Ekterly 300 mg Filmtabletten

Ekterly wird an­ge­wendet zur symptomatischen Be­handlung von aku­ten Attacken ei­nes hereditären Angio­ödems (HAE) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.

Die Entscheidung, die Be­handlung mit oralem Sebetralstat zu beginnen, soll von ei­nem Arzt mit Er­fahrung in der Be­handlung von Patienten mit HAE getroffen werden.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren
Die empfohlene Dosis beträgt eine 300-mg-Ta­blet­te Ekterly, anzuwenden bei den ersten Anzeichen ei­ner bevorstehenden Attacke. Wenn kein aus­reichendes Ansprechen erzielt wird oder die Symptome sich verschlimmern oder zurückkehren, kann 3 Stunden nach der ersten Dosis eine zweite Dosis eingenommen werden. Es dürfen nicht mehr als zwei Dosen in 24 Stunden eingenommen werden.

Patienten mit nor­ma­lem C1-INH (nC1‑INH)
Bei HAE-Patienten mit ei­nem nor­ma­lem C1-INH (nC1‑INH) ist ein Absetzen der Be­handlung in Erwägung zu ziehen, wenn kein klinisches Ansprechen be­ob­ach­tet wird (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung, die einen starken CYP3A4-In­hi­bi­tor einnehmen, wird zur Be­handlung ei­ner HAE-Attacke eine Einzeldosis von 300 mg empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten, die CYP3A4-Induktoren einnehmen
Bei der Einnahme von schwachen CYP3A4-Induktoren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Bei Patienten, die moderate oder starke CYP3A4-Induktoren einnehmen, wird eine Einzeldosis von 900 mg (3 × 300-mg-Ta­blet­ten) zur Be­handlung ei­ner HAE-Attacke empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit bei Kindern unter 12 Jahren sind nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Ekterly ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Film­ta­blet­ten kön­nen unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Larynxattacken

Nach der Be­handlung von Larynxattacken müssen die Patienten sofort einen Arzt aufsuchen. Wenn sich die Symptome ei­ner Larynxattacke nach der Be­handlung verschlimmern, müssen die Patienten in ei­ner geeigneten me­di­zi­ni­schen Einrichtung behandelt werden.

Normaler C1-Es­te­ra­se-In­hi­bi­tor (nC1-INH)

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Ekterly bei HAE-Patienten mit nC1-INH vor.

Manche Unterkategorien des nC1-INH HAE sprechen unter Umständen nicht auf die Be­handlung an, da es alterna­ti­ve Formen gibt, die keine Aktivierung des Plasmakallikreins beinhalten. Es wird empfohlen, einen Gentest, sofern verfügbar, gemäß den aktuellen HAE-Leitlinien durchzuführen und die Be­handlung abzusetzen, wenn kein klinisches Ansprechen zu beobachten ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

QT-Verlängerung

In ei­ner klinischen Studie zur Beurteilung der Herzparameter bei gesunden Probanden wurde festgestellt, dass Sebetralstat das Potential zur Verlängerung des QT-Intervalls besitzt. Dies traf jedoch nur für hohe Kon­zen­tra­tio­nen zu, die mit der empfohlenen Dosis wahrscheinlich nicht erreicht werden. Es gibt keine Daten zur Anwendung von Sebetralstat bei Patienten mit unabhängigen Risikofak­toren für eine QT-Verlängerung, wie z. B. eine bekannte, bereits be­ste­hende (erworbene oder angeborene) QT-Verlängerung, Elek­tro­lyt­stö­run­gen, Le­ber­funk­tions­stö­run­gen, gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln, die mit dem Stoffwechsel von Sebetralstat interagieren, oder gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimit­tel, die bekanntlich das QT-Intervall verlängern. Bei solchen Patienten ist aufgrund des Risikos für eine QT-Verlängerung Vorsicht geboten. Dies gilt insbesondere für Patienten mit mehr als ei­nem Risikofak­tor (siehe Abschnitt 5.1).

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Wirkung anderer Arzneimit­tel auf Sebetralstat

Sebetralstat ist ein Substrat von CYP3A4.
Itra­cona­zol, ein starker CYP3A4-In­hi­bi­tor, erhöhte die C_max von Sebetralstat um 135 % und die AUC um 420 %. Der moderate CYP3A4-In­hi­bi­tor Ve­ra­pa­mil erhöhte die C_max von Sebetralstat um 76 % und die AUC um 102 %. Die gleichzeitige Anwendung mit dem schwachen CYP3A4-In­hi­bi­tor Ci­me­ti­din verursachte keine Veränderung der Exposition ge­genüber Sebetralstat. Bei der Einnahme von CYP3A4-In­hi­bi­toren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Phe­ny­toin, ein starker CYP3A4-Induktor, re­du­zierte die C_max von Sebetralstat um 66 % und die AUC um 83 %. Der moderate CYP3A4-Induktor Efa­vi­renz re­du­zierte die C_max von Sebetralstat um 63 % und die AUC um 79 %. Die gleichzeitige Anwendung mit dem schwachen CYP3A4-Induktor Mo­da­fi­nil verursachte keine klinisch relevante Veränderung der Exposition ge­genüber Sebetralstat. Bei der Einnahme von schwachen CYP3A4-Induktoren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Bei Patienten, die starke oder mäßige CYP3A4-Induktoren einnehmen (wie z. B. Rifampicin, Efa­vi­renz, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal), wird empfohlen, eine HAE-Attacke mit ei­ner Dosis von 900 mg (3 × 300-mg-Ta­blet­ten) zu behandeln.

Patienten mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung, die einen starken CYP3A4-In­hi­bi­tor (z. B. Ery­thro­my­cin, Clari­thro­mycin, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Ri­to­na­vir) einnehmen, wird zur Be­handlung ei­ner HAE-Attacke eine Einzeldosis von 300 mg empfohlen.

Magen­säu­rereduzierende Arzneimit­tel
Es wurde keine spezielle Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit magen­säu­rereduzierenden Arzneimit­teln in vivo durchgeführt. Die Wirkung von magen­säu­rereduzierenden Arzneimit­teln auf die Pharmakokinetik von Sebetralstat ist somit nicht bekannt. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ekterly mit Arzneimit­teln zur Veränderung des pH-Werts des Magens, wie z. B. Ant­azida, Protonenpumpenhemmer und Hist­amin-2-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en, ist Vorsicht geboten.

Wirkung von Sebetralstat auf andere Arzneimit­tel

Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bezüglich der Wirkung von Sebetralstat auf andere Arzneimit­tel durchgeführt.

Aus den In-vitro-Daten geht hervor, dass Sebetralstat die En­zy­me CYP2C9, UGT1A4 und UGT1A9 sowie die Transporter OCT2, OATP1B3, MATE1 und MATE2‑K hemmen kann. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist derzeit noch nicht geklärt. Die gleichzeitige Anwendung von Sebetralstat mit Substraten dieser En­zy­me und Transporter, die eine geringe therapeutische Breite haben (wie z. B. War­farin, My­co­phe­nol­säu­re, Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus), ist angesichts des Risikos ei­ner erhöhten pharmakokinetischen Exposition ge­genüber diesen gleichzeitig verabreichten Arzneimit­teln und somit ei­nes Auftretens von Toxizität zu vermeiden, es sei denn, die Anwendung ist klinisch gerechtfertigt. Wenn sich eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden lässt, wird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen, soweit dies möglich ist.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Gebärfä­hi­ge Frauen

Gebärfä­hi­ge Frauen müssen während der Be­handlung mit Ekterly und für einen Zeitraum von 24 Stunden nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Ekterly bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Ekterly darf während der Schwangerschaft nur dann an­ge­wendet werden, wenn der po­ten­zielle Nutzen der Be­handlung das po­ten­zielle Risiko für den Fetus rechtfertigt (z. B. zur Be­handlung von potenziell le­bens­be­droh­li­ch­en Larynxattacken).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sebetralstat oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die vorliegenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten bei Tieren zeigten, dass Sebetralstat und/oder seine Metaboliten in die Milch übergehen (Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob die Be­handlung mit Ekterly unterbrochen oder ganz abgesetzt werden soll oder ob das Stillen nach der Einnahme von Ekterly für 24 Stunden unterbrochen werden soll, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Be­handlung für die Mutter zu berücksichtigen sind.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Ekterly auf die menschliche Fruchtbarkeit vor. In Tierstudien war keine Auswirkung auf die Fertilität zu beobachten (siehe Abschnitt 5.3).

Ekterly hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Nach der Anwendung von Ekterly wurde über das Auftreten von Schwindel berichtet. Dieses Symptom kann auch als Folge ei­ner HAE-Attacke auftreten. Die Patienten sind anzuweisen, keine Fahrzeuge zu führen und keine Maschinen zu bedienen, wenn sie unter Schwindelgefühl leiden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Ekterly wurde insgesamt 411 gesunden Probanden und 239 Patienten mit hereditärem Angioödem verabreicht. In den klinischen Zulassungsstudien wurden 1945 HAE-Attacken mit Ekterly behandelt.

Die häufigste Nebenwirkung bei den HAE-Patienten, die mit Ekterly behandelt wurden, war Kopf­schmerzen (berichtet von 9,2 % der Patienten). Die berichteten Kopf­schmerz-Er­eignisse waren allgemein leicht bis mit­telschwer, nicht ernsthaft und verschwanden ohne wei­te­re Be­handlung.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen wird in den folgenden Kategorien angegeben:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 1. Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit

Kinder und Jugendliche

Bei 32 Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren wurden insgesamt 390 HAE-Attacken mit Sebetralstat behandelt. Das Sicherheitsprofil war dem bei Erwachsenen be­ob­ach­teten ähnlich.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

In den klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung gemeldet. Es liegen keine Informationen darüber vor, wie po­ten­zielle Anzeichen und Symptome ei­ner Überdosierung zu erkennen sind. Falls Symptome auftreten sollten, wird eine symptomatische Be­handlung empfohlen. Es gibt kein Antidot.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Hämatologika, Mittel zur Be­handlung des hereditären Angio­ödems, ATC-Code: B06AC08.

Wirkmechanismus

Sebetralstat ist ein kompetitiver, reversibler Plasmakallikrein-In­hi­bi­tor (PKa). Durch die Hemmung von Pka verhindert Sebetralstat die Spaltung des hochmolekularen Kininogens (HK) und die anschließende Bildung von Bradykinin (BK) und hält so das Fortschreiten der HAE-Attacke auf, die mit ei­ner erhöhten Gefäßpermeabilität und Ödembildung einhergeht. Sebetralstat hemmt auch die Aktivierung des positiven Rückkopplungsmechanismus des Kallikrein-Kinin-Systems (KKS) und verringert so die Bildung von Faktor XIIa (FXIIa) und wei­te­rem PKa.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

KONFIDENT-Studie

Die Wirk­samkeit von Ekterly zur Be­handlung von HAE-Attacken bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 12 Jahren wurde in der KONFIDENT-Studie untersucht, ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie im Dreifach-Crossover-Design.

Insgesamt 110 Patienten behandelten 264 Attacken. Das mediane Alter der Patienten betrug 39,5 Jahre und reichte von 13 bis 74 Jahren. Dies umfasste insbesondere 13 (11,8 %) Jugendliche und nur 4 (3,6 %) ältere Patienten. In der Studie waren Patienten mit HAE Typ 1 (101 Patienten [91,8 %]) und Typ 2 (9 Patienten [8,2 %]) vertreten. Bei Aufnahme in die Studie wendeten die Patienten entweder eine bedarfsabhängige konventionelle Be­handlung an (86 [78,2 %]) oder eine Langzeitprophylaxe (24 [21,8 %]). Die Ausgangsmerkmale der behandelten Attacken schlossen alle Schweregrade von Attacken ein (113 [42,8 %] leicht, 102 [38,6 %] mit­telschwer, 38 [14,4 %] schwer und 7 [2,7 %] sehr schwer) sowie alle anatomischen Lo­ka­li­sa­tionen (142 [53,8 %] subkutan, 120 [45,5 %] mukosal (8 [3 %] davon waren laryngeal)).

Die mediane Zeit bis zur Be­handlung (IQR) betrug 41 (6 bis 140) Minuten.

Von den 264 behandelten Attacken wurden 87 mit 300 mg Sebetralstat behandelt, 93 wurden mit 600 mg Sebetralstat behandelt und 84 mit Placebo. Nach der Be­handlung ei­ner Attacke konnte nach frühestens 3 Stunden bei Bedarf eine wei­te­re Dosis eingenommen werden, wenn der Patient dies aufgrund sei­ner Symptome für erforderlich hielt.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Zeit bis zum Einsetzen ei­ner Symptomlinderung, definiert als eine mindestens „leichte Besserung“ (bei zwei Zeitpunkten hintereinander) innerhalb von 12 Stunden nach Einnahme der ersten Dosis Sebetralstat, ge­mes­sen an der Gesamteinschätzung der Veränderung durch den Patienten (PGI-C; Patient Reported Global Impression of Change). Bei der PGI-C beurteilten die Patienten ihre Attackensymptome auf ei­ner siebenstufigen Skala (von „sehr viel schlechter“ bis „sehr viel besser“). Damit der primäre Endpunkt als erreicht galt, musste innerhalb von 12 Stunden ein positives und anhaltendes Ansprechen in Form ei­ner mindestens „leichten Besserung“ bei zwei Zeitpunkten hintereinander auf der PGI-C-Skala angegeben werden.

Die Zeit bis zum Einsetzen der Symptomlinderung war unter 300 mg Sebetralstat (Bonferroni-korrigiert p < 0,0001) und 600 mg Sebetratstat (Bonferroni-korrigiert p < 0,0013) statistisch signifikant kürzer als unter Placebo (Abbildung 1).

Abbildung 1. KONFIDENT-Studie – Kaplan-Meier-Kurve für die Zeit bis zum Einsetzen der Symptomlinderung innerhalb von 12 Stunden nach Einnahme der Dosis

Der An­teil von Patienten, die innerhalb von 12 Stunden eine zweite Dosis einnahmen, betrug 29,9 % bei 300 mg Sebetralstat und 37,6 % bei 600 mg Sebetralstat und lag damit nied­ri­ger als unter Placebo mit 48,8 %. Der An­teil von Patienten, die den primären Endpunkt ohne Einnahme ei­ner zweiten Dosis oder vor der zweiten Dosis von 300 mg oder 600 mg Sebetralstat erreichten, lag bei 93,9 % bzw. 95,8 %.

Der erste maßgebliche sekundäre Endpunkt war die Zeit bis zum Einsetzen ei­ner Abnahme des Schwe­re­gra­des ge­genüber dem Ausgangswert (bei zwei Zeitpunkten hintereinander) innerhalb von 12 Stunden nach Einnahme der ersten Dosis Sebetralstat auf der PGI-S Skala (Patient Global Impression of Severity, Skala zur Beurteilung der Schwere der Er­krankung aus Sicht des Patienten). Bei der PGI-S beurteilten die Patienten ihre Attackensymptome auf ei­ner fünfstufigen Skala (von „keine“ bis „sehr schwer“). Damit der erste maßgebliche sekundäre Endpunkt als erreicht galt, musste innerhalb von 12 Stunden eine positive und anhaltende Abnahme des Schwe­re­gra­des um mindestens eine Stufe auf der PGI-S angegeben werden.

Die Zeit bis zur Abnahme des Schwe­re­gra­des war unter 300 mg Sebetralstat (Bonferroni-korrigiert p = 0,0036) und 600 mg Sebetralstat (Bonferroni-korrigiert p = 0,0032) statistisch signifikant kürzer als unter Placebo (Abbildung 2).

Abbildung 2. KONFIDENT-Studie - Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zur Abnahme des Schwe­re­gra­des innerhalb von 12 Stunden nach Einnahme der Dosis

Der zweite maßgebliche sekundäre Endpunkt war die Zeit bis zum vollständigen Abklingen der Attacke, gemäß der Definition der PGI-S, innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme der Dosis. Damit der zweite maßgebliche sekundäre Endpunkt als erreicht galt, musste auf der PGI‑S „keine“ innerhalb von 24 Stunden angegeben werden.

Die Zeit bis zum vollständigen Abklingen der Attacke war unter 300 mg Sebetralstat (Bonferroni-korrigiert p = 0,0022) und 600 mg Sebetralstat (Bonferroni-korrigiert p = 0,0001) statistisch signifikant kürzer als unter Placebo (Abbildung 3).

Abbildung 3. KONFIDENT-Studie - Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum vollständigen Abklingen der Attacke innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme der Dosis

Die Auswertung der Ergebnisse des primären und der maßgeblichen sekundären Wirk­samkeitsendpunkte in allen vordefinierten Untergruppen der KONFIDENT-Studie – einschließlich Anwendung ei­ner nur bedarfsabhängigen Be­handlung oder ei­ner Langzeitprophylaxe – deckte sich mit den Ergebnissen der Gesamtpopulation.

KONFIDENT-S-Studie

In der offenen KONFIDENT-S-Studie behandelten Patienten bis zu 2 Jahre lang multiple Attacken mit 600 mg Sebetralstat. Insgesamt 134 Patienten (darunter 23 Jugendliche) behandelten 1706 Attacken. Die mediane Anzahl der behandelten Attacken pro Patient betrug 8 und die Spannweite reichte von 1 bis 61 Attacken. Die mediane Anzahl von behandelten Attacken lag zwischen 0 und 2 Attacken pro Monat. Die mediane Zeit vom Beginn der Attacke bis zur Be­handlung betrug 10 Minuten. Bei den Jugendlichen betrug die mediane Zeit vom Beginn der Attacke bis zur Be­handlung 4 Minuten. Die Wirk­samkeitsergebnisse deckten sich mit denen der KONFIDENT-Studie. Die Wirk­samkeit blieb auch bei wiederholter Anwendung erhalten.

Larynxattacken

In den klinischen Studien wurden insgesamt 36 Larynxattacken behandelt.
In der KONFIDENT-Studie wurden 4 Larynxattacken behandelt (2 mit 300 mg Sebetralstat, 2 mit 600 mg Sebetralstat). In der offenen KONFIDENT-S-Studie wurden 32 Larynxattacken mit 600 mg Sebetralstat behandelt. In Bezug auf die Zeit bis zum Einsetzen der Symptomlinderung deckten sich die Ergebnisse mit denen der Patienten mit nicht-laryngealen Attacken. Es wurden keine Schwierigkeiten beim Schlucken der Ekterly-Ta­blet­ten berichtet.

HAE-Population mit nor­ma­lem C1-INH

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Ekterly bei HAE-Patienten mit nC1-INH vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie

In der klinischen Studie zur Untersuchung der kardialen Elek­tro­phy­sio­lo­gie wurde festgestellt, dass Sebetralstat ein Potenzial zur Verlängerung des QT-Intervalls besitzt. Dies war jedoch nur unter hohen Kon­zen­tra­tio­nen der Fall, die mit der empfohlenen Dosis voraussichtlich nicht erreicht werden. Der größte mittlere Anstieg des QTc-Intervalls nach Gabe von Ekterly (dem 5-Fachen der empfohlenen Höchstdosis) an gesunde Probanden betrug 10,4 ms (Obergrenze des Konfidenzintervalls = 15,3 ms). Der Anstieg des QTc-Intervalls war kon­zentrationsabhängig (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Ekterly eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen zur Be­handlung des hereditären Angio­ödems gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach der Einnahme ei­ner Dosis von 300 mg wurde Sebetralstat rasch resorbiert, wobei die Spitzenkon­zentrationen im Plasma nach et­wa 1 Stunde erreicht wurden.

Einfluss von Nahrungsaufnahme

Bei ei­ner Bewertung des Einflusses von Nahrungsaufnahme wurde nach der Einnahme ei­ner Dosis von 600 mg zusammen mit ei­ner fettreichen Mahlzeit kein Unterschied in der AUC von Sebetralstat be­ob­ach­tet. Es kam zu ei­ner Reduktion der C_max um rund 29 % und ei­ner Verzögerung der medianen T_max um 2 Stunden. In klinischen Studien zur Sicherheit und Wirk­samkeit wurde Ekterly ohne Berücksichtigung der Nahrungsaufnahme verabreicht und kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Die Plas­ma­pro­teinbindung beträgt beim Men­schen rund 77 %. Nach ei­ner Dosis von 600 mg radioaktiv markiertem Sebetralstat lag das Verhältnis der Radioaktivität zwischen Blut und Plasma bei et­wa 0,65. Das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumens (Vz/F) nach ei­ner Dosis von 300 mg betrug 208 l.

Elimination

Nach ei­ner Dosis von 300 mg betrug das geometrische Mittel der Eliminationshalbwertszeit von Sebetralstat 3,7 Stunden. Das geometrische Mittel der scheinbaren Clearance (Cl/F) betrug 38,5 l/h.

Metabolismus
Sebetralstat wird in vitro haupt­säch­lich durch CYP3A4 verstoffwechselt. Sebetralstat ist ein In-vitro-Substrat von P‑Gly­co­pro­tein und BCRP. Nach ei­ner Dosis von 600 mg radioaktiv markiertem Sebetralstat entfielen 64,1 % der gesamten Plasma-Radioaktivitäts-AUC_0-24 auf Sebetralstat sowie auf 11 Metaboliten, die je­weils zwischen 0,39 % und 7,1 % der gesamten Radioaktivitäts-AUC_0-24 ausmachten. Der Metabolit mit der höchsten Prävalenz im Plasma ist pharmakologisch inaktiv.

Sebetralstat ist ein In-vitro-In­hi­bi­tor von CYP3A4 und CYP2C9 sowie der Transporter OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1 und OATP1B3.

Sebetralstat ist ein In-vitro-Induktor von CYP3A4. Angesichts sei­ner sporadischen Anwendung sowie sei­ner raschen Resorption und Elimination wird das Risiko ei­ner Induktion von CYP3A4 nicht als klinisch relevant eingestuft.

Ausscheidung
Nach Ver­ab­rei­chung ei­ner Dosis von 600 mg radioaktiv markiertem Sebetralstat an gesunde männliche Probanden wurden et­wa 32 % der Radioaktivität im Urin ausgeschieden und 63 % im Stuhl. Dabei wurden rund 8,7 % der Dosis im Urin und 12,5 % der Dosis im Stuhl als unverändertes Sebetralstat vorgefunden. Sebetralstat wird primär durch hepatische Metabolisierung über den Stuhl eliminiert.

Linearität/Nicht-Linearität

Über einen Dosisbereich von 5 mg bis 600 mg war die C_max von Sebetralstat dosisproportional, während die AUC stärker als dosisproportional anstieg, was wahrscheinlich auf eine längere ter­mi­na­le Eliminationsphase bei hö­he­ren Dosen zurückzuführen ist.

Spezielle Patientengruppen

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Die Pharmakokinetik von 600 mg Sebetralstat wurde bei Patienten mit leichter und mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B) untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Le­berfunktion waren die C_max und die AUC bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung um 7 % bzw. 16 % erhöht. Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung war die C_max um 63 % und die AUC um 100 % erhöht. Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung, die einen starken CYP3A4-In­hi­bi­tor einnehmen, wird zur Be­handlung ei­ner HAE-Attacke eine Einzeldosis von 300 mg empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Sebetralstat wird nicht primär über die Nieren eliminiert und wird nicht als Langzeittherapie an­ge­wendet.
Die Pharmakokinetik von Sebetralstat wurde nicht bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten
Die KONFIDENT-Studie schloss keine aus­reichende Zahl von Patienten ab 65 Jahren ein, um festzustellen, ob diese Patienten anders auf die Be­handlung ansprechen als jüngere Erwachsene (siehe Abschnitt 4.2).

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Die kon­zentrationsabhängige Hemmung von Plasmakallikrein, ge­mes­sen als eine Reduktion der spezifischen Enzymaktivität ge­genüber Baseline, trat nachweislich rasch ein und führte bereits 15 Minuten nach der Einnahme von 300 mg Ekterly zu ei­ner nahezu vollständigen (≥ 95 %) Suppression des Plasmakallikreins bei Patienten mit HAE.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Das kanzerogene Potenzial von Sebetralstat wurde in ei­ner 26-wöchigen Studie an rasH2-Tg-transgenen Mäusen sowie in ei­ner 104-wöchigen Studie an Ratten untersucht. Es war kein ver­mehrtes Auftreten von malignen Tumoren zu verzeichnen und bei kei­ner Dosierung gab es Nachweise ei­ner kanzerogenen Wirkung in ei­ner der beiden Tierspezies. Die Expositionen nach den höchsten Dosen (bezogen auf die AUC von unge­bun­denem Sebetralstat im Plasma) bei männlichen und weib­li­chen Mäusen betrugen das 0,2- bzw. 0,4-Fache der für den Men­schen empfohlenen Höchstdosis (MRHD; maximum recommended hu­man dose) und bei Ratten das 5,7-Fache der MRHD.

In ei­ner Fertilitätsstudie an Ratten wurden bei kei­ner Dosisstufe Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität festgestellt, aber es wurde eine Zunahme von Präimplantationsverlusten bei der höchsten Dosisstufe von 600 mg/kg/Tag (dem 7,7-Fachen der Exposition des Men­schen bei der MRHD, bezogen auf die AUC von unge­bun­denem Sebetralstat im Plasma) be­ob­ach­tet. Studien zur em­bryofe­talen Entwicklung wurden an Ratten und Ka­nin­chen durchgeführt. Bei Ratten wurde gezeigt, dass Sebetralstat und/oder seine Metaboliten in die Placenta übertreten. Unter 600 mg/kg/Tag (dem 12-Fachen der menschlichen Exposition bei der MRHD, bezogen auf die AUC von unge­bun­denem Sebetralstatim Plasma) wurden Missbildungen (Gaumenspalte, Ventrikelseptumdefekt) und em­bryofe­tale Letalität berichtet. Der Wert ohne be­ob­ach­tete schädliche Wirkung (NOAEL) für die em­bryofe­tale Entwicklung lag bei 300 mg/kg/Tag (dem 3,0-Fachen der menschlichen Exposition bei der MRHD, bezogen auf die AUC von unge­bun­denem Sebetralstat). Bei Ka­nin­chen wurden bei Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag (dem 6,8‑Fachen der menschlichen Exposition bei der MRHD, bezogen auf die AUC von unge­bun­denem Sebetralstat im Plasma) keine Missbildungen und keine em­bryofe­tale Letalität be­ob­ach­tet. Potenzielle mit der PKa-Hemmung verbundene Entwicklungseffekte wurden bei Ka­nin­chen aufgrund der Unterschiede in der pharmakologischen Ak­ti­vi­tät von Sebetralstat zwischen den Tierspezies möglicherweise nicht vollständig erfasst. In ei­ner Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten wurden bei Dosen von bis zu 450 mg/kg/Tag keine schädlichen Auswirkungen auf die Entwicklung festgestellt.

Die Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis von radioaktiv markiertem Sebetralstat an säugende Ratten führte zu vergleichbaren Kon­zen­tra­tio­nen an Gesamt-Radioaktivität in Milch und Plasma, wobei die Höchstkon­zentration 1 Stunde nach Dosisgabe ge­mes­sen wurde. 24 Stunden nach der Dosisgabe war das mittlere Niveau der Radioaktivität sowohl in der Milch als auch im Plasma nah am Hintergrund.

Studien zur Umweltverträglichkeitsprüfung haben gezeigt, dass Sebetralstat das Potenzial hat, sich in einigen aquatischen Sedimentsystemen anzureichern und dort zu verbleiben.

Ta­blet­tenkern

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E 460)
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um (E 468)
Po­vi­don K30 (E 1201)
Ma­gne­si­um­stea­rat (E 470b)

Filmüberzug

Ma­cro­gol-Poly(vi­nylalkohol)-Pfropf­co­poly­mer (E 1209)
Tal­kum (E 553b)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Gly­ce­rol-Mo­nocaprylocap­rat (Typ 1) (E 471)
Poly(vi­nylalkohol) (E 1203)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H2O (E 172)
Ei­sen(II,III)-oxid (E 172)
Mal­to­dex­trin (E 1400)
Gu­ar­ga­lac­to­man­nan (E 412)
Hypro­mel­lo­se (E 464)
Mit­tel­ketti­ge Tri­gly­ze­ride

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

oPA/Al/PVC-Blisterpackung mit Alu­mi­ni­umabdeckung (1 Film­ta­blet­te pro Blisterpackung).

Die Film­ta­blet­ten befinden sich in ei­ner Blisterpackung, die in ei­ner kindergesicherten Walletpackung aus Pappe verpackt ist. Die Walletpackungen sind in ei­ner Schachtel verpackt.

Packungsgröße: 4 oder 6 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.