Apremilast Dermapharm®

Psoriasis-Ar­thri­tis
Apre­mi­last Dermapharm allein oder in Kombination mit krankheitsmo­di­fizierenden antirheumatischen Arzneimit­teln (DMARDs) ist indiziert zur Be­handlung der aktiven Psoriasis-Ar­thri­tis (PsA) bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene DMARD-Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben (siehe Abschnitt 5.1).

Psoriasis
Apre­mi­last Dermapharm ist indiziert zur Be­handlung der mit­tel­schwe­ren bis schweren chronischen Plaque-Psoriasis (PSOR) bei erwachsenen Patienten, die auf eine andere systemische Therapie wie Ci­clo­spo­rin oder Me­tho­tre­xat oder Psoralen in Kombination mit UVA-Licht (PUVA) nicht angesprochen haben oder bei denen eine solche Therapie kon­tra­in­di­ziert ist oder die diese nicht vertragen haben.

Behçet-Syn­drom
Apre­mi­last Dermapharm ist indiziert zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit oralen Aphthen im Rahmen ei­nes Behçet-Syn­droms (BS), für die eine systemische Therapie infrage kommt.

Die Be­handlung mit Apre­mi­last Dermapharm sollte von Spe­zialisten mit Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung der Psoriasis, der Psoriasis-Ar­thri­tis oder des Behçet-Syn­droms eingeleitet werden.
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Apre­mi­last beträgt zweimal täglich 30 mg, einzunehmen morgens und abends im Abstand von et­wa 12 Stunden unabhängig von den Mahlzeiten. Ein initiales Ti­trationsschema ist, wie in der nachfolgenden Tabelle 1 dargestellt, erforderlich. Nach initialer Ti­tration ist keine erneute Ti­tration erforderlich.

Tabelle 1. Dosistitrationsschema

Wenn die Einnahme ei­ner Dosis vergessen wurde, ist diese so bald wie möglich nachzuholen. Wenn es beinahe Zeit für die nächste Dosis ist, ist die vergessene Dosis auszulassen und die nächste Dosis zur üblichen Zeit einzunehmen.

In zulassungsrelevanten Studien wurde die größte Verbesserung innerhalb der ersten 24 Wochen der Be­handlung ei­ner PsA und PSOR und innerhalb der ersten 12 Wochen der Be­handlung ei­nes BS be­ob­ach­tet.

Ist bei ei­nem Patienten nach diesem Zeitraum noch kein therapeutischer Nutzen erkennbar, sollte die Be­handlung überdacht werden. Das Ansprechen des Patienten auf die Be­handlung sollte regelmäßig beurteilt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Für diese Patientengruppe ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht und mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance unter 30 ml pro Minute, geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel) sollte die Dosis von Apre­mi­last auf einmal täglich 30 mg re­du­ziert werden. Für die initiale Dosistitration wird in dieser Patientengruppe empfohlen, Apre­mi­last nur nach dem in Tabelle 1 angegebenen Schema für morgens zu titrieren und die Abenddosen auszulassen (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Apre­mi­last bei Kindern im Alter von 0 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung
Apre­mi­last ist zum Einnehmen. Die Film­ta­blet­ten sind im Ganzen zu schlucken und können unabhängig von ei­ner Mahlzeit eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen
Es liegen nach Markteinführung Berichte über schwere Fälle von Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit der Anwendung von Apre­mi­last vor. Die meisten Er­eignisse traten innerhalb der ersten Be­handlungswochen auf. In manchen Fällen wurden die Patienten in ein Krankenhaus eingewiesen. Bei Patienten ab 65 Jahren be­steht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Kom­plikationen. Wenn Patienten eine schwere Form von Diarrhö, Übelkeit oder Erbrechen entwickeln, kann ein Abbrechen der Be­handlung mit Apre­mi­last erforderlich sein.

Psychiatrische Er­krankungen
Apre­mi­last ist mit ei­nem erhöhten Risiko für psy­chi­atrische Er­krankungen wie Schlaflosigkeit und De­pression assoziiert. Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten, einschließlich Suizid, wurden bei Patienten mit oder ohne De­pression in der Anamnese be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Risiken und Nutzen der Aufnahme bzw.

Fortsetzung der Be­handlung mit Apre­mi­last sollten sorgfältig abgewogen werden, wenn Patienten über frühere oder be­ste­hende psy­chi­atrische Symptome berichten oder eine Begleitbehandlung mit anderen Arzneimit­teln, die wahrscheinlich psy­chi­atrische Er­eignisse verursachen, beabsichtigt wird. Patienten und Pflegekräfte sollten angewiesen werden, den verschreibenden Arzt über jegliche Verhaltens- oder Stim­mungs­änderungen oder Suizidgedanken zu informieren. Wenn bei Patienten neue psy­chi­atrische Symptome oder eine Verschlechterung be­ste­hen­der Symptome auftreten oder Suizidgedanken oder ein Suizidversuch festgestellt werden, wird empfohlen, die Be­handlung mit Apre­mi­last abzubrechen.

Stark eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Apre­mi­last-Dosis auf 30 mg einmal täglich re­du­ziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Untergewichtige Patienten
Bei zu Beginn der Be­handlung untergewichtigen Patienten sollte das Körpergewicht regelmäßig kontrolliert werden. Bei ungeklärtem und klinisch relevantem Gewichtsverlust sollte bei diesen Patienten eine ärztliche Abklärung erfolgen und das Absetzen der Be­handlung erwogen werden.

Apre­mi­last Dermapharm enthält Lac­to­se
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Bei gleichzeitiger Anwendung des starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-En­zym­in­duktors Rifampicin kam es zu ei­ner Abnahme der systemischen Apre­mi­last-Exposition, die zu ei­nem Wirk­samkeitsverlust von Apre­mi­last führen kann. Deshalb wird die Anwendung starker CYP3A4-En­zym­in­duk­to­ren (z.B. Rifampicin, Phe­no­bar­bi­tal, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin und Jo­han­nis­kraut) zusammen mit Apre­mi­last nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Apre­mi­last mit mehreren Dosen Rifampicin resultierte in ei­ner Abnahme der Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve (AUC) und der maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tion (C_max) von Apre­mi­last um et­wa 72 % bzw. 43 %. Die Apre­mi­last-Exposition nimmt bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) ab und dies kann zu ei­nem geringeren klinischen Ansprechen führen.

In klinischen Studien wurde Apre­mi­last zusammen mit topischer Therapie (darunter Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, Koh­lenteershampoo und Sa­li­cyl­säu­re-haltige Präparate zur Kopfhautbehandlung) und UVB-Phototherapie an­ge­wendet.

Zwischen Ke­to­con­azol und Apre­mi­last bestand keine klinisch bedeutsame Wechselwirkung. Apre­mi­last kann zusammen mit ei­nem potenten CYP3A4-In­hi­bi­tor wie Ke­to­con­azol an­ge­wendet werden.

Bei Patienten mit Psoriasis-Ar­thri­tis traten zwischen Apre­mi­last und Me­tho­tre­xat keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen auf. Apre­mi­last kann zusammen mit Me­tho­tre­xat an­ge­wendet werden.

Zwischen Apre­mi­last und oralen Kon­tra­zep­ti­va, welche Ethinyl­es­tra­diol und Norgestimat enthalten, gab es keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Apre­mi­last kann zusammen mit oralen Kon­tra­zep­ti­va an­ge­wendet werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Bevor mit der Be­handlung begonnen werden kann, ist eine Schwangerschaft auszuschließen. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um während der Be­handlung eine Schwangerschaft zu verhindern.
Schwangerschaft
Bisher liegen nur begrenzte Er­fahrungen zur Anwendung von Apre­mi­last bei Schwangeren vor. Apre­mi­last ist während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Zu den Auswirkungen von Apre­mi­last auf die Trächtigkeit gehörten em­bryofe­tale Verluste bei Mäusen und Affen sowie ein vermindertes fe­tales Gewicht und eine verzögerte Ossifikation bei Mäusen bei Dosen oberhalb der derzeit höchsten beim Men­schen empfohlenen Dosis. Bei ei­ner Exposition, welche dem 1,3-Fachen der klinischen Exposition ent­sprach, wurden keine solchen Auswirkungen bei Tieren be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Apre­mi­last wurde in der Milch laktierender Mäuse nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Apre­mi­last oder dessen Metabolite in die menschliche Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden, daher soll Apre­mi­last während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.
Fertilität
Beim Men­schen liegen keine Daten zur Fertilität vor. In tierexperimentellen Studien an Mäusen wurden bei männlichen Tieren beim 3-Fachen der klinischen Exposition und bei weib­li­chen Tieren beim 1-Fachen der klinischen Exposition keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität be­ob­ach­tet. Präklinische Daten zur Fertilität siehe Abschnitt 5.3.

Apre­mi­last hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten bei PsA und PSOR berichteten Nebenwirkungen von Apre­mi­last waren Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts (GIT) einschließlich Diarrhö (15,7 %) und Übelkeit (13,9 %). Zu den wei­te­ren am häufigsten berichteten Nebenwirkungen gehörten Infektionen der oberen Atemwege (8,4 %), Kopf­schmerz (7,9 %) und Spannungskopfschmerz (7,2 %). Diese sind meist leicht oder mäßig.

Die beim Behçet-Syn­drom am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimit­telwirkungen waren Diarrhö (41,3 %), Übelkeit (19,2 %), Kopf­schmerz (14,4 %), Infektion der oberen Atemwege (11,5 %), Schmerzen im Oberbauch (8,7 %), Erbrechen (8,7 %) und Rückenschmerzen (7,7 %) und sind meist leicht bis mit­telschwer.

Die gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen traten im Allgemeinen innerhalb der ersten 2 Wochen der Be­handlung auf und klangen in der Regel innerhalb von 4 Wochen wieder ab.

Überempfindlichkeitsreaktionen werden ge­le­gentlich be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.3).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen, die unter Be­handlung mit Apre­mi­last be­ob­ach­tet wurden, sind nachfolgend nach Systemor­ganklasse (SOC) und Häufigkeit für alle Nebenwirkungen aufgeführt. Innerhalb jeder SOC und Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.

Die unerwünschten Arzneimit­telwirkungen wurden anhand von Daten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm von Apre­mi­last und aus den Er­fahrungen seit der Markteinführung ermit­telt. Bei den angegebenen Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimit­telwirkungen handelt es sich um die Häufigkeiten in den Apre­mi­last-Armen der vier Phase-III-Studien bei PsA (n = 1.945) bzw. der beiden Phase-III-Studien bei PSOR (n = 1.184) sowie in der Phase-III-Studie bei BS (n = 207) (in Tabelle 2 ist je­weils die höchste Häufigkeit der ver­schie­de­nen Datenbestände angegeben).

Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2. Zusammenfassung der Nebenwirkungen bei Psoriasis-Arthrits (PsA), Psoriasis (PSOR) und Behçet-Syn­drom (BS)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Psychiatrische Er­krankungen
In klinischen Studien und Er­fahrungen nach Markteinführung wurden ge­le­gentlich Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten berichtet, nach der Markteinführung auch von vollendetem Suizid. Patienten und Pflegekräfte sollten angewiesen werden, den verschreibenden Arzt über jegliche Suizidgedanken zu informieren (siehe Abschnitt 4.4).

Körpergewichtsverlust
Das Gewicht der Patienten wurde in den klinischen Studien routinemäßig kontrolliert. Der mittlere be­ob­ach­tete Gewichtsverlust bei den bis zu 52 Wochen mit Apre­mi­last behandelten PsA- und PSOR-Patienten betrug 1,99 kg. Insgesamt wurde bei 14,3 % der mit Apre­mi­last behandelten Patienten ein Gewichtsverlust zwischen 5 und 10 % be­ob­ach­tet, während bei 5,7 % der mit Apre­mi­last behandelten Patienten ein Gewichtsverlust von mehr als 10 % be­ob­ach­tet wurde. Bei kei­nem dieser Patienten wurden infolge des Gewichtsverlustes manifeste klinische Folgen verzeichnet. Insgesamt 0,1 % der mit Apre­mi­last behandelten Patienten setzten die Be­handlung wegen der Nebenwirkung Gewichtsverlust ab. Der mittlere be­ob­ach­tete Gewichtsverlust bei Patienten mit BS, die über 52 Wochen mit Apre­mi­last behandelt wurden, lag bei 0,52 kg. Insgesamt wurde bei 11,8 % der mit Apre­mi­last behandelten Patienten ein Gewichtsverlust zwischen 5 und 10 % be­ob­ach­tet, während bei 3,8 % der mit Apre­mi­last behandelten Patienten ein Gewichtsverlust von mehr als 10 % be­ob­ach­tet wurde. Bei kei­nem dieser Patienten wurden infolge des Gewichtsverlustes manifeste klinische Folgen verzeichnet. Kei­ner der Patienten brach die Studie aufgrund der Nebenwirkung Gewichtsverlust ab.

Siehe zusätzlichen Warnhinweis in Abschnitt 4.4 für Patienten, die zu Beginn der Be­handlung untergewichtig sind.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Nach Markteinführung liegen Er­fahrungsberichte vor, dass für ältere Patienten ab 65 Jahren möglicherweise ein erhöhtes Risiko von Kom­plikationen durch schwere Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen (siehe Abschnitt 4.4) be­steht.

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Die Sicherheit von Apre­mi­last wurde bei PsA-, PSOR-, und BS-Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
In den klinischen Studien zu PsA, zu PSOR oder zum BS war das be­ob­ach­tete Sicherheitsprofil bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion. In den klinischen Studien wurde die Sicherheit von Apre­mi­last bei PsA-, PSOR- oder BS-Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht evaluiert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Apre­mi­last wurde bei gesunden Probanden in ei­ner maximalen Tagesgesamtdosis von 100 mg (eingenommen als 50 mg zweimal täglich) über 4,5 Tage untersucht, ohne dass sich ein Hinweis auf dosislimitierende Toxizitäten ergeben hat. Bei ei­ner Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome unerwünschter Wirkungen zu überwachen und eine ent­sprechende symptomatische Be­handlung einzuleiten. Im Falle ei­ner Überdosierung sollten die Patienten symptomatisch und unterstützendbehandelt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, Selektive Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AA32.
Wirkmechanismus
Apre­mi­last, ein oraler niedermolekularer Phosphodiesterase-4 (PDE4)-In­hi­bi­tor, wirkt in­tra­zellulär durch Modulation ei­nes Netzwerks pro- und anti­in­flam­ma­to­rischer Mediatoren. PDE4 ist eine für zyklisches Ade­no­sinmonophos­phat (cAMP) spezifische und in Entzündungszellen dominante PDE. Durch PDE4-Hemmung werden die in­tra­zellulären cAMP-Spiegel angehoben, wodurch es wiederum durch Modulation der Expression von TNF-α, IL-23, IL-17 und anderen inflammatorischen Zytokinen zur Downregulation der Entzündungsreaktion kommt. Zyklisches AMP moduliert ferner die Kon­zen­tra­tio­nen anti­in­flam­ma­to­rischer Zytokine wie IL-10. Es wird angenommen, dass diese pro- und anti­in­flam­ma­to­ri­schen Mediatoren am Krankheitsgeschehen der Psoriasis-Ar­thri­tis und Psoriasis beteiligt sind.
Pharmakodynamische Wirkungen
In klinischen Studien an Patienten mit Psoriasis-Ar­thri­tis bewirkte Apre­mi­last eine signifikante Modulation, jedoch keine vollständige Hemmung der Plas­ma­pro­teinspiegel von IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 und TNF-α. Nach 40-wöchiger Be­handlung mit Apre­mi­last kam es zu ei­ner Abnahme der Plas­ma­pro­teinspiegel von IL-17 und IL-23 und ei­nem Anstieg von IL-10. In klinischen Studien an Psoriasis-Patienten verminderte Apre­mi­last die Epidermisdicke der von Läsionen befallenen Haut, die In­fil­tra­tion durch Entzündungszellen und die Expression proinflammatorischer Gene einschließlich derjenigen für induzierbare Stick­stoffmon­oxid-Synthase (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 und IL-8.
In klinischen Studien bei Patienten mit Behçet-Syn­drom, die mit Apre­mi­last behandelt wurden, bestand eine signifikante positive Korrelation zwischen der Veränderung des TNF-α-Plasmaspiegels und der klinischen Wirk­samkeit, ge­mes­sen an der Anzahl der oralen Aphthen.

In Dosen bis zu 50 mg zweimal täglich führte Apre­mi­last bei gesunden Probanden zu kei­ner Verlängerung des QT-Intervalls.
Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Psoriasis-Ar­thri­tis
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Apre­mi­last wurde in 3 multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studien (Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3) mit ähnlichem Design an erwachsenen Patienten mit aktiver PsA (≥ 3 geschwollene Gelenke und ≥ 3 druckschmerzempfindliche Gelenke) trotz Vortherapie mit niedermolekularen oder biologischen DMARDs beurteilt.
Insgesamt wurden 1.493 Patienten randomisiert und entweder mit Placebo oder mit Apre­mi­last 20 mg oder Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich oral behandelt.

Bei den Patienten in diesen Studien bestand die Di­a­gno­se PsA seit mindestens 6 Monaten. In der Studie PALACE 3 war zudem eine qualifizierende Psoriasis-Hautläsion (Mindestdurchmesser 2 cm) erforderlich. Apre­mi­last wurde als Mo­notherapie (34,8 %) oder in Kombination mit konstanten Dosen niedermolekularer DMARDs (65,2 %) an­ge­wendet. Dabei erhielten Patienten Apre­mi­last in Kombination mit ei­ner oder mehreren der folgenden Sub­stan­zen: Me­tho­tre­xat (MTX, ≤ 25 mg/Woche; 54,5 %), Sul­fa­sala­zin (SSZ ≤ 2 g/Tag; 9,0 %) und Le­flu­no­mid (LEF, ≤ 20 mg/Tag; 7,4 %). Eine Begleitbehandlung mit biologischen DMARDs (einschließlich TNF-Blockern) war nicht erlaubt. In die 3 Studien wurden Patienten mit allen PsA-Unterformen eingeschlossen, einschließlich symmetrischer Poly­ar­thri­tis (62,0 %), asymmetrischer Oligoarthritis (26,9 %), Ar­thri­tis mit Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP) (6,2 %), Ar­thri­tis mutilans (2,7 %) und prädominanter Spondylitis (2,1 %). Patienten mit vorbe­ste­hen­der Enthesiopathie (63 %) und vorbe­ste­hen­der Daktylitis (42 %) wurden in die Studien eingeschlossen. Eine Vortherapie nur mit niedermolekularen DMARDs wurde bei insgesamt 76,4 % der Patienten und eine Vortherapie mit biologischen DMARDs bei 22,4 % der Patienten angegeben, darunter 7,8 % mit Versagen ei­ner biologischen DMARD-Vortherapie. Die mediane Dauer der PsA-Er­krankung betrug 5 Jahre.
Das Studiendesign sah vor, dass Patienten, die in ihren druckschmerzempfindlichen und geschwollenen Gelenken bis Woche 16 nicht mindestens eine 20%ige Verbesserung aufwiesen, als sog. Nonresponder einzustufen waren. Placebo-Nonresponder wurden verblindet im Verhältnis 1:1 entweder auf Apre­mi­last 20 mg zweimal täglich oder 30 mg zweimal täglich re-randomisiert. In Woche 24 wurden alle noch verbliebenen Placebo-Patienten entweder auf Apre­mi­last 20 mg oder 30 mg zweimal täglich umgestellt. Nach 52 Wochen Be­handlung konnten die Patienten die Be­handlung mit Apre­mi­last 20 mg oder 30 mg im Rahmen der Langzeitverlängerung der Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 für eine Gesamtbehandlungsdauer von bis zu 5 Jahren (260 Wochen) unverblindet fortsetzen.

Primärer Endpunkt war der prozentuale An­teil an Patienten, die bis Woche 16 ein American College of Rheumatology (ACR) 20-Ansprechen erreichten.
Die Be­handlung mit Apre­mi­last führte zu ei­ner signifikanten Verbesserung der Anzeichen und Symptome der PsA, erhoben anhand der ACR20-Ansprechkriterien bis Woche 16 im Vergleich zu Placebo. Der prozentuale An­teil der Patienten mit ACR20-/ACR50-/ACR70-Ansprechen in den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 sowie die gepoolten Daten für die Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 sind für Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich bis Woche 16 in Tabelle 3 dargestellt. Die ACR20-/ACR50-/ACR70-Ansprechraten wurden bis Woche 24 aufrechterhalten.

Bei den Patienten, die initial auf die Be­handlung mit Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich randomisiert worden waren, wurden die ACR20-/ACR50-/ACR70-Ansprechraten bei gepoolter Auswertung der Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 bis einschließlich Woche 52 aufrechterhalten (Abbildung 1).

Tabelle 3. Prozentualer An­teil der Patienten mit ACR-Ansprechen in den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 sowie bei gepoolter Auswertung der Studien bis Woche 16

Abbildung 1. Prozentualer An­teil an ACR20-/ACR50-/ACR70-Respondern bis einschließlich Woche 52 in der gepoolten Auswertung der Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 (NRI*)

*NRI: Nonresponder-Imputation. Studienteilnehmer, die bereits vor dem jeweiligen Zeitpunkt vorzeitig ausgeschieden waren, und Studienteilnehmer, für die zum jeweiligen Zeitpunkt nicht genügend Daten für eine eindeutige Bestimmung des Ansprechstatus vorlagen, werden als Nonresponder gezählt.

Von den 497 initial auf Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich ran­do­mi­sier­ten Patienten erhielten 375 (75 %) Patienten in Woche 52 immer noch diese Be­handlung. Bei diesen Patienten betrugen die ACR20-/ACR50-/ACR70-Ansprechraten bis Woche 52 57 %, 25 % bzw. 11 %.
Von diesen 497 initial auf Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich ran­do­mi­sier­ten Patienten traten 375 (75 %) Patienten in die Langzeitverlängerungsstudien ein, und 221 (59 %) dieser Patienten erhielten in Woche 260 immer noch die Be­handlung mit Apre­mi­last. Das ACR-Ansprechen blieb in den offenen Langzeitverlängerungsstudien für bis zu 5 Jahre erhalten.

Die in der mit Apre­mi­last behandelten Grup­pe be­ob­ach­teten Ansprechraten waren bei Patienten mit bzw. ohne Begleittherapie mit DMARDs, einschließlich MTX, vergleichbar. Bei den mit DMARDs oder Biologika vortherapierten Patienten, die Apre­mi­last erhielten, war ein ACR20-Ansprechen bis Woche 16 häufiger als bei den Patienten, die Placebo erhielten.

Ähnliche ACR-Ansprechraten wurden bei Patienten mit ver­schie­de­nen PsA-Unterformen, einschließlich Ar­thri­tis mit Befall der DIP, be­ob­ach­tet. Die Anzahl der Patienten mit den Unterformen Ar­thri­tis mutilans und prädominante Spondylitis war zu gering, um eine aussagekräftige Bewertung zu erlauben.

In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 waren die Verbesserungen auf der Krankheitsaktivitätsskala (Disease Activity Scale, DAS) 28 mit C-reaktivem Pro­te­in (CRP) und der An­teil der Patienten, die ein mo­di­fi­zier­tes PsA-Ansprechkriterium (PsARC) erreichten, bis Woche 16 in der Apre­mi­last-Grup­pe größer als in der Placebo-Grup­pe (nominaler p-Wert p < 0,0004 bzw. p ≤ 0,0017). Diese Verbesserungen wurden bis Woche 24 aufrechterhalten. Bei den Patienten, welche diejenige Apre­mi­last-Be­handlung durchgehend erhielten, auf die sie zu Studienbeginn randomisiert worden waren, wurden der DAS28(-CRP)-Score und das PsARC-Ansprechen bis einschließlich Woche 52 aufrechterhalten.

Bis Woche 16 und 24 wurden bei den mit Apre­mi­last behandelten Patienten Verbesserungen bei den für die Psoriasis-Ar­thri­tis charakteristischen Parametern der peripheren Krankheitsaktivität (z.B. Anzahl geschwollener Gelenke, Anzahl (druck)schmerzempfindlicher Gelenke, Daktylitis und Enthesitis) und den Hautmanifestationen der Psoriasis be­ob­ach­tet. Bei den Patienten, welche diejenige Apre­mi­last-Be­handlung durchgehend erhielten, auf die sie zu Studienbeginn randomisiert worden waren, wurden diese Verbesserungen bis einschließlich Woche 52 aufrechterhalten.

Das klinische Ansprechen bezüglich der glei­chen Parameter der peripheren Krankheitsaktivität und der Hautmanifestationen der Psoriasis blieb in den offenen Verlängerungsstudien bei bis zu 5 Jahren Be­handlung aufrechterhalten.

Körperliche Funktion und gesundheitsbezogene Lebensqualität
Die mit Apre­mi­last behandelten Patienten wiesen in Woche 16 im Vergleich zu Placebo in PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 sowie bei der gepoolten Auswertung dieser Studien eine statistisch signifikante Verbesserung der körperlichen Funktion auf, ge­mes­sen an der Veränderung des „Disability Index“ (DI) aus dem Fragebogen zur Bewertung des Gesundheitszustandes (HAQ-DI) ge­genüber Baseline. Die Verbesserung der HAQ-DI-Scores wurde bis Woche 24 aufrechterhalten.

Bei den Patienten, die initial auf die Be­handlung mit Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich randomisiert worden waren, lag die Veränderung des HAQ-DI-Score ge­genüber Baseline in Woche 52 bei -0,333 in der Grup­pe Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich bei ei­ner gepoolten Analyse der offenen Phase der Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3.

In den Studien PALACE 1, PALACE 2 und PALACE 3 wurden bei den mit Apre­mi­last behandelten Patienten bis Woche 16 und 24 im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität nachgewiesen, erfasst anhand der ge­genüber Baseline erhobenen Veränderungen in der Domäne physische Funktion (PF) des Gesundheitsfragebogens „Short Form Health Survey“ Version 2 (SF-36v2) und im Score des Instruments Funktionelle Beurteilung der Therapie chronischer Er­krankung – Fatigue (FACIT-Fatigue).

Bei den Patienten, welche diejenige Apre­mi­last-Be­handlung durchgehend erhielten, auf die sie initial zu Studienbeginn randomisiert worden waren, wurde die Verbesserung der physischen Funktion und des FACIT-Fatigue-Score bis einschließlich Woche 52 aufrechterhalten.

Die verbesserte körperliche Funktion, beurteilt anhand des HAQ-DI und der Domäne PF des SF36v2, sowie die FACIT-Fatigue-Scores wurden in den offenen Verlängerungsstudien bei bis zu 5 Jahren Be­handlung aufrechterhalten.

Psoriasis
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Apre­mi­last wurde in zwei multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studien (Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2) beurteilt, in welche insgesamt 1.257 Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Plaque-Psoriasis eingeschlossen wurden, bei denen ≥ 10 % der Körperoberfläche (KOF) betroffen waren, der Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 12 betrug, die Gesamtbeurteilung des Arztes (static Physician Global Assessment, sPGA) ≥ 3 (mit­telschwer oder schwer) war und die für eine Phototherapie oder systemische Therapie infrage kamen.

Diese Studien waren bis einschließlich Woche 32 ähnlich aufgebaut. In beiden Studien wurden die Patienten für eine 16-wöchige Be­handlung im Verhältnis 2:1 auf Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich oder Placebo randomisiert (placebokontrollierte Phase), und von Woche 16 bis 32 erhielten alle Patienten Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich (Erhaltungsphase).

Für die anschließende ran­do­mi­sier­te Therapie-Absetzphase (Woche 32 bis 52) wurden diejenigen Patienten, die ursprünglich auf Apre­mi­last randomisiert worden waren und eine mindestens 75%ige Reduktion ihres PASI-Scores (PASI-75) (ESTEEM 1) bzw. eine mindestens 50%ige Reduktion ihres PASI-Scores (PASI-50) (ESTEEM 2) erreichten, in Woche 32 entweder auf Placebo oder auf Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich re-randomisiert. Patienten, die auf Placebo re-randomisiert wurden und daraufhin ihr PASI-75-Ansprechen (ESTEEM 1) bzw. 50 % ihrer PASI-Verbesserung bis Woche 32 gegenüber Baseline (ESTEEM 2) einbüßten, wurden erneut mit Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich behandelt. Patienten, welche das vorgegebene PASI-Ansprechen bis Woche 32 nicht erreichten oder die initial auf Placebo randomisiert worden waren, erhielten weiterhin Apre­mi­last bis Woche 52. Die Anwendung von niederpotenten topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den im Gesicht, in den Achselhöhlen und in der Leistenbeuge sowie von Koh­leteershampoos und/oder Salicylsäure-haltigen Präparaten zur Kopfhautbehandlung war während der gesamten Studien zulässig. Darüber hinaus wurde Studienteilnehmern, die bis Woche 32 in ESTEEM 1 kein PASI-75-Ansprechen bzw. in ESTEEM 2 kein PASI-50-Ansprechen erreicht hatten, ab diesem Zeitpunkt gestattet, zusätzlich zur Be­handlung mit Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich topische Psoriasis-Therapien und/oder eine Phototherapie anzuwenden.

Nach 52-wöchiger Be­handlung konnten die Patienten die Be­handlung mit Apre­mi­last 30 mg im Rahmen der Langzeitverlängerung der Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 für eine Gesamtbehandlungsdauer von bis 5 Jahren (260 Wochen) unverblindet fortsetzen.

Primärer Endpunkt war in beiden Studien der prozentuale An­teil von Patienten, die bis Woche 16 ein PASI-75-Ansprechen erreichten. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der prozentuale An­teil von Patienten, die bis Woche 16 einen sPGA-Score von 0 (befallsfrei) oder 1 (nahezu befallsfrei) erreichten.

Bei Baseline betrug der mittlere PASI-Score 19,07 (Median 16,80) und die prozentualen An­teile von Patienten mit ei­nem sPGA-Score von 3 (mit­telschwer) oder 4 (schwer) 70,0 % bzw. 29,8 %, wobei der mittlere KOF-Befall bei Baseline 25,19 % (Median 21,0 %) betrug. Etwa 30 % aller Patienten hatten zur Be­handlung der Psoriasis bereits eine Phototherapie und 54 % eine konventionelle systemische und/oder biologische Vortherapie erhalten (darunter auch Therapieversager), davon 37 % eine konventionelle systemische Vorbehandlung und 30 % eine Vortherapie mit Biologika. Etwa ein Drittel der Patienten war weder mit ei­ner Phototherapie noch mit ei­ner kon­ven­tio­nel­len systemischen oder biologischen Therapie vorbehandelt worden.
Bei insgesamt 18 % der Patienten war eine Psoriasis-Ar­thri­tis in der Vorgeschichte bekannt.

Die prozentualen An­teile von Patienten mit ei­nem PASI-50-, PASI-75- und PASI-90-Ansprechen und ei­nem sPGA-Score von 0 (befallsfrei) oder 1 (nahezu befallsfrei) sind in der nachfolgenden Tabelle 4 dargestellt. Die Be­handlung mit Apre­mi­last bewirkte im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung bei mit­tel­schwe­rer bis schwerer Plaque-Psoriasis, erhoben anhand des prozentualen An­teils von Patienten mit ei­nem PASI-75-Ansprechen bis Woche 16. Auch anhand des sPGA-Scores und der PASI-50- und PASI-90-Ansprechraten konnten bis Woche 16 klinische Verbesserungen belegt werden. Außerdem wurde für Apre­mi­last ein Therapienutzen bezüglich verschiedener Manifestationen der Psoriasis, einschließlich Pruritus, Nagelbefall, Kopfhautbefall und in Bezug auf Parameter der Lebensqualität, nachgewiesen.

Tabelle 4. Klinisches Ansprechen bis Woche 16 in den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 (FAS ^a, LOCF ^b)

Der klinische Nutzen von Apre­mi­last wurde für verschiedene Subgruppen nachgewiesen, welche anhand von demographischen und klinischen Charakteristika der Er­krankung (einschließlich Psoriasis-Er­krankungsdauer und Patienten mit Psoriasis-Ar­thri­tis in der Vorgeschichte) bei Baseline definiert wurden.

Der klinische Nutzen von Apre­mi­last wurde zudem unabhängig von ei­ner erhaltenen Psoriasis-Vortherapie und vom Ansprechen auf Psoriasis-Vortherapien nachgewiesen. Über alle nach dem Körpergewicht definierten Subgruppen hinweg wurden vergleichbare Ansprechraten be­ob­ach­tet.

Das Ansprechen auf Apre­mi­last setzte rasch ein, wobei bereits zu Woche 2 im Vergleich zu Placebo signifikant größere Verbesserungen der Anzeichen und Symptome der Psoriasis, einschließlich PASI, Hautbeschwerden/-schmerzen und Pruritus, verzeichnet wurden. Das PASI-Ansprechen wurde generell bis Woche 16 erreicht und bis Woche 32 aufrechterhalten.

In beiden Studien blieb die mittlere prozentuale PASI-Verbesserung ge­genüber Baseline während der ran­do­mi­sier­ten Therapie-Absetzphase bei den in Woche 32 auf Apre­mi­last re-ran­do­mi­sier­ten Patienten stabil (Tabelle 5).

Tabelle 5. Persistenz der Wirkung bei Studienteilnehmern, die in Woche 0 auf Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich randomisiert und in Woche 32 auf Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich bis Woche 52 re-randomisiert wurden

In der Studie ESTEEM 1 wiesen et­wa 61 % der in Woche 32 auf Apre­mi­last re-ran­do­mi­sier­ten Patienten bis Woche 52 ein PASI-75-Ansprechen auf. Von den Patienten mit mindestens PASI-75-Ansprechen, die in Woche 32 für die ran­do­mi­sier­te Therapie-Absetzphase auf Placebo re-randomisiert wurden, waren 11,7 % in Woche 52 PASI-75-Responder. Die mediane Zeit bis zum Verlust des PASI-75-Ansprechens betrug bei den auf Placebo re-ran­do­mi­sier­ten Patienten 5,1 Wochen.

In der Studie ESTEEM 2 wiesen et­wa 80,3 % der in Woche 32 auf Apre­mi­last re-ran­do­mi­sier­ten Patienten bis Woche 52 ein PASI-50-Ansprechen auf. Von den Patienten mit mindestens PASI-50-Ansprechen, die in Woche 32 auf Placebo re-randomisiert wurden, waren 24,2 % in Woche 52 PASI-50-Responder. Die mediane Zeit bis zum Verlust von 50 % ihrer in Woche 32 verzeichneten PASI-Verbesserung betrug 12,4 Wochen.

Nach dem ran­do­mi­sier­ten Absetzen der Therapie in Woche 32 erreichten et­wa 70 % der Patienten in der Studie ESTEEM 1 und 65,6 % der Patienten in der Studie ESTEEM 2 nach Wiederaufnahme der Be­handlung mit Apre­mi­last erneut ein PASI-75-Ansprechen (ESTEEM 1) bzw. ein PASI-50-Ansprechen (ESTEEM 2). Bedingt durch das Studiendesign war die Dauer der erneuten Be­handlung unterschiedlich und reichte von 2,6 bis zu 22,1 Wochen.

In der Studie ESTEEM 1 war es den zu Studienbeginn auf Apre­mi­last ran­do­mi­sier­ten Patienten, die bis Woche 32 kein PASI-75-Ansprechen erreichten, erlaubt, zwischen Woche 32 und 52 gleichzeitig topische Therapien und/oder eine UVB-Phototherapie anzuwenden. Von diesen Patienten erreichten unter Apre­mi­last und be­glei­ten­der topischer Therapie und/oder Phototherapie bis Woche 52 12 % ein PASI-75-Ansprechen.

In den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 wurde bis Woche 16 bei den Patienten unter Apre­mi­last im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten signifikante Verbesserungen (Rückgänge) der Nagelpsoriasis, erhoben anhand der mittleren prozentualen Veränderung des Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) ge­genüber Baseline, be­ob­ach­tet (p < 0,0001 bzw. p = 0,0052). Weitere Verbesserungen der Nagelpsoriasis wurden bis Woche 32 bei Patienten be­ob­ach­tet, die fortlaufend mit Apre­mi­last behandelt wurden.

In den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 wurden bei den Patienten mit mindestens mäßiger Ausprägung des Psoriasis-Kopfhautbefalls (≥ 3) unter Apre­mi­last im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen be­ob­ach­tet, erhoben anhand des prozentualen An­teils von Patienten, die bis Woche 16 eine Gesamtbeurteilung des Arztes zur Psoriasis mit Kopfhautbefall (Scalp Psoriasis Physician‘s Global Assessment, ScPGA) von 0 (befallsfrei) oder 1 (minimal) erreichten (p < 0,0001 für beide Studien). Die Verbesserungen wurden bei den in Woche 32 auf Apre­mi­last re-ran­do­mi­sier­ten Studienteilnehmern im Allgemeinen bis Woche 52 aufrechterhalten (Tabelle 5).

In den Studien ESTEEM 1 und ESTEEM 2 wurde bei den Patienten unter Apre­mi­last im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität nachgewiesen (ge­mes­sen anhand des Dermatologischen Lebensqualitätsindex (DLQI) und des SF-36v2MCS) (Tabelle 4). Die DLQI-Verbesserungen wurden bei den in Woche 32 auf Apre­mi­last re-ran­do­mi­sier­ten Studienteilnehmern bis Woche 52 aufrechterhalten (Tabelle 5). Außerdem wurde in der Studie ESTEEM 1 bei den Patienten unter Apre­mi­last im Vergleich zur Placebogruppe eine signifikante Verbesserung im Fragebogen Work Limitations Questionnaire (WLQ-25) Index erreicht.

Von den 832 Patienten, die initial auf Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich randomisiert wurden, traten 443 (53 %) in die offenen Verlängerungsstudien für ESTEEM 1 und ESTEEM 2 ein; davon wurden 115 Patienten (26 %) in Woche 260 noch behandelt. Bei den Patienten, die Apre­mi­last in der offenen Verlängerungsstudie für ESTEEM 1 und ESTEEM 2 beibehielten, blieben die erzielten Verbesserungen in Bezug auf den PASI-Score, die betroffene KOF, Juckreiz, Nägel und Lebensqualitätsparameter generell für bis zu 5 Jahre erhalten.

Die Langzeit-Sicherheit von Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich wurde bei Patienten mit Psoriasis und mit Psoriasis-Ar­thri­tis über eine Gesamtbehandlungsdauer von bis zu 5 Jahren bewertet. Die Langzeiterfahrung in offenen Verlängerungsstudien mit Apre­mi­last war generell vergleichbar mit der in den 52-wöchigen Studien.

Behçet-Syn­drom
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Apre­mi­last wurden in ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Phase-III-Studie (RELIEF) bei erwachsenen Patienten mit aktivem Behçet-Syn­drom (BS) mit oralen Aphthen beurteilt. Die Patienten hatten zuvor mindestens ein nicht-biologisches Arzneimit­tel für BS zur Be­handlung der oralen Aphthen erhalten und kamen für eine systemische Therapie infrage. Eine be­glei­ten­de Be­handlung des BS war nicht erlaubt.

Die untersuchte Population erfüllte die BS-Kriterien der In­ter­na­tio­nal Study Group (ISG) mit ei­ner Vorgeschichte von Hautläsionen (98,6 %), genitalen Aphthen (90,3 %), mus­ku­lo­ske­let­ta­len (72,5 %), okulären (17,4 %), ZNS- (9,7 %) oder gas­tro­in­tes­ti­na­len Manifestationen (9,2 %), Epididymi­tis (2,4 %) und vaskulärer Beteiligung (1,4 %). Patienten mit schwerem BS, die als diejenigen mit aktiver Beteiligung der großen Organe definiert wurden (z.B. Meningoenzephalitis oder Pulmonalarterienaneurysma), wurden ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 207 BS-Patienten im Verhältnis von 1:1 randomisiert, der 12-wöchigen Be­handlung mit Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich (n = 104) oder Placebo (n = 103) (placebokontrollierte Phase) zugewiesen, und alle Patienten erhielten in den Wochen 12 bis 64 30 mg Apre­mi­last zweimal täglich (aktive Be­handlungsphase).

Das Patientenalter reichte von 19 bis 72 Jahren, der Mittelwert betrug 40 Jahre. Die mittlere BS-Er­krankungsdauer lag bei 6,84 Jahren. Alle Patienten hatten anamnestisch bekannte, rezidivierende orale Aphthen und wiesen beim Screening und bei der Ran­do­mi­sie­rung mindestens 2 orale Aphthen auf.
Die mittlere Anzahl der oralen Aphthen bei der Ausgangsuntersuchung (Baseline) lag in der Apre­mi­last-Grup­pe bei 4,2 und in der Placebo-Grup­pe bei 3,9.

Der primäre Endpunkt war die Fläche unter der Kurve (Area Under the Curve, AUC) für die Anzahl der oralen Aphthen von Baseline bis einschließlich Woche 12. Die sekundären Endpunkte umfassten wei­te­re Messungen der oralen Aphthen: visuelle Analogskala („Visual Analog Scale“, VAS) für die durch die oralen Aphthen verursachten Schmerzen, An­teil der Patienten ohne orale Aphthen (vollständiges Ansprechen), Zeit, bis die oralen Aphthen abzuklingen beginnen, und An­teil der Patienten, bei denen es bis Woche 6 zu ei­nem vollständigen Abklingen der oralen Aphthen gekommen war und die während der 12-wöchigen placebokontrollierten Be­handlungsphase bei jedem Besuchstermin für einen Zeitraum von mindestens 6 zusätzlichen Wochen ohne orale Aphthen blieben. Weitere Endpunkte umfassten: Behçet Syn­dro­me Activity Score (BSAS), BD Current Activity Form (BDCAF) einschließlich BD Current Activity Index (BDCAI), die subjektive Wahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Patienten, die Gesamtwahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Arzt (Clinician’s Overall Perception of Disease Activity) und BD Quality of Life Questionnaire (BD-QoL).

Messung der oralen Aphthen

Die Anwendung von Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich führte im Vergleich zu Placebo zu ei­ner signifikanten Verbesserung der oralen Aphthen, wie durch die AUC für die Anzahl der oralen Aphthen von Baseline bis einschließlich Woche 12 (p < 0,0001) dargestellt. Signifikante Verbesserungen bei anderen Messungen der oralen Aphthen wurden in Woche 12 gezeigt (Tabelle 6).

Tabelle 6. Klinisches Ansprechen der oralen Aphthen in Woche 12 in der RELIEF-Studie (ITT-Population)

Von den 104 anfänglich auf Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich ran­do­mi­sier­ten Patienten erhielten 75 (et­wa 72 %) in Woche 64 weiterhin diese Be­handlung. In der Grup­pe, die Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich erhielt, wurde bei jedem Untersuchungstermin ein signifikanter Rückgang der mittleren Anzahl der oralen Aphthen und eine signifikante Linderung der durch die oralen Aphthen verursachten Schmerzen im Vergleich zur Placebo-Grup­pe festgestellt. Dies wurde bereits in Woche 1 be­ob­ach­tet und setzte sich bis Woche 12 sowohl für die Anzahl der Aphthen (p ≤ 0,0015) als auch für die durch Aphthen verursachten Schmerzen (p ≤ 0,0035) fort. Bei den Patienten, die durchgängig mit Apre­mi­last behandelt wurden und in der Studie blieben, wurden die Verringerung der oralen Aphthen und der Rückgang der durch orale Aphthen verursachten Schmerzen bis einschließlich Woche 64 beibehalten (Abbildungen 2 und 3).

Bei den anfänglich auf Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich ran­do­mi­sier­ten Patienten, die in der Studie blieben, wurde der An­teil der Patienten mit vollständiger bzw. mit par­ti­el­ler Remission der oralen Aphthen bis einschließlich Woche 64 aufrechterhalten (53,3 % bzw. 76,0 %).

Abbildung 2. Mittlere Anzahl oraler Aphthen an den ver­schie­de­nen Zeitpunkten bis Woche 64 (ITT-Population, DAO)

ITT = Intent-to-Treat, DAO = Data as Observed.
APR 30 BID = Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich.

Hinweis: “Placebo” und “APR 30 BID“ kennzeichnen die Be­handlungsgruppe, in die die Patienten randomisiert wurden. Die Be­handlung der Patienten der Placebo-Grup­pe wurde in Woche 12 auf APR 30 BID umgestellt.
Die Nachuntersuchung (Follow-up) fand 4 Wochen, nachdem die Patienten Woche 64 abgeschlossen bzw. nachdem die Patienten die Be­handlung vor Woche 64 abgebrochen hatten, statt.

Abbildung 3. Mittlere Veränderung ge­genüber der Baseline hinsichtlich der durch orale Aphthen verursachten Schmerzen auf ei­ner visuellen Analogskala nach Zeitpunkten bis einschließlich Woche 64 (ITT-Population; DAO)

APR 30 BID = Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich, ITT = Intent-to-Treat, DAO = Data as Observed.
Hinweis: “Placebo” und “APR 30 BID“ kennzeichnen die Be­handlungsgruppe, der die Patienten bei der Ran­do­mi­sie­rung zugeteilt wurden. Die Patienten der Placebo-Grup­pe wurden in Woche 12 auf APR 30 BID umgestellt.
Die Nachuntersuchung (Follow-up) fand 4 Wochen, nachdem die Patienten Woche 64 abgeschlossen bzw. die Be­handlung vor Woche 64 abgebrochen hatten, statt.

Verbesserung der Gesamtaktivität des Behçet-Syn­droms
Die Anwendung von Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich führte im Vergleich zu Placebo zu ei­nem signifikanten Rückgang der Gesamtkrankheitsaktivität, ge­mes­sen an der mittleren Änderung des BSAS (p < 0,0001) und der BDCAF (BDCAI, Wahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Patienten, Gesamtwahrnehmung der Krankheitsaktivität durch den Arzt; p ≤ 0,0335 für alle drei Komponenten) von Baseline bis Woche 12.

Bei den Patienten, die anfänglich auf Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich randomisiert wurden und die in der Studie blieben, wurden die Verbesserungen (mittlere Veränderung ge­genüber Baseline) sowohl im BSAS als auch in der BDCAF bis Woche 64 beibehalten.

Verbesserung der Lebensqualität
Die Anwendung von Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich führte im Vergleich zu Placebo zu ei­ner signifikant größeren Verbesserung der Lebensqualität (QoL) in Woche 12, wie mit­tels des Fragebogens bezüglich der BD-QoL gezeigt (p = 0,0003).

Bei den ursprünglich auf Apre­mi­last 30 mg zweimal täglich ran­do­mi­sier­ten Patienten, die in der Studie blieben, wurden die Verbesserungen gemäß BD-QoL-Fragebogen bis Woche 64 beibehalten.

Resorption
Apre­mi­last wird mit ei­ner absoluten oralen Bioverfügbarkeit von et­wa 73 % gut resorbiert, wobei maximale Plasmakon­zentrationen (C_max) im Median nach et­wa 2,5 Stunden (t_max) erreicht werden.
Die Pharmakokinetik von Apre­mi­last ist linear und zeigt einen dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition im Dosisbereich von 10 bis 100 mg täglich. Die Kumulation von Apre­mi­last ist bei einmal täglicher Gabe minimal und beträgt bei zweimal täglicher Gabe bei gesunden Probanden et­wa 53 % und bei Psoriasis-Patienten 68 %. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verändert die Bioverfügbarkeit nicht; daher kann Apre­mi­last zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.
Verteilung
Die Plas­ma­pro­teinbindung von Apre­mi­last beträgt beim Men­schen et­wa 68 %. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (V_d) beträgt 87 Liter, was auf eine extravaskuläre Verteilung hindeutet.
Biotransformation
Apre­mi­last wird sowohl über CYP-vermit­telte als auch über CYP-unabhängige Stoffwechselwege umfassend metabolisiert, unter anderem durch Oxidation, Hy­drolyse und Konjugation; dies lässt darauf schließen, dass es bei Hemmung ei­nes einzelnen Eliminationsweges wahrscheinlich zu kei­ner ausgeprägten Arzneimit­telwechselwirkung kommt. Die oxidative Metabolisierung von Apre­mi­last wird primär von CYP3A4 getragen, wobei in geringerem Maße auch CYP1A2 und CYP2A6 daran beteiligt sind. Nach oraler Gabe ist Apre­mi­last die Hauptkomponente im Blutkreislauf. Apre­mi­last wird umfassend metabolisiert: lediglich 3 % bzw. 7 % der verabreichten Muttersubstanz wurden im Urin bzw. in den Fäzes wiedergefunden. Der zirkulierende inaktive Hauptmetabolit ist das Glukuronidkonjugat von O-deme­thy­liertem Apre­mi­last (M12). Da es sich bei Apre­mi­last um ein CYP3A4-Substrat handelt, ist die Apre­mi­last-Exposition bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin, ei­nem starken CYP3A4-Induktor, vermindert.

In vitro ist Apre­mi­last weder ein In­hi­bi­tor noch ein Induktor von Cytochrom-P450-En­zy­men. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Apre­mi­last bei gleichzeitiger Anwendung mit Substraten von CYP-En­zy­men die Clearance von bzw. die Exposition ge­genüber Arzneistoffen beeinflusst, welche durch CYP-En­zy­me metabolisiert werden.

In vitro ist Apre­mi­last ein Substrat und ein schwacher In­hi­bi­tor von P-Glykoprotein (IC50 > 50 μM); mit klinisch relevanten P-gp-vermit­telten Arzneimit­telwechselwirkungen ist jedoch nicht zu rechnen.

In vitro besitzt Apre­mi­last eine nur geringfügige oder gar keine Hemmwirkung (IC50 > 10 μM) auf die or­ganischen Anionentransporter (OAT) 1 und 3, den or­ganischen Katio­nen­trans­por­ter (OCT) 2, die or­ganischen Anionen-Transport-Poly­pep­tide (OATP) 1B1 und 1B3 sowie das Breast Cancer Resistance Pro­te­in (BCRP) und ist auch kein Substrat für diese Transporter. Daher sind klinisch relevante Arzneimit­telwechselwirkungen unwahrscheinlich, wenn Apre­mi­last zusammen mit Arzneimit­teln an­ge­wendet wird, die Substrate oder In­hi­bi­toren der genannten Transporter sind.
Elimination
Die Plasma-Clearance von Apre­mi­last beträgt bei gesunden Probanden im Durchschnitt et­wa 10 l/h, mit ei­ner ter­mi­na­len Eliminationshalbwertszeit von et­wa 9 Stunden. Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Apre­mi­last werden et­wa 58 % bzw. 39 % der Radioaktivität im Urin bzw. in den Fäzes wiedergefunden, wobei et­wa 3 % bzw. 7 % der radioaktiven Dosis im Urin bzw. in den Fäzes als Apre­mi­last wiedergefunden werden.

Ältere Patienten
Apre­mi­last wurde bei jungen und älteren gesunden Probanden untersucht. Die Apre­mi­last-Exposition bei älteren Probanden (65 bis 85 Jahre) ist bei der AUC et­wa 13 % und bei der C_max et­wa 6 % höher als bei jungen Probanden (18 bis 55 Jahre). Für Probanden über 75 Jahren liegen aus klinischen Studien begrenzte pharmakokinetische Daten vor. Eine Dosis­an­pas­sung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich.

Einschränkung der Nierenfunktion
Zwischen Personen mit leichter oder mä­ßi­ger Einschränkung der Nierenfunktion und ent­sprechenden nierengesunden Probanden (je­weils N = 8) be­steht bei der Pharmakokinetik von Apre­mi­last kein bedeutsamer Unterschied. Die Ergebnisse belegen, dass bei Patienten mit leichter und mä­ßi­ger Einschränkung der Nierenfunktion keine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR unter 30 ml/min/1,73 m² oder CLcr < 30 ml/min) ist die Apre­mi­last-Dosis auf 30 mg einmal täglich zu reduzieren. Bei 8 Personen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, denen eine Einzeldosis 30 mg Apre­mi­last gegeben wurde, erhöhten sich die AUC und C_max von Apre­mi­last um et­wa 89 % bzw. 42 %.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Die Pharmakokinetik von Apre­mi­last und sei­nem Hauptmetaboliten M12 wird durch eine mäßige oder schwere Einschränkung der Le­berfunktion nicht beeinflusst. Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Es gibt keine Anhaltspunkte für ein immuntoxisches, hautreizendes oder phototoxisches Potential.

Fertilität und frühem­bryonale Entwicklung
In ei­ner Fertilitätsstudie an männlichen Mäusen hatte Apre­mi­last in oralen Dosierungen von 1, 10, 25 und 50 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität; die No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)-Dosis für die männliche Fertilität war höher als 50 mg/kg/Tag (das 3-Fache der klinischen Exposition).
In ei­ner Studie, in der mit oralen Dosierungen von 10, 20, 40 und 80 mg/kg/Tag die Toxizität in Bezug auf die Fertilität weiblicher Mäuse und die em­bryofe­tale Entwicklung untersucht wurde, wurden ab ei­ner Dosierung von 20 mg/kg/Tag eine Verlängerung der Östruszyklen und eine längere Zeit bis zur Paarung be­ob­ach­tet; dennoch paarten sich alle Mäuse und die Trächtigkeitsraten waren unbeeinflusst. Die No Observed Effect Level (NOEL)-Dosis für die weibliche Fertilität lag bei 10 mg/kg/Tag (dem 1,0-Fachen der klinischen Exposition).

Embryofe­tale Entwicklung
In ei­ner Studie, in der mit oralen Dosierungen von 10, 20, 40 und 80 mg/kg/Tag die Toxizität in Bezug auf die Fertilität weiblicher Mäuse und die em­bryofe­tale Entwicklung untersucht wurde, waren die absoluten und/oder relativen Herzgewichte der Muttertiere bei Dosierungen von 20, 40 und 80 mg/kg/Tag erhöht. Vermehrte Frühresorptionen und eine verminderte Anzahl ossifizierter Fußwurzelknochen wurden bei 20, 40 und 80 mg/kg/Tag be­ob­ach­tet. Verminderte Gewichte der Feten und eine verzögerte Ossifikation des Os supraoccipitale des Schädels wurden bei 40 und 80 mg/kg/Tag be­ob­ach­tet. Die NOEL-Dosis für die Muttertiere und die em­bryofe­tale Entwicklung betrug bei der Maus 10 mg/kg/Tag (das 1,3-Fache der klinischen Exposition).

In ei­ner bei Affen mit oralen Dosierungen von 20, 50, 200 und 1000 mg/kg/Tag durchgeführten Studie zur em­bryofe­talen Entwicklungstoxizität führten Dosierungen ab 50 mg/kg/Tag zu ei­nem dosis­ab­hängigen Anstieg pränataler Verluste (Aborte); kein auf das Prüfpräparat zurückzuführender Effekt im Hinblick auf pränatale Verluste wurde bei 20 mg/kg/Tag (dem 1,4-Fachen der klinischen Exposition) be­ob­ach­tet.

Prä- und postnatale Entwicklung
In ei­ner Prä- und Postnatalstudie wurde Apre­mi­last trächtigen Mäusen in Dosierungen von 10, 80 und 300 mg/kg/Tag vom 6. Trächtigkeitstag (TT) bis zum 20. Tag der Laktationsperiode oral verabreicht.
Eine Reduktion des Körpergewichts und verminderte Gewichtszunahme bei den Muttertieren sowie ein tödlicher Verlauf im Zusammenhang mit Wurfkomplikationen wurden bei 300 mg/kg/Tag be­ob­ach­tet. Klinische Zeichen ei­ner maternalen Toxizität im Zusammenhang mit dem Werfen der Jungen wurden auch bei je­weils ei­ner Maus unter 80 und 300 mg/kg/Tag be­ob­ach­tet. Eine erhöhte peri- und postnatale Letalität und vermindertes Körpergewicht der Jungtiere in der ersten Woche der Laktation wurden bei Dosierungen ≥ 80 mg/kg/Tag (dem ≥ 4,0-Fachen der klinischen Exposition) be­ob­ach­tet. Es fanden sich keine auf Apre­mi­last zurückzuführenden Wirkungen auf die Trächtigkeitsdauer, die Anzahl träch­ti­ger Mäuse am Ende der Gestationsperiode und die Anzahl der Mäuse mit ei­nem Wurf und auch keine Auswirkungen auf die Entwicklung der Jungtiere nach dem 7. postnatalen Tag. Die Auswirkungen auf die Entwicklung der Jungtiere, die in der ersten Woche der Postnatalperiode be­ob­ach­tet wurden, standen wahrscheinlich im Zusammenhang mit der auf Apre­mi­last zurückzuführenden Toxizität für die Jungtiere (vermindertes Gewicht und verminderte Überlebensfähigkeit der Jungen) und/oder mit ei­ner mangelnden Versorgung der Jungen durch das Muttertier (erhöhte Inzidenz ei­nes fehlenden Nachweises von Milch im Magen der Jungtiere). Alle Auswirkungen auf die Entwicklung wurden in der ersten Woche der Postnatalperiode be­ob­ach­tet; keine auf Apre­mi­last zurückzuführenden Effekte wurden in den wei­te­ren Entwicklungsphasen vor und nach der Entwöhnung be­ob­ach­tet, einschließlich der Parameter der sexuellen Reifung, des allgemeinen Verhaltens und des Paarungsverhaltens, der Fertilität und des Uterus. Die NOEL-Dosis betrug bei der Maus für die maternale Toxizität und die F1-Generation 10 mg/kg/Tag (das 1,3-Fache der klinischen AUC).

Untersuchungen zur Karzinogenität
Karzinogenitätsstudien bei Mäusen und Ratten ergaben keinen Anhalt für eine auf die Be­handlung mit Apre­mi­last zurückzuführende Karzinogenität.

Untersuchungen zur Genotoxizität
Apre­mi­last ist nicht genotoxisch. Mit und ohne metabolische Aktivierung induzierte Apre­mi­last keine Mutationen im Ames-Test und keine Chromosomenaberrationen in kultivierten hu­manen Lym­pho­zy­ten aus dem peripheren Blut. In ei­nem in vivo an der Maus durchgeführten Mi­krokerntest war Apre­mi­last in Dosierungen bis zu 2.000 mg/kg/Tag nicht klastogen.

Sonstige Untersuchungen
Es gibt keine Anhaltspunkte für ein immuntoxisches, hautreizendes oder phototoxisches Potential.

Ta­blet­tenkern
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um (E468)
Ma­gne­si­um­stea­rat (E470b)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid (E551)

Filmüberzug
Hypro­mel­lo­se (E464)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Gly­ce­rol(mono/di)ace­tat­mo­no­al­ka­no­at(C16-C18) (E472a)
Ei­sen(III)-oxid (E172).
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid-Hy­drat (E172) (in den Wirkstärken 20 mg und 30 mg)
Ei­sen(II,III)-oxid (E172) (in der Wirkstärke 30 mg)

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Apre­mi­last Dermapharm 10 mg + 20 mg + 30 mg Film­ta­blet­ten (Starterpackung)
Durchsichtige Blisterpackung aus PVC/PVDC und Alu­mi­ni­umfolie mit 27 Film­ta­blet­ten (4 x 10 mg, 4 x 20 mg, 19 x 30 mg).

Apre­mi­last Dermapharm 30 mg Film­ta­blet­ten
Durchsichtige Blisterpackung aus PVC/PVDC und Alu­mi­ni­umfolie mit je 14 Film­ta­blet­ten in Packungen zu je 56 Ta­blet­ten oder 168 Ta­blet­ten (als Bündelpackung zu 3 x 56 Film­ta­blet­ten), oder perforierte Einzeldosisblister mit 56 x 1 Ta­blet­te.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.