Candesartan Mylan 4 mg Tabletten

Can­de­sar­tan Mylan ist angezeigt zur:

• Be­handlung der primären Hypertonie bei Erwachsenen.

• Be­handlung von Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis < 18 Jahren.

• Be­handlung erwachsener Patienten mit Herzinsuffizienz und eingeschränkter links­ven­trikulärer systolischer Funktion (links­ven­trikuläre Ejektionsfraktion ≤ 40 %), wenn Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)‑Hem­mer nicht vertragen werden, oder als Add-on-Therapie zu ACE‑Hem­mern bei Patienten, die trotz optimaler Therapie eine symptomatische Herzinsuffizienz aufweisen, wenn Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten nicht vertragen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.5 und 5.1).

Dosierung

Dosierung bei Hypertonie

Die empfohlene Anfangsdosis und die übliche Erhaltungsdosis von Can­de­sar­tan Mylan sind 8 mg einmal täglich. Der Großteil der antihypertensiven Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen erlangt. Bei einigen Patienten, deren Blutdruck nicht hinreichend kontrolliert ist, kann die Dosis auf 16 mg einmal täglich und bis zu ei­nem Maximum von 32 mg einmal täglich erhöht werden. Die Be­handlung sollte gemäß dem Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden.

Can­de­sar­tan Mylan kann auch gemeinsam mit anderen Antihypertensiva verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1). Bei zusätzlicher Gabe von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid zu ver­schie­de­nen Dosen von Can­de­sar­tan hat sich eine additive antihypertensive Wirkung gezeigt.

Ältere Patientengruppe
Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel
Für Patienten mit ei­nem Hypotonierisiko, wie z. B. Patienten mit möglichem Volumenmangel, kann eine Anfangsdosis von 4 mg in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Anfangsdosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich Hämodialyse-Patienten, ist 4 mg. Die Dosis sollte gemäß dem Ansprechen titriert werden. Bei Patienten mit sehr schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Cl_Krea­tinin < 15 ml/min) liegen begrenzte Er­fahrungen vor (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Le­berfunktion wird eine Anfangsdosis von 4 mg einmal täglich empfohlen. Die Dosis kann gemäß dem Ansprechen angepasst werden. Can­de­sar­tan Mylan ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Le­berfunktion und/oder Cholestase kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Patienten mit schwarzer Hautfarbe
Der antihypertensive Effekt von Can­de­sar­tan ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weni­ger ausgeprägt als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe. Infolgedessen kann zur Blutdruckkontrolle bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine Auftitration von Can­de­sar­tan Mylan und eine Begleittherapie häufiger notwendig sein als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis < 18 Jahren
Die empfohlene Anfangsdosis ist 4 mg einmal täglich.

• Bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht < 50 kg: Bei Patienten mit nicht hinreichend kontrolliertem Blutdruck kann die Dosis bis zu ei­nem Maximum von 8 mg einmal täglich erhöht werden.

• Bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht  ≥ 50 kg: Bei Patienten mit nicht hinreichend kontrolliertem Blutdruck kann die Dosis auf 8 mg einmal täglich und dann bei Bedarf auf 16 mg einmal täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierungen über 32 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Der Großteil der antihypertensiven Wirkung tritt innerhalb von 4 Wochen ein.

Bei Kindern mit ei­nem möglichen intravaskulären Volumenmangel (z. B. Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, insbesondere jene mit eingeschränkter Nierenfunktion), sollte die Einleitung der Be­handlung mit Can­de­sar­tan Mylan unter sorgfältiger me­di­zinischer Überwachung erfolgen. Es sollte außerdem eine geringere Anfangsdosis als die übliche oben genannte Anfangsdosis erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Can­de­sar­tan wurde bei Kindern mit ei­ner glomerulären Filtrationsrate von weni­ger als 30 ml/min/1,73 m² nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder mit schwarzer Hautfarbe
Der antihypertensive Effekt von Can­de­sar­tan ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weni­ger ausgeprägt als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder im Alter von unter 1 Jahr bis < 6 Jahren

• Die Sicherheit und Wirk­samkeit bei Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren ist bisher nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

• Can­de­sar­tan ist bei Kindern unter 1 Jahr kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Dosierung bei Herzinsuffizienz

Die übliche empfohlene Anfangsdosis von Can­de­sar­tan Mylan ist 4 mg einmal täglich. Die Auftitration bis zur Zieldosis von 32 mg einmal täglich (Maximaldosis) oder bis zur verträglichen Höchstdosis erfolgt durch Dosisverdopplung in Intervallen von mindestens 2 Wochen (siehe Abschnitt 4.4). Die Beurteilung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer eine Bewertung der Nierenfunktion einschließlich Überwachung des Serumkreatinins und ‑kaliums einschließen. Can­de­sar­tan Mylan kann gemeinsam mit anderen Arzneimit­teln ge­gen Herzinsuffizienz an­ge­wendet werden, einschließlich ACE‑Hem­mern, Be­ta­blo­ckern, Diuretika und Di­gi­ta­lis oder ei­ner Kombination dieser Arzneimit­tel. Can­de­sar­tan Mylan kann bei Patienten, die trotz optimaler Herzinsuffizienz-Standardtherapie eine symptomatische Herzinsuffizienz aufweisen, gemeinsam mit ei­nem ACE‑Hem­mer an­ge­wendet werden, wenn eine Unverträglichkeit ge­genüber Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten be­steht. Die Kombination aus ei­nem ACE‑Hem­mer, ei­nem kaliumsparenden Diuretikum und Can­de­sar­tan Mylan wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Bewertung des möglichen Nutzens und der möglichen Risiken in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Besondere Patientengruppen
Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel oder eingeschränkter Nierenfunktion oder leicht bis mäßig eingeschränkter Le­berfunktion ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Can­de­sar­tan Mylan bei Kindern zwischen Geburt und 18 Jahren ist für die Be­handlung von Herzinsuffizienz nicht erwiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.
Can­de­sar­tan Mylan sollte einmal täglich mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Die Bioverfügbarkeit von Can­de­sar­tan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Überempfindlichkeit ge­gen Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
Schwere Einschränkung der Le­berfunktion und/oder Cholestase.
Kindern unter 1 Jahr (siehe Abschnitt 5.3).
Die gleichzeitige Anwendung von Can­de­sar­tan Mylan mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimit­teln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE‑Hem­mern, Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE‑Hem­mern, Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit ei­ner dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE‑Hem­mer und Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Wie bei anderen das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmenden Sub­stan­zen können bei anfälligen Patienten, die mit Can­de­sar­tan Mylan behandelt werden, Ve­ränderungen der Nierenfunktion erwartet werden.

Wenn Can­de­sar­tan Mylan bei Blut­hoch­druck-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion an­ge­wendet wird, wird eine regelmäßige Überwachung der Serumkalium‑ und ‑kreatininspiegel empfohlen. Bei Patienten mit ei­ner sehr schweren Nierenfunktionsstörung bzw. mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Cl_Krea­tinin < 15 ml/min) liegen begrenzte Er­fahrungen vor. Bei diesen Patienten sollte Can­de­sar­tan Mylan vorsichtig und unter sorgfältiger Überwachung des Blutdrucks titriert werden.

Die Beurteilung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte eine regelmäßige Bewertung der Nierenfunktion einschließen, insbesondere bei Patienten, die 75 Jahre oder älter sind, und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Während der Dosistitration von Can­de­sar­tan Mylan wird die Überwachung des Serumkreatinins und ‑kaliums empfohlen. In klinischen Studien zur Herzinsuffizienz waren keine Patienten mit Serumkreatinin > 265 μmol/l (> 3 mg/dl) einbezogen worden.

Kinder und Jugendliche, einschließlich Kinder und Jugendliche mit eingeschränkter Nierenfunktion
Can­de­sar­tan wurde bei Kindern mit ei­ner glomerulären Filtrationsrate von weni­ger als 30 ml/min/1,73 m² nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Be­handlung mit ei­nem ACE‑Hem­mer bei Herzinsuffizienz
Bei Anwendung von Can­de­sar­tan Mylan in Kombination mit ei­nem ACE‑Hem­mer kann sich das Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere Hypotonie, Hyperkaliämie und Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens), erhöhen. Eine Dreifachkombination aus ei­nem ACE‑Hem­mer, ei­nem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und Can­de­sar­tan wird ebenfalls nicht empfohlen. Solche Kombinationen sollten nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck an­ge­wendet werden.

ACE‑Hem­mer und Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Hämodialyse
Während der Dialyse kann der Blutdruck infolge des re­du­zierten Plasmavolumens und der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besonders empfindlich auf eine AT₁‑Rezeptorblockade re­agieren. Deshalb sollte Can­de­sar­tan Mylan bei Hämodialyse-Patienten unter sorgfältiger Überwachung des Blutdrucks vorsichtig titriert werden.

Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se
Arzneimit­tel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, einschließlich Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs), können bei Patienten mit bilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se bzw. Arterienstenose ei­ner Einzelniere den Blutharn­stoff und das Serumkreatinin erhöhen.

Nie­ren­trans­plan­tation
Über die Anwendung von Can­de­sar­tan bei Patienten, bei denen eine Nie­ren­trans­plan­tation vorgenommen wurde, liegen nur begrenzte klinische Daten vor.

Hypotonie
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann unter der Be­handlung mit Can­de­sar­tan Mylan eine Hypotonie auftreten. Dies kann auch bei Hypertonie-Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel vorkommen, z. B. bei jenen, die hoch dosierte Diuretika erhalten. Bei Be­handlungsbeginn ist Vorsicht geboten, und es sollte versucht werden, den Volumenmangel zu beheben.

Bei Kindern mit ei­nem möglichen intravaskulären Volumenmangel (z. B. Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, insbesondere jene mit eingeschränkter Nierenfunktion), sollte die Einleitung der Be­handlung mit Can­de­sar­tan unter sorgfältiger me­di­zinischer Überwachung erfolgen. Es sollte außerdem eine geringere Anfangsdosis erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Anästhesie und Chirurgie
Aufgrund der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems kann bei Patienten, die mit Angiotensin‑II-Antagonisten behandelt werden, unter Narkose und bei chirurgischen Eingriffen eine Hypotonie auftreten. Sehr selten kann die Hypotonie so stark sein, dass die intravenöse Gabe von Flüssigkeiten und/oder Vasopressoren gerechtfertigt ist.

Aorten‑ und Mi­tral­klap­pen­ste­no­se (obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie)
Wie bei anderen Vasodilatatoren ist besondere Vorsicht angezeigt bei Patienten, die an hämodynamisch relevanter Aorten‑ oder Mi­tral­klap­pen­ste­no­se oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie leiden.

Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf blutdrucksenkende Arzneimit­tel an, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wirken. Deshalb wird die Anwendung von Can­de­sar­tan Mylan bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Hyperkaliämie
Die gleichzeitige Anwendung von Can­de­sar­tan Mylan mit kaliumsparenden Diuretika, Ka­li­umpräparaten, kaliumhaltigen Sal­zersatzmit­teln oder anderen Arzneimit­teln, die die Ka­li­umspiegel erhöhen können (z. B. He­pa­rin oder Kombinationen von Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol), kann zu ei­ner Erhöhung des Serumkaliums bei hypertensiven Patienten führen. Soweit erforderlich, sollte eine Kontrolle des Ka­li­ums vorgenommen werden.

Bei Herzinsuffizienz-Patienten, die mit Can­de­sar­tan Mylan behandelt werden, kann eine Hyperkaliämie auftreten. Eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums wird empfohlen. Die Kombination ei­nes ACE‑Hem­mers, ei­nes kaliumsparenden Diuretikums (z. B. Spi­ro­no­lac­ton) und Can­de­sar­tan Mylan wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Beurteilung der möglichen Nutzen und Risiken in Erwägung gezogen werden.

Intestinales Angioödem
Bei Patienten, die mit Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten, [einschließlich Can­de­sar­tan] behandelt wurden, wurde über in­tes­ti­nale Angio­ödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein in­tes­ti­nales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Can­de­sar­tan abgesetzt und eine ange­mes­sene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.

Allgemei­nes
Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion überwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz oder renaler Grund­erkrankung, einschließlich Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se), wurden aku­te Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen mit der Be­handlung mit anderen Arzneimit­teln, die dieses System beeinflussen, in Verbindung gebracht. Die Möglichkeit ähnlicher Wirkungen kann für AIIRAs nicht ausgeschlossen werden. Wie bei jedem blutdrucksenkenden Mittel könnte ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer ze­re­bro­vaskulärer Er­krankung zu ei­nem Myo­kard­infarkt oder Schlaganfall führen.

Die antihypertensive Wirkung von Can­de­sar­tan kann durch andere Arzneimit­tel mit blutdrucksenkenden Eigenschaften verstärkt werden, unabhängig davon, ob diese als Antihypertensivum oder für andere Indikationen verschrieben wurden.

Schwangerschaft
Eine Be­handlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alterna­ti­ve blutdrucksenkende Be­handlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Be­handlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Be­handlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Bei Patientinnen nach der Menarche sollte die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft in regelmäßigen Abständen abgeklärt werden. Die Patientinnen sollten ent­sprechende Informationen erhalten und/oder es sollten Maßnahmen ergriffen werden, um das Risiko ei­ner Exposition während der Schwangerschaft zu verhindern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Can­de­sar­tan Mylan enthält Lac­to­se
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Sub­stan­zen, die in klinischen Pharmakokinetikstudien untersucht wurden, umfassen Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, War­farin, Di­go­xin, orale Kon­tra­zep­ti­va (d. h. Ethinyl­es­tra­diol/Le­vo­nor­ges­trel), Gli­ben­cla­mid, Ni­fe­di­pin und Ena­la­pril. Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit diesen Arzneimit­teln festgestellt.

Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Ka­li­umpräparaten, kaliumhaltigen Sal­zersatzmit­teln oder anderen Arzneimit­teln (z. B. He­pa­rin), können den Ka­li­umspiegel erhöhen. Eine Überwachung des Ka­li­ums sollte soweit erforderlich durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Li­thi­um und ACE‑Hem­mern ist über reversible Anstiege der Serumlithium-Kon­zen­tra­tio­nen und der Toxizität berichtet worden. Eine ähnliche Wirkung kann unter AIIRAs auftreten. Die Anwendung von Can­de­sar­tan mit Li­thi­um wird nicht empfohlen. Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Überwachung des Serumlithium-Spiegels empfohlen.

Wenn AIIRAs gleichzeitig mit nicht­ste­ro­ida­len entzündungshemmenden Arzneimit­teln (NSARs) (d. h. selek­ti­ven COX‑2‑Hem­mern, Ace­tylsalicylsäure [> 3 g/Tag] und nicht­se­lek­ti­ven NSARs) verabreicht werden, kann es zu ei­ner Abschwächung der antihypertensiven Wirkung kommen.

Wie bei ACE‑Hem­mern kann die gleichzeitige Gabe von AIIRAs und NSARs zu ei­nem erhöhten Risiko ei­ner sich verschlechternden Nierenfunktion führen, einschließlich möglichem aku­ten Nie­ren­ver­sa­gen, und zu ei­nem Anstieg des Serumkaliums, besonders bei Patienten mit bereits be­ste­hen­der schlechter Nierenfunktion. Die Kombination sollte, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten aus­reichend hy­driert sein, und eine Überwachung der Nierenfunktion sollte nach Beginn der Begleittherapie und in regelmäßigen Abständen danach in Betracht gezogen werden.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin- Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE‑Hem­mern, Angiotensin‑II- Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren im Vergleich zur Anwendung ei­ner einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit ei­ner höheren Rate an unerwünschten Er­eignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und ei­ner Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Die Anwendung von AIIRAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich ei­nes teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE‑Hem­mern während des ersten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin‑II-Rezeptor-Hem­mern (AIIRAs) vorliegen, so be­stehen möglicherweise für diese Arzneimit­telklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA‑Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Be­handlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydram­nion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3).
Im Falle ei­ner Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Can­de­sar­tan in der Stillzeit vorliegen, wird Can­de­sar­tan Mylan nicht empfohlen; eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit ei­nem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Can­de­sar­tan auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, durchgeführt. Es sollte jedoch in Betracht gezogen werden, dass ge­le­gentlich Schwindel oder Müdigkeit während ei­ner Be­handlung mit Can­de­sar­tan Mylan auftreten können.

Be­handlung der Hypertonie
In kontrollierten klinischen Studien waren die Nebenwirkungen leicht und vorübergehend. Die Gesamtinzidenz der unerwünschten Er­eignisse zeigte keinen Zusammenhang mit der Dosis oder dem Lebensalter. Therapieabbrüche wegen unerwünschter Er­eignisse waren unter Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til (3,1 %) und Placebo (3,2 %) ähnlich.

Bei ei­ner zusammenfassenden Analyse von Daten aus klinischen Studien bei hypertensiven Patienten wurden Nebenwirkungen unter Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til definiert auf Ba­sis der Häufigkeit von unerwünschten Er­eignissen unter Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til, die mindestens 1 % höher war als die Häufigkeit, die unter Placebo be­ob­ach­tet wurde. Gemäß dieser Definition waren die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen Schwindel/Drehschwindel, Kopf­schmerzen und Atem­wegs­in­fektionen.

Die nachstehende Tabelle zeigt Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Er­fahrungen nach Markteinführung.

Die Häufigkeiten, welche in den Tabellen des gesamten Abschnitts 4.8 angegeben werden, sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥  1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Laborwerte
Im Allgemeinen gab es keine klinisch wichtigen Auswirkungen von Can­de­sar­tan auf die Routine-Laborparameter. Wie bei anderen In­hi­bi­toren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zeigte sich ein geringfügiges Absinken des Hämoglobins. Bei Patienten, die Can­de­sar­tan Mylan erhalten, ist üblicherweise keine routinemäßige Überwachung der Laborwerte erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird jedoch eine regelmäßige Überwachung der Serumkalium‑ und Serumkreatinin-Spiegel empfohlen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til wurde im Rahmen ei­ner 4‑wöchigen Studie zur klinischen Wirk­samkeit und ei­ner offenen Studie über 1 Jahr bei 255 hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis < 18 Jahren untersucht (siehe Abschnitt 5.1). In fast allen un­ter­schied­lichen Sys­tem­or­gan­klas­sen lag die Häufigkeit von unerwünschten Er­eignissen bei Kindern im Bereich häufig/ge­le­gentlich. Während die Art und die Schwere der unerwünschten Er­eignisse ähnlich sind wie bei den Erwachsenen (siehe Tabelle oben), ist die Häufigkeit aller unerwünschten Er­eignisse bei Kindern und Jugendlichen höher, insbesondere:

• Kopf­schmerzen, Schwindel und Infektion der oberen Atemwege sind „sehr häufig“ (d. h. ≥ 1/10) bei Kindern und „häufig“ (≥ 1/100 bis < 1/10) bei Erwachsenen.

• Husten ist „sehr häufig“ (d. h. ≥ 1/10) bei Kindern und „sehr selten“ (< 1/10.000) bei Erwachsenen.

• Haut­aus­schlag ist „häufig“ (d. h. ≥ 1/100 bis < 1/10) bei Kindern und „sehr selten“ (< 1/10.000) bei Erwachsenen.

• Hyperkaliämie, Hyponatriämie und anomale Le­berfunktion sind „ge­le­gentlich“ (d. h. ≥ 1/1.000 bis < 1/100) bei Kindern und „sehr selten“ (< 1/10.000) bei Erwachsenen.

• Sinusarrhythmie, Naso­pha­ryn­gi­tis und Pyrexie sind „häufig“ (d. h. > 1/100 bis < 1/10) und oropharyngealer Schmerz ist „sehr häufig“ (d. h. ≥ 1/10) bei Kindern und wurden bei Erwachsenen nicht be­ob­ach­tet. Es sind jedoch vorübergehend auftretende und weit verbreitete Kinderkrankheiten.

Insgesamt unterscheidet sich das Sicherheitsprofil von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til bei Kindern und Jugendlichen nicht signifikant von dem bei Erwachsenen.

Be­handlung der Herzinsuffizienz
Das Nebenwirkungsprofil von Can­de­sar­tan bei erwachsenen herzinsuffizienten Patienten war im Einklang mit der Pharmakologie des Wirk­stoffs und dem Gesundheitszustand der Patienten. Im CHARM-Studienprogramm, in dem Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til in Dosierungen von bis zu 32 mg (n=3.803) mit Placebo (n=3.796) verglichen wurde, brachen 21,0 % der Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til-Grup­pe und 16,1 % der Placebo-Grup­pe die Be­handlung aufgrund unerwünschter Er­eignisse ab. Die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen waren Hyperkaliämie, Hypotonie und Einschränkung der Nierenfunktion.
Diese Er­eignisse traten häufiger bei Patienten über 70 Jahre, Diabetikern oder Probanden, die andere Arzneimit­tel erhielten, die das Renin-Angiotension-Aldosteron-System beeinflussen, insbesondere ACE‑Hem­mer und/oder Spi­ro­no­lac­tone, auf.

Die folgende Tabelle zeigt Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Er­fahrungen nach Markteinführung.

Laborwerte
Hyperkaliämie und Einschränkung der Nierenfunktion sind bei Patienten, die mit Can­de­sar­tan Mylan im Anwendungsgebiet Herzinsuffizienz behandelt werden, häufig. Eine regelmäßige Überwachung des Serumkreatinins und Serumkaliums wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D‑53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome
Aufgrund pharmakologischer Überlegungen ist es wahrscheinlich, dass eine Überdosierung sich hauptsächlich als symptomatische Hypotonie und als Schwindel manifestiert. In Einzelfallberichten zu Überdosierungen (von bis zu 672 mg Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til) bei Erwachsenen verlief die Erholung der Patienten ohne Zwischenfälle.

Maßnahmen
Falls eine symptomatische Hypotonie auftritt, sollte eine symptomatische Be­handlung eingeleitet und die Vitalzeichen überwacht werden. Der Patient sollte in Rückenlage mit hochgelagerten Beinen gebracht werden. Falls dies nicht aus­reicht, sollte durch Infusion, z. B. von physiologischer Kochsalzlösung, das Plasmavolumen vergrößert werden. Falls die genannten Maßnahmen nicht aus­reichen, können Sympathomimetika verabreicht werden.

Can­de­sar­tan lässt sich durch Hämodialyse nicht entfernen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Angiotensin‑II-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en, rein,
ATC‑Code: C09CA06

Wirkmechanismus
Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine Rolle in der Pathophysiologie des Blut­hoch­drucks, der Herzinsuffizienz und anderer kardiovaskulärer Er­krankungen. Es hat darüber hinaus Bedeutung in der Pathogenese der Endor­ganhypertrophie und ‑schädigung. Die hauptsächlichen physiologischen Wirkungen von Angiotensin II, wie z. B. Vasokonstriktion, Aldosteronstimulation, Regulation der Salz‑ und Was­serhomöostase und Stimulation des Zellwachstums, werden über den Rezeptortyp 1 (AT₁) vermit­telt.

Pharmakodynamische Wirkungen
Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til ist ein Prodrug, das für die orale Anwendung geeignet ist. Während der Resorption aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt wird es durch Es­terhydrolyse rasch in die aktive Wirkform Can­de­sar­tan umgewandelt. Can­de­sar­tan ist ein für den AT₁‑Rezeptor selektiver AIIRA, der stark an den Rezeptor bindet und langsam von ihm dissoziiert. Es hat keine agonistische Aktivität.

Can­de­sar­tan hemmt nicht das ACE, welches das Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut. Es hat keine Wirkung auf ACE und keine Po­ten­zie­rung von Bradykinin oder Substanz P. In kontrollierten klinischen Vergleichsstudien mit Can­de­sar­tan und ACE‑Hem­mern war die Inzidenz von Husten bei den Patienten, die Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til erhielten, geringer. Weder bindet Can­de­sar­tan an noch blo­ckiert es andere Hormonrezeptoren oder Io­nenkanäle, die bekannterweise für die kardiovaskuläre Regulation bedeutend sind. Der Antagonismus des Angiotensin‑II-(AT₁)-Rezeptors führt zu ei­nem dosis­abhängigen Anstieg der Plasma-Renin-Spiegel, Angiotensin‑I‑ und Angiotensin‑II-Spiegel und zu ei­ner Abnahme der Plasma-Aldosteron-Kon­zen­tra­tion.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Hypertonie
Bei Hypertonie bewirkt Can­de­sar­tan eine dosis­abhängige, lang anhaltende Senkung des ar­te­ri­ellen Blutdrucks. Die antihypertensive Wirkung beruht auf ei­nem verminderten systemischen peripheren Widerstand, ohne reflektorische Zunahme der Herzfrequenz. Es gibt keinen Hinweis auf eine schwerwiegende oder überschießende First-Dose-Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Beendigung der Therapie.

Nach Gabe ei­ner Einmaldosis von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til setzt die antihypertensive Wirkung in der Regel innerhalb von 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Therapie wird bei jeder Dosierung die antihypertensive Wirkung nor­mal­erweise innerhalb von vier Wochen erreicht und bleibt bei ei­ner Langzeittherapie erhalten. Gemäß ei­ner Meta-Analyse war der durchschnittliche zusätzliche Effekt ei­ner Dosiserhöhung von 16 mg auf 32 mg einmal täglich gering. Unter Berücksichtigung der interindividuellen Schwankung kann bei einigen Patienten eine überdurchschnittliche Wirkung erwartet werden. Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til einmal täglich bewirkt eine effektive und gleichmäßige Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit geringem Unterschied zwischen den maximalen und minimalen Effekten während des Dosierungsintervalls. Die antihypertensive Wirkung und die Verträglichkeit von Can­de­sar­tan und Lo­sar­tan wurden in zwei ran­do­mi­sier­ten Doppelblindstudien mit insgesamt 1.268 Patienten mit leichter bis mäßiger Hypertonie verglichen. Die minimale Absenkung des Blutdrucks (systolisch/diastolisch) betrug 13,1/10,5 mmHg unter Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til 32 mg einmal täglich und 10,0/8,7 mmHg unter Lo­sar­tan-Ka­li­um 100 mg einmal täglich (Unterschied der Blutdrucksenkung 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Wenn Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til zusammen mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid an­ge­wendet wird, ist die Senkung des Blutdrucks additiv. Eine verstärkte antihypertensive Wirkung wird ebenfalls be­ob­ach­tet, wenn Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til mit Am­lo­di­pin oder Fe­lo­di­pin kombiniert wird.

Arzneimit­tel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System blo­ckieren, haben eine weni­ger ausgeprägte antihypertensive Wirkung bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe (üblicherweise eine Population mit nied­rigen Reninspiegeln) als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe. Dies ist ebenso für Can­de­sar­tan der Fall. In ei­ner offenen klinischen Studie mit 5.156 Patienten mit diastolischer Hypertonie war die Blutdrucksenkung während der Therapie mit Can­de­sar­tan bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe signifikant geringer als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Can­de­sar­tan steigert den renalen Blutfluss und hat entweder keinen Einfluss auf oder erhöht die glomeruläre Filtrationsrate, während der renale Gefäßwiderstand und die Filtrationsfraktion re­du­ziert sind. In ei­ner 3‑monatigen klinischen Studie an hypertensiven Patienten mit Typ‑2-Diabetes mellitus und Mikroal­buminurie re­du­zierte die antihypertensive Be­handlung mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til die Al­bu­minausscheidung im Urin (Al­bu­min/Krea­tinin-Quotient, Mittelwert 30 %, 95% KI: 15‑42 %). Es gibt ge­genwärtig keine Daten zur Wirkung von Can­de­sar­tan auf den Verlauf ei­ner diabetischen Nephropathie.

Die Effekte von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til 8‑16 mg (durchschnittliche Dosis 12 mg) einmal täglich auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie mit 4.937 älteren Patienten (70‑89 Jahre alt; 21 % 80 Jahre oder älter) mit leichter bis mäßiger Hypertonie über einen Zeitraum von durchschnittlich 3,7 Jahren be­ob­ach­tet (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Die Patienten erhielten Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til oder Placebo und zusätzlich nach Bedarf eine andere antihypertensive Be­handlung. Der Blutdruck war in der Can­de­sar­tan-Grup­pe von 166/90 auf 145/80 mmHg und in der Kontrollgruppe von 167/90 auf 149/82 mmHg re­du­ziert. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede im primären Endpunkt, schwere kardiovaskuläre Er­eignisse (kardiovaskuläre Mortalität, nicht tödlicher Schlaganfall und nicht tödlicher Myo­kard­infarkt). In der Can­de­sar­tan-Grup­pe gab es 26,7 Er­eignisse pro 1.000 Patientenjahren ge­genüber 30,0 Er­eignissen pro 1.000 Patientenjahren in der Kontrollgruppe (relatives Risiko 0,89; 95 % KI: 0,75 bis 1,06; p=0,19).

In zwei großen ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Tel­mi­sar­tan Alone and in combination with Ra­mi­pril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON‑D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung ei­nes ACE‑Hem­mers mit ei­nem Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit ei­ner kardiovaskulären oder ei­ner ze­re­bro­vaskulären Er­krankung in der Vorgeschichte oder mit Typ‑2-Diabetes mellitus mit nachgewiesenen Endor­ganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON‑D“-Studie wurde bei Patienten mit Typ‑2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, aku­te Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Mo­notherapie be­ob­ach­tet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE‑Hem­mer und Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE‑Hem­mer und Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Alis­ki­ren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Alis­ki­ren zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie mit ei­nem ACE‑Hem­mer oder Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Typ‑2-Diabetes mellitus sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Er­krankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen ei­nes erhöhten Risikos unerwünschter Er­eignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Alis­ki­ren-Grup­pe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Grup­pe, ebenso unerwünschte Er­eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Kinder und Jugendliche − Hypertonie
Die antihypertensiven Effekte von Can­de­sar­tan wurden in zwei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, multizentrischen Dosisfindungsstudien über 4 Wochen bei hypertensiven Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren und 6 bis < 17 Jahren untersucht.

In der Grup­pe von Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren wurden 93 Patienten, von denen 74 % eine Nierenerkrankung hatten, für eine orale Dosis Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til-Suspension von 0,05, 0,20 bzw. 0,40 mg/kg einmal täglich randomisiert. Die primäre Analysemethode war die Steigung der Änderung des systolischen Blutdrucks (SBP) in Abhängigkeit von der Dosis. Der SBP und diastolische Blutdruck (DBP) verringerten sich ge­genüber dem Ausgangswert um 6,0/5,2 bis 12,0/11,1 mmHg bei den drei Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til-Dosen. Da es jedoch keine Placebo-Grup­pe gab, bleibt das tatsächliche Ausmaß der antihypertensiven Wirkung unklar. Daher gestaltet sich eine abschließende Nutzen-Risiko-Bewertung in dieser Altersgruppe als schwierig.

In der Grup­pe von Kindern im Alter von 6 bis < 17 Jahren wurden 240 Patienten entweder für Placebo oder für eine nied­rige, mittlere oder hohe Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til-Dosis im Verhältnis 1 : 2 : 2 : 2 randomisiert. Kinder, die < 50 kg wogen, erhielten Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til-Dosen in Höhe von 2, 8 oder 16 mg einmal täglich. Kinder, die > 50 kg wogen, erhielten Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til-Dosen in Höhe von 4, 16 oder 32 mg einmal täglich. Gepoolt, re­du­zierten die Can­de­sar­tan-Dosen den SiSBP um 10,2 mmHg (p<0,0001) und den SiDBP (p=0,0029) um 6,6 mmHg ge­genüber dem Ausgangswert. In der Placebo-Grup­pe gab es ebenfalls eine Reduktion um 3,7 mmHg (p=0,0074) beim SiSBP und um 1,8 mmHg (p=0,0992) beim SiDBP ge­genüber dem Ausgangswert. Trotz des großen Placebo-Effektes waren alle einzelnen Can­de­sar­tan-Dosen (und alle gepoolten Dosen) Placebo signifikant überlegen. Das maximale Ansprechen in Bezug auf die Blutdrucksenkung bei Kindern unter und über 50 kg wurde bei Dosierungen von 8 bzw. 16 mg erreicht. Darüber hinaus blieb die Wirkung konstant.

Bei den Studienteilnehmern waren 47 % Patienten mit schwarzer Hautfarbe und 29 % waren weiblich; das mittlere Alter +/- SD betrug 12,9 +/- 2,6 Jahre. Bei Kindern im Alter von 6 bis < 17 Jahren war bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine Tendenz zu ei­nem geringeren antihypertensiven Effekt im Vergleich zu Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe erkennbar.

Herzinsuffizienz
Wie im Programm „Can­de­sar­tan in Heart Failure - Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM)“ nachgewiesen, senkt die Be­handlung mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til bei Patienten mit eingeschränkter links­ven­trikulärer systolischer Funktion die Mortalität, re­du­ziert die Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz und verbessert deren Symptome.

Dieses placebo-kontrollierte, dop­pel­blinde Studienprogramm an Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) der NYHA‑Klassen II bis IV bestand aus drei ver­schie­de­nen Studien: CHARM-Alterna­ti­ve (n=2.028) bei Patienten mit LVEF ≤ 40 %, die aufgrund ei­ner Unverträglichkeit (meistens aufgrund von Husten, 72 %) nicht mit ei­nem ACE‑Hem­mer behandelt wurden, CHARM-Added (n=2.548) bei Patienten mit LVEF ≤ 40 %, die mit ei­nem ACE‑Hem­mer behandelt wurden, und CHARM-Preserved (n=3.023) bei Patienten mit LVEF > 40 %. Patienten mit optimaler CHF‑Therapie bei Studienbeginn wurden auf Placebo oder Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til randomisiert (titriert von 4 mg oder 8 mg einmal täglich auf 32 mg einmal täglich oder der höchsten verträglichen Dosis, durchschnittliche Dosis 24 mg) und über einen mittleren Zeitraum von 37,7 Monaten be­ob­ach­tet. Nach 6 Be­handlungsmonaten waren von den Patienten, die weiterhin Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til einnahmen (89 %), 63 % auf die Zieldosierung von 32 mg eingestellt.

Bei CHARM-Alterna­ti­ve war der zu­sam­men­ge­setzte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHF‑bedingter Ersthospitalisierung im Vergleich zu Placebo unter Can­de­sar­tan signifikant re­du­ziert, Hazard ratio (HR) 0,77 (95 % KI: 0,67 bis 0,89; p<0,001). Dies ent­spricht ei­ner Abnahme des relativen Risikos um 23 %. 33 % der Patienten unter Can­de­sar­tan (95 % KI: 30,1 bis 36,0) und 40,0 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 37,0 bis 43,1) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 7,0 % (95 % KI: 11,2 bis 2,8). Vierzehn Patienten mussten über die Dauer der Studie behandelt werden, um den Tod ei­nes Patienten aufgrund ei­nes kardiovaskulären Er­eignisses bzw. eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz zu verhindern. Der zu­sam­men­ge­setzte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder CHF‑bedingter Ersthospitalisierung war durch Can­de­sar­tan ebenfalls signifikant gesenkt, HR 0,80 (95 % KI: 0,70 bis 0,92; p=0,001). 36,6 % der Patienten unter Can­de­sar­tan (95 % KI: 33,7 bis 39,7) und 42,7 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 39,6 bis 45,8) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 6,0 % (95 % KI: 10,3 bis 1,8). Sowohl die Mortalitäts- als auch die Morbiditätskomponenten (Hospitalisierung aufgrund von CHF) dieser zu­sam­men­ge­setzten Endpunkte trugen zu den günstigen Wirkungen von Can­de­sar­tan bei. Die Be­handlung mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til führte zu ei­ner verbesserten NYHA-Funktionsklasse (p=0,008).

Bei CHARM-Added war der zu­sam­men­ge­setzte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHF‑bedingter Ersthospitalisierung im Vergleich zu Placebo unter Can­de­sar­tan signifikant re­du­ziert, HR 0,85 (95 % KI: 0,75 bis 0,96; p=0,011). Dies ent­spricht ei­ner Abnahme des relativen Risikos um 15 %. 37,9 % der Patienten unter Can­de­sar­tan (95 % KI: 35,2 bis 40,6) und 42,3 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 39,6 bis 45,1) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 4,4 % (95 % KI: 8,2 bis 0,6). Dreiundzwanzig Patienten mussten über die Dauer der Studie behandelt werden, um den Tod ei­nes Patienten aufgrund ei­nes kardiovaskulären Er­eignisses bzw. eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz zu verhindern. Der zu­sam­men­ge­setzte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder CHF‑bedingter Ersthospitalisierung war durch Can­de­sar­tan ebenfalls signifikant gesenkt HR 0,87 (95 % KI: 0,78 bis 0,98; p=0,021). 42,2 % der Patienten unter Can­de­sar­tan (95 % KI: 39,5 bis 45,0) und 46,1 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 43,4 bis 48,9) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 3,9 % (95 % KI: 7,8 bis 0,1). Sowohl die Mortalitäts- als auch die Morbiditätskomponenten dieser zu­sam­men­ge­setzten Endpunkte trugen zu den günstigen Wirkungen von Can­de­sar­tan bei. Die Be­handlung mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til führte zu ei­ner verbesserten NYHA-Funktionsklasse (p=0,020).

Bei CHARM-Preserved wurde keine statistisch signifikante Senkung des zu­sam­men­ge­setzten Endpunkts aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHF‑bedingter Ersthospitalisierung erreicht, HR 0,89 (95 % KI: 0,77 bis 1,03; p=0,118).

Die Gesamtmortalität war bei getrennter Auswertung jeder der drei CHARM-Studien statistisch nicht signifikant. Allerdings wurde auch die Gesamtmortalität der Gesamtpopulation bewertet: CHARM-Alterna­ti­ve und CHARM-Added, HR 0,88 (95 % KI: 0,79 bis 0,98; p=0,018) und alle drei Studien zusammen, HR 0,91 (95 % KI: 0,83 bis 1,00; p=0,055).

Die günstigen Auswirkungen von Can­de­sar­tan waren gleichbleibend, unabhängig von Alter, Geschlecht und Begleitmedikation. Can­de­sar­tan war ebenfalls bei Patienten wirksam, die Betablocker und ACE‑Hem­mer zur glei­chen Zeit einnahmen, und der Nutzen wurde unabhängig davon erzielt, ob die Patienten ACE‑Hem­mer in der von den Be­handlungsrichtlinien empfohlenen Zieldosierung einnahmen oder nicht.
Bei Patienten mit CHF und eingeschränkter links­ven­trikulärer systolischer Funktion (links­ven­trikuläre Ejektionsfraktion, LVEF ≤ 40 %) senkt Can­de­sar­tan den systemischen Gefäßwiderstand und den pulmonalen kapillaren Druck, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität und Angiotensin‑II-Kon­zen­tra­tion und senkt die Aldosteronspiegel.

Resorption und Verteilung
Nach oraler Gabe wird Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til in die aktive Wirkform Can­de­sar­tan umgewandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Can­de­sar­tan beträgt nach ei­ner oralen Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til-Lösung et­wa 40 %. Die relative Bioverfügbarkeit der Ta­blet­ten-Formulierung verglichen mit der glei­chen oralen Lösung beträgt ca. 34 % mit sehr geringer Variabilität. Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit der Ta­blet­te beträgt daher 14 %. Die mittlere Serumhöchstkon­zentration (C_max) wird 3‑4 Stunden nach Ta­blet­teneinnahme erreicht. Die Can­de­sar­tan-Se­rum­kon­zen­tra­tionen steigen innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs mit steigenden Dosen linear an. Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Can­de­sar­tan wurden nicht be­ob­ach­tet. Die Fläche unter der Se­rum­kon­zen­tra­tion/Zeit-Kurve (AUC) von Can­de­sar­tan wird durch Nahrung nicht signifikant beeinflusst.

Can­de­sar­tan wird in hohem Maße an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den (mehr als 99 %). Das apparente Verteilungsvolumen von Can­de­sar­tan beträgt 0,1 l/kg.

Die Bioverfügbarkeit von Can­de­sar­tan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Biotransformation und Elimination
Can­de­sar­tan wird hauptsächlich unverändert über Urin und Galle und nur in ei­nem geringfügigen Umfang durch den Le­ber-Metabolismus (CYP2C9) ausgeschieden. Vorhandene Interaktionsstudien zeigen keine Wirkungen auf CYP2C9 und CYP3A4. Basierend auf in‑vitro-Daten, würden in vivo keine Wechselwirkungen mit Sub­stan­zen erwartet werden, deren Metabolismus von den Cytochrom‑P450-Isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit von Can­de­sar­tan beträgt ca. 9 Stunden. Nach Mehrfachgabe kommt es nicht zu ei­ner Akkumulation.

Die Gesamtplasma-Clearance von Can­de­sar­tan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg mit ei­ner renalen Clearance von et­wa 0,19 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung von Can­de­sar­tan erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Se­kre­tion. Nach ei­ner oralen Dosis von ¹⁴C‑markiertem Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til werden ungefähr 26 % der Dosis als Can­de­sar­tan und 7 % als inaktiver Metabolit mit dem Urin ausgeschieden, während ungefähr 56 % der Dosis als Can­de­sar­tan und 10 % als inaktiver Metabolit in den Fäzes wiedergefunden werden.

Pharmakokinetik bei speziellen Populationen
Bei älteren Men­schen (über 65 Jahre) sind C_max und AUC von Can­de­sar­tan um ca. 50 % bzw. 80 % im Vergleich zu jungen Probanden erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und die Häufigkeit von unerwünschten Er­eignissen sind jedoch nach Ver­ab­rei­chung der Dosis von Can­de­sar­tan bei jungen und älteren Patienten ähnlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion stiegen C_max und AUC von Can­de­sar­tan während wiederholter Dosierung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um ca. 50 % bzw. 70 % an, t½ blieb unverändert. Die ent­sprechenden Ve­ränderungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion betrugen ca. 50 % bzw. 110 %. Die ter­mi­na­le t½ von Can­de­sar­tan war bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ungefähr verdoppelt. Die AUC von Can­de­sar­tan bei Dialysepatienten war ähnlich der von Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion.

In zwei Studien, die beide Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Le­berfunktion einschlossen, gab es eine Zunahme der mittleren AUC von Can­de­sar­tan von ca. 20 % in der einen Studie und 80 % in der anderen Studie (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen keine Er­fahrungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion vor.

Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Can­de­sar­tan wurden bei Kindern mit Hypertonie im Alter von 1 bis < 6 Jahren und 6 bis < 17 Jahren in zwei PK‑Studien mit Einzeldosen evaluiert.

Kinder im Alter von 1 bis < 6 Jahren, 10 Kinder mit ei­nem Gewicht von 10 bis < 25 kg, erhielten eine Einzeldosis von 0,2 mg/kg als orale Suspension. Es gab keine Korrelation zwischen C_max und AUC in Bezug auf Alter oder Gewicht. Es wurden keine Clearance-Daten gesammelt; daher ist eine mögliche Korrelation zwischen Clearance und Gewicht/Alter bei dieser Population nicht bekannt.

In der Grup­pe von Kindern im Alter von 6 bis < 17 Jahren erhielten 22 Kinder eine Einzeldosis von 16 mg als Ta­blet­te. Es gab keine Korrelation zwischen C_max und AUC in Bezug auf das Alter. Das Gewicht scheint jedoch signifikant mit der C_max (p=0,012) und AUC (p=0,011) zu korrelieren. Es wurden keine Clearance-Daten gesammelt; daher ist eine mögliche Korrelation zwischen Clearance und Gewicht/Alter bei dieser Population nicht bekannt.

Kinder älter als 6 Jahre hatten eine ähnliche Exposition wie Erwachsene, die dieselbe Dosis erhielten.

Die Pharmakokinetik von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til wurde bei Kindern jünger als 1 Jahr nicht untersucht.

Unter klinisch relevanten Dosen gab es keine Hinweise auf eine abnorme systemische oder eine Zielor­gan-Toxizität. In präklinischen Sicherheitsstudien hatte Can­de­sar­tan in hohen Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Wirkungen auf die Nieren und auf die Parameter der ro­ten Blutkörperchen. Can­de­sar­tan führte zu ei­nem Rückgang der Parameter der ro­ten Blutkörperchen (Ery­thro­zy­ten, Hämoglobin, Hämatokrit). Effekte auf die Nieren (wie z. B. interstitielle Nephritis, Tubulusvergrößerung, basophile Tubuli; erhöhte Plasmakon­zentrationen von Harnstoff und Krea­tinin) wurden durch Can­de­sar­tan hervorgerufen, was eine Folge der hypotensiven Wirkung sein könnte, welche zu Ve­ränderungen der Nierendurchblutung führt. Darüber hinaus führte Can­de­sar­tan zu Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zel­len. Man nimmt an, dass diese Ve­ränderungen durch die pharmakologische Aktivität von Can­de­sar­tan verursacht werden. Für therapeutische Dosen von Can­de­sar­tan beim Men­schen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zel­len kei­nerlei Bedeutung zu haben.

In präklinischen Studien von normotensiven neonatalen und jungen Ratten führte Can­de­sar­tan zu ei­ner Reduktion von Körpergewicht und Herzgewicht. Man geht davon aus, dass diese Effekte wie bei ausgewachsenen Tieren aus der pharmakologischen Wirkung von Can­de­sar­tan resultieren. Bei der geringsten Dosis von 10 mg/kg war die Can­de­sar­tan-Exposition zwischen 12‑ und 78‑mal höher als der Level, der bei Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren bei Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til-Dosen von 0,2 mg/kg be­ob­ach­tet wurde, und zwischen 7‑ bis 54‑mal höher als der, der bei Kindern im Alter von 6 bis < 17 Jahren be­ob­ach­tet wurde, die Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til-Dosen von 16 mg erhielten. Da kein NOEL (no observed effect level) in diesen Studien ermit­telt wurde, ist die Sicherheitsmarge bezüglich der Wirkung auf das Herzgewicht und die klinische Relevanz dieses Befunds nicht bekannt.

In der späten Trächtigkeit ist eine Fetotoxizität be­ob­ach­tet worden (siehe Abschnitt 4.6).

Daten aus in‑vitro‑ und in‑vivo-Mutagenitätstests zeigen, dass Can­de­sar­tan unter den Bedingungen ei­ner klinischer Anwendung keine mutagenen oder klastogenen Aktivitäten ausübt.

Es gab keine Anzeichen auf Kanzerogenität.

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System spielt eine kritische Rolle bei der Nierenentwicklung in utero. Es wurde gezeigt, dass eine Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu ei­ner anomalen Nierenentwicklung bei sehr jungen Mäusen führt. Die Ver­ab­rei­chung von Arzneimit­teln, die direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, kann eine normale Nierenentwicklung beeinflussen. Daher sollten Kinder, die jünger als 1 Jahr sind, Can­de­sar­tan nicht erhalten (siehe Abschnitt 4.3).

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mais­stär­ke
Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se (Ph.Eur.)
Car­mel­lose-Cal­cium
Ma­cro­gol 8000
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Die Ta­blet­ten sind erhältlich in PVC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen: 30, 56, 90 und 98 Ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.