Lynkuet^® 60 mg Weichkapseln

Lynkuet wird an­ge­wendet für die Be­handlung von moderaten bis schweren vasomo­to­ri­schen Symptomen (VMS):

• die mit der Menopause assoziiert sind (siehe Abschnitt 5.1).

• die durch eine adjuvante endokrine Therapie (AET) im Zusammenhang mit Brustkrebs verursacht wurden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 120 mg (zwei 60‑mg‑Kapseln) Elinzanetant, eingenommen vor dem Schlafengehen.

Die Vorteile ei­ner symptomatischen Be­handlung sollten regelmäßig überprüft werden (z. B. im Rahmen der Routinevorsorge und/oder Krebsnachsorge), da der Be­handlungsbedarf individuell variieren oder sich im Laufe der Zeit ändern kann.

Gleichzeitige Ver­ab­rei­chung mit moderaten CYP3A4-In­hi­bi­toren
Die empfohlene Tagesdosis bei Anwendung mit moderaten CYP3A4-In­hi­bi­toren beträgt 60 mg (eine 60‑mg‑Kapsel) Elinzanetant vor dem Schlafengehen (siehe Abschnitt 4.5). Nach Absetzen des moderaten In­hi­bi­tors (nach 3 bis 5 Halbwertszeiten des In­hi­bi­tors) ist Elinzanetant in der üblichen Dosis von 120 mg einmal täglich anzuwenden.

Ausgelassene Dosis
Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte die nächste Dosis wie geplant am nächsten Tag eingenommen werden.
Die Patientinnen sollten nicht 2 Dosen am selben Tag einnehmen, um eine ausgelassene Dosis nachzuholen.

Ältere Men­schen
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Elinzanetant bei Frauen über 65 Jahren sind nicht erwiesen. Für diese Patientinnengruppe kann keine Dosis­emp­fehlung gegeben werden.

Le­berfunktionsstörung
Für Patientinnen mit leichter (Child‑Pugh-Klasse A) chronischer Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Elinzanetant wird für Patientinnen mit moderater (Child‑Pugh-Klasse B) oder schwerer (Child‑Pugh-Klasse C) chronischer Le­berfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Für Patientinnen mit moderater bis schwerer (eGFR unter 60 ml/min/1,73 m²) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist die empfohlene Tagesdosis 60 mg (eine 60 mg Weichkapsel) Elinzanetant vor dem Schlafengehen (siehe Abschnitt 5.2).

Für Patientinnen mit leichter (eGFR 60‑89 ml/min/1,73 m²) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Es gibt in den Anwendungsgebieten der mit der Menopause assoziierten oder durch eine AET verursachten moderaten bis schweren VMS keinen relevanten Nutzen von Elinzanetant bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Lynkuet ist zum Einnehmen.

Die Kapseln sind einmal täglich vor dem Schlafengehen einzunehmen.
Die Kapseln werden im Ganzen mit Was­ser geschluckt. Die Kapseln dürfen nicht zerteilt, zerkaut oder zerstoßen werden, da sie eine ölige Lö­sung enthalten.

Die Kapseln kön­nen zusammen mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2), jedoch nicht zusammen mit Gra­pe­fruit oder Gra­pe­fruitsaft (siehe Abschnitt 4.5).

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Bekannte oder vermutete Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimit­teln

In­hi­bi­toren des Cytochroms P450 3A4 (CYP3A4) kön­nen die Clearance von Elinzanetant verringern, was zu ei­ner hö­he­ren Exposition führt. Die gleichzeitige Anwendung von Elinzanetant mit starken CYP3A4‑In­hi­bi­toren wird nicht empfohlen. Bei ei­ner gleichzeitigen Anwendung mit moderaten CYP3A4-In­hi­bi­toren ist die Dosis von Elinzanetant zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.5).

Elinzanetant in Kombination mit anderen Brustkrebsbehandlungen

Die Anwendung von Elinzanetant wurde in Kombination mit ei­ner AET aus Aro­matasehemmern oder Tamoxifen, mit oder ohne GnRH­-Agonisten, untersucht. Die Entscheidung, Frauen mit Elinzanetant zu behandeln, die andere als die in den klinischen Studien untersuchten Arzneimit­tel erhalten, sollte auf ei­ner individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung beruhen.

Gleichzeitige Anwendung ei­ner Hormonersatztherapie (HET) mit Östrogenen zur Be­handlung von VMS assoziiert mit der Menopause

Die gleichzeitige Anwendung von Elinzanetant und ei­ner HET mit Östrogenen wurde nicht untersucht, daher wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen. Lokale vaginale Präparate kön­nen verwendet werden.

Sonstiger Be­stand­teil mit bekannter Wirkung

Sor­bi­tol
Die additive Wirkung gleichzeitig an­ge­wendeter Sor­bi­tol- (oder Fruc­to­se-)haltiger Arzneimit­tel und die Einnahme von Sor­bi­tol (oder Fruc­to­se) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Der Sor­bi­tolgehalt oral an­ge­wendeter Arzneimit­tel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral an­ge­wendeten Arzneimit­teln beeinflussen.

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf Elinzanetant

Elinzanetant wird von CYP3A4 metabolisiert und ist ein Substrat des P-Glykoprotein (P-gp)-Transporterproteins.

CYP3A4‑In­hi­bi­toren (Sub­stan­zen, die die Exposition ge­genüber Elinzanetant erhöhen)
Die gleichzeitige Anwendung mehre­rer Tagesdosen von Itra­cona­zol (200 mg), ei­nem starken CYP3A4‑ und P-gp-In­hi­bi­tor, und Elinzanetant 120 mg führte zu ei­nem Anstieg der C_max von Elinzanetant um ungefähr das 3,3‑Fache und der Area Under the Curve (Fläche unter der Kurve, AUC) um das 4,6‑ bis 6,3‑Fache.
Prädiktionen auf der Grundlage physiologisch basierter pharmakokinetischer (PBPK) Modelle zeigten nach gleichzeitiger Anwendung von 120 mg Elinzanetant mit dem moderaten CYP3A4‑In­hi­bi­tor Ery­thro­my­cin einen 3‑fachen Anstieg der AUC und einen 2‑fachen Anstieg der C_max von Elinzanetant. PBPK-Prädiktionen zeigten nach gleichzeitiger Anwendung von 60 mg Elinzanetant mit dem moderaten CYP3A4‑In­hi­bi­tor Ery­thro­my­cin im Vergleich zu 120 mg Elinzanetant allein einen 1,4‑fachen Anstieg der AUC und keinen Anstieg der C_max. PBPK-Vorhersagen zeigten nach gleichzeitiger Anwendung von 120 mg Elinzanetant mit dem schwachen CYP3A4‑In­hi­bi­tor Ci­me­ti­din einen 1,5‑fachen Anstieg der AUC und einen 1,3‑fachen Anstieg der C_max von Elinzanetant.

Elinzanetant darf nicht zusammen mit starken CYP3A4‑In­hi­bi­toren (z. B. Itra­cona­zol, Clari­thro­mycin, Ri­to­na­vir, Co­bi­cis­tat oder Ribociclib) an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Elinzanetant mit Gra­pe­fruit(-saft) wird nicht empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit moderaten CYP3A4‑In­hi­bi­toren (z. B. Ery­thro­my­cin, Ci­pro­flo­xa­cin, Flu­cona­zol, Ve­ra­pa­mil) beträgt die Tagesdosis von Elinzanetant 60 mg (siehe Abschnitt 4.2).

Es ist keine Dosis­an­pas­sung bei Anwendung von schwachen CYP3A4-In­hi­bi­toren erforderlich.

Wirkungen von Elinzanetant auf andere Arzneimit­tel

Elinzanetant ist ein schwacher In­hi­bi­tor von CYP3A4. Die gleichzeitige Anwendung von Mi­da­zo­lam, ei­nem empfindlichen CYP3A4‑Substrat, und mehreren Tagesdosen von Elinzanetant 120 mg führte zu ei­nem Anstieg der C_max von Mi­da­zo­lam um das 1,5‑Fache und der AUC um das 1,8‑Fache.
Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Elinzanetant mit empfindlichen CYP3A4‑Substraten mit enger therapeutischer Breite (z. B. Ci­clo­spo­rin, Fen­ta­nyl oder Ta­cro­li­mus). Es ist die ent­sprechende Empfehlung in der Produktinformation dieser CYP3A4‑Substrate zu befolgen.

Schwangerschaft

Lynkuet ist während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn während der Be­handlung mit Lynkuet eine Schwangerschaft eintritt, muss die Be­handlung abgebrochen werden.
Bisher liegen keine oder nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Elinzanetant bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Für diese Patientinnengruppe werden nicht-hormonelle Kon­tra­zep­ti­va empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Elinzanetant / Metabolite in die Muttermilch übergehen.
Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten im Tier zeigten, dass Elinzanetant / Metabolite in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3).
Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Lynkuet verzichtet werden soll / die Be­handlung mit Lynkuet zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Elinzanetant auf die menschliche Fertilität vor.
Bei der Fertilitätsstudie an weib­li­chen Ratten beeinträchtigte Elinzanetant die Fertilität nicht (siehe Abschnitt 5.3).

Elinzanetant hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.
Schläfrigkeit und Erschöpfung sind po­ten­zielle Nebenwirkungen von Elinzanetant. Deshalb sollten Frauen darauf hingewiesen werden, beim Fahren von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, wenn sie während der Be­handlung mit Elinzanetant solche Reaktionen verspüren (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥5 %) von Elinzanetant sind:

• bei VMS, die mit der Menopause assoziiert sind: Kopf­schmerzen (7,8 %) und Erschöpfung (5,0 %).

• bei VMS, die durch eine AET verursacht wurden: Erschöpfung (14,2 %), Schläfrigkeit (9,5 %), Diarrhö (7,1 %), De­pression (6,2 %) und Muskelspasmen (5,2 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil von Elinzanetant basiert auf Daten von Frauen, die mindestens 1 Dosis von 120 mg Elinzanetant erhalten haben:

• 1 113 behandelte Frauen mit VMS, die mit der Menopause assoziiert sind, in 3 klinischen Phase III-Studien (OASIS 1, OASIS 2, OASIS 3) und 1 klinischen Phase II-Studie (SWITCH-1) und

• 465 behandelte Frauen mit VMS, die durch eine AET verursacht wurden in 1 separaten klinischen Phase III-Studie (OASIS 4).

Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Sie sind nach MedDRA-Systemor­ganklasse klassifiziert.

Die Nebenwirkungen sind nach ihrer Häufigkeit gruppiert. Die Häufigkeitsgruppen sind nach der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); ge­le­gentlich (≥1/1 000, <1/100); selten (≥1/10 000, <1/1 000); sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen

^* siehe „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Licht­emp­find­lichkeitsreaktionen
In den gepoolten Sicherheitsdaten bis zu 52 Wochen wurden Licht­emp­find­lichkeitsreaktionen bei 0,4 % der mit Elinzanetant behandelten Patientinnen und bei 0,1 % der mit Placebo behandelten Patientinnen berichtet.
In OASIS 4 bis zu 52 Wochen wurden Licht­emp­find­lichkeitsreaktionen bei 0,9 % der mit Elinzanetant behandelten Patientinnen und bei 0,6 % der mit Placebo behandelten Patientinnen berichtet.

ALT und AST erhöht
In den gepoolten Sicherheitsdaten bis zu 52 Wochen wurde das Er­eignis ALT erhöht bei 0,6 % der mit Elinzanetant behandelten Patientinnen und bei 0,5 % der mit Placebo behandelten Patientinnen berichtet. Das Er­eignis AST erhöht wurde bei 0,4 % der mit Elinzanetant behandelten Patientinnen und bei 0,5 % der mit Placebo behandelten Patientinnen berichtet.
In OASIS 4 bis zu 52 Wochen wurde das Er­eignis ALT erhöht bei 1,1 % der mit Elinzanetant behandelten Patientinnen und bei 0,6 % der mit Placebo behandelten Patientinnen berichtet. Das Er­eignis AST erhöht wurde bei 0,6 % der mit Elinzanetant behandelten Patientinnen und bei kei­ner der mit Placebo behandelten Patientinnen berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Einzeldosen von Elinzanetant von bis zu 600 mg wurden in klinischen Studien bei gesunden Freiwilligen getestet.

Die Nebenwirkungen bei hö­he­ren Dosen ähnelten denen unter der therapeutischen Dosis, traten aber et­was häufiger und mit mäßig hö­he­rer Intensität auf. Die Sicherheit und Verträglichkeit mehre­rer einmal täglich an­ge­wendeter Dosen von bis zu 240 mg über 5 Tage waren ähnlich wie bei der empfohlenen Tagesdosis von 120 mg Elinzanetant.

Im Fall ei­ner Überdosierung muss die Patientin engmaschig überwacht werden und eine unterstützende Be­handlung basierend auf Anzeichen und Symptomen muss erwogen werden.

Es gibt kein spezifisches Antidot für Lynkuet.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Gynäkologika, andere Gynäkologika, ATC‑Code: G02CX07

Wirkmechanismus

Elinzanetant ist ein nicht-hormoneller, selektiver Neurokinin-1 (NK-1)- und -3 (NK-3)-Rezeptor-Antagonist. Er blo­ckiert die Signalübertragung an den NK-1- und NK-3-Re­zep­tor­en der Kisspeptin/NeurokininB/Dynorphin (KNDy)-Neuronen; es wird davon ausgegangen, dass dies die an der Thermo- und Schlafregulierung beteiligte neuronale Aktivität nor­ma­li­siert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach einmaliger oraler Ver­ab­rei­chung von Elinzanetant in Dosen bis zum 5-Fachen der empfohlenen Höchstdosis wurde keine klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls be­ob­ach­tet.

Bei gesunden prämenopausalen Frauen, die über einen Zeitraum von 21 Tagen Elinzanetant erhielten, zeigten die Ergebnisse Veränderungen der Plasmakon­zentrationen von Sexualhormonen (d. h. dosis­abhängige Verringerungen von LH, Östradiol und Pro­ges­te­ron) und eine Verlängerung des Mens­tru­a­tions­zy­klus. Die be­ob­ach­teten Veränderungen der weib­li­chen Sexualhormone sind konsistent mit den erwarteten pharmakologischen Wirkungen von Elinzanetant auf hypothalamische Kisspeptin-, Neurokinin‑B- und Dynorphin-Neuronen.

Bei postmenopausalen Frauen wurde unter der Be­handlung mit Elinzanetant eine vorübergehende Abnahme des Spiegels des Luteinisierenden Hormons (LH) be­ob­ach­tet. In dieser Patientinnengruppe wurden keine signifikanten Veränderungen der Östrogen-, der Follikelstimulierenden Hormon (FSH)- und der Tes­tos­te­ronwerte be­ob­ach­tet. Diese Effekte sind nicht klinisch relevant.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Be­handlung von moderaten bis schweren VMS, die mit der Menopause assoziiert sind (OASIS 1‑3)
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Elinzanetant bei der Be­handlung von moderaten bis schweren VMS, die mit der Menopause assoziiert sind, wurden in 3 ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase‑III‑Studien (OASIS 1, 2 und 3) untersucht.
In OASIS 1 und 2 wurden insgesamt 796 postmenopausale Frauen im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten 12 Wochen lang einmal täglich vor dem Schlafengehen entweder 120 mg Elinzanetant oder Placebo, gefolgt von Elinzanetant 120 mg über 14 Wochen, was ei­ner Gesamtbehandlungsdauer von bis zu 26 Wochen ent­spricht. In OASIS 1 und 2 wurden Frauen eingeschlossen, bei denen mindestens 50 moderate bis schwere VMS, einschließlich nächtlicher VMS, pro Woche auftraten.
In OASIS 3 wurden insgesamt 628 postmenopausale Frauen im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten 52 Wochen lang einmal täglich vor dem Schlafengehen entweder 120 mg Elinzanetant oder Placebo. Für die Aufnahme war keine Mindestanzahl von VMS erforderlich.

In den Studien OASIS 1 und 2 waren die folgenden demografischen Merkmale zwischen den Be­handlungsgruppen ausgewogen. Das Durchschnittsalter der Frauen betrug 54,6 Jahre (Spanne 40‑65 Jahre). Die meisten Frauen waren weiß (80,4 %), 17,1 % waren schwarz oder afroamerikanisch, 0,5 % waren asi­atisch und 8,5 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Die Studienpopulation umfasste postmenopausale Frauen mit spontaner Amenorrhö für ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate (62,1 %), spontaner Amenorrhö/Hys­ter­ek­to­mie für ≥ 6 Monate mit FSH > 40 I.E./l (29,4 %) oder uni-/bilateraler Oophorektomie (20,6 %). 31,4 % hatten eine vorangegangene Hormonersatztherapie erhalten.

Die primären Wirk­samkeitsendpunkte in OASIS 1 und 2 waren die mittlere Veränderung der Häufigkeit von moderaten bis schweren VMS von Baseline bis Woche 4 und 12, VMS am Tag und in der Nacht eingeschlossen und ge­mes­sen anhand ei­nes Tagebuchs zur Erfassung täglicher Hit­ze­wal­lun­gen (hot flash daily diary, HFDD).

In OASIS 1 und 2 zeigten die mit Elinzanetant behandelten Frauen im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verringerung der Häufigkeit moderater bis schwerer VMS von Baseline bis Woche 4 und 12.
Die Ergebnisse der Veränderung der mittleren Häufigkeit moderater bis schwerer VMS über 24 Stunden aus OASIS 1 und 2 sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Mittlere Veränderung der Häufigkeit moderater bis schwerer VMS von Baseline bis Woche 4 und 12 (OASIS 1 und 2)

^a einseitiger p‑Wert (α = 0,025)
^b nominaler p‑Wert
KI: Konfidenzintervall, LS-Mittelwert: Mittelwert der kleinsten Quadrate (least squares mean), geschätzt aus ei­nem gemischten Modell für die Analyse der Kovarianz bei wiederholten Messungen, SD: Standardabweichung (standard deviation), SE: Standardfehler (standard error).

In OASIS 1 und 2 zeigten die mit Elinzanetant behandelten Frauen im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante Ergebnisse bei den wichtigsten sekundären Endpunkten:

• Verringerung der Häufigkeit moderater bis schwerer VMS von Baseline bis Woche 1

• Verringerung des Schweregrads moderater bis schwerer VMS von Baseline bis Woche 4 und 12

• Verbesserung des PROMIS-SD-SF-8b-Gesamt-T-Scores (Schlafstörungen) von Baseline bis Woche 12

• Verbesserung des MENQOL-Gesamtscores (menopausebezogene Lebensqualität) von Baseline bis Woche 12

Die Ergebnisse aus OASIS 1 und 2 sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Wichtigste sekundäre Endpunkte (OASIS 1 und 2)

^a einseitiger p‑Wert (α = 0,025)
^b nominaler p‑Wert
^c angegeben in den Skalen 1 (leicht) bis 3 (schwer); Daten aus post-hoc-Analyse bei Verwendung von moderater bis schwerer VMS
KI: Konfidenzintervall, LS-Mittelwert: Mittelwert der kleinsten Quadrate (least squares mean), geschätzt aus ei­nem gemischten Modell für die Analyse der Kovarianz bei wiederholten Messungen, MENQOL: menopausebezogene Lebensqualität (menopause‑related quality of life), PROMIS SD SF 8b: Informationssystem zur Messung patientenberichteter Ergebnisse über Schlafstörungen, Kurzform 8b (patient‑reported outcomes measurement information system sleep disturbance short form 8b), SD: Standardabweichung (standard deviation), SE: Standardfehler (standard error).

Be­handlung moderater bis schwerer VMS, die durch eine adjuvante endokrine Therapie verursacht wurden (OASIS 4)
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Elinzanetant zur Be­handlung von moderaten bis schweren VMS, die durch eine adjuvante endokrine Therapie verursacht wurden, wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase III-Studie (OASIS 4) bei Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs, oder mit hohem Risiko für die Entwicklung von hormonrezeptorpositivem Brustkrebs untersucht. Insgesamt 474 Frauen wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 12 Wochen lang einmal täglich vor dem Schlafengehen entweder 120 mg Elinzanetant oder Placebo, gefolgt von Elinzanetant 120 mg über 40 Wochen, was ei­ner Gesamtbehandlungsdauer von bis zu 52 Wochen ent­spricht. Von diesen hatten 473 Frauen Brustkrebs in der Vorgeschichte und 1 Frau hatte ein hohes Risiko, an Brustkrebs zu erkranken. In OASIS 4 wurden Frauen eingeschlossen, bei denen mindestens 35 moderate bis schwere VMS, einschließlich nächtliche VMS, pro Woche auftraten. Alle Frauen erhielten gleichzeitig eine adjuvante endokrine Therapie mit Tamoxifen (55,4 %) oder Aro­matasehemmern (44,6 %, z. B. Anastro­zol), sowohl mit als auch ohne Anwendung von GnRH­-Ana­lo­ga.

Die demografischen Merkmale waren im Allgemeinen zwischen den Be­handlungsgruppen ausgewogen. Das Durchschnittsalter der Frauen betrug 51 Jahre (Spanne 28‑70 Jahre); 18 Frauen (3,8 %) waren mindestens 65 Jahre alt. Die meisten Frauen waren weiß (88,2 %), 1,5 % waren schwarz oder afroamerikanisch, 0,4 % waren asi­atisch und 2,5 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Die Studienpopulation umfasste Frauen mit vorangegangener Hys­ter­ek­to­mie (12,4 %) oder vorangegangener uni-/bilateraler Oophorektomie (12,2 %).

Von den 474 Frauen wurden 321 (67,7 %) als Frauen im nicht gebärfähigen Alter und 153 (32,3 %) als Frauen im gebärfähigen Alter eingestuft. Bei Frauen, die als gebärfähig eingestuft wurden, war die Anwendung ei­ner hochwirksamen Verhütungsmethode erforderlich.

Die primären Wirk­samkeitsendpunkte waren die mittlere Veränderung der Häufigkeit von moderaten bis schweren VMS von Baseline bis Woche 4 und 12, VMS am Tag und in der Nacht eingeschlossen und ge­mes­sen anhand des HFDD.

In OASIS 4 zeigten die mit Elinzanetant behandelten Frauen im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verringerung der Häufigkeit moderater bis schwerer VMS von Baseline bis Woche 4 und 12 mit ei­ner stabilen Wirkung bis zu Woche 50. Die Ergebnisse der Veränderung der mittleren Häufigkeit moderater bis schwerer VMS über 24 Stunden aus OASIS 4 sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Mittlere Veränderung der Häufigkeit moderater bis schwerer VMS von Baseline bis Woche 4 und 12 (OASIS 4)

^a einseitiger p‑Wert (α = 0,025)
KI: Konfidenzintervall, LS-Mittelwert: Mittelwert der kleinsten Quadrate (least squares mean), geschätzt aus ei­nem gemischten Modell für die Analyse der Kovarianz bei wiederholten Messungen, SD: Standardabweichung (standard deviation), SE: Standardfehler (standard error).

In OASIS 4 zeigten die mit Elinzanetant behandelten Frauen im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante Ergebnisse bei den wichtigsten sekundären Endpunkten:

• Verbesserung des PROMIS-SD-SF-8b-Gesamt-T-Scores (Schlafstörungen) von Baseline bis Woche 12

• Verbesserung des MENQOL-Gesamtscores (menopausebezogene Lebensqualität) von Baseline bis Woche 12

Die ent­sprechenden Ergebnisse aus OASIS 4 stimmten mit den Ergebnissen überein, die bei Patientinnen mit moderaten bis schweren VMS, die mit der Menopause assoziiert sind, erzielt wurden (OASIS 1 und 2). Die Ergebnisse der wichtigsten sekundären Endpunkte von OASIS 4 sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5: Wichtigste sekundäre Endpunkte (OASIS 4)

^a einseitiger p‑Wert (α = 0,025)
KI: Konfidenzintervall, LS-Mittelwert: Mittelwert der kleinsten Quadrate (least squares mean), geschätzt aus ei­nem gemischten Modell für die Analyse der Kovarianz bei wiederholten Messungen, MENQOL: menopausebezogene Lebensqualität (menopause‑related quality of life), PROMIS SD SF 8b: Informationssystem zur Messung patientenberichteter Ergebnisse über Schlafstörungen, Kurzform 8b (patient‑reported outcomes measurement information system sleep disturbance short form 8b), SD: Standardabweichung (standard deviation), SE: Standardfehler (standard error).

Endometriale Sicherheit

Die endometriale Sicherheit von Elinzanetant wurde primär in der klinischen Studie OASIS 3 anhand von transvaginalem Ultraschall und 142 Endometri­umbiopsien beurteilt, die nach 52 Wochen Elinzanetant-Be­handlung entnommen wurden. Transvaginale Ultraschalluntersuchungen ergaben keine erhöhte Dicke des Endometri­ums. Es gab keine Fälle von Endometri­umhyperplasie oder Endometri­umkarzinomen basierend auf Endometri­umbiopsien.

Brustbezogene Sicherheit

In der klinischen Studie OASIS 4 betrug die berichtete Re­zi­divrate von Brustkrebs bis Woche 52 bei Patientinnen, die Tamoxifen an­ge­wendet haben 0,4 % und bei Patientinnen, die Aro­matasehemmer an­ge­wendet haben 1,9 % im Vergleich zu 3,4 % bzw. 2,1 % in der veröffentlichten Literatur.

Knochenbezogene Sicherheit

Die knochenbezogene Sicherheit von Elinzanetant wurde in der klinischen Studie OASIS 3 bei 343/628 Frauen durch Messungen der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) untersucht. Nach 52 Wochen Be­handlung war die be­ob­ach­tete mittlere prozentuale Veränderung der BMD ab Baseline unter Elinzanetant vergleichbar mit derjenigen unter Placebo und lag innerhalb der erwarteten altersbedingten Veränderungen pro Jahr.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Lynkuet eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Be­handlung von moderaten bis schweren VMS, die mit der Menopause assoziiert sind oder durch eine adjuvante endokrine Therapie bei Brustkrebs verursacht wurden, gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Elinzanetant Weichkapseln zeigen einen dosisproportionalen Anstieg der C_max im Dosisbereich von 25 mg bis 600 mg. Die AUC steigt dosisproportional im Dosisbereich von 25 mg bis 120 mg und größer als dosisproportional im Dosisbereich von 160 mg bis 600 mg.

Bei täglicher Ver­ab­rei­chung wurden die Steady-State-Plasmakon­zentrationen von Elinzanetant innerhalb von 5‑7 Tagen erreicht, mit weni­ger als 2‑facher Akkumulation.

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Elinzanetant beträgt 52 %.
Die Anwendung von 120 mg Elinzanetant mit Nahrung re­du­ziert die C_max um 60-70 % und die AUC_(0‑24) um 20-40 %, jedoch wurde kein Effekt auf die AUC be­ob­ach­tet. Die T_max verschob sich von 1-1,5 Stunden unter nüchternen Bedingungen auf 3-4 Stunden nach Nahrungsaufnahme. Es wird nicht erwartet, dass der Nahrungseffekt eine klinische Relevanz für die Wirk­samkeit hat. Lynkuet kann mit oder ohne Nahrung an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Die Plas­ma­pro­teinbindung von Elinzanetant ist hoch (> 99 %) und unterliegt zirkadianen Schwan­kun­gen. Das Blut-Plasma-Verhältnis liegt zwischen 0,6 und 0,7. Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Ver­ab­rei­chung von Elinzanetant im Steady-State (V_ss) beträgt 137 l, was auf eine umfangreiche extravaskuläre Verteilung hinweist. Die Exposition ge­genüber Elinzanetant im menschlichen Gehirn wurde durch klinische Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Studien nachgewiesen.

Biotransformation

Elinzanetant wird haupt­säch­lich durch CYP3A4 zu 3 aktiven Metaboliten (M30/34 [13,7 %], M27 [7,6 %], M18/21 [4,9 %]) metabolisiert. Elinzanetant wird in geringem Maße auch durch CYP3A5 und UGTs metabolisiert. Diese aktiven Metaboliten haben eine ähnliche Potenz für die menschlichen NK-1- und NK‑3‑Re­zep­tor­en wie Elinzanetant und tragen zu < 50 % zu der pharmakologischen Wirkung bei. Das Verhältnis dieser Metaboliten zur Muttersubstanz im Plasma beträgt et­wa 0,39.

Elimination

Elinzanetant wird haupt­säch­lich durch Metabolisierung eliminiert.
Die Clearance von Elinzanetant nach ei­ner intravenösen Einzeldosis beträgt 8,77 l/h.
Nach oraler Ver­ab­rei­chung von Elinzanetant werden et­wa 90 % der Dosis über den Stuhl (haupt­säch­lich als Metaboliten) und weni­ger als 1 % über den Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit von Elinzanetant beträgt et­wa 45 Stunden bei Frauen mit VMS nach Mehrfachgabe und 11,2 bis 33,8 Stunden bei gesunden Freiwilligen nach Einfachgabe.

Transporter

Elinzanetant ist in vitro ein Substrat für das Transporterprotein P‑Glykoprotein (P‑gp). Aufgrund der hohen Mem­branpermeabilität von Elinzanetant und sei­ner haupt­säch­lichen Eliminierung durch Metabolisierung sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit P‑gp‑In­hi­bi­toren und ‑Induktoren zu erwarten.

Le­berfunktionsstörung

In ei­ner klinischen pharmakokinetischen Studie lagen nach mehr­facher Ver­ab­rei­chung von 120 mg Elinzanetant an Patientinnen mit chronischer Le­berfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse A (leicht) die mittlere C_max von Elinzanetant um das 1,2‑Fache und die AUC_(0‑24) um das 1,5‑Fache höher als bei gesunden Freiwilligen mit normaler Le­berfunktion. Bei Patientinnen mit chronischer Le­berfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse B (moderat) waren die mittlere C_max von Elinzanetant und die AUC_(0‑24) um das 2,3‑Fache erhöht.
Elinzanetant wurde bei Patientinnen mit chronischer Le­berfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse C (schwer) nicht untersucht.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

In ei­ner klinischen pharmakokinetischen Studie waren nach Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis von 120 mg Elinzanetant an Patientinnen mit moderater (eGFR 30‑59 ml/min/1,73 m²) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung die mittlere C_{max, unge­bun­den} von Elinzanetant um das 2,3‑Fache und die AUC_{unge­bun­den} um das 2,2‑Fache erhöht. Bei Patientinnen mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR weni­ger als 30 ml/min/1,73 m²) waren die mittlere C_{max, unge­bun­den} und die AUC_{unge­bun­den} von Elinzanetant um das 1,9‑Fache erhöht.
Elinzanetant wurde bei Patientinnen mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) nicht untersucht.

Einflüsse von Alter, Abstammung und Körpergewicht

Es gibt keine klinisch relevanten Einflüsse von Alter (22 bis 75 Jahre), Abstammung (weiß, schwarz oder afroamerikanisch, asi­atisch) und Körpergewicht (45 bis 129 kg) auf die Pharmakokinetik von Elinzanetant.

Inhibitions- und Induktionspotenzial ge­genüber En­zy­men und Transportern

In vitro-Studien haben gezeigt, dass Elinzanetant bei maximalen in­tes­ti­nalen Kon­zen­tra­tio­nen ein In­hi­bi­tor von CYP3A4 sowie der Transporter P-Glykoprotein (P-gp) und BCRP ist. Bei maximalen Kon­zen­tra­tio­nen in der Pfortader ist Elinzanetant ein In­hi­bi­tor von OATP1B1 und OATP1B3. Bei maximalen systemischen Kon­zen­tra­tio­nen ist Elinzanetant ein direkter und zeitabhängiger In­hi­bi­tor von CYP3A4 und ein In­hi­bi­tor der Transporter P-gp, BCRP, OATP1B3 und MATE1. Elinzanetant ist bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen kein Induktor über AhR, CAR oder PXR.
Klinische Studien wurden durchgeführt, um das Inhibitionspotenzial von Elinzanetant ge­genüber CYP3A4 (einmalige und wiederholte Dosierung mit Elinzanetant) sowie den Transportern P-gp (Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat) und BCRP, OATP1B1 und OATP1B3 (Ro­su­va­sta­tin) zu untersuchen. Elinzanetant ist bei Verwendung von Mi­da­zo­lam als Indexsubstrat ein schwacher In­hi­bi­tor von CYP3A4 (C_max erhöhte sich um das 1,1‑ bis 1,5‑Fache und die AUC erhöhte sich um das 1,4‑ bis 1,8‑Fache). Elinzanetant hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat, das als Referenzsubstrat von P-gp verwendet wurde. Elinzanetant erhöhte die Pharmakokinetik von Ro­su­va­sta­tin (Substrat von BCRP, OATP1B1 und OATP1B3) um das 1,2‑ bis 1,3‑Fache.
Es wurde keine spezielle klinische DDI-Studie zu MATE1 durchgeführt. Allerdings wurde in ei­ner klinischen Studie bei supratherapeutischen Dosierungen von 600 mg kein Effekt auf die Krea­tinin-Clearance be­ob­ach­tet. Insgesamt deutet dies darauf hin, dass das be­ob­ach­tete in vitro-Interaktionspotenzial klinisch nicht relevant ist.
In der OASIS 4-Studie wurden vereinzelte Blutproben entnommen und die Kon­zen­tra­tio­nen von Tamoxifen und seinen Metaboliten (N-Desme­thyltamoxifen, 4-Hy­dro­xytamoxifen und Endoxifen) untersucht. Es wurde kein Effekt auf die Plasmakon­zentrationen von Tamoxifen und seine Metaboliten im steady state be­ob­ach­tet, wenn sie zusammen mit Elinzanetant verabreicht wurden.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Phototoxizität, Genotoxizität und zum Missbrauchspotenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Systemische Toxizität

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden an Ratten und Cynomolgus-Affen durchgeführt.
Bei weib­li­chen Ratten führte die tägliche Ver­ab­rei­chung von Elinzanetant über 4 Wochen in Dosen, die dem 40‑Fachen der AUC_(0‑24) bei hu­mantherapeutischer Dosis ent­sprechen, zu ei­ner Verschleimung des Vaginalepithels, Uterusatrophie und persistierenden Corpora lu­tea.

In ei­ner 13‑wöchigen Einzelstudie an Ratten mit zweimal täglicher Gabe führte die tägliche Ver­ab­rei­chung von Elinzanetant in Dosen, die dem 4‑Fachen (Männchen) bzw. dem 7‑Fachen (Weibchen) der AUC_(0‑24) bei hu­mantherapeutischer Dosis ent­sprachen, ab Tag 24 bei 10/88 Tieren zu unwillkürlichen Mus­kel­kon­trak­tio­nen, die später ab Tag 34 auch zu Konvulsionen führten. In derselben Studie wurden bei täglicher Ver­ab­rei­chung von Elinzanetant in Dosen, die mindestens dem 16‑Fachen der AUC_(0‑24) bei hu­mantherapeutischer Dosis ent­sprachen, Degeneration und Ne­kro­sen der Skelettmuskulatur be­ob­ach­tet. In ei­ner über 2 Jahre laufenden Studie an Ratten wurden unter Dosen, die mindestens dem 20‑Fachen der AUC_(0‑24) bei hu­mantherapeutischer Dosis ent­sprachen, ebenfalls Konvulsionen be­ob­ach­tet.

Bei Cynomolgus-Affen führte die tägliche Gabe von Elinzanetant über 39 Wochen mit ei­ner zweimal täglichen Dosierung von mindestens 60 mg/kg/Tag zu ei­ner Verringerung der zyklischen Ei­erstockaktivität. In derselben Studie führte die Ver­ab­rei­chung von 80 mg/kg/Tag Elinzanetant zu Diarrhö. Bei ei­ner nied­ri­geren Dosis von 60 mg/kg/Tag wurde trotz der 1,8‑fach hö­he­ren systemischen Exposition keine Diarrhö be­ob­ach­tet.

Embryotoxizität / Teratogenität / Reproduktionstoxizität

In den Studien zur em­bryofe­talen Entwicklung mit Elinzanetant an Ratten und Ka­nin­chen traten keine Hinweise auf em­bryofe­tale Toxizität bei Dosen auf, die zu Expositionen führten, die dem 16‑Fachen bzw. 1‑Fachen der AUC_(0‑24) bei hu­mantherapeutischer Dosis ent­sprachen.

In der Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei weib­li­chen Ratten wurde bei der Dosis, die zum 16‑Fachen der AUC_(0‑24) bei hu­mantherapeutischer Dosis führte, ein erhöhter Prozentsatz an Embryonenverlusten vor und nach der Implantation mit nachfol­gen­der geringerer Wurfgröße sowie ein geringeres Körpergewicht der Feten be­ob­ach­tet. Diese Wirkungen wurden nicht nach der Gabe von Dosen be­ob­ach­tet, die dem 4‑Fachen der AUC_(0‑24) bei hu­mantherapeutischer Dosis ent­sprachen.

In den Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten zeigten F₀‑Weibchen bei Dosen, die zum 23‑Fachen der AUC_(0‑24) bei hu­mantherapeutischer Dosis führten, Postimplantationsverluste, eine Verlängerung der Trächtigkeit, verzögerte Geburten und Dystokie sowie ein geringeres Gewicht der Jungtiere (Sicherheitsabstand 6,7 beim NOAEL). Im Bereich der hu­mantherapeutischen Exposition wurde eine Zunahme der Gesamtverluste bei den Würfen und eine ent­sprechende Abnahme der Lebensfähigkeit der Jungtiere am 5. postnatalen Tag be­ob­ach­tet.

Nach der Gabe von radioaktiv markiertem Elinzanetant an säugende Ratten wurden et­wa 6 % der Elinzanetant-Dosis mit der Milch ausgeschieden.

Bei Ratten wurde unter klinisch relevanten Dosen eine Verringerung der Milchproduktion der Muttertiere be­ob­ach­tet.

Karzinogenität

In ei­ner 2‑jährigen Karzinogenitätsstudie mit Elinzanetant an Ratten wurde eine Zunahme von Uterusneoplasien und Lymphomen festgestellt. Die Ergebnisse wurden bei ei­ner Dosis be­ob­ach­tet, die mindestens dem 29‑Fachen der Gesamt-AUC_(0‑24) bei hu­mantherapeutischer Dosis ent­spricht, und werden daher nicht als klinisch relevant angesehen. Diese Wirkungen wurden nicht nach Gabe ei­ner Dosis be­ob­ach­tet, die dem 7‑Fachen der Gesamt-AUC_(0‑24) bei hu­mantherapeutischer Dosis ent­sprach. Die erhöhte Inzidenz von Uterusneoplasien bei gealterten Ratten unter reproduktiver Seneszenz mit ausgeprägter Körpergewichtsreduktion ähnelt den Effekten, die sowohl in Studien zur Ernährungsrestriktion bei Ratten als auch bei chronischer, arz­nei­mit­tel­in­duzierter Hypoprolaktinämie be­ob­ach­tet wurden, ei­nem Ratten-spezifischen Wirkmechanismus, der für den Men­schen nicht relevant ist.

In der 26‑wöchigen Karzinogenitätsstudie mit Elinzanetant an transgenen Mäusen wurden bis zur höchsten Dosis, die dem 3‑Fachen (Männchen) bzw. dem 2‑Fachen (Weibchen) der AUC_(0‑24) bei hu­mantherapeutischer Dosis ent­spricht, keine arzneimit­telbedingten Neo­pla­sien be­ob­ach­tet.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental risk assessment [ERA])

Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt haben gezeigt, dass Elinzanetant ein Risiko für Gewässer darstellen kann (siehe Abschnitt 6.6).

Kapselfüllung

All‑rac‑α‑To­co­pherol (E 307)
Ma­cro­golgly­ce­rol­ca­prylo­ca­prate (Ph.Eur.)
Gly­ce­rol­mo­nocaprylocap­rat (Ph.Eur.)
Gly­ce­rol­mo­no­ole­at (E 471)
Poly­sor­bat 80 (E 433)

Kapselhülle

Ge­la­ti­ne
Sor­bi­tol, flüs­sig, par­tiell dehy­dra­ti­siert (E 420) – Gly­ce­rol (E 422), Mi­schung
Ei­sen(III)-oxid (E 172)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid × H2O (E 172)
Mit­tel­ketti­ge Tri­gly­ceride
Phos­pha­ti­dyl­cho­lin-Lö­sung 53 % in mit­telkettigen Tri­gly­ceriden
Ti­tan­di­oxid (E 171)

Druckfarbe

Ma­cro­gol 400 (E 1521)
Poly­vi­nyl­ace­tat­phtha­lat
Pro­py­len­gly­col (E 1520)
Ti­tan­di­oxid (E 171)

Nicht zutreffend.

30 Monate

Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich. In der Original-Blisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

PVC/PCTFE-Alu­mi­ni­um/PET/Pa­pier-Blisterpackung mit 12 Weichkapseln (6 × 2 als Einzeldosen).
Jede Packung enthält 24 oder 60 Weichkapseln.
Jede Multipackung enthält 180 (3 Packungen zu 60) Weichkapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Dieses Arzneimit­tel kann eine Gefahr für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3). Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.