Dovprela® 200 mg Tabletten

Dovprela wird an­ge­wendet in Kombination mit Be­da­qui­lin, Li­ne­zo­lid und Mo­xi­flo­xa­cin zur Be­handlung von

• Erwachsenen mit pulmonaler Tu­berkulose (TB) durch My­co­bac­te­ri­um tu­ber­cu­lo­sis mit Resistenz ge­gen Rifampicin, mit oder ohne Resistenz ge­gen Iso­ni­azid.

Dovprela wird an­ge­wendet in Kombination mit Be­da­qui­lin und Li­ne­zo­lid zur Be­handlung von

• Erwachsenen mit pulmonaler TB durch M. tu­ber­cu­lo­sis mit Resistenz ge­gen Rifampicin und ein Fluorchinolon, mit oder ohne Resistenz ge­gen Iso­ni­azid (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Die offiziellen Leitlinien zur ange­mes­senen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

Die Therapie mit Pretomanid ist von ei­nem Arzt mit Er­fahrung in der Be­handlung von TB durch arzneimit­telresistente M. tu­ber­cu­lo­sis einzuleiten und zu überwachen.

Pretomanid sollte unter direkter Beobachtung der Einnahme (directly observed therapy, DOT) oder ent­sprechend den örtlichen Gepflogenheiten verabreicht werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt 200 mg (eine Ta­blet­te) Pretomanid einmal täglich über 26 Wochen.

Pretomanid darf nur in Kombination mit Be­da­qui­lin (Einnahme von 400 mg einmal täglich über 2 Wochen gefolgt von 200 mg dreimal wöchentlich [mit mindestens 48‑stündigem Abstand zwischen den Dosen] über insgesamt 26 Wochen) und Li­ne­zo­lid (Einnahme von 600 mg täglich über bis zu 26 Wochen) verabreicht werden, und zwar mit oder ohne Mo­xi­flo­xa­cin (400 mg einmal täglich über 26 Wochen). Informationen zur Be­hand­lungs­dauer sind außerdem weiter unten enthalten.

Im Falle ei­ner bestätigten pulmonalen TB mit Resistenz ge­gen Rifampicin und ein Fluorchinolon, mit oder ohne Resistenz ge­gen Iso­ni­azid, sollte Pretomanid mit Be­da­qui­lin und Li­ne­zo­lid kombiniert werden und Mo­xi­flo­xa­cin sollte nicht an­ge­wendet werden.

Bei der Anwendung von Be­da­qui­lin, Li­ne­zo­lid und Mo­xi­flo­xa­cin sind die ent­sprechenden Hinweise in der jeweiligen Fachinformation zu berücksichtigen.

Siehe auch die Angaben zur Dosis­an­pas­sung von Li­ne­zo­lid in der klinischen Studie ZeNix in Abschnitt 4.4 sowie Abschnitt 5.1 für wei­te­re Einzelheiten zur Studie.

Absetzen des Be­handlungsregimes mit Pretomanid, Be­da­qui­lin und Li­ne­zo­lid mit oder ohne Mo­xi­flo­xa­cin (siehe auch Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1)

• Bei Absetzen von Be­da­qui­lin oder Pretomanid aus beliebigem Grund ist die gesamte Kombinationsbehandlung zu beenden.

• Wird Li­ne­zo­lid in den ersten vier aufeinanderfolgenden Be­handlungswochen dauerhaft abgesetzt, ist die gesamte Kombinationsbehandlung zu beenden.

• Wird Li­ne­zo­lid nach den ersten vier Wochen der kontinuierlichen Be­handlung abgesetzt, kann die Therapie mit Be­da­qui­lin und Pretomanid allein und mit oder ohne Mo­xi­flo­xa­cin fortgesetzt werden.

Versäumte Dosen
Jede versäumte Dosis von Pretomanid, Be­da­qui­lin oder Mo­xi­flo­xa­cin sollte am Ende der Therapie nachgeholt werden. Li­ne­zo­lid-Dosen, die aufgrund von Li­ne­zo­lid-bedingten Nebenwirkungen ausgelassen wurden, sollten am Ende der Therapie nicht nachgeholt werden.
Weitere Angaben zu Be­da­qui­lin, Li­ne­zo­lid und Mo­xi­flo­xa­cin sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Be­hand­lungs­dauer
Die Gesamtdauer der Be­handlung mit Pretomanid in Kombination mit Be­da­qui­lin und Li­ne­zo­lid mit oder ohne Mo­xi­flo­xa­cin beträgt 26 Wochen. Die Be­handlung mit Pretomanid in Kombination mit Be­da­qui­lin und Li­ne­zo­lid kann auf insgesamt 39 Wochen verlängert werden. Diese Verlängerung ist dann gerechtfertigt, wenn zwischen Monat 4 und 6 während der Be­handlung keine Kul­turkonversion stattfindet und es gemäß dem klinischen Ermessen des behandelnden Arztes begründet ist (siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Pretomanid bei älteren Patienten vor. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Pretomanid bei älteren Patienten sind daher nicht erwiesen.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Pretomanid bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion sind nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Pretomanid bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Pretomanid bei Kindern und Jugendlichen sind bisher noch nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.
Pretomanid sollte zu ei­ner Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Die Ta­blet­ten werden zusammen mit et­was Was­ser geschluckt. Wenn es dem Patienten schwerfällt, eine ganze Ta­blet­te zu schlucken, ist es eine akzeptable Alterna­ti­ve, die Ta­blet­ten zu zerdrücken und mit Was­ser zu mischen und so einzunehmen. Die Einnahme sollte unmit­telbar nach dem Zerdrücken und Mischen mit Was­ser erfolgen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, andere Ni­tro­imida­zo­le oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Pretomanid als Teil des empfohlenen Be­handlungsregimes bei Anwendung in Kombination mit anderen Arzneimit­teln als Be­da­qui­lin und Li­ne­zo­lid mit oder ohne Mo­xi­flo­xa­cin sind nicht erwiesen, weshalb Pretomanid nicht in andere Be­handlungsregimes eingeschlossen werden sollte.

Hepatotoxizität

Bei der Anwendung der Kombination aus Pretomanid, Be­da­qui­lin und Li­ne­zo­lid mit oder ohne Mo­xi­flo­xa­cin kann Hepatotoxizität auftreten. Die Le­ber­funk­tions­wer­te sind zu überwachen. Al­ko­hol und hepatotoxische Arzneimit­tel (einschließlich pflanz­licher Ergänzungsmit­tel), die nicht im Abschnitt zu den Anwendungsgebieten aufgeführt sind (siehe Abschnitt 4.1), sollten während der Be­handlung vermieden werden, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion.
Die auftretenden Symptome und Anzeichen (u. a. Ermüdung, An­orexie, Übelkeit, Ikterus, dunkler Urin, Emp­find­lichkeit der Le­ber und Hepatome­galie) sollten während der Therapie behandelt werden. Die Laborwerte (Ala­nin-Amino­trans­ferase [ALT], Aspartat-Amino­trans­ferase [AST], alkalische Phos­phatase und Bilirubin) sollten im Verlauf der Be­handlung zu Beginn, im ersten Monat mindestens einmal wöchentlich, im zweiten Monat alle zwei Wochen und danach einmal monatlich sowie nach Bedarf überprüft werden. Bei Hinweisen auf eine neu aufgetretene oder sich verschlechternde Le­berfunktionsstörung sollten auf eine Vi­rushepatitis getestet und andere hepatotoxische Arzneimit­tel abgesetzt werden. Das komplette Be­handlungsregime sollte ausgesetzt werden, wenn:

• Amino­trans­fera­sen und Gesamtbilirubin auf mehr als das Doppelte der Obergrenze des Normalbereichs ansteigen.

• Amino­trans­fera­sen auf mehr als das 8‑Fache der Obergrenze des Normalbereichs ansteigen.

• Amino­trans­fera­sen auf mehr als das 5‑Fache der Obergrenze des Normalbereichs ansteigen und diese Werte länger als 2 Wochen anhalten.

Die Be­handlung kann unter engmaschiger Überwachung wieder aufgenommen werden, wenn sich die Le­ber­enzymwerte wieder nor­ma­li­siert haben und die klinischen Symptome abgeklungen sind.

Anpassung/Unterbrechung der Be­handlung aufgrund von Li­ne­zo­lid-bedingten Nebenwirkungen

Im Be­handlungsverlauf kann eine Anpassung der Dosierung oder eine Unterbrechung der Gabe von Li­ne­zo­lid erforderlich sein, um die bekannten Toxizitäten von Li­ne­zo­lid zu behandeln. Die nachstehenden Empfehlungen beruhen auf den Verfahren, die in der ZeNix-Studie zum Einsatz kamen (Abschnitt 5.1).

Myelosuppression
Bei Patienten, die Li­ne­zo­lid im Rahmen der Kombinationstherapie erhalten, sollte zumindest zu Beginn der Be­handlung, nach zwei Wochen und danach monatlich das große Blutbild erfasst werden. Da die hämatologischen Parameter von Messung zu Messung schwanken, sollten Abnahmen unter Berücksichtigung des me­di­zi­ni­schen Allgemeinzustands des Patienten beurteilt werden. Wenn der Abfall der Blutwerte vermutlich durch Li­ne­zo­lid bedingt ist, kön­nen die nachfolgenden Leitlinien berücksichtigt werden. In den folgenden Situationen ist ein Unterbrechen der Be­handlung mit Li­ne­zo­lid oder eine Dosisreduktion von Li­ne­zo­lid auf 300 mg zu erwägen.

• An­ämie – bei Abnahme des Hämoglobins auf weni­ger als 80 g/l oder um mehr als 25 % des Ausgangswerts.

• Leukopenie – bei Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) auf weni­ger als 0,75 × 10⁹/l oder deutlich unter den Ausgangswert. Vor wei­te­ren Entscheidungen müssen die Werte in ei­nem Wiederholungstest bestätigt werden, da die absolute Neutrophilenzahl im Tagesverlauf und aufgrund anderer Ursachen schwanken kann.

• Throm­bo­zyto­pe­nie – bei Abnahme der Thrombozyten auf weni­ger als 50 × 10⁹/l oder deutlich unter den Ausgangswert. Im Ideal­fall werden die Werte vor wei­te­ren Entscheidungen in ei­nem Wiederholungstest bestätigt.

Wird eine Verbesserung der Myelosuppression be­ob­ach­tet, ist zu erwägen, die Gabe von Li­ne­zo­lid in der Anfangsdosis oder der halben Anfangsdosis wieder aufzunehmen.

Periphere Neu­ropathie und Optikusneu­ropathie
Eine periphere Neu­ropathie im Zusammenhang mit Li­ne­zo­lid ist im Allgemeinen reversibel oder verbessert sich bei Unterbrechung der Be­handlung, Dosisreduktion oder Absetzen von Li­ne­zo­lid. Wird eine Verbesserung der peripheren Neu­ropathie be­ob­ach­tet, ist zu erwägen, die Gabe von 300 mg Li­ne­zo­lid (die halbe Anfangsdosis) wieder aufzunehmen. In den klinischen Studien (Abschnitt 5.1) nahm die Inzidenz von Unterbrechung/Dosisreduktion/Absetzen von Li­ne­zo­lid aufgrund ei­ner peripheren Neu­ropathie nach ca. 2 Be­handlungsmonaten bis zum Therapieende kontinuierlich zu. Bei allen Patienten unter der Kombinationsbehandlung mit Pretomanid, Be­da­qui­lin und Li­ne­zo­lid mit oder ohne Mo­xi­flo­xa­cin ist das Sehvermögen zu überwachen. Wenn es bei ei­nem Patienten zu Symptomen ei­ner eingeschränkten Sehfunktion kommt, ist die Gabe von Li­ne­zo­lid zu unterbrechen und zügig eine ophthalmologische Untersuchung auf Anzeichen ei­ner Optikusneu­ropathie durchzuführen.

Lak­tat­azi­do­se
Lak­tat­azi­do­se ist eine bekannte Nebenwirkung von Li­ne­zo­lid. Patienten, bei denen es wiederholt zu Übelkeit oder Erbrechen kommt, sind unverzüglich me­di­zinisch zu untersuchen, einschließlich ei­ner Beurteilung der Bicar­bo­nat- und Milch­säu­respiegel, und es sollte eine Unterbrechung der Gabe von Li­ne­zo­lid in Erwägung gezogen werden. Wenn die Anzeichen und Symptome der Lak­tat­azi­do­se abgeklungen sind, kann die Gabe von Li­ne­zo­lid unter engmaschiger Überwachung in nie­dri­gerer Dosierung wieder aufgenommen werden.

Verlängerung des QT-Intervalls

Bei der Kombinationsbehandlung mit Pretomanid, Be­da­qui­lin und Li­ne­zo­lid mit oder ohne Mo­xi­flo­xa­cin wurde von ei­ner QT-Verlängerung berichtet. QT-Verlängerung ist eine bekannte Nebenwirkung von Be­da­qui­lin und Mo­xi­flo­xa­cin. Be­da­qui­lin in Kombination mit Pretomanid scheint zu ei­ner stärkeren QT-Verlängerung zu führen als mit Be­da­qui­lin allein zu erwarten wäre. Der Einfluss von Pretomanid ist jedoch nicht vollständig geklärt.

Bei der Kombinationsbehandlung mit Pretomanid, Be­da­qui­lin und Li­ne­zo­lid mit oder ohne Mo­xi­flo­xa­cin sollte vor Beginn und während der Be­handlung mindestens einmal monatlich ein EKG aufgezeichnet werden. Die Ka­li­um-, Cal­cium- und Ma­gne­si­umwerte im Serum sollten zu Beginn der Be­handlung erfasst und bei Abweichungen von den Normwerten korrigiert werden. Bei Nachweis ei­ner QT-Verlängerung sollten die Elek­tro­lytwerte weiter überwacht werden.
Folgende Faktoren kön­nen das Risiko für eine QT-Verlängerung erhöhen:

• Torsade de Pointes in der Anamnese

• angeborenes Long-QT-Syn­drom in der Eigen- oder Familienanamnese

• be­ste­hende oder anamnestische Hypothyreose

• be­ste­hende Bradyarrhythmie

• Herzinsuffizienz oder bekannte strukturelle Herzerkrankung

• mit der Fridericia-Formel korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 450 ms (durch erneutes EKG bestätigt) oder

• Cal­cium-, Ma­gne­si­um- oder Ka­li­umwerte im Serum unter der Untergrenze des Normalbereichs.

Wenn der Patient eine klinisch signifikante ven­trikuläre Arrhythmie oder ein QTcF-Intervall von mehr als 500 ms (durch erneutes EKG bestätigt) aufweist, muss die gesamte Be­handlung mit Pretomanid, Be­da­qui­lin und Li­ne­zo­lid mit oder ohne Mo­xi­flo­xa­cin abgesetzt werden. Bei Auftreten ei­ner Synkope sollte zwecks Ausschluss ei­ner QT-Verlängerung ein EKG durchgeführt werden.

Das Risiko für eine QT-Verlängerung bei der Kombinationsbehandlung bei Expositionen über dem therapeutischen Bereich wurde nicht untersucht. Das Risiko kann bei erhöhter systemischer Exposition ge­genüber Pretomanid erhöht sein (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Sonstige Be­stand­tei­le

Dovprela enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht anwenden.
Dovprela enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf Pretomanid

CYP3A4‑Induktoren
Pretomanid wird zum Teil durch CYP3A4 metabolisiert. Folglich kann die Exposition ge­genüber Pretomanid bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4‑Induktoren verringert sein. In Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei wiederholter Gabe von Pretomanid und wiederholter Gabe von Rifampicin oder Efa­vi­renz war die AUC_0-24h von Pretomanid um 66 % bzw. 35 % verringert. Aufgrund der Möglichkeit ei­ner verminderten therapeutischen Wirkung von Pretomanid infolge ei­ner verringerten systemischen Exposition sollte die gleichzeitige Anwendung von Pretomanid und mäßigen oder starken, systemisch an­ge­wendeten CYP3A4‑Induktoren (z. B. Efa­vi­renz, Etra­vi­rin, Rifamycine einschließlich Rifampicin, Rifapentin und Rifabutin, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Jo­han­nis­kraut [Hy­pe­ri­cum per­fora­tum]) vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

In ei­ner Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen bei wiederholter Gabe von Pretomanid und wiederholter Gabe von Ri­to­na­vir-geboostertem Lo­pi­na­vir war die AUC_0-24h von Pretomanid um 17 % verringert.

Wirkungen von Pretomanid auf andere Arzneimit­tel

Wirkung auf CYP2C8-, 2C9- und 2C19-Substrate
Während In-vitro-Studien zeigen, dass Pretomanid ein Induktor von CYP2C8 ist, kön­nen die Studien das Potenzial von Pretomanid, CYP2C9 und 2C19 zu induzieren, nicht eindeutig klären. Eine Induktion in vivo kann aufgrund fehlender klinischer Studien nicht ausgeschlossen werden. Wenn Pretomanid gemeinsam mit Substraten von CYP2C8, 2C9 und 2C19 wie et­wa Paclitaxel, War­farin und Mephenytoin an­ge­wendet wird, sollten Verschreiber und deren Patienten auf eine möglicherweise verringerte Wirk­samkeit dieser Substrate achten.

Wirkung auf OAT3‑, OATP1B3-, P-gp- und BCRP-Substrate
Pretomanid hemmt das Transportprotein OAT3 in vitro, was klinisch zu erhöhten Kon­zen­tra­tio­nen von Arzneimit­teln, die ein Substrat von OAT3 sind, und ei­nem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen dieser Arzneimit­tel führen könnte.
Wenn Pretomanid gleichzeitig mit OAT3‑Substraten (z. B. Me­tho­tre­xat, Ben­zyl­pe­ni­cil­lin, In­do­me­ta­cin, Ci­pro­flo­xa­cin) an­ge­wendet wird, sollten der Patient auf OAT3-Substrat-bedingte Nebenwirkungen überwacht und ggf. Dosisreduktionen der OAT3‑Substrate in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Pretomanid BCRP, OATP1B3 und P-gp hemmt. Klinische Studien zur Untersuchung dieser Wechselwirkungen wurden nicht durchgeführt. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass die gemeinsame Anwendung von Pretomanid mit empfindlichen OATP1B3-Substraten (z. B. Val­sar­tan, Statine), BCRP-Substraten (z. B. Ro­su­va­sta­tin, Prazosin, Glyburid, Sul­fa­sala­zin) und P-gp-Substraten (z. B. Di­go­xin, Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat, Ve­ra­pa­mil) zu ei­ner erhöhten Exposition ge­genüber diesen Substraten führen kann. Bei gemeinsamer Anwendung von Pretomanid mit Substraten von OATP1B3, BCRP oder P-gp ist eine Überwachung auf arzneimit­telbedingte Nebenwirkungen durch die gemeinsam an­ge­wendeten Arzneimit­tel vorzunehmen.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Pretomanid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die em­bryo-fe­tale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Pretomanid soll nur dann bei Schwangeren an­ge­wendet werden, wenn der Nutzen für die Patientin das mögliche Risiko für das ungeborene Kind überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pretomanid/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Pretomanid in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Be­handlung mit Pretomanid zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten vom Men­schen zu den Auswirkungen von Pretomanid auf die Fertilität vor. Die orale Gabe von Pretomanid an männliche Ratten verursachte eine deutlich verminderte Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Pretomanid kann geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Bei manchen Patienten, die Pretomanid einnahmen, wurde von Schwindelgefühl berichtet, und bei manchen Patienten kam es zu Seh­stö­run­gen. Dies sollte bei der Beurteilung der Verkehrstüchtigkeit und der Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen ei­nes Patienten berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Die häufigsten unerwünschten Arzneimit­telwirkungen (UAW) der Be­handlung mit Pretomanid in Kombination mit Be­da­qui­lin und Li­ne­zo­lid waren Übelkeit, Erbrechen und erhöhte Transaminasen. Bei den Patienten traten periphere Neu­ropathie und Anämie auf, die bekannte Nebenwirkungen von Li­ne­zo­lid sind. Übelkeit, Erbrechen und erhöhte Transaminasen sind mögliche Nebenwirkungen von allen drei Arzneimit­teln der Kombinationsbehandlung. Die häufigsten UAW während der Be­handlung mit Pretomanid in Kombination mit Be­da­qui­lin, Li­ne­zo­lid und Mo­xi­flo­xa­cin waren erhöhte Transaminasen und Verlängerung des QTc-Intervalls.

Weitere Angaben zu den Nebenwirkungen von Be­da­qui­lin, Li­ne­zo­lid und Mo­xi­flo­xa­cin sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen von Pretomanid

In der nachstehenden Tabelle sind UAW, geordnet nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit, angegeben, denen zumindest ein möglicher Zusammenhang mit den Be­handlungsregimes BPaL und BPaLM (Be­da­qui­lin, Pretomanid, Li­ne­zo­lid und Mo­xi­flo­xa­cin) zugeschrieben wird und die während der folgenden klinischen Studien be­ob­ach­tet wurden:

• Nix-TB: 109 Patienten, die 26 Wochen lang mit Pretomanid in Kombination mit Be­da­qui­lin und Li­ne­zo­lid (1 200 mg täglich) behandelt wurden

• ZeNix: 45 Patienten, die 26 Wochen lang mit Pretomanid in Kombination mit Be­da­qui­lin und Li­ne­zo­lid (1 200 mg täglich) behandelt wurden, und 45 Patienten, die mit Pretomanid in Kombination mit Be­da­qui­lin und Li­ne­zo­lid (600 mg täglich) behandelt wurden

• TB-PRACTECAL: 273 Patienten, die 24 Wochen lang mit Pretomanid in Kombination mit Be­da­qui­lin und Li­ne­zo­lid (600 mg) mit oder ohne Mo­xi­flo­xa­cin (400 mg) behandelt wurden (N = 151 Patienten im BPaLM-Arm und N = 122 Patienten im BPaL-Arm)

Die nachfolgende Liste der UAW spiegelt das Sicherheitsprofil der in den Studien an­ge­wendeten Regimes nur teil­weise wider, da es schwierig ist, die Kausalität ei­nes Arzneimit­tels von der Kausalität ei­nes anderen Arzneimit­tels abzugrenzen. Es wurde eine Gesamtpopulation von 472 Patienten aufgenommen, die das BPaL-Regime mit oder ohne Mo­xi­flo­xa­cin erhielten.
Li­ne­zo­lid zugeschriebene UAW sind mit ∆ gekennzeichnet.
Mo­xi­flo­xa­cin zugeschriebene UAW sind mit § gekennzeichnet.

Tabelle 1: In klinischen Studien gemeldete Nebenwirkungen

*Ausgewählte Begriffe sind zu­sam­men­ge­setzt wie folgt: Leukopenie: Leukopenie, Leukozytenzahl ernied­rigt; Lymphopenie: Lymphopenie, Lym­pho­zy­tenzahl ernied­rigt; periphere Neu­ropathie: Brennen, Hypoästhesie, Hyporeflexie, periphere Neu­ropathie, Parästhesie, peripherere mo­to­ri­sche Neu­ropathie, periphere sensorische Neu­ropathie, Polyneu­ropathie; Gas­tri­tis: Gas­tri­tis, chronische Gas­tri­tis; Akne: Akne, Dermatitis akneiform; Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems: Ar­thral­gie, Rückenschmerzen, Costochondritis, Myalgie, Schmerzen in ei­ner Extremität, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Muskelzerrung; Transaminasen erhöht: Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT) erhöht, Aspartat-Amino­trans­ferase (AST) erhöht, arzneimit­telbedingter Le­berschaden, Le­ber­enzym erhöht, Le­berfunktion anomal, Le­berfunktionstest erhöht, Transaminasen erhöht; Ausschlag: Ausschlag, erythematöser Haut­aus­schlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös, blasiger Haut­aus­schlag, Ausschlag pustulös, nodulärer Ausschlag; Pruritus: Pruritus, Pruritus generalisiert, Ausschlag mit Juckreiz; Abdominalschmerz: Abdominalschmerz, Schmerzen Unterbauch, Schmerzen Oberbauch, abdominale Beschwerden; Sehverschlechterung: verschwommenes Sehen, Sehschärfe vermindert, Sehverschlechterung; Amy­la­se erhöht: Amy­la­se erhöht, Hyperamylasämie; Li­pa­se erhöht: Hyperlipasämie, Li­pa­se erhöht; Optikusneu­ropathie: Optikusneu­ropathie, Optikusneuritis; Pan­krea­ti­tis: Pan­krea­ti­tis, hämorrhagische Pan­krea­ti­tis; Anämie: Anämie, Hämoglobin ernied­rigt; Throm­bo­zyto­pe­nie: Throm­bo­zyto­pe­nie, verminderte Thrombozytenzahl; Neu­tro­pe­nie: Neu­tro­pe­nie, verminderte Neutrophilenzahl; Hyperbilirubinämie: Hyperbilirubinämie, erhöhtes Bilirubin im Blut; Lak­tat­azi­do­se: Lak­tat­azi­do­se, Azidose, Milchsäure im Blut erhöht, Laktat im Blut erhöht; Muskelspasmen: Muskelspasmen, mus­ku­lo­ske­let­ta­le Steifigkeit; Ermüdung: Ermüdung, Asthenie, Unwohlsein; orale Candidiasis: orale Candidiasis, orale Pilz­in­fektion, Cheilitis angularis; Ery­them: Ery­them, Pal­mar­ery­them; Poly­ar­thri­tis: Poly­ar­thri­tis, Arthropathie; Brustkorbschmerz: Brustkorbschmerz, Angina pectoris; Au­gen­schmerzen: Au­gen­schmerzen, Schmerz um die Augenhöhle; periphere Schwellung: Ödem peripher, periphere Schwellung; Taubheit: Taubheit, einseitige Taubheit, Schallleitungsschwerhörigkeit; tro­ckene Haut: tro­ckene Haut, Xerose; allergische Dermatitis: allergische Dermatitis, Dermatitis; Hyperglykämie: Hyperglykämie, Glu­ko­se im Blut erhöht; Husten: Husten, Husten mit Auswurf; Hypertonie: Hypertonie, Blutdruck erhöht.
∆: Li­ne­zo­lid zugeschriebene UAW.
§: Mo­xi­flo­xa­cin zugeschriebene UAW.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erhöhte Transaminasen
In der Nix-TB-Studie, in der 109 Patienten Pretomanid in Kombination mit Be­da­qui­lin und Li­ne­zo­lid erhielten, in Kombination mit den ZeNix-Patienten, die in den 26-wöchigen Be­handlungsarmen Li­ne­zo­lid erhielten, kam es bei 19 % der Patienten zur UAW erhöhte Transaminasen (sehr häufig). Alle Patienten, bei denen erhöhte Transaminasewerte festgestellt wurden, konnten die Therapie fortsetzen oder nach ei­ner Unterbrechung wieder aufnehmen und den gesamten Be­handlungszyklus durchlaufen, abgesehen von ei­nem Patienten, der aufgrund von Pneumonie und Sepsis verstarb.

In der TB-PRACTECAL-Studie, in der Mo­xi­flo­xa­cin zusammen mit dem BPaL-Regime verabreicht wurde, wurden UAW in Form von erhöhten Transaminasen bei 58 (38,4 %) Patienten im BPaLM-Arm berichtet. Es war möglich, dass ein und derselbe Patient mehrere bevorzugte Begriffe meldete, die unter der Kategorie „Transaminasen erhöht“ zusammengefasst wurden. Die meisten Er­eignisse fielen in die Kategorie Grad 1 oder Grad 2; 6 Patienten hatten Schweregrad 3 gemeldet. Bei 5 Patienten lautete das Ergebnis „abgeklungen“, und bei ei­nem Patienten lautete das Ergebnis „nicht bekannt“.

Verlängerung des QT-Intervalls im EKG
QT-Verlängerung ist eine bekannte Nebenwirkung von Be­da­qui­lin. Be­da­qui­lin in Kombination mit Pretomanid mit oder ohne Mo­xi­flo­xa­cin scheint zu ei­ner stärkeren QT-Verlängerung zu führen als mit Be­da­qui­lin allein zu erwarten wäre. Der Einfluss von Pretomanid ist jedoch nicht vollständig geklärt. In der Nix-TB-Studie kam es bei 6 Patienten (5,5 %, häufig) zu vorübergehenden behandlungsbedingten unerwünschten Er­eignissen (TEAE) ei­ner QT-Verlängerung im Elek­tro­kar­dio­gramm. Von kei­nem Patienten in der gesamten Nix-TB-Studie wurde eine behandlungsbedingte QTcF-Dauer von mehr als 480 ms berichtet. Bei ei­nem Patienten wurde eine Änderung des QTcF ge­genüber dem Ausgangswert um mehr als 60 ms berichtet. In der ZeNix-Studie wurde bei den Patienten aus dem 26-wöchigen Be­handlungsarm keine QT-Verlängerung im Elek­tro­kar­dio­gramm be­ob­ach­tet. In der TB-PRACECAL-Studie meldeten 46 (30,5 %) Patienten eine QT-Verlängerung im Zusammenhang mit Studienmedikamenten, von denen nur 1 Patient eine QT-Verlängerung von Schweregrad 3 meldete; das Ergebnis lautete „abgeklungen“.

Myelosuppression
Myelosuppression ist eine bekannte Nebenwirkung von Li­ne­zo­lid. In der Nix-TB-Studie kam es bei 37 % der Patienten (sehr häufig) zu Anämie, die damit die häufigste UAW ei­ner Li­ne­zo­lid-bedingten hämatopoetischen Zytopenie darstellte. Die meisten Zytopenien setzten nach 2 Be­handlungswochen ein. Insgesamt kam es bei drei Patienten zu ei­ner schwerwiegenden Zytopenie: Neu­tro­pe­nie bei 1 Patienten und Anämie bei 2 Patienten. Alle drei schweren unerwünschten Er­eignisse führten entweder zur Unterbrechung der Gabe von Li­ne­zo­lid oder zur Unterbrechung der Gabe von Pretomanid, Be­da­qui­lin und Li­ne­zo­lid; alle Er­eignisse klangen wieder ab.

In der ZeNix-Studie war die Inzidenz von Myelosuppression in der 1 200-mg-Li­ne­zo­lid-Grup­pe mit 28,9 % höher als bei der 600-mg-Li­ne­zo­lid-Grup­pe im 26-wöchigen Be­handlungsarm, in der diese Inzidenz bei 13,3 % lag. Der Schweregrad der meisten Myelosuppressions-TEAE war entweder Grad 1 oder 2. Insgesamt trat die Mehrheit der ersten Myelosuppressions-TEAE innerhalb der ersten 9 Be­handlungswochen auf, mit Ausnahme der 1 200-mg-Grup­pe im 26-wöchigen Be­handlungsarm, bei der et­wa die Hälfte der Er­eignisse nach Woche 9 auftrat.

Die kombinierten Studiendaten zeigten bei 2 Patienten Anämie bei der Gabe von 1 200 mg Li­ne­zo­lid. Es wurden keine Fälle in der 600-mg-Li­ne­zo­lid-Grup­pe berichtet.

In der TB-PRACTECAL-Studie meldeten 52 Patienten im BPaLM-Arm UAW in Form von Myelosuppression; davon meldeten 27 (18 %) Patienten Leukopenie, 26 (17,2 %) Patienten Neu­tro­pe­nie und 21 (14 %) Patienten Anämie. Es war möglich, dass ein und derselbe Patient mehrere bevorzugte Begriffe meldete. Grad 3 oder höher wurde bei 6 Patienten be­ob­ach­tet, und das Ergebnis lautete bei 4 Patienten „abgeklungen“ und bei 2 Patienten „nicht bekannt“.

Periphere Neu­ropathie
Periphere Neu­ropathie ist eine bekannte UAW von Li­ne­zo­lid. In der Nix-TB-Studie kam es bei 81 % der Patienten (sehr häufig) zu ei­ner peripheren Neu­ropathie. In der ZeNix-Studie berichteten 17 (37,8 %) Patienten in der 1 200-mg-Grup­pe im 26-wöchigen Be­handlungsarm über ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Er­eignis ei­ner peripheren Neu­ropathie; ei­nes dieser Er­eignisse führte zum Absetzen der Be­handlung. In der 600-mg-Grup­pe im 26-wöchigen Be­handlungsarm berichteten dage­gen nur 11 (24,4 %) Patienten über periphere Neu­ropathie, und bei kei­nem waren eine Unterbrechung der Li­ne­zo­lid-Be­handlung oder ein Absetzen der Be­handlung erforderlich.

Die meisten dieser Nebenwirkungen waren Grad 1 und traten nach 8 Be­handlungswochen auf.

Als im BPaLM-Arm der PRACTECAL-Studie Pretomanid im Rahmen des BPaL-Regimes zusammen mit Mo­xi­flo­xa­cin verabreicht wurde, meldeten 13 (8,6 %) Patienten bevorzugte Begriffe, die unter der Kategorie „periphere Neu­ropathie“ zusammengefasst wurden. Die meisten Er­eignisse waren vom Schweregrad 1 oder 2, und alle Er­eignisse klangen ab.

Optikusneu­ropathie
Optikusneu­ropathie ist eine bekannte Nebenwirkung von Li­ne­zo­lid. Zwei Patienten (2 %, häufig) in der Nix-TB-Studie entwickelten nach je­weils 16 Be­handlungswochen eine Optikusneu­ropathie. Beide waren schwerwiegend, wurden bei Netzhautuntersuchung als Optikusneu­ropathie/-neuritis bestätigt und führten zum Absetzen von Li­ne­zo­lid; in beiden Fällen klang die Nebenwirkung wieder ab.

In der ZeNix-Studie berichteten insgesamt 4 (2,2 %) Patienten über ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Er­eignis ei­ner Optikusneu­ropathie. Alle 4 Patienten waren in der 26-wöchigen 1 200-mg-Li­ne­zo­lid-Be­handlungsgruppe (8,9 %). Der maximale Schweregrad betrug bei 1 Patienten Grad 1 (leicht), bei 2 Patienten Grad 2 (mit­telschwer) und bei 1 Patienten Grad 3 (schwer). Bei allen Patienten wurde Li­ne­zo­lid dauerhaft abgesetzt, mit Ausnahme von ei­nem Patienten, der die Be­handlung bei Eintreten des Er­eignisses bereits abgeschlossen hatte. Das Er­eignis trat nach 3 Be­handlungsmonaten ein und klang in allen Fällen wieder ab. Bei der Dosierung von 600 mg Li­ne­zo­lid in der ZeNix-Studie wurden keine Er­eignisse ei­ner Optikusneu­ropathie berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen keine Er­fahrungen zu ei­ner aku­ten Überdosierung von Pretomanid vor. Bei vorsätzlicher oder versehentlicher Überdosierung sollten allgemeine Maßnahmen zur Unterstützung der grundlegenden Vitalfunktionen einschließlich Überwachung der Vitalzeichen ergriffen und ein EKG durchgeführt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel ge­gen Mykobakterien, Mittel zur Be­handlung der Tu­berkulose, ATC-Code: J04AK08.

Wirkmechanismus

Bezüglich des Wirkmechanismus von Pretomanid wird vermutet, dass unter aeroben Bedingungen eine Hemmung der Synthese von Zellwandlipiden und unter anaeroben Bedingungen die Bildung reaktiver Stick­stoffspezies erfolgt. Die Aktivität von Pretomanid erfordert sowohl unter aeroben als auch anaeroben Bedingungen die reduktive Aktivierung durch eine mykobakterielle, Deazaflavin(F420)-abhängige Nitroreduktase (siehe auch Resistenzmechanismen unten).

Resistenz

Die innerhalb der Bak­te­rienzelle erfolgende Aktivierung von Pretomanid ist abhängig von En­zy­men, die durch 5 Gene codiert werden: eine Coenzym‑F420-abhängige Nitroreduktase namens Ddn; eine Glu­co­se‑6‑Phos­phat-Dehy­dro­genase namens Fgd1; und die an der Biosynthese von F420 beteiligten En­zy­me (FbiA, FbiB und FbiC). Mutationen in ei­nem der 5 Gene, die für diese En­zy­me codieren (ddn, fgd1, fbiA, fbiB, fbiC), wurden in vitro mit ei­ner ausgeprägten Resistenz ge­genüber Pretomanid in Verbindung gebracht.
Nicht alle Isolate mit erhöhter minimaler Hemmkon­zentration (MHK) weisen Mutationen in diesen Genen auf, was darauf hindeutet, dass es mindestens einen wei­te­ren Resistenzmechanismus gibt.
Pretomanid zeigt keine Kreuzresistenz mit anderen aktuell eingesetzten Antituberkulotika, außer mit De­la­ma­nid, für das in vitro eine Kreuzresistenz gezeigt wurde. Diese beruht wahrscheinlich darauf, dass Pretomanid und De­la­ma­nid über den glei­chen Stoffwechselweg ak­ti­viert werden, siehe oben. Bisher wurde in Studien, die von TB Alliance finanziert wurden, nur ein Fall ei­ner erworbenen Resistenz ge­genüber Pretomanid be­ob­ach­tet.

Grenzwerte der Emp­find­lichkeitstestung

Die Interpretationskriterien für die Emp­find­lichkeitstestung in der MHK (minimalen Hemmkon­zentration) wurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf Antibiotikaempfindlichkeit (EUCAST) für Pretomanid festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.eu­ropa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Nix-TB-Studie
Pretomanid wurde in ei­ner multizentrischen, unverblindeten Studie an Patienten mit

• pulmonaler TB durch M. tu­ber­cu­lo­sis mit Resistenz ge­gen Iso­ni­azid, Rifampicin, ein Fluorchinolon und einen injizierbaren antibakteriellen Zweitlinien-Wirkstoff (extensiv resistente TB (XDR-TB), Definition der Weltgesundheitsor­ganisation (WHO) vor 2021)

• oder Patienten mit pulmonaler TB durch M. tu­ber­cu­lo­sis mit Resistenz ge­gen Iso­ni­azid und Rifampicin, welche die Be­handlung nicht vertrugen oder auf die Standardtherapie nicht ansprachen (TI/NR MDR-TB), untersucht.

Die Patienten erhielten das angezeigte Be­handlungsregime mit Pretomanid, Be­da­qui­lin und Li­ne­zo­lid über 6 Monate (mit möglicher Erweiterung auf bis zu 9 Monate) und wurden 24 Monate lang nachbe­ob­ach­tet. Die Anfangsdosis von Li­ne­zo­lid betrug entweder 600 mg zweimal täglich oder 1 200 mg einmal täglich. Im Verlauf der Studie wurden insgesamt 109 Patienten behandelt.

Primärer Wirk­samkeitsendpunkt der Studie war Therapieversagen, definiert als Inzidenz von bakteriologischem Versagen, bakteriologischen Re­zi­diven (Kul­turkonversion zu positivem Status nach Abschluss der Therapie mit dem glei­chen Stamm von My­co­bac­te­ri­um tu­ber­cu­lo­sis nach vorheriger Konversion zu negativem Status während der Therapie) oder klinisches Therapieversagen während der Nachbeobachtung bis 6 Monate nach Therapieende. Patienten mit Therapieversagen wurden als Patienten mit ungünstigem Ergebnis eingestuft.

Das mittlere Alter der Patienten betrug 35,6 Jahre; 48 % der Patienten waren weiblich und 52 % männlich. Die mittlere Dauer seit der ursprünglichen TB-Di­a­gno­se betrug 24 Monate. 47 % und 38 % der Patienten hatten unilaterale bzw. bilaterale Kavernen und 51 % der Patienten waren HIV-positiv (mittlere CD4‑Zellzahl 396 Zel­len/µl).
Das Ergebnis der primären Wirk­samkeitsanalyse ist in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

Tabelle 2: Primäre Wirk­samkeitsanalyse für Nix-TB

XDR (Definition der WHO vor 2021): extensiv resistent (Resistenz ge­gen Iso­ni­azid, Rifampicin, ein Fluorchinolon und einen injizierbaren antibakteriellen Zweitlinien-Wirkstoff)
TI/NR MDR: Therapieintolerant oder nicht ansprechende Multiresistenz (Resistenz ge­gen Iso­ni­azid und Rifampicin und Unverträglichkeit der Therapie oder Nichtansprechen auf die Standardtherapie)

Die Ergebnisse waren bei HIV-negativen und HIV-positiven Patienten ähnlich. Die 9 ungünstigen Ergebnisse umfassen 6 Todesfälle während der Be­handlung. Bei zwei wei­te­ren Patienten kam es während der Nachbeobachtungszeit nach Therapieende zu ei­nem Re­zi­div; ei­ner dieser Patienten verstarb später.

ZeNix-Studie
Pretomanid wurde in ei­ner teil­weise verblindeten, ran­do­mi­sier­ten Phase-III-Studie untersucht, in der die Sicherheit und Wirk­samkeit verschiedener Dosen und Be­hand­lungs­dauern von Li­ne­zo­lid plus Be­da­qui­lin und Pretomanid (BPaL) bei Patienten mit

• pulmonaler TB durch M. tu­ber­cu­lo­sis mit Resistenz ge­gen Iso­ni­azid, Rifampicin, ein Fluorchinolon und einen injizierbaren antibakteriellen Zweitlinien-Wirkstoff (extensiv arzneimit­telresistente TB (XDR-TB), Definition der WHO vor 2021)

• oder pulmonaler TB durch M. tu­ber­cu­lo­sis mit Resistenz ge­gen Rifampicin und entweder ein Fluorchinolon oder einen injizierbaren antibakteriellen Zweitlinien-Wirkstoff (prä-XDR-TB, Definition der WHO vor 2021)

• oder pulmonaler TB durch M. tu­ber­cu­lo­sis mit Resistenz ge­gen Iso­ni­azid und Rifampicin und Unverträglichkeit der Tu­berkulosebehandlung oder Nichtansprechen auf die Standardtherapie (TI/NR MDR-TB) beurteilt wurden.

Insgesamt 181 Patienten wurden randomisiert ei­nem der 4 Be­handlungsarme zugewiesen. Jeweils 45 von ihnen erhielten im Rahmen der BPaL-Be­handlung 26 Wochen lang 1 200 mg oder 600 mg Li­ne­zo­lid, und 46 bzw. 45 Patienten erhielten im Rahmen der BPaL-Be­handlung 9 Wochen lang 1 200 mg bzw. 600 mg Li­ne­zo­lid. Das mittlere Alter der Patienten betrug 37,1 Jahre; 67,4 % waren männlich. Die Mehrheit der Teilnehmer war weiß (63,5 %), die übrigen Teilnehmer waren schwarz (36,5 %). Bei den meisten Teilnehmern lag als aktuelle TB-Di­a­gno­se (ein Stratifizierungsfak­tor) eine pulmonale TB durch M. tu­ber­cu­lo­sis mit Resistenz ge­gen Rifampicin und entweder ein Fluorchinolon oder einen injizierbaren antibakteriellen Zweitlinien-Wirkstoff (47,0 %) oder eine pulmonale TB durch M. tu­ber­cu­lo­sis mit Resistenz ge­gen Iso­ni­azid, Rifampicin, ein Fluorchinolon und einen injizierbaren antibakteriellen Zweitlinien-Wirkstoff (41,4 %) vor, und bei den übrigen Teilnehmern lag eine pulmonale TB durch M. tu­ber­cu­lo­sis mit Resistenz ge­gen Iso­ni­azid und Rifampicin mit Unverträglichkeit der Standardtherapie oder Nichtansprechen auf die Standardtherapie vor (5,0 % bzw. 6,6 %).

Primärer Wirk­samkeitsendpunkt war die Inzidenz von Therapieversagen (ungünstiges Ergebnis) definiert als bakteriologisches Versagen, bakteriologische Re­zi­dive oder klinisches Therapieversagen 6 Monate (26 Wochen) nach Therapieende. Den Teilnehmern wurde 6 Monate (26 Wochen) nach Therapieende der Status günstig, ungünstig oder nicht auswertbar zugeordnet.

Das Ergebnis der primären Wirk­samkeitsanalyse ist in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

Tabelle 3: Primäre Wirk­samkeitsanalyse für ZeNix

KI = Konfidenzintervall; N = Gesamtanzahl der Teilnehmer in der ent­sprechenden Analysepopulation; n = Anzahl der Teilnehmer in jeder Kategorie.
Status günstig und ungünstig gemäß Definition im Plan für die statistische Analyse für die mo­di­fi­zierte Intent-to-treat-Population.

TB-PRACTECAL-Studie

Pretomanid wurde in ei­ner unverblindeten, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Nichtunterlegenheitsstudie der Phase II–III für Patienten mit ge­gen Rifampicin resistenter Tu­berkulose untersucht. Das Alter der Patienten in der Studie betrug 15 bis 72 Jahre. 40,4 % aller Patienten waren weiblich. 28 % aller Patienten hatten die Di­a­gno­se HIV.

Es wurde ein BPaLM-Be­handlungsarm mit ei­nem Arm verglichen, der die Standardbehandlung gemäß WHO erhielt. Teilnehmer in der Standardbehandlungsgruppe erhielten lokal zulässige Be­handlungen, aktualisiert gemäß Richtlinien der WHO. Anfangs umfassten die Standardbehandlungs-Regimes sowohl kürzere, stan­dar­di­sier­te (36 bis 44 Wochen umfassende) Regimes als auch individualisierte (72 bis 80 Wochen umfassende) Regimes. Von 2017 bis 2019 enthielten diese Regimes im Allgemeinen einen injizierbaren Zweitlinien-Wirkstoff, und die Kriterien für die Aufnahme von Be­da­qui­lin in das Be­handlungsregime waren streng. Ab 2019 erhielten die Teilnehmer diese Regimes ausschließlich in oraler Form, und die meisten Regimes enthielten Be­da­qui­lin.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war ein ungünstiger Status (Kombination aus Tod, Therapieversagen, Be­handlungsabbruch, Nichterreichbarkeit für die Nachbeobachtung (lost to follow up) oder Wiederauftreten von Tu­berkulose) 72 Wochen nach der Ran­do­mi­sie­rung. In der mo­di­fi­zierten Intent-to-treat-Population unter Ausschluss von umgestellten Patienten wiesen 56 von 137 Patienten in der Standardbehandlungsgruppe (40,9 %) und 16 von 138 Patienten in der BPaLM-Grup­pe (11,7 %) einen ungünstigen Status auf. Der sekundäre Wirk­samkeitsendpunkt,
das Risiko für das Auftreten ei­nes unter die Kombination der ungünstigen Ergebnisse fallenden Er­eignisses nach 24 und 108 Wochen, stimmte im Wesentlichen mit dem primären Endpunkt überein.

Einschränkungen der Studie sind unter anderem das unverblindete Design, die fehlende Nachbeobachtung nach Be­handlungsabbruch und die vorzeitige Beendigung wegen Wirk­samkeit nach ei­ner ungeplanten Zwischenanalyse.

Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse des primären Endpunkts bei Patienten, die entweder während des Phase-II-Teils oder während des Phase-III-Teils der Studie randomisiert BPaLM oder der Standardbehandlung zugewiesen wurden.

Tabelle 4: Primäre Wirk­samkeitsergebnisse in TB-PRACTECAL

* mITT-Population unter Ausschluss von umgestellten Patienten: mo­di­fi­zierte Intent-to-treat-Population unter Ausschluss von Patienten im Standardbehandlungs-Arm, die nach dem 18. März 2021, als die Aufnahme in die Studie beendet wurde, auf den Practecal-Arm 1 (BPaLM) umgestellt wurden. Diese Population wurde bei der Berichterstattung über die mITT-Ergebnisse als die primäre Population herangezogen.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Pretomanid eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Be­handlung der multiresistenten Tu­berkulose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pretomanid sind bei erwachsenen gesunden Patienten und bei erwachsenen und mit Tu­berkulose infizierten Patienten ähnlich.

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Pretomanid wurde nicht ermit­telt. Zwei Massenbilanzstudien deuten darauf hin, dass die absolute Bioverfügbarkeit mehr als 53 % bzw. 64 % beträgt.

Die medianen Werte für die t_max reichen von 4 bis 5 Stunden.
Die Gabe von 200 mg Pretomanid zusammen mit ei­ner fett- und kalorienreichen Mahlzeit erhöhte die mittlere C_max um 76 % und die mittlere AUC_0-inf um 88 %, verglichen mit der Gabe im Nüchternzustand.

Verteilung

Die Plas­ma­pro­teinbindung von Pretomanid beim Men­schen beträgt 86,4 %, die unge­bun­dene Fraktion (f_u) beträgt damit 13,6 %. Die Bindung an hu­manes Se­rum­al­bu­min war ähnlich (82,7 %), was darauf hinweist, dass die Bindung an Al­bu­min für die Plas­ma­pro­teinbindung von Pretomanid beim Men­schen verantwortlich ist.
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) nach ei­ner Einzeldosis von 200 mg im gesättigten Zustand betrug 97 l bei ei­nem mittleren Gewicht von 72 kg.

Biotransformation

Das Stoffwechselprofil von Pretomanid ist nicht vollständig geklärt. Pretomanid wird in ver­schie­de­nen Stoffwechselwegen über 19 Metabolite umfassend abgebaut. In der Massenbilanzstudie betrug die Halbwertszeit von Pretomanid 16 Stunden und die der Gesamtradioaktivität 18 Tage, was auf die Existenz teil­weise unbekannter langlebiger Metabolite hinweist.

In vitro wird Pretomanid mäßig stark von CYP3A4 metabolisiert. Eine Beteiligung von CYP3A4 wurde außerdem durch eine klinische Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit CYP3A4‑Induktoren bekräftigt. In My­co­bac­te­ri­um tu­ber­cu­lo­sis und möglicherweise auch in der gas­tro­in­tes­ti­na­len Mikroflora trägt eine Reduktion der Nitrogruppe zum Abbau von Pretomanid bei.

Pretomanid ist kein Substrat von Cytochrom P450 (CYP) 2C9, 2C19 oder 2D6 in vitro.

Elimination

Die Wiederfindungsrate der Gesamtradioaktivität nach ei­ner Einzeldosis von ¹⁴C-markiertem Pretomanid betrug ca. 90 %, wobei 53‑65 % im Urin und 26‑38 % im Stuhl ausgeschieden wurden.

Pretomanid ist bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen kein Substrat oder In­hi­bi­tor der Transporter BSEP (bile salt export pump), MATE (multidrug and toxin extrusion protein) 1, MATE2‑K, OAT (or­ganic anion transporter) 1, OAT1B1 und OCT (or­ganic cation transporter) 1. Pretomanid ist kein Substrat von OAT3, BCRP (breast cancer resistance protein), P-Gly­co­pro­tein (P‑gp), OCT2 und OATP (or­ganic anion-transporting polypeptide) 1B3. Die Fä­higkeit von Pretomanid zur Hemmung von P‑gp, OATP1B3, OCT2 und BCRP bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen wurde nicht untersucht.
Die scheinbare Clearance (CL/F) nach ei­ner Einzeldosis betrug 7,6 l/h im Nüchtern- und 3,9 l/h im gesättigten Zustand. Die Eliminationshalbwertszeit betrug 17 Stunden.

Nicht-Linearität

Im Nüchternzustand nahm die Bioverfügbarkeit mit steigenden Dosen (50 bis 1.500 mg/Tag) ab und erreichte über 1.000 mg eine Sättigung der Resorption. Im gesättigten Zustand traten im Dosisbereich von 50 bis 200 mg keine signifikanten Ver­än­de­run­gen bezüglich der Bioverfügbarkeit auf.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Le­berfunktion
Die Pharmakokinetik von Pretomanid bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion wurde nicht untersucht.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Pharmakokinetik von Pretomanid bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Pretomanid bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten
Es liegen nur begrenzte klinische Daten (n = 5) zur Anwendung von Pretomanid bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) vor.

Ethnische Herkunft
Die Pharmakokinetik von Pretomanid zeigte keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen schwarzen und kaukasischen Patienten. Die Pharmakokinetik von Pretomanid bei anderer ethnischer Herkunft wurde nicht untersucht.

Bei Ratten, die 13 Wochen lang Pretomanid 300 mg/kg/Tag erhielten und eine Exposition aufwiesen, die dem 7‑Fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Men­schen (maximum recommended hu­man dose, MRHD) ent­sprach, sowie bei Ratten, die 26 Wochen lang 100 mg/kg/Tag erhielten und eine Exposition aufwiesen, die dem 3‑ bis 4‑Fachen der Exposition bei der MRHD ent­sprach, wurden Katarakte be­ob­ach­tet. Bei Affen, die 4 Wochen lang Pretomanid oral in ei­ner Dosis von 450 mg/kg/Tag (10,5‑Faches der Exposition bei der MRHD) und dann wei­te­re 12 Wochen 300 mg/kg/Tag (5,4‑Faches der Exposition bei der MRHD) erhielten, traten bis zum Ende der Dosisgabe keine Katarakte auf, diese wurden jedoch bei 2 von 12 Affen in der anschließenden 13‑wöchigen Erholungsphase be­ob­ach­tet. In ei­ner nachfolgenden Studie an Affen wurden während der 13‑wöchigen oralen Be­handlung mit bis zu 300 mg/kg/Tag (5‑Faches der Exposition bei der MRHD) Pretomanid oder der anschließenden 20‑wöchigen Erholungsphase keine Katarakte be­ob­ach­tet. Darüber hinaus wurden in bis zu 9‑monatigen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Affen (ungefähr das 2- bis 3‑Fache der Exposition bei der MRHD) keine Katarakte be­ob­ach­tet. Darüber hinaus führte die tägliche Gabe von 10 mg/kg Pretomanid in ei­ner 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten zu ei­ner Zunahme der Inzidenz von Katarakten, wobei die Exposition im selben Bereich lag wie unter der MRHD. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist nicht bekannt.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten wurden bei systemischen Expositionen, die dem 4- bis 10‑Fachen der klinischen Exposition bei der MRHD von 200 mg/Tag (C_max = 3,1 µg/ml und AUC_0‑24 = 57 h×µg/ml) ent­sprachen, Konvulsionen be­ob­ach­tet. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Affen wurden bei Expositionen, die dem 2- bis 8‑Fachen der Exposition bei der MRHD ent­sprachen, Konvulsionen be­ob­ach­tet. In beiden Tierarten wurden Konvulsionen in den Langzeitstudien (6 Monate bei Ratten und 9 Monate bei Affen) bei nied­ri­geren Expositionen be­ob­ach­tet. Der Mechanismus der Konvulsionen in den präklinischen Studien mit Pretomanid ist nicht bekannt. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist nicht bekannt.

Pretomanid kann über die Blockade der hERG-Ka­li­umkanäle und/oder andere kardiale Io­nenkanäle einschließlich Nav1.5 und KCNQ1/minK potentiell die kardiale Repolarisation beeinträchtigen.

Bei Ratten und Mäusen wurden bei Dosen, die der Exposition bei der MRHD ent­sprachen, toxische Wirkungen auf die Hoden be­ob­ach­tet. Bei männlichen Ratten, die Pretomanid oral erhielten, wurde eine verminderte Fertilität bis hin zur vollständigen Infertilität be­ob­ach­tet. Es gab keine direkten Wirkungen von Pretomanid auf die Reproduktionsor­gane bei Affen, die 3 Monate bzw. 9 Monate lang Pretomanid oral erhielten. Bei Affen wurden eine verminderte Spermienbeweglichkeit, eine verminderte Gesamtspermienzahl und ein ver­mehrtes Auftreten abnormer Spermien be­ob­ach­tet. Auf Ba­sis der präklinischen Daten sind Nagetiere für Pretomanid-induzierte Hodenschäden empfänglich. Die Serumspiegel der männlichen Geschlechtshormone sind Biomarker, die in Zusammenhang mit dieser Schädigung beeinflusst werden. In der präklinischen Studie an Primaten wurden keine Pretomanid-bedingten Ver­än­de­run­gen an den Hoden oder bei den männlichen Geschlechtshormonen be­ob­ach­tet.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur em­bryo-fe­talen und zur peri-/postnatalen Entwicklung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Bei Ratten wurde der Übergang von Pretomanid über die Muttermilch vom Muttertier auf die Nachkommen untersucht. Nach 14‑tägiger Gabe ei­ner Dosis von 20 mg/kg/Tag betrug die mittlere maternale Plasmakon­zentration 6 Stunden nach der Dosisgabe 2,84 µg/ml, was in et­wa der mittleren C_max im Steady-State ei­ner Dosis von 200 mg Pretomanid beim Men­schen ent­spricht. Zur glei­chen Zeit betrug die mittlere Kon­zen­tra­tion in der Milch 4,07 µg/ml, während die mittlere Plasmakon­zentration bei den Rattennachkommen bei 0,119 µg/ml lag. Aus der Pretomanidkon­zentration in der Milch von Ratten kann nicht notwendigerweise die Pretomanidkon­zentration in der Muttermilch beim Men­schen ab­ge­lei­tet werden.

In kon­ven­tio­nel­len Studien zur Genotoxizität mit Pretomanid wurden keine mutagenen oder klastogenen Wirkungen festgestellt. In ei­nem bakteriellen Rückmutationstest war M50, ein Pretomanidmetabolit im Blutkreislauf, mutagen. In ei­ner 6‑monatigen Studie an transgenen Mäusen, in denen dieser Metabolit produziert wird, zeigte sich kein kanzerogenes Potential. In ei­ner 2-jährigen Studie an Ratten wurde bei ei­ner Dosis von 10 mg/kg/Tag eine erhöhte Inzidenz von Leydig-Zell-Tumoren be­ob­ach­tet. Die Beobachtung ist für Men­schen voraussichtlich von geringer Bedeutung.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um
Ma­gne­si­um­stea­rat
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat
Po­vi­don

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Flaschen aus hochdichtem Poly­ethy­len (HDPE) mit Schraubdeckel aus Polypropylen mit Pappeinlage und Watte oder ei­nem anderen Füllmit­tel.
Packungsgröße: 26 Ta­blet­ten.

PVC/PVdC-Alu­mi­ni­umfolie-Blisterpackungen.
Packungsgrößen: 14, 14 × 1 (Einzeldosis), 182, 182 × 1 (Einzeldosis) Ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.