Mysimba 8 mg/90 mg Retardtabletten

Mysimba ist - als Ergänzung zu ei­ner kalorienre­du­zierten Diät und verstärkter körperlicher Bewegung - angezeigt zum Gewichtsmanagement bei erwachsenen Patienten (≥18 Jahre) mit ei­nem anfänglichen Body Mass Index (BMI) von

• ≥ 30 kg/m2 (adipös), oder

• ≥ 27 kg/m2 bis < 30 kg/m2 (übergewichtig) bei mindestens ei­ner gewichtsbezogenen Begleiterkrankung (z. B. Typ-2-Diabetes, Dyslipidämie oder kontrollierte Hypertonie)

Die Be­handlung mit Mysimba sollte nach 16 Wochen abgesetzt werden, wenn Patienten zu diesem Zeitpunkt ihr Ausgangsgewicht nicht um mindestens 5 % reduzieren konnten (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Nach Beginn der Be­handlung sollte die Dosis wie folgt über einen Zeitraum von 4 Wochen gesteigert werden:

• Woche 1: Eine Ta­blet­te morgens

• Woche 2: Eine Ta­blet­te morgens und eine Ta­blet­te abends

• Woche 3: Zwei Ta­blet­ten morgens und eine Ta­blet­te abends

• Woche 4 und folgende: Zwei Ta­blet­ten morgens und zwei Ta­blet­ten abends

Die empfohlene Tageshöchstdosis von Mysimba beträgt zwei Ta­blet­ten zweimal täglich für eine Gesamtdosis von 32 mg Nal­tre­xonhy­dro­chlorid und 360 mg Bu­pro­pionhy­dro­chlorid. Die Notwendigkeit ei­ner Fortsetzung der Be­handlung sollte nach 16 Wochen (siehe Abschnitt 4.1) und danach jährlich neu beurteilt werden. Die kardiovaskulären Risiken von Mysimba bei ei­ner Einnahmedauer von mehr als ei­nem Jahr sind noch nicht vollständig geklärt. Die Be­handlung mit Mysimba sollte nach ei­nem Jahr abgebrochen werden, wenn die Patienten nicht mindestens 5 % ihres ursprünglichen Körpergewichts verloren haben (siehe Abschnitt 4.1). Eine jährliche Beurteilung sollte von ei­nem Arzt in Absprache mit dem Patienten durchgeführt werden, wenn eine Fortsetzung der Be­handlung in Betracht gezogen wird, um sicherzustellen, dass sich das kardiovaskuläre Risiko nicht nachteilig verändert (siehe Abschnitt 4.4) und der Gewichtsverlust gemäß der Definition in diesem Abschnitt beibehalten wird.

Vergessene Dosis
Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollten Patienten keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die verordnete nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (über 65 Jahre)
Nal­tre­xon/Bu­pro­pion sollte bei Patienten über 65 Jahren nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden und wird für Patienten über 75 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Nal­tre­xon/Bu­pro­pion ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit ei­ner mit­tel­schwe­ren oder schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung beträgt die empfohlene maximale Tagesdosis für Nal­tre­xon/Bu­pro­pion zwei Ta­blet­ten (eine Ta­blet­te am Morgen und eine Ta­blet­te am Abend) (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2). Es wird empfohlen, dass Patienten mit mä­ßi­ger oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung in der ersten Be­handlungswoche die Be­handlung mit ei­ner Ta­blet­te am Morgen beginnen und ab Woche 2 zu ei­ner Ta­blet­te am Morgen und ei­ner Ta­blet­te am Abend eskalieren. Bei Patienten mit ei­ner leichten Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Reduzierung der Dosis erforderlich. Bei Personen mit ei­nem erhöhten Risiko für Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen und besonders bei Patienten mit Diabetes oder bei älteren Men­schen sollte vor Beginn der Therapie mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) bestimmt werden.

Patienten mit Le­berfunktionsstörung
Die Anwendung von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion (siehe Abschnitt 4.3). Nal­tre­xon/Bu­pro­pion wird nicht empfohlen bei Patienten mit mä­ßi­ger Einschränkung der Le­berfunktion (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Le­berfunktion ist die maximal empfohlene Tagesdosis für Nal­tre­xon / Bu­pro­pion zwei Ta­blet­ten (eine Ta­blet­te am Morgen und eine Ta­blet­te am Abend) (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Es wird empfohlen, dass Patienten mit leichter Einschränkung der Le­berfunktion in der ersten Be­handlungswoche die Be­handlung mit ei­ner Ta­blet­te am Morgen beginnen und ab Woche 2 zu ei­ner Ta­blet­te am Morgen und ei­ner Ta­blet­te am Abend eskalieren. Der Grad der Einschränkung der Le­berfunktion sollte mit dem Child-Pugh-Score bewertet werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Daher soll Nal­tre­xon/Bu­pro­pion bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht an­ge­wendet werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Die Ta­blet­ten sollten als Ganzes mit Flüs­sig­keit geschluckt werden. Die Ta­blet­ten sollten bevorzugt mit Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Ta­blet­ten dürfen nicht geteilt, gekaut oder zerstoßen werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (siehe Abschnitt 4.4)

• Patienten, die derzeit an Krampfanfällen leiden oder jemals in der Vergangenheit an Krampfanfällen gelitten haben (siehe Abschnitt 4.4)

• Patienten mit ei­nem bekannten Tumor des zen­tra­len Nervensystems

• Patienten im aku­ten Al­ko­hol- oder Benzodiazepinentzug

• Patienten mit bipolarer Störung in der Vorgeschichte

• Patienten, die gleichzeitig mit ei­nem anderen Bu­pro­pion- oder Nal­tre­xon-haltigen Arzneimit­tel behandelt werden

• Patienten mit ei­ner aktuellen oder früheren Di­a­gno­se ei­ner Bulimie oder An­orexie

• Patienten mit derzeitiger Abhängigkeit von Opi­o­iden, einschließlich opioidhaltiger Arzneimit­tel, Patienten, deren Opi­o­id­ab­hän­gig­keit mit Opi­o­id­ago­nisten behandelt wird (z. B. Methadon, Bu­pre­nor­phin) oder Patienten im aku­ten Opi­o­identzug (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

• Patienten, die gleichzeitig Mo­noaminooxidase-Hem­mer (MAO-Hem­mer) erhalten. Zwischen dem Ende ei­ner Be­handlung mit MAO-Hem­mern und dem Beginn der Be­handlung mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion müssen mindestens 14 Tage liegen (siehe Abschnitt 4.5).

• Patienten mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2)

• Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2)

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion sollte regelmäßig beurteilt werden.

Die Be­handlung sollte abgebrochen werden, wenn es Bedenken zur Sicherheit oder Verträglichkeit der laufenden Be­handlung, einschließlich Bedenken bezüglich erhöhten Blutdrucks gibt (siehe Abschnitt4.8).

Suizid und suizidales Verhalten

Nal­tre­xon/Bu­pro­pion enthält Bu­pro­pion. Bu­pro­pion ist in einigen Ländern für die Be­handlung von De­pressionen indiziert. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psy­chia­tri­schen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Obwohl in Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion zur Be­handlung von Adipositas bei erwachsenen Probanden in Studien mit bis zu 56 Wochen Dauer unter Nal­tre­xon/Bu­pro­pion keine Suizide oder Suizidversuche berichtet wurden, wurden suizidale Er­eignisse (einschließlich suizidaler Gedanken) bei Patienten jeden Alters berichtet, die nach der Markteinführung mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion behandelt wurden.

Die Arzneimit­teltherapie sollte mit ei­ner engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem von solchen mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Be­handlung und nach Dosis­an­pas­sun­gen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit ei­ner Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Ver­hal­tens­änderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich me­di­zi­ni­schen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Krampfanfälle

Bu­pro­pion ist mit ei­nem dosis­ab­hängigen Risiko von Krampfanfällen verbunden. Die Häufigkeit des Auftretens von Krampfanfällen bei Bu­pro­pion Re­tard­ta­blet­ten liegt bei Dosierungen bis
zu 300 mg/Tag bei ca. 0,1 %. Plasmaspiegel von Bu­pro­pion und seinen Metaboliten nach Einnahme ei­ner Einzeldosis von 180 mg Bu­pro­pion als Nal­tre­xon/Bu­pro­pion-Ta­blet­ten sind vergleichbar mit Kon­zen­tra­tio­nen, die nach Einnahme ei­ner Einzeldosis von 150 mg Bu­pro­pion Re­tard­ta­blet­ten be­ob­ach­tet wurden; es wurden jedoch keine Studien durchgeführt, in der die Kon­zen­tra­tio­nen von Bu­pro­pion und seinen Metaboliten nach wiederholter Einnahme von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion-Ta­blet­ten im Vergleich zu Bu­pro­pion Re­tard­ta­blet­ten ermit­telt wurden. Es ist nicht bekannt, ob das Risiko für Krampfanfälle unter Bu­pro­pion auf Bu­pro­pion oder einen sei­ner Metaboliten zurückzuführen ist; es liegen auch keine Daten vor zur Vergleichbarkeit von Plasmakon­zentrationen nach wiederholter Gabe. Es be­steht Unklarheit darüber, ob die wiederholte Gabe von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion mit ei­ner ähnlichen Rate von Krampfanfällen einhergeht wie bei 300 mg Bu­pro­pion Re­tard­ta­blet­ten. Die Inzidenz von Krampfanfällen bei Probanden, die in klinischen Studien Nal­tre­xon/Bu­pro­pion erhielten, lag bei rund 0,06 % (2/3.239 Probanden) ge­genüber 0,0 % (0/1.515 Probanden) unter Placebo. Die Inzidenz von Krampfanfällen, zusammen mit der Inzidenz von Krampfanfällen bei Probanden, die Nal­tre­xon/Bu­pro­pion in ei­ner großen kardiovaskulären Studie (cardiovascular outcomes trial, CVOT) erhielten, war nicht höher als die Anfallshäufigkeit unter Bu­pro­pion als Mo­notherapie in zugelassenen Dosierungen.

Das Risiko von Krampfanfällen ist auch abhängig von Patientenfak­toren, klinischen Situationen und gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln, die bei der Auswahl der mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion behandelten Patienten berücksichtigt werden müssen. Die Be­handlung mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion von Patienten, die während der Be­handlung einen Krampfanfall hatten, sollte beendet und nicht von neuem begonnen werden. Vorsicht ist geboten bei der Ve­rordnung von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion an Patienten mit prä­dis­po­nie­ren­den Faktoren, die möglicherweise das Risiko von Krampfanfällen erhöhen kön­nen,
z. B.

• Schädeltrauma in der Vorgeschichte,

• übermäßige Anwendung von Al­ko­hol oder Abhängigkeit von Kokain oder Stimulanzien,

• bei Patienten mit Diabetes, wo eine Be­handlung mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion zu nied­rigen Blutzuckerwerten führen kann, sollte die Dosis von In­su­lin und/oder oralen Antidiabetika überprüft werden, um das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie zu minimieren, die Patienten zu Krampfanfällen prä­dis­po­nieren kön­nen,

• bei gleichzeitiger Einnahme mit anderen Arzneimit­teln, die die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen kön­nen, einschließlich Antipsy­chotika, Antidepressiva, Malariamit­tel, Tra­ma­dol, Theo­phyl­lin, systemischen Steroiden, Chinolone und sedierenden Antihistaminika.

Der Konsum von Al­ko­hol während der Be­handlung mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion sollte re­du­ziert oder vermieden werden.

Patienten, die Opi­oi­de erhalten

Patienten müssen vor der gleichzeitigen Anwendung von Opi­o­iden während der Be­handlung mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion gewarnt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Nal­tre­xon/Bu­pro­pion darf nicht bei Patienten mit derzeitiger Abhängigkeit von Opi­o­iden, einschließlich opioidhaltiger Arzneimit­tel, Patienten, deren Opi­o­id­ab­hän­gig­keit mit Opi­o­id­ago­nisten behandelt wird (z. B. Methadon, Bu­pre­nor­phin) oder Patienten im aku­ten Opi­o­identzug an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Nal­tre­xon/Bu­pro­pion muss mit Vorsicht an­ge­wendet werden, nachdem der Opioidgebrauch für mindestens 7 bis 10 Tage beendet wurde, um Entzugssymptome zu verhindern. Bei Verdacht auf Opioidgebrauch kann ein Test durchgeführt werden, um die Clearance der Opioidmedikation sicherzustellen, bevor die Be­handlung mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion begonnen wird. Wenn nach Beginn der Be­handlung eine Opioidtherapie erforderlich ist, muss die Be­handlung mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion abgebrochen werden. Nach gleichzeitiger Anwendung von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion mit Opi­o­iden wurden schwerwiegende lebensbedrohliche Reaktionen wie Krampfanfälle und Se­ro­to­ninsyndrom be­ob­ach­tet. Es wurde über unzureichende intra-/postoperative Opioidanalgesie unter der Be­handlung mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion berichtet.
Bei Patienten, bei denen zeitweilig eine Be­handlung mit Opi­o­iden erforderlich ist (z. B. aufgrund ei­nes chirurgischen Eingriffs), sollte die Be­handlung mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion mindestens 3 Tage vorher abgesetzt werden und die Opioiddosis sollte die übliche Dosis nicht überschreiten. Während klinischer Studien mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion war die gleichzeitige Anwendung von Opi­o­iden oder Opioidderivaten (einschließlich An­alge­ti­ka oder Antitussiva) ausgeschlossen. Von den an den Nal­tre­xon/Bu­pro­pion-Studien teilnehmenden Probanden nahmen allerdings et­wa 12 % gleichzeitig Opi­oi­de oder Opioidderivate, von denen die Mehrheit die Studienbehandlung mit der Nal­tre­xon/Bu­pro­pion-Dosis ohne unerwünschte Wirkungen fortsetzen konnte.

Die durch Nal­tre­xon/Buproprion bewirkte Blockade der Opioidrezeptoren sollte nicht durch die Anwendung großer Dosen exogener Opi­oi­de kompensiert werden, da dies zu ei­ner tödlichen Überdosierung oder lebensgefährlichen Opioidvergiftung (z. B. Atemstillstand, Kreislaufkollaps) führen kann.

Nach der Be­handlung mit Nal­tre­xon/Buproprion sprechen Patienten aufgrund der verminderten Toleranz möglicherweise empfindlicher auf Opi­oi­de an, so dass geringere Dosen erforderlich sein kön­nen.

Allergische Reaktionen

Anaphylaktoide/ana­phy­laktische Reaktionen, charakterisiert durch Symptome wie Juckreiz, Urtikaria, Angioödem und Dyspnoe, die eine ärztliche Be­handlung erforderlich machten, wurden in klinischen Studien mit Bu­pro­pion berichtet. Darüber hinaus gab es in Verbindung mit Bu­pro­pion nach der Markteinführung seltene spontane Berichte über Ery­thema multiforme und ana­phy­laktischen Schock. Patienten sollten die Einnahme von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion sofort abbrechen und einen Arzt aufsuchen, wenn während der Be­handlung allergische oder ana­phy­laktoide/ana­phy­laktische Reaktionen (z. B. Haut­aus­schlag, Juckreiz, Nesselsucht, Schmerzen in der Brust, Ödeme und Kurzatmigkeit) auftreten.

Ar­thral­gie, Myalgie und Fieber mit Haut­aus­schlag und wei­te­re Symptome, die auf eine verzögerte Über­emp­find­lich­keit hindeuten, wurden in Zusammenhang mit Bu­pro­pion berichtet. Diese Symptome kön­nen der Serumkrankheit ähneln. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, bei Auftreten dieser Symptome ihren behandelnden Arzt zu informieren. Bei Verdacht auf Serumkrankheit ist die Be­handlung mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion zu beenden.

Schwerwiegende Hautreaktionen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs)

Schwerwiegende Hautreaktionen (SCARs) wie das Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS) und die aku­te ge­ne­ra­li­sierte exanthematische Pustulose (AGEP), die lebensbedrohlich oder tödlich sein kön­nen, wurden im Zusammenhang mit der Be­handlung mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion berichtet.
Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome aufgeklärt und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Beim Auftreten von Anzeichen und Symptomen, die auf diese Reaktionen hindeuten, sollte Nal­tre­xon/Bu­pro­pion sofort abgesetzt und eine alterna­ti­ve Be­handlung in Erwägung gezogen werden (soweit zutreffend). Wenn der Patient unter der Anwendung von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion eine schwerwiegende Reaktion wie SJS oder AGEP entwickelt hat, darf die Be­handlung bei diesem Patienten zu kei­nem Zeitpunkt wiederaufgenommen werden.

Blut­druck­er­höhung

In klinischen Studien der Phase III mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion wurde eine frühe, vorübergehende mittlere Erhöhung des systolischen und diastolischen Blutdrucks bis zu 1 mmHg im Vergleich zu Baseline be­ob­ach­tet. In ei­ner kardiovaskulären Studie (cardiovascular outcomes trial, CVOT) mit Patienten, für die ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Er­eignisse bestand, wurde auch eine mittlere Erhöhung des systolischen und diastolischen Blutdrucks ge­genüber Baseline von et­wa 1 mmHg im Vergleich zu Placebo be­ob­ach­tet. In der klinischen Praxis wurde mit anderen Bu­pro­pion-haltigen Arzneimit­teln über Hypertonie berichtet, in einigen Fällen war diese schwer und erforderte eine aku­te Be­handlung. Des Weiteren wurden nach der Markeinführung Fälle ei­ner hypertensiven Krise während der anfänglichen Ti­trationsphase mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion berichtet.

Vor Beginn der Therapie mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion sollten Blutdruck und Puls ge­mes­sen und im wei­te­ren Verlauf in regelmäßigen Abständen überprüft werden, in Einklang mit der üblichen klinischen Praxis. Wenn es bei Patienten als Folge der Therapie mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion zu ei­nem klinisch relevanten und anhaltenden Anstieg des Blutdrucks oder der Pulsfrequenz kommt, sollte die Be­handlung beendet werden.

Nal­tre­xon/Bu­pro­pion sollte bei Patienten mit kontrollierter Hypertonie mit Vorsicht an­ge­wendet werden und darf bei Patienten mit unkontrolliertem Blut­hoch­druck nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kardiovaskuläre Er­krankung

Es gibt keine klinischen Er­fahrungen zur Sicherheit von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion bei Patienten mit kürzlich erlittenem Myo­kard­infarkt in der Anamnese, instabiler Herzerkrankung oder ei­ner Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III oder IV. Nal­tre­xon/Bu­pro­pion sollte bei Patienten mit aktiver koronarer Herzkrankheit (z. B. derzeitige Angina pectoris oder mit kürzlich erlittenem Myo­kard­infarkt in der Anamnese) oder ze­re­bro­vaskulärer Er­krankung nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Brugada-Syn­drom

Bu­pro­pion kann das Brugada-Syn­drom, eine seltene Erbkrankheit des kardialen Na­tri­umkanals mit charakteristischen EKG-Änderungen (Rechtsschenkelblock und ST-Streckenhebung in der rechten Brustwandableitung), demaskieren, welches zum Herzstillstand und plötzlichen Tod führen kann. Bei Patienten mit dem Brugada-Syn­drom oder ei­ner familiären Vorgeschichte mit Herzstillstand oder plötzlichem Tod ist Vorsicht geboten.

Hepatotoxizität

In abgeschlossenen klinischen Studien zu Nal­tre­xon/Bu­pro­pion, bei denen die Tagesdosen von Nal­tre­xonhy­dro­chlorid zwischen 16 mg bis 48 mg lagen, wurde von Medikamenten-induzierter Le­berschädigung (drug-induced liver injury, DILI) berichtet. Außerdem gab es Fälle von Le­ber­enzymerhöhungen in Berichten nach der Markteinführung. Patienten mit ei­ner vermuteten DILI sollten die Einnahme von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion beenden.

Ältere Patienten

Da klinische Studien zu Nal­tre­xon/Bu­pro­pion keine aus­reichende Anzahl von Probanden im Alter ab 65 Jahren einschlossen, konnte nicht bestimmt werden, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Ältere Patienten re­agieren möglicherweise empfindlicher auf die ZNS-Nebenwirkungen
von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion. Nal­tre­xon und Bu­pro­pion werden bekanntermaßen haupt­säch­lich durch die Niere ausgeschieden; das Nebenwirkungsrisiko von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion daher erhöht sein. Eine eingeschränkte Nierenfunktion findet man bei älteren Personen häufiger; daher sollte Nal­tre­xon/Bu­pro­pion bei Patienten über 65 Jahren nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden und wird für Patienten über 75 Jahren nicht empfohlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Nal­tre­xon/Bu­pro­pion wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht umfassend untersucht. Nal­tre­xon/Bu­pro­pion ist bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz kon­tra­in­di­ziert. Bei Patienten mit ei­ner mit­tel­schwe­ren oder schweren Einschränkung der Nierenfunktion sollte die empfohlene maximale Tagesdosis für Nal­tre­xon/Bu­pro­pion verringert werden, da die Kon­zen­tra­tion des Medikaments bei diesen Patienten höher sein kann, was ver­mehrt Nebenwirkungen verursachen kann (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2). Für Patienten mit erhöhtem Risiko für eingeschränkte Nierenfunktion, insbesondere solche mit Diabetes oder ältere Personen, sollte vor Beginn der Therapie mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) überprüft werden.

Eingeschränkte Le­berfunktion

Nal­tre­xon/Bu­pro­pion wurde bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion nicht umfassend untersucht. Nal­tre­xon/Bu­pro­pion ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen und wird nicht empfohlen bei Patienten mit mä­ßi­ger Einschränkung der Le­berfunktion (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).
Bei Patienten mit mä­ßi­ger Einschränkung der Le­berfunktion sollte die maximal empfohlene Tagesdosis für Nal­tre­xon / Bu­pro­pion re­du­ziert werden, da diese Patienten möglicherweise hö­he­re Medikamentenkon­zentrationen aufweisen, was zu ei­ner Zunahme der Nebenwirkungen führen kann. (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Se­ro­to­ninsyndrom

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Se­ro­to­ninsyndrom, ei­ner potenziell le­bens­be­droh­li­ch­en Er­krankung, bei gleichzeitiger Einnahme von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion mit ei­nem se­rotonergen Präparat, wie et­wa selek­ti­ven Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Se­ro­to­nin-Nor­adre­na­lin- Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) und Opi­o­iden (z. B. Tra­ma­dol, Methadon) berichtet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Wenn eine gleichzeitige Be­handlung mit anderen se­rotonergen Präparaten klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten, insbesondere bei Einleitung der Be­handlung und Dosissteigerungen, angeraten.

Das Se­ro­to­ninsyndrom geht unter anderem einher mit Ver­än­de­run­gen des mentalen Status (z. B. Agitation, Halluzinationen, Koma), autonomer Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyper­ther­mie), neuromuskulären Abnormitäten (z. B. Hyperreflexie, Unkoordiniertheit, Ri­gi­di­tät) und/oder gas­tro­in­tes­ti­na­len Symptomen (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall). Bei Verdacht auf ein Se­ro­to­ninsyndrom sollte ein Abbruch der Be­handlung erwogen werden.

Neu­ro­psy­chia­tri­sche Symptome und Aktivierung ei­ner Manie

Aktivierung ei­ner Manie und Hypomanie wurde bei Patienten mit affektiven Störungen berichtet, die andere ähnliche Arzneimit­tel zur Be­handlung ei­ner Major De­pression erhielten. In den klinischen Studien zur Bewertung von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion bei übergewichtigen Probanden (unter Ausschluss von Probanden, die Antidepressiva erhielten), wurde keine Aktivierung ei­ner Manie oder Hypomanie berichtet. Nal­tre­xon/Bu­pro­pion sollte bei Patienten mit ei­ner Vorgeschichte von Manie/Hypomanie nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden.
Pa­nik­at­ta­cken wurden, insbesondere bei Patienten mit psy­chia­tri­schen Störungen in der Vorgeschichte, unter Nal­tre­xon/Bu­pro­pion berichtet. Die meisten Fälle traten während der anfänglichen Ti­trationsphase und nach Dosis­an­pas­sun­gen auf. Nal­tre­xon/Bu­pro­pion sollte bei Patienten mit psy­chia­tri­schen Störungen in der Vorgeschichte mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Daten aus tierexperimentellen Studien deuten auf ein Missbrauchspotential von Bu­pro­pion hin. Studien zum Missbrauchspotenzial beim Men­schen und umfangreiche klinische Er­fahrung zeigen jedoch, dass Bu­pro­pion ein geringes Missbrauchspotenzial hat.

Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Anwendung von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion wurde mit Som­no­lenz und Episoden von Be­wusst­seinsverlust, in einigen Fällen verursacht durch Krampfanfälle, assoziiert. Während der Be­handlung mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion und insbesondere zu Beginn der Be­handlung oder während der Ti­trationsphase ist den Patienten anzuraten, beim Führen von Fahrzeugen oder dem Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen. Patienten, bei denen es zu Schwindel, Som­no­lenz, Be­wusst­seinsverlust oder Krampfanfällen kommt, ist anzuraten, das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen so lange zu vermeiden, bis diese unerwünschten Wirkungen abgeklungen sind. Alterna­tiv könnte auch eine Beendigung der Be­handlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.7 und 4.8).

Lac­to­se

Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, to­talem Lactase-Mangel oder Glu­co­se- Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Schulungsmaterial

Alle Ärzte, die beabsichtigen, Mysimba zu verschreiben, müssen sicherstellen, dass sie das Schulungsmaterial für Ärzte erhalten haben und damit vertraut sind. Ärzte müssen den Nutzen und Risiken ei­ner Be­handlung mit Mysimba mit dem Patienten besprechen und erläutern, wie in der Fachinformation und der Checkliste zur Verringerung von Arzneimit­tel- und Anwendungsrisiken für Ärzte vorgesehen.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Patientenkarte, die jeder Packung von Mysimba beiliegt, immer bei sich zu tragen.

Mo­noaminooxidase-Hem­mer (MAO-Hem­mer)

Da Mo­noaminooxidase A- und B-Hem­mer auch die katecholaminergen Stoffwechselwege verstärken, jedoch über einen anderen Mechanismus als Bu­pro­pion, dürfen Nal­tre­xon/Bu­pro­pion und MAO- Hem­mer nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Opi­oi­de

Nal­tre­xon/Bu­pro­pion ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit derzeitiger Abhängigkeit von Opi­o­iden, einschließlich opioidhaltiger Arzneimit­tel, Patienten, deren Opi­o­id­ab­hän­gig­keit mit Opi­o­id­ago­nisten behandelt wird, (z. B. Methadon, Bu­pre­nor­phin) oder Patienten im aku­ten Opi­o­identzug (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Durch die antagonistische Wirkung von Nal­tre­xon auf den Opioidrezeptor kann sich bei Patienten, die mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion behandelt werden, die Wirkung von Opioid-haltigen Arzneimit­teln wie Husten- und Erkältungsmit­teln, Antidiarrhoika und Opi­o­id­an­alge­ti­ka nicht voll entfalten.

Arzneimit­tel, die durch Cytochrom P450 (CYP) En­zy­me metabolisiert werden

Bu­pro­pion wird zu sei­nem aktiven Hauptmetaboliten Hy­dro­xybupropion, vor allem über das Cytochrom-P450 2B6 (CYP 2B6), metabolisiert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimit­teln, die CYP2B6 induzieren oder hemmen, be­steht daher ein Potenzial für Wechselwirkungen. Bu­pro­pion und sein Hauptmetabolit Hy­dro­xybupropion werden zwar nicht von dem Isoenzym CYP2D6 metabolisiert, doch hemmen sie den durch CYP2D6 vermit­telten Metabolismus und es be­steht so das Potenzial ei­ner Wirkung auf Arzneimit­tel, die durch CYP2D6 metabolisiert werden.

CYP2D6-Substrate

In ei­ner klinischen Studie wurde Nal­tre­xon/Bu­pro­pion (32 mg Nal­tre­xonhy­dro­chlorid / 360 mg Bu­pro­pionhy­dro­chlorid täglich) zusammen mit ei­ner 50-mg-Dosis Metoprolol (ein CYP2D6- Substrat) an­ge­wendet. Nal­tre­xon/Bu­pro­pion erhöht Cmax und AUC von Metoprolol um et­wa das 4- Fache bzw. 2-Fache im Vergleich zu Metoprolol allein. Ähnliche klinische Arzneimit­tel- Wechselwirkungen, die zu ei­ner Erhöhung der pharmakokinetischen Exposition des CYP2D6- Substrats führen, sind auch bei Bu­pro­pion als Mo­notherapie zusammen mit Desipramin und Ven­la­fa­xin be­ob­ach­tet worden.

Die gleichzeitige Anwendung von Bu­pro­pion mit Arzneimit­teln, die durch CYP2D6-Isoenzym metabolisiert werden, einschließlich bestimmter Antidepressiva (SSRI und eine Reihe trizyklischer Antidepressiva, z. B. Desipramin, Imi­pra­min, Pa­ro­xe­tin), Antipsy­chotika (z. B. Ha­lo­pe­ri­dol, Ris­peri­don und Thio­ri­da­zin), Beta-Blocker (z. B. Metoprolol) und Anti­ar­rhyth­mika der Klasse Ic (z. B. Propafenon und Flecainid) sollte mit Vorsicht erfolgen und sollte am unteren Ende des Dosisbereichs des ent­sprechenden Arzneimit­tels eingeleitet werden. Cita­lo­pram wird zwar nicht primär von CYP2D6 metabolisiert, doch führte Bu­pro­pion in ei­ner Studie zu ei­ner Steigerung des Cmax-Wertes von Cita­lo­pram um 30 % und des AUC-Wertes um 40 %.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Se­ro­to­ninsyndrom, ei­ner potenziell le­bens­be­droh­li­ch­en Er­krankung, bei gleichzeitiger Einnahme von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion mit ei­nem se­rotonergen Präparat, wie et­wa selek­ti­ven Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Se­ro­to­nin-Nor­adre­na­lin- Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) und Opi­o­iden (z. B. Tra­ma­dol, Methadon), berichtet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Arzneimit­tel, die eine metabolische Aktivierung durch das CYP2D6 benötigen, um wirksam zu sein (z. B. Tamoxifen), kön­nen bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2D6-Hem­mern wie Bu­pro­pion eine re­du­zierte Wirk­samkeit haben. Wenn Nal­tre­xon/Bu­pro­pion dem Be­handlungsschema ei­nes Patienten hinzugefügt wird, der bereits ein Arzneimit­tel erhält, das durch CYP2D6 metabolisiert wird, sollte eine Dosisreduzierung des ursprünglichen Arzneimit­tels in Erwägung gezogen werden, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimit­teln mit geringer therapeutischer Breite. Wenn möglich, sollte für Arzneimit­tel mit geringer therapeutischer Breite, wie trizyklische Antidepressiva, die Anwendung des therapeutischen Drug-Monitorings in Erwägung gezogen werden.

Induktoren, In­hi­bi­toren und Substrate von CYP2B6
Bu­pro­pion wird zu sei­nem aktiven Hauptmetaboliten Hy­dro­xybupropion, vor allem über das Isoenzym CYP2B6, metabolisiert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimit­teln, die das Isoenzym
CYP2B6 induzieren oder die Substrate des Isoenzyms CYP2B6 sind, be­steht ein Potenzial für Arzneimit­tel-Wechselwirkungen.

Da Bu­pro­pion größtenteils metabolisiert wird, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion und Arzneimit­teln, die bekanntermaßen CYP2B6 induzieren (z. B. Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Ri­to­na­vir, Efa­vi­renz), besondere Vorsicht angezeigt, da diese Arzneimit­tel die klinische Wirk­samkeit von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion beeinflussen kön­nen. Im Rahmen ei­ner Reihe von Studien mit gesunden Freiwilligen führten Ri­to­na­vir (100 mg zweimal täglich oder 600 mg zweimal täglich) oder Ri­to­na­vir 100 mg plus Lo­pi­na­vir 400 mg zweimal täglich zu ei­ner dosis­ab­hängigen Verminderung der Exposition ge­genüber Bu­pro­pion und dessen Hauptmetaboliten um 20 bis 80 %. Ebenso führte Efa­vi­renz (600 mg einmal täglich über zwei Wochen) bei gesunden Freiwilligen zu ei­ner Verminderung der Exposition ge­genüber Bu­pro­pion um et­wa 55 %.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimit­teln, die den Metabolismus von Bu­pro­pion über das CYP2B6 Isoenzym hemmen kön­nen (z. B. CYP2B6 Substrate: Cy­clo­phos­pha­mid, Ifos­fa­mid, und CYP2B6-In­hi­bi­toren: Orphenadrin, Ti­clo­pi­din, Clo­pi­do­grel) kön­nen zu erhöhten Bu­pro­pionplasmaspiegeln und nied­ri­geren Spiegeln des aktiven Metaboliten Hy­dro­xybupropion führen. Die klinischen Folgen der Hemmung des Bu­pro­pion-Metabolismus über das
CYP2B6 Isoenzym und die da­raus folgenden Änderungen im Verhältnis Bu­pro­pion zu Hy­dro­xybupropion sind derzeit nicht bekannt, kön­nen aber potenziell zu ei­ner re­du­zierten Wirk­samkeit von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion führen.

OCT2-Substrate

Bu­pro­pion und seine Metaboliten hemmen kompetitiv den OCT2 in der basolateralen Mem­bran des Nierenröhrchens, das für die Krea­tinin-Se­kre­tion verantwortlich ist, ähnlich dem OCT2-Substrat Ci­me­ti­din. Geringe Krea­tininerhöhungen, die nach Langzeitanwendung von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion be­ob­ach­tet wurden, sind daher eher auf die Hemmung von OCT2 zurückzuführen und kein Hinweis auf eine Veränderung der Krea­tinin-Clearance. Die Anwendung von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion mit anderen OCT2-Substraten (z. B. Met­for­min) in klinischen Studien zeigte keine Notwendigkeit für eine Dosis­an­pas­sung oder andere Vorsichtsmaßnahmen.

Andere Wechselwirkungen

Obwohl klinische Daten eine pharmakokinetische Wechselwirkung von Bu­pro­pion und Al­ko­hol nicht erkennen lassen, gab es seltene Berichte über neu­ro­psy­chiatrische Nebenwirkungen oder eine verminderte Al­ko­holtoleranz bei Patienten, die während der Be­handlung mit Bu­pro­pion Al­ko­hol zu sich nahmen. Wechselwirkungen zwischen Nal­tre­xon und Al­ko­hol sind nicht bekannt. Der Konsum von Al­ko­hol sollte während der Be­handlung mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion re­du­ziert oder vermieden werden.

Vorsicht ist geboten bei der Ve­rordnung von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion an Patienten mit prä­dis­po­nie­ren­den Faktoren, die möglicherweise das Risiko von Krampfanfällen erhöhen kön­nen, z. B.:

• da bei Patienten mit Diabetes eine Be­handlung mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion zu nied­rigen Blutzuckerwerten führen kann, sollte die Dosis von In­su­lin und/oder oralen Antidiabetika überprüft werden, um das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie zu minimieren, die Patienten zu Krampfanfällen prä­dis­po­nieren könnte,

• bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimit­teln, die die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen kön­nen, einschließlich Antipsy­chotika, Antidepressiva, Malariamit­teln, Tra­ma­dol, Theo­phyl­lin, systemischen Steroiden, Chinolonen und sedierenden Antihistaminika.

Nal­tre­xon/Bu­pro­pion ist bei Patienten, die gleichzeitig mit MAO-Hem­mern, Bu­pro­pion oder Nal­tre­xon behandelt werden, Patienten, die einen aku­ten Al­ko­hol-, Opioid- oder Benzodiazepin-Entzug durchmachen bzw. bei Patienten, die derzeit von Opi­o­iden abhängig sind, kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anwendung von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion bei Patienten, die gleichzeitig Le­vo­do­pa oder Amantadin erhalten, muss mit Vorsicht erfolgen. Begrenzte klinische Daten lassen auf eine hö­he­re Inzidenz von unerwünschten Wirkungen schließen (z. B. Übelkeit, Erbrechen und neu­ro­psy­chiatrische Nebenwirkungen – siehe Abschnitt 4.8) bei Patienten, die Bu­pro­pion gleichzeitig mit Le­vo­do­pa oder Amantadin erhalten.

Die Anwendung von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion mit In­hi­bi­toren oder Induktoren von UGT (1A2 und 2B7) sollte mit Vorsicht erfolgen, da diese die Exposition von Nal­tre­xon verändern kön­nen.

Die gleichzeitige Gabe von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion und Di­go­xin kann den Di­go­xinplasmaspiegel verringern. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion und Di­go­xin behandelt werden, ist der Di­go­xinplasmaspiegel zu überwachen. Kliniker werden darauf hingewiesen, dass sich der Di­go­xinspiegel beim Absetzen von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion erhöhen kann und die Patienten auf eine mögliche Di­go­xintoxizität überwacht werden sollten.

Die gleichzeitige Anwendung von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion zusammen mit Alphablockern oder Clo­ni­din wurde nicht untersucht.

Da Bu­pro­pion größtenteils metabolisiert wird, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion und Arzneimit­teln, die bekanntermaßen die Metabolisierung hemmen (z. B. Valproat), besondere Vorsicht angezeigt, da diese Arzneimit­tel die klinische Wirk­samkeit von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion beeinflussen kön­nen.

Nal­tre­xon/Bu­pro­pion sollte bevorzugt mit Nahrung eingenommen werden, da bekannt ist, dass die Plasmakon­zentrationen von Nal­tre­xon und Bu­pro­pion sich bei gleichzeitiger Einnahme mit Nahrung erhöhen. Die Daten aus klinischen Studien zur Sicherheit und Wirk­samkeit basieren auf der Einnahme zusammen mit Nahrung.

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion bei Schwangeren vor. Die Kombination wurde nicht in Studien zur Reproduktionstoxizität geprüft.
Studien mit Nal­tre­xon an Ratten haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Tierexperimentelle Studien mit Bu­pro­pion ergaben keine eindeutigen Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Reproduktion. Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.

Nal­tre­xon/Bu­pro­pion sollte während der Schwangerschaft oder von Frauen, die aktuell versuchen schwanger zu werden, nicht an­ge­wendet werden.

Stillzeit

Nal­tre­xon und Bu­pro­pion und deren Metaboliten werden in die Muttermilch ausgeschieden.

Da nur begrenzte Informationen über die systemische Exposition von gestillten Neugeborenen/Säuglingen ge­genüber Nal­tre­xon und Bu­pro­pion vorliegen, kann ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge nicht ausgeschlossen werden. Nal­tre­xon/Bu­pro­pion sollte während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität

Zu den Auswirkungen der kombinierten Anwendung von Nal­tre­xon und Bu­pro­pion auf die Fertilität beim Men­schen liegen keine Daten vor. Studien zur Reproduktionstoxizität mit Bu­pro­pion ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität. Nal­tre­xon oral verabreicht an Ratten erzeugte bei weib­li­chen Ratten eine signifikante Zunahme von Pseudoschwangerschaften und eine Abnahme der Trächtigkeitsrate, bei Nal­tre­xon-Dosen, die et­wa 30-mal höher waren als die Nal­tre­xon/Bu­pro­pion-Dosis. Die Relevanz dieser Beobachtungen für die menschliche Fertilität ist nicht bekannt.

Nal­tre­xon/Bu­pro­pion hat einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen sollte beachtet werden, dass während der Be­handlung Schwindel, Som­no­lenz, Be­wusst­seinsverlust und Krampfanfälle auftreten kön­nen.

Patienten sollten im Hinblick auf das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von gefährlichen Maschinen für den Fall, dass Nal­tre­xon/Bu­pro­pion einen Einfluss auf die Fä­higkeit für das Betreiben solcher Ak­ti­vi­täten haben kann, zur Vorsicht geraten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien beendeten 23,8 % der mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion behandelten Probanden
und 11,9 % der Probanden, die Placebo erhielten, die Be­handlung aufgrund ei­ner Nebenwirkung. Die häufigsten Nebenwirkungen von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion sind Übelkeit (sehr häufig), Verstopfung (sehr häufig), Erbrechen (sehr häufig), Schwindel (häufig) und Mundtro­ckenheit (häufig). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu ei­nem Abbruch mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion führten, waren Übelkeit (sehr häufig), Kopf­schmerzen (sehr häufig), Schwindel (häufig) und Erbrechen (sehr häufig).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Das nachstehend in Tabelle 1 zusammengefasste Sicherheitsprofil von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion (NB) basiert auf klinischen Studien mit ei­ner Fixdosiskombination (Nebenwirkungen mit ei­ner Inzidenz von mindestens 0,1 %, und doppelt so hoch wie Placebo) und/oder auf Daten aus der Überwachung nach der Markteinführung. Die Liste der Begriffe in Tabelle 2 bietet auch Informationen über die Nebenwirkungen der Einzelkomponenten Nal­tre­xon (N) und Bu­pro­pion (B) aus ihren jeweiligen genehmigten Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimit­tels für verschiedene Indikationen.
Die Häufigkeit der nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen wird unter Zugrundelegung fol­gen­der Kriterien definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Nebenwirkungen bei Probanden, die Nal­tre­xon/Bu­pro­pion als Festdosis-Kombination erhalten haben

Da es sich bei NB um eine feste Kombination aus zwei Wirk­stof­fen handelt, können neben den in Tabelle 1 aufgeführten Begriffen potenziell zusätzliche Nebenwirkungen auftreten, die mit ei­nem der Wirkstoffe be­ob­ach­tet werden. Die zusätzlichen unerwünschten Wirkungen, die bei der Verwendung bei Nicht-Adipositas-Indikationen mit ei­ner der beiden Einzelkomponenten (Bu­pro­pion oder Nal­tre­xon) auftreten, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2. Nebenwirkungen der Einzelkomponenten Nal­tre­xon und Bu­pro­pion, die in den jeweiligen genehmigten Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimit­tels identifiziert wurden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Krampfanfälle
Die Häufigkeit von Krampfanfällen bei Nal­tre­xon/Bu­pro­pion im Laufe des klinischen Programms lag bei 0,06 % (2/3.239 Probanden). In der Grup­pe von Probanden, die mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion behandelt wurden, traten zwei Fälle von Krampfanfällen auf, die beide als schwerwiegend eingestuft wurden und zur Beendigung der Be­handlung führten (siehe Abschnitt 4.4). In der Placebo-Grup­pe kam es zu keinen Krampfanfällen.

Gastroin­tes­ti­nale Nebenwirkungen
Die überwiegende Mehrheit der Probanden, die mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion behandelt wurden und unter Übelkeit litten, berichtete über diese Nebenwirkung innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Be­handlung. Die Nebenwirkungen waren in der Regel selbstlimitierend; die meisten Nebenwirkungen klangen innerhalb von 4 Wochen ab und fast alle waren in Woche 24 verschwunden. Die meisten Fälle von Obstipation bei Probanden, die mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion behandelt wurden, traten ebenfalls während der Eskalationsphase auf. Die Zeit bis zum Abklingen der Obstipation war ähnlich zwischen mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion behandelten Probanden und denjenigen, die mit Placebo behandelt wurden. Etwa die Hälfte der Probanden, die mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion behandelt wurden und unter Erbrechen litten, berichtete während der Dosis-Eskalationsphase über diese Nebenwirkung. Das Erbrechen klang in der Regel rasch ab (innerhalb ei­ner Woche) und fast alle Er­eignisse waren innerhalb von 4 Wochen abgeklungen. Die Inzidenz dieser häufigen gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen unter Nal­tre­xon/Bu­pro­pion im Vergleich zu Placebo betrug: Übelkeit (31,8 % vs. 6,7 %), Obstipation
(18,1 % vs. 7,2 %) und Erbrechen (9,9 % vs. 2,9 %). Die Häufigkeit von schwerer Übelkeit, schwerer Obstipation und schwerem Erbrechen war gering, aber sie war bei Probanden, die mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion behandelt wurden, höher im Vergleich zu denjenigen, die mit Placebo behandelt wurden (schwere Übelkeit: Nal­tre­xon/Bu­pro­pion (1,9 %), Placebo (<0,1 %); schwere Obstipation: Nal­tre­xon/Bu­pro­pion (0,6 %), Placebo (0,1 %); schwe­res Erbrechen: Nal­tre­xon/Bu­pro­pion (0,7 %), Placebo (0,3 %)). Kei­ner der Fälle von Übelkeit, Obstipation oder Erbrechen wurde als schwerwiegend eingestuft.

Andere häufigen Nebenwirkungen
Die Mehrheit der Probanden, die mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion behandelt wurden, berichtete Schwindel, Kopf­schmerzen, Schlaflosigkeit oder Mundtro­ckenheit, und zwar erstmals während der Dosis- Eskalationsphase. Mundtro­ckenheit steht möglicherweise in Zusammenhang mit Zahnschmerzen und Karies; in der Untergruppe von Patienten mit Mundtro­ckenheit wurde eine höhere Inzidenz von Zahnschmerzen und Karies bei Probanden, die mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion behandelt wurden, be­ob­ach­tet als bei Probanden, die mit Placebo behandelt wurden. Die Häufigkeit von starken Kopf­schmerzen, starkem Schwindel und starker Schlaflosigkeit war gering, aber sie war höher bei Probanden, die mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion behandelt wurden, als bei Probanden, die mit Placebo behandelt wurden: (starke Kopf­schmerzen: Nal­tre­xon/Bu­pro­pion (1,1 %), Placebo (0, 3 %); starker Schwindel: Nal­tre­xon/Bu­pro­pion (0,6 %), Placebo (0, 2 %); starke Schlaflosigkeit: Nal­tre­xon/Bu­pro­pion (0,4 %), Placebo (< 0,1 %)). Kei­ner der Fälle von Schwindel, Mundtro­ckenheit, Kopf­schmerzen oder Schlaflosigkeit der mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion behandelten Probanden wurde als schwerwiegend eingestuft.

Ältere Patienten
Ältere Patienten re­agieren möglicherweise empfindlicher auf Nebenwirkungen von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion im Zusammenhang mit dem zen­tra­len Nervensystem (primär Schwindel und Tremor). Es gibt eine erhöhte Inzidenz von Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts in den höheren Altersgruppen. Häufige Er­eignisse, die bei älteren Patienten zu ei­nem Studienabbruch führten, waren Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Obstipation.

Diabetes mellitus Typ 2
Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion behandelt wurden, zeigten eine höhere Inzidenz von gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen, vor allem Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, als Personen ohne Diabetes. Patienten mit Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts sind möglicherweise anfälliger für diese Er­eignisse aufgrund ihrer Begleitmedikation (z. B. Met­for­min) oder haben möglicherweise häufiger gas­tro­in­tes­ti­nale Grund­erkrankungen (z. B. Gastroparese), die das Auftreten von gas­tro­in­tes­ti­na­len Symptomen begünstigen.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung hatten eine höhere Inzidenz an gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen und solchen, die in Zusammenhang mit dem zen­tra­len Nervensystem stehen. Diese Patienten hatten in der Regel bei ei­ner Tagesgesamtdosis von 32 mg Nal­tre­xonhy­dro­chlorid/360 mg Bu­pro­pionhy­dro­chlorid eine geringere Verträglichkeit von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion, was vermutlich auf die höheren Plasmakon­zentrationen der aktiven Metaboliten zurückzuführen ist. Die Er­eignistypen im Zusammenhang mit Verträglichkeit waren ähnlich den Er­eignissen, die bei Patienten mit normaler Nierenfunktion be­ob­ach­tet wurden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, und 5.2).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de, anzuzeigen.

Er­fahrung zur Überdosierung beim Men­schen

Es gibt keine klinischen Er­fahrungen mit ei­ner Überdosis bei der kombinierten Anwendung von Bu­pro­pion und Nal­tre­xon. Die maximale Tagesdosis bei der kombinierten Anwendung von Bu­pro­pion und Nal­tre­xon in klinischen Studien bestand aus 50 mg Nal­tre­xonhy­dro­chlorid und 400 mg Bu­pro­pionhy­dro­chlorid. Die schwerwiegendsten klinischen Auswirkungen ei­ner Überdosierung als Folge ei­ner kombinierten Anwendung von Bu­pro­pion und Nal­tre­xon stehen wahrscheinlich in Zusammenhang mit Bu­pro­pion.

Bu­pro­pion
Es wurde über aku­te Überdosierungen, die die therapeutische Höchstdosis von Bu­pro­pion um das 10- Fache (ent­spricht et­wa mehr als dem 8-Fachen der empfohlenen Tagesdosis von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion) überschritten, berichtet. Krampfanfälle wurden in et­wa ei­nem Drittel dieser Fälle von Überdosierung berichtet. Andere berichtete, schwerwiegende Reaktionen bei Überdosierungen von Bu­pro­pion als Mo­notherapie umfassten Halluzinationen, Be­wusst­seinsverlust, Sinus-Tachykardie und EKG- Ver­än­de­run­gen wie Über­lei­tungs­stö­run­gen (einschließlich QRS-Verlängerung) oder Arrhythmien.
Fieber, Muskelrigidität, Rhabdomyolyse, Hypotonie, Stupor, Koma und Atemstillstand wurden berichtet, vor allem, wenn Bu­pro­pion Teil ei­ner Überdosierung mit mehreren Arzneimit­teln war.

Obwohl die meisten Probanden sich ohne Folgeerscheinungen erholten, wurden Todesfälle in Verbindung mit der Einnahme von Bu­pro­pion alleine in hoher Überdosierung berichtet bei Probanden, die hohe Dosen des Arzneimit­tels eingenommen hatten. Es wurde auch über das Auftreten ei­nes Se­ro­to­ninsyndroms berichtet.

Nal­tre­xon
Es gibt nur begrenzte Er­fahrungen bei Men­schen mit ei­ner Überdosierung von Nal­tre­xon als Mo­notherapie. In ei­ner Studie erhielten Probanden täglich 800 mg Nal­tre­xonhy­dro­chlorid (ent­spricht dem 25-Fachen der empfohlenen Tagesdosis von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion) bis zu ei­ner Woche und zeigten keine Anzeichen von Toxizität.

Be­handlung bei Überdosierung

Freie Atemwege, eine aus­reichende Oxigenierung und eine adäquate Ventilation sind zu gewährleisten. Herzrhythmus und Vitalparameter sollten überwacht werden. In den ersten 48 Stunden nach Einnahme wird die Überwachung per EEG empfohlen. Allgemeine unterstützende und symptomatische Maßnahmen werden ebenfalls empfohlen. Das Auslösen ei­ner Emesis wird nicht empfohlen.

Ak­tiv­koh­le sollte verabreicht werden. Es gibt keine Er­fahrung mit der Anwendung von for­cier­ter Diurese, Dialyse, Hämoperfusion oder Blutaustauschtransfusion bei der Be­handlung ei­ner Überdosierung von kombiniertem Bu­pro­pion und Nal­tre­xon. Für die kombinierte Anwendung von Bu­pro­pion und Nal­tre­xon ist kein spezifisches Antidot bekannt.

Aufgrund des dosis­ab­hängigen Risikos von Krampfanfällen mit Bu­pro­pion sollte bei Verdacht ei­ner Überdosierung eine Kran­ken­haus­ein­wei­sung in Betracht gezogen werden. Basierend auf tierexperimentellen Studien wird empfohlen, Krampfanfälle mit intravenösem Benzodiazepin und gegebenenfalls anderen un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen zu behandeln.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiadiposita, exkl. Diätetika, Zentral wirkende Antiadiposita, ATC-Code: A08AA62.

Wirkmechanismus und Pharmakodynamische Wirkungen

Die genauen neurochemischen appetitunterdrückenden Effekte von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion sind nicht vollständig geklärt. Das Arzneimit­tel be­steht aus zwei Komponenten: Nal­tre­xon, ein μ- Opioidrezeptor-Antagonist, und Bu­pro­pion, ein schwacher In­hi­bi­tor der neuronalen Do­pa­min- und Nor­adre­na­lin-Wiederaufnahme. Diese Komponenten wirken auf zwei Hauptbereiche des Gehirns, speziell des Nucleus arcuatus des Hypothalamus und des mesolimbischen dopaminergen Belohnungssystems.

Im Nucleus arcuatus des Hypothalamus stimuliert Bu­pro­pion Proopiomelanocortin (POMC)- Neuronen, die alpha-Melanozyten-stimulierendes Hormon (α-MSH) freisetzen, dies wiederum bindet an und stimuliert den Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R). Wenn α-MSH freigesetzt wird, setzen die POMC-Neuronen gleichzeitig β-Endorphin frei, ein endogener Agonist des μ-Opioidrezeptors.
Bindung des β-Endorphins an den µ-Opioid-Re­zep­tor­en in POMC-Neuronen führt zu ei­ner negativen Rückkopplung auf POMC-Neuronen und zu ei­nem Rückgang der Freisetzung von α-MSH. Es wird angenommen, dass die Blockierung dieser hemmenden Rückkopplung mit Nal­tre­xon zu ei­ner stärkeren und länger anhaltenden Aktivierung von POMC-Neuronen führt und so die Effekte von Bu­pro­pion auf die Energiebilanz verstärkt. Präklinische Daten legen nahe, dass Nal­tre­xon und Bu­pro­pion in diesem Bereich zur Verringerung der Nahrungsaufnahme einen mehr als additiven Effekt haben, wenn sie zusammen verabreicht werden.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirkungen von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion auf Gewichtsabnahme, Beibehaltung des Gewichts, Taillenumfang, Körperzusammensetzung, Adipositas-bedingte Marker für kardiovaskuläre und metabolische Parameter und von Patienten berichteten Beurteilungen wurden untersucht in dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten Adipositas-Studien der Phase II und III (BMI Bereich 27- 45 kg/m2) mit ei­ner Studiendauer von 16 bis 56 Wochen, bei der Probanden auf Nal­tre­xonhy­dro­chlorid (16 bis 50 mg/Tag) und/oder Bu­pro­pionhy­dro­chlorid (300 bis 400 mg/Tag) oder Placebo randomisiert wurden.

Auswirkungen auf Gewichtsabnahme und Beibehaltung des Gewichts
Es wurden vier multizentrische, dop­pel­blinde, Placebo-kontrollierte Adipositas-Studien der Phase III (NB-301, NB 302, 303 NB und NB-304) durchgeführt, um die Wirkung von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion in Verbindung mit Änderung der Lebensgewohnheiten bei 4.536 Probanden, die entweder auf Nal­tre­xon/Bu­pro­pion oder Placebo randomisiert waren, zu untersuchen. Die Be­handlung wurde mit ei­ner Do­sis­es­ka­la­tion eingeleitet. Drei dieser Studien (NB-301, 302 NB und NB-304) setzten den primären Endpunkt bei 56 Wochen fest und 1 Studie (NB 303) setzte den primären Endpunkt bei Woche 28 fest, führte die Studie aber bis Woche 56 fort. Die Studien NB-301, NB-303 und
NB-304 schlossen regelmäßige Schulungen zur Kalorienzufuhr und zur Steigerung der körperlichen Aktivität mit ein, während NB-302 ein intensives Programm zur Verhaltensänderung miteinschloss, be­ste­hend aus 28 Beratungssitzungen in der Grup­pe über 56 Wochen sowie ei­ner vorgeschriebenen, strengen Diät und ei­nem körperlichen Trainingsprogramm. NB 304 untersuchte Probanden mit Typ-2- Diabetes, die das glykämische Ziel HbA1c < 7 % (53 mmol/mol) mit oralen Antidiabetika oder mit Ernährung und Sport allein nicht erreichten. NB-303 umfasste eine erneute, verblindete Ran­do­mi­sie­rung und eine zusätzliche höhere Dosis von Nal­tre­xon (Nal­tre­xonhy­dro­chlorid 48 mg/Bu­pro­pionhy­dro­chlorid 360 mg) in Woche 28 auf die Hälfte der Kohorte von Probanden im aktiven Bewegungsarm, die nicht aus­reichend auf die Be­handlung ansprachen, daher wurde der primäre Endpunkt, Vergleich der Gewichtsveränderung mit 32 mg Nal­tre­xonhy­dro­chlorid/360 mg Bu­pro­pionhy­dro­chlorid im Vergleich zu Placebo, in Woche 28 ausgewertet.

Von der Gesamtpopulation von 4.536 Probanden in den Nal­tre­xon/Bu­pro­pion-Phase-III-Studien, hatten 25 % Blut­hoch­druck, 33 % hatten Nüchternglukosewerte ≥100 mg/dl (5,6 mmol/l) bei Studienbeginn, 54 % hatten Dyslipidämie bei Studienbeginn und 11 % hatten Typ-2-Diabetes.

In den kombinierten Phase-III-Studien betrug das Durchschnittsalter 46 Jahre, 83 % waren weiblich, und 77 % Kaukasier, 18 % Schwar­ze und 5 % andere Ethnien. Der mittlere BMI zu Studienbeginn betrug 36 kg/m2 und der mittlere Bauchumfang 110 cm. Die beiden co-primären Endpunkte waren Veränderung des Körpergewichts ab Baseline in Prozent und der An­teil der Probanden, die eine Reduzierung des Körpergewichts ≥5 % erreichten. Die Datenzusammenfassungen für die mittlere Veränderung des Körpergewichts spiegeln die Intent to Treat-(ITT)Population wider, unter Anwendung der LOCF-Analyse sowie ei­ner Analyse der Probanden, die die Studie abgeschlossen haben. Die ITT-Population wurde definiert als Patienten, die randomisiert wurden, bei denen das Ausgangskörpergewicht ge­mes­sen wurde und bei denen das Körpergewicht nach Beginn der Studie mindestens einmal während der definierten Be­handlungsphase, ge­mes­sen wurde. Zur Zusammenfassung des An­teils der Probanden, die eine Reduzierung des Körpergewichts um ≥5 % oder ≥10 % erzielten, wird die BOCF-Analyse aller ran­do­mi­sier­ten Probanden angewandt. Insgesamt war die Adhärenz sowohl zwischen den Studien als auch zwischen den Be­handlungsgruppen ähnlich. Die Raten für die Be­handlungsadhärenz der integrierten Phase-III-Studien waren: 67 % NB vs. 74 % Placebo in Woche 16, 63 % NB vs. 65 % Placebo in Woche 26, 55 % NB vs. 55 % Placebo in Woche 52.
Wie in Tabelle 2 dargestellt, erzielten die Probanden in der NB-301-Studie eine durchschnittliche prozentuale Gewichtsabnahme von 5,4 % unter Nal­tre­xon/Bu­pro­pion im Vergleich zu 1,3 % der mit Placebo behandelten Probanden. Eine Gewichtsabnahme von mindestens 5 % vom Ausgangskörpergewicht wurde ver­mehrt bei mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion behandelten Probanden be­ob­ach­tet (31 %) als unter Placebo (12 %) (Tabelle 3). Eine stärkere Gewichtsabnahme wurde in der Kohorte be­ob­ach­tet, bei der die Probanden die über 56 Wochen dauernde Be­handlung mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion abgeschlossen hatten (8,1 %) im Vergleich zu Placebo (1,8 %). Vergleichbare Ergebnisse wurden in der NB-303-Studie be­ob­ach­tet, die ein ähnliches Design hatte, mit ei­ner erheblichen Gewichtsabnahme bei mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion behandelten Probanden im Vergleich zu Placebo am primären Endpunkt Woche 28, über 56 Wochen anhaltend ab Baseline (Tabelle 3).

Nal­tre­xon/Bu­pro­pion wurde in der NB-302-Studie auch in Kombination mit intensiver Verhaltensmodifikation untersucht. Entsprechend gab es eine größere durchschnittliche Gewichtsabnahme ab Baseline unter Nal­tre­xon/Bu­pro­pion-Be­handlung (8,1 %) im Vergleich zu Studie NB-301 (5,4 %) in Woche 56 und für Placebo (4,9 %) im Vergleich zu Studie NB-301 (1,3 %).

Die Be­handlungseffekte, die bei adipösen und übergewichtigen Patienten mit Typ-2-Diabetes (Studie NB-304) be­ob­ach­tet wurden, waren et­was weni­ger ausgeprägt als jene in den anderen Phase-III- Studien. Nal­tre­xon/Bu­pro­pion (-3,7 %) war in dieser Population signifikant (p < 0,001) wirksamer als die Be­handlung mit Placebo (1,7 %).

Tabelle 3. Mittlere Gewichtsabnahme (Veränderung in %) ab Baseline bis Woche 56 unter Nal­tre­xon/Bu­pro­pion (NB) in den Phase-III-Studien NB301, NB-302, und NB-304 und ab Baseline bis Woche 28 in der Phase-III-Studie NB-303

CI, Konfidenzintervall; LS, Least Squares.95 % Konfidenzintervalle berechnet als LS-Mittelwert
±1,96 x Standardfehler.
+ Patienten, die randomisiert wurden, bei denen das Ausgangskörpergewicht ge­mes­sen wurde und bei denen das Körpergewicht nach Beginn der Studie mindestens einmal während der definierten Be­handlungsphase ge­mes­sen wurde.
++ Probanden mit Messung des Baseline- und Post-Baseline Körpergewichts und abgeschlossener Be­handlung nach 56 Wochen (Studien NB-301, NB-302 und NB-304) bzw. nach 28 Wochen (NB-303).
* Unterschied ge­genüber Placebo, p < 0,001.
Studien NB-301, NB-302, und NB-303 wurden mit Probanden durchgeführt, die adipös oder übergewichtig waren, oder adipös mit Begleiterkrankungen. Studie NB-302 umfasste auch ein intensives Programm zur Verhaltensmodifikation, während der primäre Endpunkt der Studie NB- 303 in Woche 28 war, um die Ran­do­mi­sie­rung auf verschiedene Dosierungen im letzten Teil der Studie zu ermöglichen. Studie NB-304 wurde mit Probanden durchgeführt, die übergewichtig oder adipös waren und Typ-2-Diabetes Mellitus hatten.
Der Prozentsatz der Probanden mit ei­ner Gewichtsabnahme von ≥5 % oder ≥10 % ab Baseline war in allen vier Adipositas-Studien der Phase III unter Nal­tre­xon/Bu­pro­pion größer als unter Placebo (Tabelle 4).

Tabelle 4. Prozentsatz (%) der Probanden mit ei­ner Gewichtsabnahme von ≥5 % oder ≥10 % ab Baseline bis Woche 56 in den Phase-III-3-Studien NB-301, NB-302, und NB-304 ab Baseline bis Woche 28 in der Phase-III-Studie NB 303

+ Basierend auf BOCF (Baseline Observation Carried Forward)
++ Probanden mit Messung des Baseline- und Post-Baseline Körpergewichts und abgeschlossener Be­handlung nach 56 Wochen (Studien NB-301, NB-302 und NB-304) bzw. nach 28 Wochen (NB-303).
* Unterschied ge­genüber Placebo, p < 0,001
** Unterschied ge­genüber Placebo, p < 0,01
Studien NB-301, NB-302, und NB-303 wurden mit Probanden durchgeführt, die adipös oder übergewichtig waren, oder adipös mit Begleiterkrankungen. Studie NB-302 umfasste auch ein intensives Programm zur Verhaltensmodifikation, während der primäre Endpunkt der Studie NB- 303 in Woche 28 war, um die Ran­do­mi­sie­rung auf verschiedene Dosierungen im letzten Teil der Studie zu ermöglichen. Studie NB-304 wurde mit Probanden durchgeführt, die übergewichtig oder adipös waren und Typ-2-Diabetes Mellitus hatten.

Von den auf Nal­tre­xon/Bu­pro­pion ran­do­mi­sier­ten Probanden, die in Woche 16 der vier klinischen Studien der Phase III be­ob­ach­tet wurden, erzielten 50,8 % eine Abnahme ihres Ausgangskörpergewichts um ≥ 5 %, im Vergleich zu 19,3 % der mit Placebo behandelten Probanden (Woche-16-Responder). Die durchschnittliche Gewichtsabnahme nach ei­nem Jahr (LOCF-Methodik), einschließlich der Woche-16-Responder, die Nal­tre­xon/Bu­pro­pion erhielten, betrug 11,3 %,
wobei 55 % eine Gewichtsabnahme um ≥10 % verzeichneten. Darüber hinaus verzeichneten Woche- 16-Responder, die Nal­tre­xon/Bu­pro­pion erhielten, einen hohen Verbleib in der Studie; 87 % schlossen 1 Jahr Be­handlung ab. Die Mindestgewichtsabnahme von ≥5 % in Woche 16 hatte einen positiven Vorhersagewert von 86,4 % und einen negativen Vorhersagewert von 84,8 % dafür, ob ein mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion behandelter Proband bis Woche 56 eine Gewichtsabnahme von mindestens 5 % erzielen kann. Bei Patienten, die das Kriterium frühzeitiges Ansprechen nicht erfüllt haben, wurden im Vergleich zu Patienten mit ei­nem günstigen frühen Ansprechen, keine Probleme hinsichtlich Verträglichkeit oder Sicherheit festgestellt.

Auswirkungen auf die kardiovaskulären und metabolischen Parameter
Verbesserungen wurden be­ob­ach­tet für Taillenumfang (einschließlich Patienten mit Typ-2-Diabetes), Tri­gly­ceride, HDL-C und LDL-C/HDL-C-Verhältnis bei mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion behandelten Probanden im Vergleich zu Placebo in allen Phase-III-Studien (Tabelle 4). Eine Verbesserung der Triglycerid-Werte sowie HDL-C und LDL-C/HDL-C-Verhältnis wurden bei mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion behandelten Probanden be­ob­ach­tet, die zu Studienbeginn mit Dyslipidämie diagnostiziert wurden, unabhängig von der Be­handlung der Dyslipidämie. Veränderungen des mittleren Blutdrucks sind in Abschnitt 4.4 beschrieben. Außerdem kam es bei Probanden ohne Typ-2-Diabetes zur Reduzierung beim Nüchternglukosewert und HOMA-IR, ein Maßstab für die In­su­linresistenz bei mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion behandelten Probanden.

Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle bei übergewichtigen Patienten mit Typ-2-Diabetes Nach 56 Wochen der Be­handlung von Probanden mit Typ-2-Diabetes (NB-304) wies Nal­tre­xon/Bu­pro­pion eine Verbesserung der glykämische Kontrollparameter auf im Vergleich zu
Placebo (Tabelle 5). Höhere HbA1c-Verbesserung im Vergleich zu Placebo wurden in der ersten Post- Baseline-Messung be­ob­ach­tet (Woche 16, p < 0,001). Die Veränderung beim mittleren HbA1c-Wert in Woche 56 im Vergleich zu Baseline betrug 0,63 % für mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion behandelte Probanden im Vergleich zu 0,14 % unter Placebo (p < 0,001). Bei Probanden mit ei­nem Baseline HbA1c-Wert von > 8 % (64 mmol/mol), wies HbA1c am Endpunkt Veränderungen auf: -1,1 % bzw. - 0,5 % für Nal­tre­xon/Bu­pro­pion im Vergleich zu Placebo. Verbesserungen im Vergleich zu Placebo wurden be­ob­ach­tet bei den Werten für Nüchternglukose, In­su­lin, HOMA-IR und Prozent (%) bei mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion behandelten Probanden, bei denen Notfallarzneimit­tel für Diabetes erforderlich wurden.

Tabelle 5. Veränderung der kardiovaskulären und metabolischen Parameter ab Baseline bis Woche 56 in den Phase-III-Studien NB-301, NB-302 und NB-304, sowie ab Baseline bis Woche 28 in der Phase-III-Studie NB 303.

+ Basierend auf LOCF-Analyse (Last Observation Carried Forward)
* P-Wert < 0,05 (Nominalwerte) im Vergleich zu Placebo-Grup­pe.
Studien NB-301, NB-302, und NB-303 wurden mit Probanden durchgeführt, die adipös oder übergewichtig waren, oder adipös mit Begleiterkrankungen. Studie NB-302 umfasste auch ein intensives Programm zur Verhaltensmodifikation, während der primäre Endpunkt der Studie NB- 303 in Woche 28 war, um die Ran­do­mi­sie­rung auf verschiedene Dosierungen im letzten Teil der Studie zu ermöglichen. Studie NB-304 wurde mit Probanden durchgeführt, die übergewichtig oder adipös waren und Typ-2-Diabetes Mellitus hatten.

Auswirkungen auf den Körper
In ei­ner Untergruppe von Probanden wurde der Körperbau ge­mes­sen, und zwar mit Hil­fe der Dual- Röntgen-Absorptiometrie (Nal­tre­xon/Bu­pro­pion = 79 Probanden und Placebo = 45 Probanden) und mit Multislice-CT Scan (Nal­tre­xon/Bu­pro­pion = 34 Probanden und Placebo = 24 Probanden). Die DEXA-Untersuchung ergab, dass es durch die Be­handlung mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion zu größerer Reduktion von Körperfett und viszeralen Fettgewebe gekommen war als unter Placebo. Wie erwartet, zeigte sich bei mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion behandelten Probanden ein größerer Anstieg der Lean Body Mass (Magermasse des Körpers) ab Baseline verglichen mit Placebo. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der größte An­teil der Gewichtsabnahme der Reduzierung des Fettgewebes, einschließlich des viszeralen Fettgewebes zuzurechnen war.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Mysimba eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Be­handlung der Fettleibigkeit gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Nal­tre­xon/Bu­pro­pion soll bei Kindern und Jugendlichen nicht an­ge­wendet werden.

Die Ergebnisse ei­ner Einzeldosisstudie zur relativen Bioverfügbarkeit an gesunden Probanden zeigten, dass Nal­tre­xon/Bu­pro­pion, wenn Dosis-angepasst, basierend auf der mittleren AUC0-∞ und
ei­nem 90 %-Konfidenzintervall, bioäquivalent sind zu Nal­tre­xon-Ta­blet­ten mit sofortiger Wirkstofffreigabe oder Bu­pro­pion-Re­tard­ta­blet­ten als Mo­notherapie.

Resorption

Nach Anwendung ei­ner oralen Einzeldosis von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion-Ta­blet­ten bei gesunden Probanden kam es nach et­wa 2 bzw. 3 Stunden zu Peak-Kon­zen­tra­tio­nen von Nal­tre­xon bzw. Bu­pro­pion. Es gab keine Unterschiede in der Bioverfügbarkeit, wie ge­mes­sen anhand der AUC, von Nal­tre­xon oder Bu­pro­pion, wenn diese in Kombination an­ge­wendet wurden, im Vergleich zur Anwendung als Mo­notherapie. Angesichts der längeren Zeit bis zur Wirk­stoff­frei­set­zung von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion, war Cmax für Nal­tre­xon deutlich re­du­ziert im Vergleich zur Gabe von 50 mg Nal­tre­xonhy­dro­chlorid mit sofortiger Wirkstofffreigabe als Mo­notherapie (et­wa 2‑fache Differenz nach Dosis­an­pas­sung). Die Bu­pro­pion Cmax von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion (180 mg Bu­pro­pionhy­dro­chlorid) ent­sprach der Cmax von Bu­pro­pion Re­tard­ta­blet­ten (150 mg Bu­pro­pionhy­dro­chlorid), was darauf hindeutet, dass die mit Nal­tre­xon/Bu­pro­pion (360 mg Bu­pro­pionhy­dro­chlorid/Tag) erzielte Bu­pro­pion Cmax vergleichbar ist mit der von handelsüblichen Bu­pro­pion Re­tard­ta­blet­ten (300 mg Bu­pro­pionhy­dro­chlorid/Tag ist), die als Mo­notherapie an­ge­wendet wurden.

Nal­tre­xon und Bu­pro­pion werden gut aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt resorbiert (> 90 % resorbiert), Nal­tre­xon hat jedoch einen signifikanten „First-pass“-Mechanismus, wodurch die systemische Bioverfügbarkeit limitiert wird und nur 5-6 % den systemischen Kreislauf intakt erreichen.
Einfluss von Nahrung

Wenn Nal­tre­xon/Bu­pro­pion zusammen mit ei­ner fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde, stiegen AUC und Cmax für Nal­tre­xon um das 2,1-Fache bzw. 3,7-Fache an und AUC und Cmax für Bu­pro­pion erhöhten sich um das 1,4-Fache bzw. 1,8-Fache. Im Steady-State führte der Nahrungsmit­tel-Effekt zu ei­ner Erhöhung von AUC und Cmax um das 1,7-Fache bzw. 1,9-Fache für Nal­tre­xon, sowie um
das 1,1-Fache bzw. 1,3-Fache für Bu­pro­pion. Die klinische Er­fahrung umfasst verschiedene prandiale Bedingungen und unterstützt die Anwendung von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion-Ta­blet­ten mit Nahrung.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von oralem Nal­tre­xon und Bu­pro­pion im Steady-State nach der oralen Gabe als Nal­tre­xon/Bu­pro­pion, Vss/F, betrug 5697 Liter bzw. 880 Liter.
Plas­ma­pro­teinbindung für Nal­tre­xon (21 %) oder Bu­pro­pion (84 %) ist nicht extensiv und lässt auf ein geringes Potenzial für Wechselwirkungen durch Verdrängung schließen.

Biotransformation und Elimination

Nach einmaliger oraler Gabe von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion-Ta­blet­ten an gesunde Freiwillige betrug die mittlere T½ -Eliminationshalbwertszeit für Nal­tre­xon et­wa 5 Stunden bzw. 21 Stunden für Bu­pro­pion.

Nal­tre­xon
Das wichtigste Stoffwechselprodukt von Nal­tre­xon ist 6-beta-Naltrexol. Obwohl weni­ger wirksam als Nal­tre­xon, wird 6-beta-Naltrexol langsamer eliminiert und zirkuliert somit mit sehr viel hö­he­ren Kon­zen­tra­tio­nen als Nal­tre­xon. Nal­tre­xon und 6-beta-Naltrexol werden nicht durch Cytochrom P450- En­zy­me metabolisiert und In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass es kein Potenzial für Hemmung oder Induktion von wichtigen Isoenzymen gibt. Nal­tre­xon wird durch Dihydrodiolde­hy­dro­ge­nasen (DD1, DD2 und DD4) haupt­säch­lich zu 6-beta-Naltrexol metabolisiert. Andere wichtige Stoffwechselwege sind die Bildung der Metaboliten 2-Hy­dro­xy-3-O-Methyl-Nal­tre­xon und 2- Hy­dro­xy-3-Me­tho­xy-6-beta-Naltrexol; wahrscheinlich durch Catechol-O-Methyltransferasen (COMT) und Glucuronidierung durch UGT1A1 und UGT2B7.

Nal­tre­xon und seine Metaboliten werden haupt­säch­lich über die Nieren (37 bis 60 % der Dosis) ausgeschieden. Der ab­ge­lei­tete Wert für die renale Ausscheidung von Nal­tre­xon nach oraler Anwendung, nach Anpassung für Plas­ma­pro­teinbindung, ist 89 ml. Das für die wichtigsten Eliminationswege verantwortliche Enzym ist nicht bekannt. Die Ausscheidung über die Faeces ist kein bedeutender Eliminationsweg.

Bu­pro­pion
Bu­pro­pion wird umfassend zu drei aktiven Metaboliten (Hy­dro­xybupropion, Erythrohydroxybupropion, Threohydroxybupropion) metabolisiert. Die Metaboliten haben eine längere Eliminationshalbwertszeit als Bu­pro­pion und reichern sich stärker an. In-vitro-Ergebnisse belegen, dass Bu­pro­pion zu sei­nem wichtigsten aktiven Metaboliten Hy­dro­xybupropion haupt­säch­lich durch das Isoenzym CYP2B6 metabolisiert wird, wohinge­gen CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 und 2E1 nur in geringerem Ausmaß beteiligt sind. Dage­gen wurde in der Literatur berichtet, dass die Bildung von Threohydrobupropion durch 11-Beta-Hy­dro­xysteroid-Dehy­dro­genase Typ 1 vermit­telt wird. Der für die Bildung von Erythrohydrobupropion verantwortliche Metabolisierungsweg ist nicht bekannt.

Bu­pro­pion und seine Metaboliten sind In­hi­bi­toren von CYP2D6. Das Ausmaß der Plas­ma­pro­teinbindung von Hy­dro­xybupropion ist ähnlich dem von Bu­pro­pion (84 %), während die Plas­ma­pro­teinbindung der anderen zwei Metaboliten ungefähr die Hälfte des Werts für Bu­pro­pion beträgt.

Nach oraler Anwendung von 200 mg 1⁴C-markiertem Bu­pro­pionhy­dro­chlorid fanden sich beim Men­schen 87 % der eingenommenen Dosis im Harn und 10 % im Stuhl. Lediglich 0,5 % der Dosis wurden in unveränderter Form ausgeschieden, was dem ausgeprägten Metabolismus von Bu­pro­pion ent­spricht.
Akkumulation

Nach zweimal täglicher Gabe von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion kam es zu kei­ner Akkumulation von Nal­tre­xon, während 6-beta-Naltrexol mit der Zeit akkumuliert. Aufgrund sei­ner Halbwertszeit wird erwartet, dass 6-beta-Naltrexol nach ca. 3 Tagen Steady State-Kon­zen­tra­tio­nen erreicht. Metabolite von Bu­pro­pion (und in geringerem Ausmaß von nichtmetabolisiertem Bu­pro­pion) akkumulieren, und erreichen innerhalb ei­ner Woche Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen. Es wurde keine Studie durchgeführt zum Vergleich der AUC oder Cmax von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion-Re­tard­ta­blet­ten mit Bu­pro­pion- Re­tard­ta­blet­ten oder Nal­tre­xon-Ta­blet­ten mit sofortiger Wirkstofffreigabe als Mo­notherapie bei Mehrfachgabe (d. h. unter Steady-State-Bedingungen).

Besondere Patientengruppen

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Die Ergebnisse ei­ner gepoolten Analyse von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion ergaben keine signifikanten Unterschiede der Plasmaspiegel von Bu­pro­pion oder Nal­tre­xon hinsichtlich Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit. Allerdings wurden hautsächlich kaukasische und schwarze Probanden ausführlich untersucht. Es ist keine Dosis­an­pas­sung aufgrund von Geschlecht oder Ethnie erforderlich.

Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion bei älteren Men­schen wurde nicht untersucht. Da die Stoffwechselprodukte von Nal­tre­xon und Bu­pro­pion im Urin ausgeschieden werden, und bei älteren Men­schen eine eingeschränkte Nierenfunktion wahrscheinlicher ist, sollte die Dosis mit Vorsicht bestimmt werden; es kann auch sinnvoll sein, die Nierenfunktion zu überwachen. Eine eingeschränkte Nierenfunktion ist bei älteren Patienten wahrscheinlicher, daher wird Nal­tre­xon/Bu­pro­pion bei Patienten über 75 Jahren nicht empfohlen.

Raucher
Die Ergebnisse ei­ner gepoolten Analyse von Nal­tre­xon/Bu­pro­pion ergaben keine signifikanten Unterschiede der Plasmaspiegel von Bu­pro­pion oder Nal­tre­xon bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern. Die Wirkung des Zigarettenrauchens auf die Pharmakokinetik von Bu­pro­pion wurde bei 34 gesunden männlichen und weib­li­chen Freiwilligen untersucht; 17 waren chronische Zigarettenraucher und 17 waren Nichtraucher. Nach oraler Gabe ei­ner einzelnen 150-mg-Dosis Bu­pro­pionhy­dro­chlorid gab es zwischen Rauchern und Nichtrauchern keinen statistisch signifikanten Unterschied in Cmax, Halbwertzeit, Tmax, AUC oder der Clearance von Bu­pro­pion bzw. sei­ner aktiven Metaboliten.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Eine pharmakokinetische Einzeldosis-Studie wurde mit Nal­tre­xon / Bu­pro­pion bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Scores von 5-6 [Klasse A]) ein moderater Anstieg der Nal­tre­xonkon­zentrationen zu verzeichnen war, aber die Kon­zen­tra­tio­nen von Bu­pro­pion und den meisten anderen Metaboliten waren weitgehend vergleichbar und nicht mehr als doppelt so hoch ge­genüber denen von Patienten mit normaler Le­berfunktion. Bei Patienten mit mä­ßi­ger (Child-Pugh- Scores von 7-9 [Klasse B]) und schwerer (Child-Pugh-Scores von 10 oder höher [Klasse C]) Le­berfunktionsstörung wurden Erhöhungen der maximalen Nal­tre­xonkon­zentration auf das ca. 6- und ca. 30‑fache für die Patienten mit mä­ßi­ger bzw. schwerer Le­berfunktionsstörung be­ob­ach­tet, während die Bu­pro­pionkon­zentrationen für beide Grup­pen auf das ca. 2‑fache erhöht waren. Erhöhungen auf das ~2- und ~4‑fache für den Bereich unter der Kurve (AUC) für Bu­pro­pion wurden bei Patienten mit mä­ßi­ger bzw. schwerer Beeinträchtigung be­ob­ach­tet. Es gab keine konsistenten Ver­än­de­run­gen der Nal­tre­xon- oder Bu­pro­pion-Metaboliten im Zusammenhang mit ei­ner unterschiedlich starken Le­berfunktionsstörung. Nal­tre­xon/Bu­pro­pion ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (siehe Abschnitt 4.3) und wird nicht empfohlen bei Patienten mit mä­ßi­ger Einschränkung der Le­berfunktion (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung sollte die maximal empfohlene Tagesdosis für Nal­tre­xon / Bu­pro­pion re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.2).
Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Es wurde eine pharmakokinetische Einzeldosis-Studie für Nal­tre­xon/Bu­pro­pion bei Patienten mit ei­ner leichten, mit­tel­schwe­ren oder schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung im Vergleich zu Patienten mit ei­ner normalen Nierenfunktion durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Fläche unter der Kurve (AUC) für Nal­tre­xon und seine Metaboliten im Plasma sowie für Bu­pro­pion und seine Metaboliten im Plasma bei Patienten mit ei­ner mit­tel­schwe­ren oder schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung um weni­ger als das Zweifache erhöht war, wobei bei Patienten mit ei­ner leichten Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung klei­nere Anstiege be­ob­ach­tet wurden. Basierend auf diesen Ergebnissen ist für Patienten mit ei­ner leichten Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patienten mit ei­ner mit­tel­schwe­ren oder schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sollte die empfohlene maximale Tagesdosis für Nal­tre­xon/Bu­pro­pion verringert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei ei­ner ter­mi­na­len Niereninsuffizienz ist Nal­tre­xon/Bu­pro­pion kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Wirkung der Kombination von Bu­pro­pion und Nal­tre­xon wurde nicht in tierexperimentellen Studien untersucht.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten der Einzelkomponenten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen Jegliche Effekte in präklinischen Studien wurden nur bei Expositionen be­ob­ach­tet, die aus­reichend über die maximale menschliche Exposition hinausgingen und geringe Relevanz für den klinischen Gebrauch haben. Es gibt jedoch einige Hinweise auf Hepatotoxizität mit steigender Dosis, da reversible Erhöhungen der Le­ber­enzyme bei Men­schen mit therapeutischen und hö­he­ren Dosen gefunden wurden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). Ver­än­de­run­gen der Le­ber wurden in tierexperimentellen Studien mit Bu­pro­pion gesehen, aber diese spiegeln die Wirkung der hepatischen En­zym­in­duk­tion wider. Beim Men­schen induziert Bu­pro­pion in den empfohlenen Dosen nicht seinen eigenen Metabolismus. Dies weist darauf hin, dass die Le­berbefunde bei den Labortieren nur eine begrenzte Bedeutung bei der Beurteilung und der Risikobewertung von Bu­pro­pion haben.

Reproduktionstoxizität

Nal­tre­xon (100 mg/kg/Tag, et­wa 30‑fache Dosis von Nal­tre­xon in Nal­tre­xon/Bu­pro­pion auf Ba­sis
des mg/m2) erzeugt in der Ratte eine signifikante Zunahme von Pseudoschwangerschaften. Außerdem kam es zu ei­ner Abnahme der Trächtigkeitsrate bei gedeckten weib­li­chen Ratten. Es gab keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität bei dieser Dosis. Die Relevanz dieser Beobachtungen für die menschliche Fertilität ist nicht bekannt.

Nal­tre­xon in ei­ner Dosierung von 100 mg/kg/Tag (30‑fache Nal­tre­xon/Bu­pro­pion-Dosis) hat nachweislich einen em­bryotoxischen Effekt bei Ratten vor und während der Schwangerschaft und bei Ka­nin­chen, die während der Organogenese mit Nal­tre­xon 60 mg/kg/Tag (36‑fache Nal­tre­xon/Bu­pro­pion-Dosis) behandelt wurden.

Eine tierexperimentelle Studie mit Bu­pro­pion zur Fertilität bei Ratten in Dosierungen bis zu 300 mg/kg/Tag oder ei­ner Bu­pro­pion-Dosis, die et­wa 8-mal höher waren als die in Nal­tre­xon/Bu­pro­pion, ergab keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität.

Genotoxizität

Nal­tre­xon testete negativ in folgenden In-vitro-Studien zur Genotoxizität: bakterieller Rückmutationstest (Ames-Test), Assay zur vererbbaren Translokation, Schwester-Chromatid- Austausch (CHO-Zel­len), Genmutationstest an Mauszellen (Maus-Lymphom-Test). Nal­tre­xon testete negativ in In-vivo-Mi­krokerntest an der Maus. Dage­gen testet Nal­tre­xon positiv in folgenden Tests: Rezessiv-Letal-Test an Drosophila, unspezifische DNA-Schäden in DNA-Reparatur-Tests mit E. Coli und WI38-Zel­len, und Urinanalyse für me­thy­lierte His­ti­din-Rückstände. Die klinische Relevanz dieser mehrdeutigen Befunde ist nicht bekannt.

Daten zur Genotoxizität zeigen, dass Bu­pro­pion bei Bak­te­rien schwach mutagen wirkt, aber nicht bei Säugetieren. Daher wird es nicht als genotoxisch für den Men­schen angesehen. Studien an Mäusen und Ratten bestätigen, dass Bu­pro­pion in diesen Spezies nicht karzinogen wirkt.

Ta­blet­tenkern:

Cys­te­in­hy­dro­chlo­rid Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se Hypro­lo­se Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) Lac­to­se
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat Cros­po­vi­don Typ A
In­di­go­car­min-Alu­mi­ni­um­salz (E132) Hypro­mel­lo­se
Na­tri­um­ede­tat (Ph.Eur.) Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid

Filmüberzug:

Poly(vi­nyl)alkohol Ti­tan­di­oxid (E171) Ma­cro­gol (3350) Tal­kum
In­di­go­car­min-Alu­mi­ni­um­salz (E132)

Nicht zutreffend.

30 Monate

Nicht über 30°C lagern.

PVC/PCTFE/PVC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen Packungsgröße: 28, 112 Ta­blet­ten.

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Keine besonderen Anforderungen.