betrug in Monat 12 die Veränderung des Z-Scores der BMD der Lendenwirbelsäule ge­genüber Baseline 1,01 (0,12) (kleinste Quadrate (LS)-Mittelwerte; standard error, SE).

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Er­eignisse während der Anwendung alle 6 Monate waren Ar­thral­gie (45,8 %), Schmerz in ei­ner Extremität (37,9 %), Rückenschmerzen (32,7 %) und Hyper­kalz­urie (32,0 %). Hyperkalzämie wurde während der Anwendung alle 6 Monate (19 %) und während der Anwendung alle 3 Monate (36,7 %) berichtet. Schwere unerwünschte Er­eignisse ei­ner Hyperkalzämie (13,3 %) wurden während der Anwendung alle 3 Monate berichtet.

In ei­ner Verlängerungsstudie (N = 75) wurden schwere unerwünschte Er­eignisse ei­ner Hyperkalzämie (18,5 %) während der Anwendung alle 3 Monate be­ob­ach­tet.

Die Studien wurden aufgrund des Auftretens le­bens­be­droh­li­cher Er­eignisse und von Krankenhausaufenthalten, bedingt durch eine Hyperkalzämie, vorzeitig beendet (siehe Abschnitt 4.2).

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für das Re­fe­renz­arz­nei­mit­tel, das De­no­sum­ab enthält, eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Be­handlung von Knochenschwund, der mit der ablativen Therapie der Sexualhormone verbunden ist, und in pädiatrischen Altersklassen unter 2 Jahren bei der Be­handlung von Osteoporose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach subkutaner Anwendung ei­ner Dosis von 1,0 mg/kg, die annähernd der zugelassenen Dosis von 60 mg ent­spricht, betrug die auf der AUC (area under the curve) basierenden Exposition 78 % im Vergleich zu ei­ner intravenösen Anwendung bei gleicher Dosierung. Bei ei­ner subkutanen Dosis von 60 mg trat die maximale De­no­sum­ab-Se­rum­kon­zen­tra­tion (C_max) von 6 µg/ml (Bereich 1 bis 17 µg/ml) nach 10 Tagen (Bereich 2 bis 28 Tage) auf.

Biotransformation

De­no­sum­ab ist als na­ti­ves Im­mun­glo­bu­lin ausschließlich aus Ami­no­säu­ren und Koh­len­hy­draten aufgebaut. Es ist unwahrscheinlich, dass es über Mechanismen der hepatischen Metabolisierung ausgeschieden wird. Es ist zu erwarten, dass die Metabolisierung und Elimination dem Weg des Abbaus von Im­mun­glo­bu­li­nen folgen, resultierend in der Degradierung zu kleinen Peptiden und einzelnen Ami­no­säu­ren.

Elimination

Nach dem Erreichen von C_max nahmen die Serumspiegel mit ei­ner Halbwertszeit von 26 Tagen (Bereich 6 bis 52 Tage) über einen Zeitraum von 3 Monaten (Bereich 1,5 bis 4,5 Monate) ab. Sechs Monate nach Anwendung konnten bei 53 % der Patienten keine mess­ba­ren Men­gen von De­no­sum­ab nachgewiesen werden.

Bei wiederholter subkutaner Dosierung von 60 mg einmal alle 6 Monate wurde keine Akkumulation oder Veränderung der De­no­sum­ab-Pharmakokinetik be­ob­ach­tet. Die Pharmakokinetik von De­no­sum­ab war bei Frauen und Männern vergleichbar und wurde nicht durch die Bildung von De­no­sum­ab-bindenden Antikörpern beeinflusst. Alter (28 bis 87 Jahre), ethnische Zugehörigkeit und Krankheitsstatus (geringe Knochenmasse oder Osteoporose, Prostata- oder Mammakarzinom) scheinen keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von De­no­sum­ab zu haben.

Basierend auf der AUC und der C_max wurde ein Trend zwischen hö­he­rem Körpergewicht und geringerer Exposition be­ob­ach­tet. Da die pharmakodynamischen Effekte, basierend auf Knochenumsatzmarkern und Anstieg der BMD, konsistent über einen breiten Bereich des Körpergewichtes waren, wird dieser Trend jedoch nicht als klinisch bedeutsam eingestuft.

Linearität/Nicht-Linearität

In Studien zum Dosierungsbereich wies De­no­sum­ab eine nicht-lineare, dosis­ab­hängige Pharmakokinetik auf. Dabei war die Clearance bei hö­he­ren Dosierungen oder Kon­zen­tra­tio­nen geringer, aber der Expositionsanstieg für Dosierungen ab 60 mg und höher war ungefähr proportional zur Dosis.

Nierenfunktionsbeeinträchtigung

In ei­ner Studie bei 55 Patienten mit unterschiedlichem Grad der Nierenfunktion, einschließlich dialysepflichtiger Patienten, hatte der Grad der Nierenfunktionsbeeinträchtigung keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von De­no­sum­ab.

Beeinträchtigung der Le­ber

Es wurde keine spezifische Studie bei Patienten mit Beeinträchtigung der Le­ber durchgeführt. Im Allgemeinen werden monoklonale Antikörper nicht über Mechanismen der hepatischen Metabolisierung eliminiert. Es wird nicht davon ausgegangen, dass eine Beeinträchtigung der Le­ber die Pharmakokinetik von De­no­sum­ab beeinflusst.

Kinder und Jugendliche

De­no­sum­ab darf nicht bei Kindern und Jugendlichen an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

In ei­ner Phase-III-Studie mit pä­di­atrischen Patienten mit Osteogenesis imperfecta (n = 153) wurden maximale Kon­zen­tra­tio­nen von De­no­sum­ab im Serum an Tag 10 in allen Altersgruppen be­ob­ach­tet. Bei der Anwendung alle 3 Monate und alle 6 Monate wurde be­ob­ach­tet, dass die mittleren Talkon­zentrationen von De­no­sum­ab im Serum bei Kindern im Alter von 11 bis 17 Jahren höher waren; Kinder im Alter von 2 bis 6 Jahren wiesen die nied­rigsten mittleren Talkon­zentrationen auf.

In Studien zur Toxizität bei Einmalgabe oder wiederholter Anwendung bei Javaneraffen wurden De­no­sum­ab-Dosierungen verwendet, die – verglichen mit der empfohlenen hu­mantherapeutischen Dosis – in ei­ner 100- bis 150‑fach hö­he­ren systemischen Exposition resultierten. Diese Dosierungen hatten keinen Einfluss auf die kardiovaskuläre Phy­sio­logie, die männliche oder weibliche Fertilität und verursachten keine spezifischen Toxizitäten an Zielor­ganen.

Standardtests zur Untersuchung des genotoxischen Potenzials von De­no­sum­ab wurden nicht durchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Bedingt durch seine Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, dass De­no­sum­ab genotoxisches Potenzial besitzt.

Das karzinogene Potenzial von De­no­sum­ab wurde nicht in Langzeitstudien mit Tieren untersucht.

In präklinischen Studien mit Knockout-Mäusen ohne RANK oder RANKL wurde beim Fötus eine Beeinträchtigung der Lymphknotenbildung be­ob­ach­tet. Ebenso wurde bei Knockout-Mäusen ohne RANK oder RANKL eine fehlende Milchpro­duktion aufgrund ei­ner Hemmung der Brustdrüsenreifung (lobulo-alveoläre Drüsenentwicklung während der Trächtigkeit) be­ob­ach­tet.

In ei­ner Studie mit Javaneraffen, bei denen De­no­sum­ab während ei­nes dem ersten Trimester ent­sprechenden Zeitraums mit AUC-Expositionen an­ge­wendet wurde, die bis zu 99‑fach höher waren als die hu­mantherapeutische Dosis (60 mg alle 6 Monate), gab es keinen Nachweis mütterlicher oder fe­taler Schädigung. Fetale Lymphknoten wurden in dieser Studie nicht untersucht.

In ei­ner wei­te­ren Studie bei Javaneraffen, bei denen De­no­sum­ab während der gesamten Trächtigkeit mit AUC-Expositionen an­ge­wendet wurde, die 119‑fach höher waren als die hu­mantherapeutische Dosis (60 mg alle 6 Monate), gab es einen Anstieg von Fehlgeburten und postnataler Mortalität; abnormes Knochenwachstum mit dem Ergebnis re­du­zierter Knochenstärke, re­du­zierte Hämatopoese und Zahnfehlstellungen; Fehlen von peripheren Lymphknoten; vermindertes neonatales Wachstum. Es wurde kein NOAEL (no observed adverse effect level – Dosis ohne be­ob­ach­tete schädigende Wirkung) für den Einfluss auf die Repro­duktion ermit­telt. Nach ei­nem Zeitraum von 6 Monaten nach der Geburt zeigte sich eine Wiederherstellung der knochenbezogenen Ver­än­de­run­gen, und es gab keine Auswirkungen auf den Zahndurchbruch. Die Auswirkungen auf Lymphknoten und Zahnfehlstellungen persistierten jedoch, und bei ei­nem Tier wurde geringe bis mäßige Mineralisierung in mehreren Ge­we­ben be­ob­ach­tet (Zusammenhang mit der Be­handlung ungewiss). Es gab keinen Nachweis für eine maternale Schädigung vor der Entbindung; ge­le­gentlich traten unerwünschte maternale Effekte während der Entbindung auf. Die Entwicklung der maternalen Brustdrüse war normal.

In präklinischen Studien zur Knochenqualität bei Affen unter Langzeitbehandlung mit De­no­sum­ab ging eine Reduktion des Knochenumsatzes mit ei­ner Verbesserung der Knochenfestigkeit und mit normaler Knochenhistologie einher. Bei ovarektomierten Affen, die mit De­no­sum­ab behandelt wurden, waren die Cal­ciumspiegel vorübergehend verringert und die Pa­rat­hor­monspiegel vorübergehend erhöht.

In transgenen männlichen Mäusen, die hu­mane RANK-Liganden (huRANKL) exprimieren („Knockin-Mäuse“) und bei denen eine transkortikale Fraktur ausgelöst worden war, verzögerte De­no­sum­ab im Vergleich zur Kontrolle den Abbau des Knorpels und den Umbau des Fraktur-Kallus. Die biomechanische Festigkeit war jedoch nicht nachteilig beeinflusst.

Knockout-Mäuse (siehe Abschnitt 4.6) ohne RANK oder RANKL zeigten re­du­ziertes Körpergewicht, re­du­ziertes Knochenwachstum und Fehlen des Zahndurchbruchs. Bei neonatalen Ratten ging die RANKL-Inhibition (Ziel der De­no­sum­ab-Therapie) mit hohen Dosierungen ei­nes Konstrukts aus Osteoprotegerin, das an Fc ge­bun­den war (OPG-Fc), mit ei­ner Inhibition des Knochenwachstums und des Zahndurchbruchs einher. Diese Änderungen waren in diesem Modell teil­weise reversibel, wenn die Anwendung von RANKL-In­hi­bi­toren abgesetzt wurde. Adoleszente Primaten, die mit den 27- und 150‑fachen (10 und 50 mg/kg Dosis) Dosierungen der klinischen Exposition von De­no­sum­ab behandelt wurden, zeigten abnormale Wachstumsfugen. Daher könnte die Be­handlung mit De­no­sum­ab bei Kindern mit offenen Wachstumsfugen zu ei­nem beeinträchtigten Knochenwachstum und zu ei­ner Hemmung des Zahndurchbruchs führen.

Es­sig­säu­re 99 %^*
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Wert-Einstellung)^*
Sor­bi­tol (E 420)
Poly­sor­bat 20 (E 432)
Was­ser für In­jektionszwe­cke
^* Der Acetatpuffer wird durch Mischen von Es­sig­säu­re mit Na­tri­um­hy­dro­xid gebildet.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre

Junod kann nach der Entnahme aus dem Kühlschrank in der Originalverpackung und dem Umkarton, um den Inhalt vor Licht zu schützen, bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) bis zu 30 Tage aufbewahrt werden. Es muss innerhalb dieser 30-Tage-Frist verwendet werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

1 ml Junod in ei­ner Fertigspritze aus Glas (Typ-I-Glas) zum Einmalgebrauch mit FluroTec^® Kolbenstopfen, eingesetzter Nadel (27 G x ½ IN) und ei­nem festen Nadelschutz (Elas­to­mer + Polypropylen-Nadelhülle).

• Vor der Anwendung sollte die Lö­sung untersucht werden. Injizieren Sie die Lö­sung nicht, falls sie Partikel enthält, trübe oder verfärbt ist.

• Nicht schüt­teln.

• Um Beschwerden an der In­jektionsstelle zu vermeiden, sollte die Fertigspritze vor der In­jektion Raumtemperatur (bis zu 25 °C) annehmen und die In­jektion langsam erfolgen.

• Den gesamten Inhalt der Fertigspritze injizieren.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.