Attrogy 250 mg Filmtabletten

Attrogy wird bei erwachsenen Patienten mit Polyneu­ropathie im Stadium 1 oder 2 zur Be­handlung der hereditären Transthyretin-vermit­telten Amyloidose (hATTR-Amyloidose) an­ge­wendet.

Dosierung

Die empfohlene Dosis Diflunisal beträgt eine 250 mg Ta­blet­te zweimal täglich. Die Ta­blet­ten sollten vorzugsweise zu ei­ner Mahlzeit eingenommen werden, um das Risiko gas­tro­in­tes­ti­naler Nebenwirkungen zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten
Diflunisal sollte bei älteren Patienten, die anfälliger für Nebenwirkungen sind, mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ohne schwere Nieren- oder Le­berinsuffizienz ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe unten sowie Abschnitte 4.3 und 4.4). Die Be­handlung sollte in regelmäßigen Abständen überprüft und abgesetzt werden, wenn kein Nutzen festgestellt wird oder Unverträglichkeit auftritt.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Da Diflunisal und dessen Hauptmetaboliten haupt­säch­lich über die Nieren ausgeschieden werden, verlängert sich seine Halbwertszeit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Diflunisal ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR ≤ 30 ml/min) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Diflunisal ist bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C; siehe Abschnitt 4.3) kon­tra­in­di­ziert.

Kinder und Jugendliche
Es be­steht kein relevantes Anwendungsgebiet für Diflunisal bei Kindern und Jugendlichen für die Indikation hATTR-Amyloidose.

Hinweise zur Anwendung

Aufgrund des bitteren Geschmacks wird empfohlen, die Ta­blet­ten im Ganzen (unzerklei­nert und unzerkaut) zu schlucken. Patienten, die Ant­acida einnehmen, sollten zwischen der Einnahme von Diflunisal und der Einnahme von Ant­acida einen Abstand von 2 Stunden einhalten.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Frühere aku­te Asthmaanfälle, Urtikaria, Rhinitis oder Angioödem, die durch Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re oder andere NSAR ausgelöst wurden, aufgrund des Risikos ei­ner Kreuzreaktion.

Aktive gas­tro­in­tes­ti­nale Blutung.

Schweres kardiales Versagen (siehe Abschnitt 4.4).

Schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (GFR ≤ 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.4).

Schwere Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C; siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung im dritten Trimester der Schwangerschaft und bei stillenden Müttern (siehe Abschnitt 4.6).

Patienten, die langfristig mit NSAR, wie z. B. Diflunisal, behandelt werden, sollten zur Überwachung auf Nebenwirkungen ei­ner regelmäßigen me­di­zi­ni­schen Überwachung unterzogen werden. Ältere Patienten sind für die Nebenwirkungen von NSAR besonders anfällig, insbesondere für gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen und Perforationen, die tödlich sein kön­nen. Eine längere Anwendung von NSAR wird bei diesen Patienten nicht empfohlen. Wenn eine längere Be­handlung erforderlich ist, sollten die Patienten regelmäßig überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von NSAR, einschließlich Cyclooxygenase-2-Hem­mern, sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkungen auf den Gastroin­tes­ti­naltrakt

Diflunisal sollte bei Patienten mit gas­tro­in­tes­ti­na­len Blutungen oder Ulzera in der Anamnese mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Bei Patienten mit aktiven peptischen Ulzera darf die Be­handlung nur eingeleitet werden, wenn der po­ten­zielle Nutzen der Be­handlung das po­ten­zielle Risiko von Nebenwirkungen überwiegt.

Gastroin­tes­ti­nale Blutungen, Ulzerationen oder Perforationen, die tödlich verlaufen kön­nen, wurden im Zusammenhang mit allen NSAR zu jeder Zeit während der Be­handlung mit oder ohne Warnsymptomen oder schwerwiegenden gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­eignissen in der Anamnese berichtet. Bei Patienten, bei denen das Risiko gas­tro­in­tes­ti­naler Nebenwirkungen be­steht, müssen eine engmaschige Überwachung und eine standardmäßige pro­phy­laktische Be­handlung, z. B. Protonenpumpenhemmer, in Betracht gezogen werden, um das Risiko von NSAR-bedingten gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen zu verringern.

Wenn gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen oder Ulzerationen auftreten, muss die Be­handlung abgebrochen werden.

Wirkungen auf die Nieren

Bei Patienten, die Diflunisal erhielten, wurde über aku­te interstitielle Nephritis in Verbindung mit Hämaturie, Pro­te­in­urie und ge­le­gentlich nephrotischem Syn­drom berichtet.

Bei Patienten mit eingeschränkter Durchblutung der Nieren, bei denen renale Pros­ta­glan­dine eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Nierenperfusion spielen, kann die Anwendung ei­nes NSAR zu ei­ner overten renalen Dekompensation führen. Das größte Risiko für diese Reaktion be­steht bei Patienten mit Nieren- oder Le­berfunktionsstörung, Diabetes mellitus, fortgeschrittenem Alter, extrazel­lu­lä­rem Volumenmangel, kongestiver Herzinsuffizienz, Sepsis oder gleichzeitiger Anwendung ei­nes nephrotoxischen Arzneimit­tels. Ein NSAR sollte mit Vorsicht gegeben werden, und die Nierenfunktion sollte bei allen Patienten überwacht werden, die möglicherweise eine leicht oder mäßig re­du­zierte Nierenreserve aufweisen. Auf das Absetzen der NSAR-Therapie folgt in der Regel eine Erholung bis zum Zustand vor der Be­handlung. Diflunisal wurde nicht bei ATTR-Amyloidose-Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung oder Nierenerkrankung im Endstadium untersucht und darf bei diesen Patienten nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Da Diflunisal und seine wichtigsten konjugierten Metaboliten haupt­säch­lich über die Nieren ausgeschieden werden, sollten Patienten mit signifikant eingeschränkter Nierenfunktion engmaschig überwacht werden.

Kardiovaskuläre und ze­re­bro­vaskuläre Wirkungen

Da im Zusammenhang mit NSAR-Be­handlung Flüs­sig­keitsretention und Ödem berichtet wurden, ist bei Patienten mit Hypertonie und/oder leichter bis mit­tel­schwe­rer kongestiver Herzinsuffizienz in der Anamnese eine ange­mes­sene Überwachung und Beratung erforderlich.

Daten aus klinischen Studien und epidemiologische Daten deuten darauf hin, dass die Anwendung eini­ger NSAR (vor allem in hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) mit ei­nem leicht erhöhten Risiko für ar­te­ri­elle thrombotische Er­eignisse (z. B. Myo­kard­infarkt oder Schlaganfall) verbunden sein kann. Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten vor, um ein solches Risiko für Diflunisal auszuschließen.

Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, kongestiver Herzinsuffizienz, bekannter ischämischer Herzkrankheit, peripherer ar­te­ri­eller Verschlusskrankheit und/oder ze­re­bro­vaskulärer Er­krankung sollten nur nach ei­ner sehr sorgfältigen Abwägung mit Diflunisal behandelt werden. Eine ähnliche Abwägung sollte vor Beginn ei­ner längerfristigen Be­handlung von Patienten mit Risikofak­toren für kardiovaskuläre Er­krankungen (z. B. Hypertonie, Hyper­lipid­ämie, Diabetes mellitus, Rauchen, verlängertes QTc-Intervall) erfolgen.

Infektionen

Diflunisal sollte bei Vorliegen ei­ner be­ste­henden Infektion mit besonderer Vorsicht an­ge­wendet werden, da es die üblichen Infektionsanzeichen und -symptome maskieren kann.

Thrombozytenfunktion

Diflunisal ist ein Thrombozytenfunktionshemmer. Patienten, die Diflunisal einnehmen und möglicherweise durch Ver­än­de­run­gen der Thrombozytenfunktion nachteilige Wirkungen haben könnten – et­wa Patienten mit Ge­rin­nungs­störungen oder Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen –, sollten sorgfältig überwacht werden.

Auswirkungen auf die Augen

Aufgrund der in Abschnitt 4.8 aufgeführten Berichte über Nebenwirkungen auf die Augen im Zusammenhang mit NSAR wird empfohlen, dass Patienten, die während der Be­handlung mit Diflunisal Augenbeschwerden entwickeln, ophthalmologisch untersucht werden.

Durch NSAR verstärkte Atem­wegs­er­krankung

Diflunisal sollte bei Patienten, die an Bronchialasthma leiden, oder mit Bronchialasthma in der Anamnese mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Es wurde berichtet, dass NSAR bei einigen Patienten Bronchospasmen auslösen.

Wirkungen auf die Le­ber

Mit Diflunisal behandelte Patienten, die Anzeichen oder Symptome aufweisen, die auf eine Le­bererkrankung hindeuten, oder bei denen anomale Le­ber­funk­tions­wer­te festgestellt wurden, sollten auf Anzeichen schwererer Auswirkungen auf die Le­berfunktion untersucht werden. Wenn die Le­berwerte weiterhin anormal sind oder sich verschlechtern, Anzeichen oder Symptome ei­ner Le­bererkrankung auftreten oder systemische Manifestationen wie Eosinophilie oder Ausschlag auftreten, sollte die Be­handlung mit Diflunisal abgesetzt werden.

Sonstige Be­stand­tei­le

Attrogy enthält den Azofarbstoff Gelb­oran­ge-Alu­mi­ni­um­lack (E 110), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Folgende Kombinationen mit Diflunisal sollten vermieden werden:

Ace­ta­zo­la­mid
Fallberichte weisen auf ein erhöhtes Risiko ei­ner metabolischen Azidose hin, wenn Ace­ta­zo­la­mid gleichzeitig mit Sa­li­cyl­säu­re-Derivaten an­ge­wendet wird. Experimentelle Studien zeigen, dass Sa­li­cyl­säu­re-Derivate, wie z. B. Diflunisal, die freie pharmakologisch wirksame Ace­ta­zo­la­mid-Kon­zen­tra­tion erhöhen.

Antikoagulanzien
NSAR hemmen die Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion und verlängern bei einigen Patienten nachweislich die Blu­tungs­zeit. Patienten, die mit Diflunisal behandelt werden und an vorbe­ste­henden Ge­rin­nungs­störungen leiden oder die gleichzeitig eine Antikoagulationstherapie erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden. Dies gilt für alle Antikoagulationstherapien, einschließlich Vi­ta­min-K-Antagonisten (z. B. War­farin), He­pa­rine und direkte orale Antikoagulanzien (DOAK, z. B. Ri­va­ro­xa­ban). Es kann eine Anpassung der Dosierung oraler Antikoagulanzien erforderlich sein.

Indomethacin
Diflunisal re­du­ziert die renale Clearance und die Glucuronidierung von Indomethacin, was zu ei­nem erheblichen Anstieg der Indomethacin-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma führt.

Me­tho­tre­xat
Diflunisal kann eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung hervorrufen, die zu ei­ner verminderten Ausscheidung von Me­tho­tre­xat führt. Diflunisal kann zudem um Wirkstofftransporter konkurrieren, die für die Ausscheidung von Me­tho­tre­xat verantwortlich sind (z. B. OAT1 und OAT3).

Andere NSAR und Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re
Eine gleichzeitige Anwendung von Diflunisal und anderen NSAR (einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hem­mer) wird aufgrund der erhöhten Möglichkeit gas­tro­in­tes­ti­naler Toxizität nicht empfohlen.

Cor­ti­co­ste­roide
Das Risiko für gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen und Ulzerationen ist im Zusammenhang mit NSAR bei gleichzeitiger Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den erhöht.

Ta­cro­li­mus
Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAR und Ta­cro­li­mus be­steht ein möglicherweise erhöhtes Risiko für Nephrotoxizität.

Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer und selektive Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
Bei gleichzeitiger Anwendung mit NSAR be­steht ein erhöhtes Risiko für gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen.

Kombinationen, die besondere Vorsichtsmaßnahmen oder Dosis­an­pas­sun­gen erfordern:

Ant­acida
Die gleichzeitige Anwendung von Alu­mi­ni­um­hy­dro­xid verringert die Resorption von Diflunisal. Zwischen der Anwendung der Arzneimit­tel sollte ein Abstand von 2 Stunden eingehalten werden.

Ci­clo­spo­rin
Die gleichzeitige Anwendung von NSAR und Ci­clo­spo­rin wurde mit ei­nem Anstieg der Ci­clo­spo­rin-induzierten Toxizität in Verbindung gebracht, die möglicherweise auf eine verminderte Synthese des renalen Prostacyclins zurückzuführen ist. NSAR sollten bei mit Ci­clo­spo­rin behandelten Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden, und die Nierenfunktion sollte sorgfältig überwacht werden.

Antihypertensiva
Die blutdrucksenkenden Wirkungen eini­ger blutdrucksenkender Arzneimit­tel, einschließlich ACE-Hem­mern, Be­ta­blo­ckern und Diuretika, kön­nen verringert sein, wenn sie gleichzeitig mit NSAR an­ge­wendet werden. Daher ist Vorsicht geboten, wenn die zusätzliche Aufnahme von NSAR in das Be­handlungsschema ei­nes Patienten, der antihypertensiv behandelt wird, in Betracht gezogen wird.

Herzglykoside
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re, Indomethacin und anderen NSAR wurde über einen Anstieg des Di­go­xin-Serumspiegels berichtet. Daher sollten die Di­go­xin-Serumspiegel engmaschig überwacht werden, wenn eine gleichzeitige Be­handlung mit Di­go­xin und NSAR begonnen oder abgesetzt wird.

Diuretika
NSAR kön­nen die Wirkung von Diuretika herabsetzen. Diuretika kön­nen das Nephrotoxizitätsrisiko von NSAR erhöhen.

Li­thi­um
Die gleichzeitige Anwendung von Indomethacin mit Li­thi­um führte bei psy­chia­tri­schen Patienten und gesunden Probanden mit Steady-State-Li­thi­umspiegeln im Plasma zu ei­ner klinisch relevanten Erhöhung des Li­thi­umspiegels im Plasma und ei­ner Verringerung der renalen Li­thi­um-Clearance. Diese Wirkung wurde auf die Hemmung der Pros­ta­glan­din­syn­the­se zurückgeführt, und es be­steht die Möglichkeit, dass bei anderen NSAR eine ähnliche Wirkung auftritt. Wenn NSAR und Li­thi­um gleichzeitig an­ge­wendet werden, sollte der Patient deshalb sorgfältig auf Anzeichen ei­ner Li­thi­um-Toxizität be­ob­ach­tet werden. Darüber hinaus sollte zu Beginn ei­ner solchen Kombinationstherapie die Häufigkeit der Überwachung der Serum-Li­thi­um-Kon­zen­tra­tio­nen erhöht werden.

Schwangerschaft

Ab der 20. Schwangerschaftswoche kann die Anwendung von Diflunisal Oligohydram­nion verursachen, das durch eine fe­tale Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ausgelöst wird. Dies kann kurz nach Beginn der Be­handlung auftreten und ist in der Regel nach dem Absetzen der Be­handlung reversibel. Darüber hinaus gab es Berichte über eine Verengung des Ductus arteriosus nach ei­ner Be­handlung im zweiten Trimester der Schwangerschaft; die meisten dieser Fälle klangen nach dem Absetzen der Be­handlung ab. Im ersten und zweiten Trimester der Schwangerschaft sollte Diflunisal daher nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn eine Be­handlung mit Diflunisal erforderlich ist, sollte eine pränatale Überwachung auf Oligohydram­nion und Verengung des Ductus arteriosus ab der 20. Schwangerschaftswoche bis zum dritten Trimester der Schwangerschaft (Woche 28) erfolgen, ab dem Diflunisal kon­tra­in­di­ziert ist. Die Be­handlung mit Diflunisal muss abgebrochen werden, wenn Oligohydram­nion oder eine Verengung des Ductus arteriosus festgestellt wird.

Während des dritten Trimesters der Schwangerschaft kön­nen alle Pros­ta­glan­din­syn­the­sehemmer dazu führen, dass der Fötus Folgendem ausgesetzt wird:

• kardiopulmonaler Toxizität (vorzeitige[r] Verengung/Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonale Hypertonie);

• Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (siehe oben);

und dass die Mutter und das Neugeborene am Ende der Schwangerschaft Folgendem ausgesetzt werden:

• ei­ner möglichen Verlängerung der Blu­tungs­zeit, wobei es sich um einen Antiaggregationseffekt handelt, der auch bei sehr nied­rigen Dosen auftreten kann;

• Hemmung der Uteruskontraktionen, die zu verzögerten oder verlängerten Wehen führt.

Daher ist Diflunisal während des dritten Trimesters der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Diflunisal geht in ei­nem solchen Ausmaß in die Muttermilch über, dass Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/den gestillten Säugling wahrscheinlich sind. Diflunisal darf während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Die Anwendung von Diflunisal kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird bei Frauen, die versuchen, schwanger zu werden, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten mit der Empfängnis haben oder bei denen eine Unfruchtbarkeit untersucht wird, sollte das Absetzen von Diflunisal in Erwägung gezogen werden.

Es wird davon ausgegangen, dass Diflunisal keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten und wichtigsten Nebenwirkungen, die für Diflunisal berichtet wurden, sind gas­tro­in­tes­ti­nale Nebenwirkungen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach MedDRA-Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt, wobei die Standard-Aufschlüsselung verwendet wird: sehr häufig (³ 1/10), häufig (³ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich ³ 1/1.000, < 1/100), selten (³ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Bei einigen wenigen mit Diflunisal behandelten Patienten wurde über ein offenkundiges Überempfindlichkeitssyndrom berichtet. Dieses Syn­drom manifestiert sich wie folgt: Fieber, Schüttelfrost, Hautreaktionen unterschiedlicher Schwere, Veränderungen der Le­berfunktion, Ikterus, Leukopenie, Throm­bo­zyto­pe­nie, Eosinophilie, disseminierte intravaskuläre Ge­rinnung, Nierenfunktionsbeeinträchtigung, Adenitis, Ar­thral­gie, Myalgie, Ar­thri­tis, An­orexie, Des­ori­en­tiert­heit.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Die häufigsten Anzeichen und Symptome, die bei ei­ner Überdosierung be­ob­ach­tet wurden, sind Be­nom­men­heit, Schwindelgefühl, Erbrechen, Übelkeit, epigastrischer Schmerz, gas­tro­in­tes­ti­nale Blutung, Diarrhö, Hyperventilation, Tachykardie, Schwitzen, Tinnitus, Des­ori­en­tiert­heit, Stupor, Erregung und Koma. Über verminderte Urin­aus­scheidung und Herz- und Atemstillstand wurde ebenfalls berichtet. Die nied­rigste Dosis von Diflunisal allein, bei der über Tod berichtet wurde, betrug 15 g. Zudem wurde über Tod infolge ei­ner gemischten Arzneimit­telüberdosis berichtet, die 7,5 g Diflunisal enthielt.

Im Falle ei­ner kürzlichen Überdosierung sollte der Magen durch Einleiten von Erbrechen oder durch eine Magenspülung entleert werden. Der Patient sollte sorgfältig be­ob­ach­tet und symptomatisch und unterstützend behandelt werden.
Es sollte versucht werden, die Nierenfunktion aufrechtzuerhalten, um die Ausscheidung des Arzneimit­tels über den Urin zu erleichtern. Aufgrund der hohen Pro­te­inbindung wird eine Hämodialyse nicht empfohlen. Die Nieren- und Le­berfunktion sowie der klinische Zustand des Patienten sollten überwacht werden. Konvulsionen sollten mit Antiepileptika behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Salicylsäure und Derivate.
ATC-Code: NO2BA11

Wirkmechanismus

Diflunisal ist ein wirkstarker Stabilisator des tetrameren Transthyretins (TTR), das das Tetramer wirksam ge­gen den Zerfall in die TTR-Mo­no­mere stabilisiert, die für die Pathologie der Amyloidose verantwortlich sind.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Methodik

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Diflunisal wurden in ei­ner internationalen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten klinischen Studie untersucht. n = 130 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten 2 Jahre lang 250 mg entweder Diflunisal zweimal täglich (n = 64) oder ein ent­sprechendes Placebo (n = 66). Die Patienten waren zwischen 18 und 75 Jahre alt, wiesen eine durch Biopsie nachgewiesene Amyloid-Ablagerung, eine Positivität in Bezug auf TTR-Genmutation und klinische Anzeichen ei­ner peripheren oder autonomen Neu­ropathie auf und verbrachten routinemäßig mehr als 50 % ihrer Wachstunden außerhalb des Bettes oder des Stuhls (ECOG-Performance-Status < 3). Ausschlüsse erfolgten aufgrund alterna­ti­ver Ursachen für sensomo­to­ri­sche Polyneu­ropathie, begrenzter Überlebenserwartung (< 2 Jahre), Le­ber­trans­plan­tation in der Anamnese, schwerer kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV), Niereninsuffizienz (geschätzte Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) und eine laufende Antikoagulationstherapie. Die untersuchten Patienten wiesen folgende Mutationen auf: V30M (n = 71), L58H (n = 15), T60A (n = 15), S50R (n = 4), F64L (n = 4), D38A, S77Y, E89Q und V122I (je­weils n = 2), V30G, V32A, K35N, K35T, E42G, F44S, T49P, E54Q, V71A, Y78F, I84N, A97S und I107F (je­weils n = 1).

Der primäre Endpunkt, der Unterschied in der Progression der Polyneu­ropathie zwischen den Be­handlungen, wurde anhand des Neu­ropathy Impairment Score plus 7 Nerventests (NIS+ 7) ge­mes­sen. Die Spanne der NIS+7-Scorewerte reicht von 0 Punkten (keine neurologischen Defizite) bis zu 270 Punkten (keine nachweisbare periphere Nervenfunktion).

Ergebnisse

Die Patienten hatten zu Studienbeginn (Ausgangswert) ein mittleres Alter von 60,2 Jahren und einen mittleren NIS+7-Score von 55,3 Punkten. 66,9 % der Patienten waren männlich und 78,5 % waren weiß. 122 der 130 Patienten (93,8 %) hatten eine familiäre Amyloid-Polyneu­ropathie(FAP) im Stadium 1 oder 2.
Die Merkmale zu Studienbeginn, die TTR-Genotypisierung und die Verteilung der Polyneu­ropathie-Stadien waren zwischen den Be­handlungsgruppen ähnlich. Fast ein Drittel (30,8 %) der Patienten benötigte Unterstützung beim Gehen, und vier Patienten in jeder Be­handlungsgruppe waren auf einen Rollstuhl angewiesen (FAP-Stadium 3). Bezüglich der Ergebnismetriken bestanden bei der Aufnahme in die Studie zwischen den Grup­pen keine statistisch signifikanten Unterschiede.

51,5 % der Patienten brachen die Be­handlung mit dem Prüfpräparat vor Abschluss der zweijährigen Be­hand­lungs­dauer ab (42,2 % der Patienten, die infolge der Ran­do­mi­sie­rung mit Diflunisal behandelt wurden, und 60,6 % der Patienten, die infolge der Ran­do­mi­sie­rung mit Placebo behandelt wurden). Krankheitsprogression und orthoptische Le­ber­trans­plan­tation waren die Hauptgründe für Studienabbrüche. Die Auswertung ergab, dass dem Abbruch ein signifikant schlechterer Krankheitszustand vorausging. Bei den Patienten, die nach 12 Monaten abbrachen, war der 12-Monats-NIS+7-Score signifikant höher. Die ITT-Analyse ist nachstehend dargestellt:

Tabelle 2: Ergebnisse der Längsschnittanalyse in der ITT-Population

Es bestand keine Ergebniskorrelation in Bezug auf Geschlecht, geografischer Region und Schwere der Er­krankung bei Studienaufnahme.

Die meisten der untersuchten Patienten (77,7 %) wiesen eine der drei häufigsten TTR-Einzelvarianten auf. Es gibt mindestens 100 wei­te­re po­ten­zielle Einzelmutationen, die mit dem Potenzial zur Verursachung ei­ner TTR-Amyloidose assoziiert sind. Davon waren 19 in der Studie repräsentiert. Es wird davon ausgegangen, dass der Wirkmechanismus von Diflunisal auf alle TTR-Varianten übertragen werden kann und die Studienergebnisse unabhängig von der zugrunde liegenden Mutation gültig sind.

Resorption

Bei Anwendung in therapeutischen Dosen wird Diflunisal nahezu vollständig resorbiert. Die maximalen Plasmakon­zentrationen treten innerhalb von 2 bis 3 Stunden auf. Nahrung beeinflusst die Resorptionsrate von Diflunisal, nicht jedoch das Ausmaß der Resorption.

Verteilung

Der Grad der Pro­te­inbindung im Plasma ist hoch; ca. 98-99 % des Diflunisals im Plasma sind an Pro­te­ine ge­bun­den.

Bei der klinischen Dosis von 250 mg zweimal täglich werden nach 4-5 Tagen konstante Steady-State-Plasmaspiegel von Diflunisal erreicht, und die Eliminationshalbwertszeit von Diflunisal im Plasma beträgt 8-10 Stunden. Bei wiederholt hö­he­ren Diflunisal-Dosen zweimal täglich sind die Zeit bis zu Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen von Diflunisal und die Eliminationshalbwertszeit von Diflunisal im Plasma dosisproportional erhöht.

Biotransformation

Im menschlichen Plasma wurden keine Metaboliten von Diflunisal nachgewiesen. Diflunisal wird haupt­säch­lich in der Le­ber durch Phase-II-Konjugationsenzyme in hohem Maße metabolisiert, und im Urin wurden Diflunisal-Konjugate nachgewiesen.

Elimination

Beim Men­schen wird Diflunisal haupt­säch­lich zu zwei Glucuronidkonjugaten und ei­nem Sulfatkonjugat metabolisiert, die was­ser­lös­lich sind und über den Urin ausgeschieden werden. Diflunisal wird zudem in geringeren Men­gen (et­wa 5 % der gegebenen Dosis) über den Urin ausgeschieden. Es wird nicht erwartet, dass Alter, Gewicht, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit nennenswerte Auswirkungen auf die Elimination von Diflunisal haben.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die nichtklinischen Daten außer den in anderen Abschnitten dieser Zusammenfassung der Merkmale (Fachinformation) enthaltenen Informationen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Auf der Grundlage der Dosen/hu­manäquivalenten Dosen waren die Expositionen bei den NOAEL-Werten (No Observed Adverse Effect Levels, Dosen ohne be­ob­ach­tete schädliche Wirkungen) in den ver­schie­de­nen Studien jedoch nur geringfügig höher oder sogar nied­ri­ger als bei Patienten, die die für Men­schen empfohlene maximale Dosis erhielten.

Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität

Diflunisal ließ keine Wirkungen auf die Fertilität bei Ratten erkennen; es wurde jedoch gezeigt, dass es die Dauer der Trächtigkeit bei Ratten verlängert. Diflunisal ließ keine Entwicklungstoxizität bei Mäusen, Ratten und Javaneraffen erkennen. Ausschließlich bei Ka­nin­chen wurde schwere hämolytische An­ämie der Mutter induziert, was zu Entwicklungstoxizitäten bei Föten führte.

Toxizität bei Jungtieren

Die Daten deuten darauf hin, dass Diflunisal für neugeborene Ratten und Hunde toxischer ist als für erwachsene Tiere.

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E 460) (PH 101)
Vor­ver­kleis­ter­te Stär­ke (E 1422)
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um (E 468)
Hoch­disperses hy­dro­pho­bes Si­li­ci­um­di­oxid (E 551)
Ma­gne­si­um­stea­rat
Hy­dro­xy­pro­pyl­me­thyl­cel­lu­lo­se (E 464) 2910 E5/Hypro­mel­lo­se
Ma­cro­gol 3350 (E 1521)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Gelb­oran­ge-Alu­mi­ni­um­lack (E 110)
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Aufbewahrungsbedingungen erforderlich. Zum Schutz vor Licht in der Originalverpackung aufbewahren.

HDPE-Flasche mit kindergesichertem Originalitäts-Schraubverschluss aus Polypropylen mit ei­nem Einsatz. Packungsgröße: 100 Film­ta­blet­ten.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.