FentAristo 200, 400, 600 und 800 Mikrogramm Buccalfilm

FentAristo ist angezeigt für die Be­handlung von Durchbruchschmerzen bei erwachsenen Krebspatienten, die bereits eine Opioid-Ba­sistherapie ge­gen ihre chronischen Tumorschmerzen erhalten.
Bei Durchbruchschmerzen handelt es sich um eine vorübergehende Verschlimmerung der Schmerzen, die trotz anderweitig kontrollierter Dauerschmerzen auftritt.
Zu den Patienten, die eine Opioid-Ba­sistherapie erhalten, werden diejenigen gezählt, die mindestens 60 mg orales Mor­phin täglich, mindestens 25 Mi­kro­gramm transdermales Fen­ta­nyl pro Stunde, mindestens 30 mg Oxy­co­don täglich, mindestens 8 mg orales Hy­dro­mor­phon täglich oder eine analgetisch gleichwertige Dosis ei­nes anderen Opioids über eine Woche oder länger erhalten.

Dosierung
Die Be­handlung sollte von ei­nem Arzt eingeleitet und weitergeführt werden, der Er­fahrung mit ei­ner Opioid‑Therapie bei Krebspatienten hat. Zur Minimierung des Risikos von Opioid-bedingten Nebenwirkungen und zur Ermittlung der individuell wirksamen Dosis ist es unabdingbar, die Patienten während des Ti­trationsprozesses engmaschig ärztlich zu überwachen.

Da die individuell aus­reichend wirksame Dosis von FentAristo für Durchbruchschmerzen nicht anhand der täglichen Opioid-Ba­sistherapie oder anhand ei­ner anderen Me­di­kation für Durchbruchschmerzen vorherzubestimmen ist, muss diese durch Dosistitration ermit­telt werden.

Dosistitration
Voraussetzung für die Dosistitration von FentAristo ist, dass die Dauerschmerzen der Patienten durch eine Opioid-Ba­sistherapie ange­mes­sen kontrolliert werden. Für Patienten, bei denen innerhalb ei­nes Tages mehr als vier Attacken von Durchbruchschmerzen auftreten, sollte eine Erhöhung der Opioid-Ba­sistherapie in Erwägung gezogen werden, bevor mit der Dosistitration von FentAristo begonnen wird.

Ti­tration bei Patienten, die von anderen Fen­ta­nyl-haltigen Arzneimit­teln umgestellt werden
Aufgrund unterschiedlicher Resorptionsprofile darf die Umstellung nicht im Verhältnis 1:1 erfolgen. Wenn von ei­nem anderen oralen Fen­ta­nyl­ci­trat-haltigen Arzneimit­tel umgestellt wird, ist eine unabhängige Dosistitration mit FentAristo erforderlich, da die Bioverfügbarkeit der Arzneimit­tel signifikant unterschiedlich ist (siehe Abbildung im Abschnitt 5.2).

Anfangsdosis
Die Anfangsdosis von FentAristo sollte 200 Mi­kro­gramm betragen. Diese kann nach Bedarf durch das Spektrum der verfügbaren Dosisstärken (200, 400, 600, 800 und 1200 Mi­kro­gramm) auftitriert werden. Der Ti­trationsprozess sollte sorgfältig überwacht werden, bis die Dosis ermit­telt ist, die während ei­ner Durchbruchschmerzattacke eine hinreichende An­alge­sie bei akzeptablen Nebenwirkungen bewirkt.
Diese Dosis wird als die individuell wirksame Dosis bezeichnet. Zwischen den Anwendungen von FentAristo sollte mindestens ein Abstand von vier Stunden eingehalten werden.

Eine hö­he­re Dosierung lässt sich auch mit FentAristo 200 Mi­kro­gramm Buccalfilme erreichen, indem mehrere Buccalfilme der Stär­ke 200 Mi­kro­gramm gleichzeitig an­ge­wendet werden:

• 1 FentAristo 200 Mi­kro­gramm Buccalfilm ent­spricht ei­ner Dosis von 200 Mi­kro­gramm

• 2 FentAristo 200 Mi­kro­gramm Buccalfilm ent­sprechen ei­ner Dosis von 400 Mi­kro­gramm

• 3 FentAristo 200 Mi­kro­gramm Buccalfilm ent­sprechen ei­ner Dosis von 600 Mi­kro­gramm

• 4 FentAristo 200 Mi­kro­gramm Buccalfilm ent­sprechen ei­ner Dosis von 800 Mi­kro­gramm

Sollte die gleichzeitige Anwendung von 4 Buccalfilmen der Stär­ke 200 Mi­kro­gramm (800 Mi­kro­gramm) zur Schmerzlinderung nicht aus­reichen, kann die Anwendung von FentAristo 1200 Mi­kro­gramm angezeigt sein. Dies ist die höchste verfügbare Stär­ke von FentAristo.

Wenn nach Anwendung ei­ner bestimmten Dosisstärke eine aus­reichende Schmerzlinderung erzielt wird, sollten nachfolgende Durchbruchschmerzattacken mit der so ermit­telten FentAristo Dosis behandelt werden.

Wenn innerhalb von 30 Minuten nach der Anwendung ei­ner bestimmten FentAristo Dosis keine aus­reichende Schmerzlinderung erzielt wird, und der Patient die Dosis vertragen hat, sollte der Patient zur Be­handlung der folgenden Durchbruchschmerzattacke die nächsthö­he­re FentAristo Dosis anwenden.
Wird innerhalb von 30 Minuten nach Anwendung von FentAristo 1200 Mi­kro­gramm Buccalfilm (der höchsten verfügbaren Stär­ke) keine aus­reichende Schmerzlinderung erzielt, sollten der behandelnde Arzt und der Patient andere Therapiemöglichkeiten besprechen.
Während des Ti­trationsvor­gangs ist es möglich, durch die Kombination von nied­rig dosierten Buccalfilmen zur nächsthö­he­ren Dosis zu gelangen. Die kombinierte Anwendung von Dosen, die insgesamt 1200 Mi­kro­gramm überschreiten, wurde nicht unter kontrollierten Bedingungen geprüft.

Soweit vom behandelnden Arzt verordnet, darf der Patient ein wei­te­res Arzneimit­tel ge­gen Durchbruchschmerzen anwenden, wenn während ei­ner Durchbruchschmerzattacke innerhalb von 30 Minuten nach der Anwendung ei­nes FentAristo Buccalfilms keine aus­reichende Schmerzlinderung erzielt wird. Wenn nicht akzeptable Nebenwirkungen von FentAristo oder Anzeichen für eine Opioid-Toxizität be­ob­ach­tet wurden, dürfen keine wei­te­ren Opioid-haltigen Arzneimit­tel an­ge­wendet werden.

Erhaltungstherapie
Sobald die individuell wirksame Dosis ermit­telt worden ist, sollte die Anwendung von FentAristo auf vier oder weni­ger Durchbruchschmerzattacken pro Tag be­schränkt werden. Zwischen den Anwendungen ist ein Abstand von mindestens 4 Stunden einzuhalten. FentAristo sollte pro Attacke nur einmal an­ge­wendet werden.

Anpassung der Dosis
Um dauerhaft eine aus­reichende Linderung der Durchbruchschmerzen zu erreichen, kann bei einigen Patienten eine Anpassung der FentAristo- bzw. der Opioid-Ba­sistherapie erforderlich werden. Bei Patienten, bei denen über einen Zeitraum von mehr als vier aufeinander folgenden Tagen mehr als vier Attacken von Durchbruchschmerzen pro Tag auftreten, sollte eine Dosis­er­höhung der für den Dauerschmerz verwendeten Opioid-Ba­sistherapie in Erwägung gezogen werden. Wird die Dosis des lang wirksamen Opioids erhöht, kann eine Überprüfung der zur Be­handlung der Durchbruchschmerzen verabreichten FentAristo Dosis erforderlich werden.
Es ist unerlässlich, dass jede Änderung der Schmerztherapie unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle erfolgt.
Beim Ausbleiben ei­ner adäquaten Schmerzkontrolle ist die Möglichkeit von Hyperalgesie, Toleranz und Fortschreiten der Grund­erkrankung in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).
Be­hand­lungs­dauer und -ziele
Vor Beginn der Be­handlung mit FentAristo sollte in Über­ein­stimmung mit den Leitlinien für die Schmerzbehandlung mit dem Patienten eine Be­handlungsstrategie vereinbart werden, die die Be­hand­lungs­dauer und die Be­handlungsziele sowie einen Plan zur Beendigung der Be­handlung umfasst. Während der Be­handlung sollte es einen häufigen Kontakt zwischen dem Arzt und dem Patienten geben, um die Notwendigkeit ei­ner Fortsetzung der Be­handlung zu beurteilen, ein Absetzen des Arzneimit­tels in Erwägung zu ziehen und gegebenenfalls die Dosierungen anzupassen. Bei unzureichender Schmerzkontrolle sollte die Möglichkeit ei­ner Hyperalgesie, ei­ner Gewöhnung (Toleranz) und ei­nes Fortschreitens der Grund­erkrankung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). FentAristo sollte nicht länger als notwendig an­ge­wendet werden.

Beendigung der Therapie
FentAristo sollte sofort abgesetzt werden, wenn der Patient nicht mehr unter Durchbruchschmerz-Episoden leidet. Die Opioid-Ba­sistherapie zur Be­handlung der chronischen Schmerzen sollte wie verordnet fortgesetzt werden.
Ist ein Absetzen der gesamten Opioid-Therapie erforderlich, muss der Patient engmaschig ärztlich überwacht werden, um das Risiko von Ent­zugs­er­schei­nun­gen durch abruptes Absetzen zu vermeiden.

Art der Anwendung
Der Patient sollte

• den Beutel mit FentAristo erst unmit­telbar vor der Anwendung ent­sprechend der auf dem Beutel gegebenen Hinweise öffnen,

• die Innenseite der Wange mit Hil­fe der Zunge benetzen oder den Mund mit Was­ser ausspülen, um so die für die Platzierung von FentAristo Buccalfilm vorgesehene Stelle anzufeuchten,

• den FentAristo Buccalfilm mit tro­ckenen Händen so zwischen Daumen und Zeigefinger nehmen, dass die rosafarbene Seite zum Daumen hinzeigt,

• den FentAristo Buccalfilm so im Mund platzieren, dass die rosafarbene Seite flach an der Innenseite der Wange anliegt,

• den Film dann dort mindestens 5 Sekunden lang andrücken, bis er fest haftet. Jetzt ist die wei­ße Seite sichtbar.

Hinweis für FentAristo 200 Mi­kro­gramm Buccalfilm

• Falls mehrere FentAristo Buccalfilme gleichzeitig an­ge­wendet werden, sollte der Patient darauf achten, dass jeder Film direkt an der Mundschleimhaut haftet. Um eine Überlappung zu vermeiden, ist es auch möglich, die Filme je­weils an der linken und der rechten Wangeninnenseite zu platzieren.

Nun sollte der FentAristo Buccalfilm von selbst dort haften bleiben. Nach 5 Minuten dürfen die Patienten et­was trinken.
Normalerweise löst sich der FentAristo Buccalfilm innerhalb von 15 bis 30 Minuten nach der Anwendung vollständig auf. In einzelnen Fällen kann dieser Vor­gang auch länger als 30 Minuten dauern. Dies beeinflusst jedoch nicht die Aufnahme des Wirk­stoffs. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass jede Manipulation des Buccalfilms mit der Zunge oder den Fingern zu vermeiden ist. So­lange dieser sich nicht vollständig aufgelöst hat, sollten die Patienten nichts essen.

Wird ein FentAristo Buccalfilm gekaut und/oder verschluckt, könnte das zu geringeren maximalen Kon­zen­tra­tio­nen und damit zu ei­ner geringeren Bioverfügbarkeit als bei der bestimmungsgemäßen Anwendung führen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von FentAristo bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Anwendung bei älteren Men­schen (über 65 Jahre)
Es wurde gezeigt, dass Patienten über 65 Jahre im Vergleich zu jüngeren empfindlicher auf intravenös verabreichtes Fen­ta­nyl re­agieren. Bei älteren Men­schen verläuft die Eliminierung von Fen­ta­nyl langsamer, und die ter­mi­na­le Halbwertzeit ist länger. Dadurch kann es zu ei­ner Akkumulation des Wirk­stof­fes und somit zu ei­nem hö­he­ren Risiko für unerwünschte Wirkungen kommen. Aus diesem Grund ist die Dosistitration mit besonderer Vorsicht anzugehen.
In klinischen Studien wurde jedoch kein Unterschied hinsichtlich der mittleren titrierten Dosis von FentAristo bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter und solchen, die jünger als 65 Jahre waren, festgestellt.

Anwendung bei speziellen Patientengruppen
Bei Patienten mit Le­ber- oder Nierenfunktionseinschränkungen ist während des Ti­trationsvor­gangs besondere Vorsicht geboten.

Patienten mit ei­ner Mukositis vom Schweregrad 1 sollten sorgfältig überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine Dosis­an­pas­sung zu erwägen. Die Wirk­samkeit und Unbedenklichkeit von FentAristo bei Patienten mit ei­nem hö­he­ren Schweregrad der Mukositis als Grad 1 wurden nicht untersucht.

Falls der Beutel vor dem Öffnen bereits beschädigt wurde, darf der Buccalfilm nicht verwendet werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Gleichzeitige Anwendung von Mo­noaminooxidase-Hem­mern (MAO-Hem­mer), bzw. innerhalb von zwei Wochen nach Beendigung ei­ner Therapie mit MAO-Hem­mern (siehe auch Abschnitt 4.5)

• Patienten, die mit natri­umoxybathaltigen Arzneimit­teln behandelt werden

• Schwere Atem­de­pression oder schwere obstruktive Lungenerkrankungen

• Patienten ohne Opioid-Ba­sistherapie (siehe Abschnitt 4.1), da ein erhöhtes Risiko für eine Atem­de­pression be­steht

• Be­handlung aku­ter Schmerzen, welche keine Durchbruchschmerzen darstellen

Aufgrund der Risiken, einschließlich tödlicher Verläufe, im Zusammenhang mit unbeabsichtigter Anwendung, Falschanwendung und Missbrauch, müssen Patienten und ihre Betreuungspersonen angewiesen werden, FentAristo an ei­nem sicheren und geschützten Ort aufzubewahren, der für Dritte unzugänglich ist.

Die Patienten und die sie pflegenden Personen müssen darüber in Kenntnis gesetzt werden, dass FentAristo einen Wirkstoff in ei­ner Men­ge enthält, die für ein Kind tödlich sein kann. Daher ist FentAristo stets für Kinder und Nicht-Patienten unzugänglich aufzubewahren.

Zur Minimierung des Risikos von Opioid-bedingten Nebenwirkungen und zur Ermittlung der individuell wirksamen Dosis ist es unabdingbar, die Patienten während des Ti­trationsprozesses engmaschig ärztlich zu überwachen.

Es ist wichtig, dass die Ba­sistherapie mit re­tardierten Opi­o­iden zur Be­handlung der Dauerschmerzen stabil eingestellt ist, bevor die Therapie mit FentAristo begonnen wird.

Atem­de­pression
Im Zusammenhang mit der Anwendung von FentAristo be­steht das Risiko ei­ner klinisch relevanten Atem­de­pression. Besondere Vorsicht ist bei der Ti­tration von FentAristo bei Patienten mit nicht schwerwiegender chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder anderen Er­krankungen geboten, die diese Patienten für eine Atem­de­pression prä­dis­po­nieren. Bei diesen Patienten kann es sogar bei den üblichen therapeutischen Dosen von FentAristo zu Verringerung des Atemantriebes bis hin zur respiratorischen Insuffizienz kommen.

Schlafbezogene Atem­störungen
Opi­oi­de kön­nen schlafbezogene Atem­störungen einschließlich zen­tra­ler Schlafapnoe und schlafbezogener Hypox­ämie verursachen. Die Anwendung von Opi­o­iden geht mit ei­ner dosis­ab­hängigen Erhöhung des Risikos für eine zen­tra­le Schlafapnoe einher. Bei Patienten mit zen­tra­ler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden.

Erhöhter in­tra­kra­ni­el­ler Druck
FentAristo sollte nur mit äußerster Vorsicht bei Patienten an­ge­wendet werden, die besonders anfällig für intrakraniale Wirkungen ei­ner CO₂-Retention sein kön­nen, wie zum Beispiel Patienten mit Anzeichen ei­nes erhöhten intrakranialen Drucks oder ei­ner Be­wusst­seinseinschränkung. Opi­oi­de kön­nen den klinischen Verlauf bei Patienten mit Kopfverletzungen ver­schlei­ern und sollten nur dann zum Einsatz kommen, wenn dies klinisch gerechtfertigt ist.

Herzerkrankung
Fen­ta­nyl kann eine Bradykardie hervorrufen. Bei der Anwendung von FentAristo bei Patienten mit früherer oder vorher be­ste­hen­der Bradyarrhythmie ist Vorsicht geboten.

Besondere Aufmerksamkeit erfordern auch Patienten mit Hypo­vo­lä­mie und Hypotonie.

Eingeschränkte Le­ber- oder Nierenfunktion
Ebenfalls mit Vorsicht sollte FentAristo bei Patienten mit Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen an­ge­wendet werden. Der Einfluss ei­ner eingeschränkten Le­ber- oder Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik des Arzneimit­tels wurde nicht untersucht. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass die Clearance von Fen­ta­nyl nach intravenöser Anwendung bei Bestehen ei­ner Le­ber- oder Nierenerkrankung aufgrund der Ver­än­de­run­gen von metabolischer Clearance und Plas­ma­pro­tei­nen beeinflusst wird. Nach der Anwendung von FentAristo kann eine eingeschränkte Le­ber- bzw. Nierenfunktion sowohl die Bioverfügbarkeit des Fen­ta­nyl erhöhen als auch dessen systemische Clearance herabsetzen, was verstärkte und verlängerte Opi­oi­deffekte zur Folge haben kann. Daher ist während des Ti­trationsvor­gangs bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Le­ber- oder Nierenerkrankung besondere Sorgfalt geboten.

Se­ro­to­nin-Syn­drom
Vorsicht ist geboten, wenn FentAristo gleichzeitig mit Arzneimit­teln verabreicht wird, die das se­rotonerge Neurotransmitter-System beeinflussen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von se­rotonergen Arzneimit­teln wie selek­ti­ven Se­ro­to­nin-Wiederaufnahme-Hem­mern (SSRIs) und Se­ro­to­nin-Nor­adre­na­lin-Wiederaufnahme-Hem­mern (SNRIs) sowie von Arzneimit­teln, die den Se­ro­to­nin­stoff­wech­sel beeinträchtigen [einschließlich Mo­noaminooxidase(MAO)-Hem­mern], kann sich ein möglicherweise lebensbedrohliches Se­ro­to­nin-Syn­drom ausbilden. Dies kann auch innerhalb der empfohlenen Dosierung auftreten.

Das Se­ro­to­nin-Syn­drom kann Ver­än­de­run­gen der psychischen Verfassung (z. B. Agi­tiert­heit, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyper­ther­mie), neuromuskuläre Auffälligkeiten (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsmangel, Ri­gi­di­tät) und/oder gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe) einschließen.

Bei Verdacht auf ein Se­ro­to­nin-Syn­drom ist die Be­handlung mit FentAristo abzubrechen.

Risiko bei gleichzeitiger Anwendung von sedierenden Arzneimit­teln wie Benzodiazepinen oder ähnlichen Medikamenten
Gleichzeitige Anwendung von FentAristo und sedierenden Arzneimit­teln wie Benzodiazepinen oder verwandten Wirk­stof­fen kann zu Sedierung, Atem­de­pression, Koma und Tod führen. Wegen dieses Risikos sollte die gleichzeitige Ve­rordnung mit solchen sedierenden Arzneimit­teln den Patienten vorbehalten bleiben, für die es keine anderen Be­handlungsoptionen gibt. Wenn entschieden wird, FentAristo gleichzeitig mit sedierenden Arzneimit­teln einzusetzen, sollte die geringste wirksame Dosis verwendet werden und der Be­handlungszeitraum so kurz wie möglich sein.
Die Patientin sollte hinsichtlich et­waiger Anzeichen für Atem­de­pression oder Sedierung aufmerksam überwacht werden. In diesem Sinne wird ausdrücklich empfohlen, Patienten und ihre Betreuer auf diese Symptome hinzuweisen (siehe Abschnitt 4.5).

Opioidkonsumstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)
Unter der wiederholten Anwendung von Opi­o­iden wie Fen­ta­nyl kann sich eine Gewöhnung und physische und / oder psychische Abhängigkeit entwickeln.

Die wiederholte Anwendung von FentAristo kann zu ei­ner Opioidgebrauchsstörung führen. Eine hö­he­re Dosis und eine längere Be­handlung mit Opi­o­iden kön­nen das Risiko erhöhen, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln. Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von FentAristo kann Überdosierung und/oder Tod zur Folge haben. Das Risiko für die Entwicklung ei­ner Opioidgebrauchsstörung ist erhöht bei Patienten mit Substanzgebrauchsstörungen (einschließlich Al­ko­holgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären (Eltern oder Geschwister) Vorgeschichte, bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Er­krankungen (z. B. Major De­pression, Angst­störungen und Persönlichkeitsstörungen) in der Anamnese.

Vor Beginn ei­ner Be­handlung mit FentAristo und während der Be­handlung sollten mit dem Patienten Be­handlungsziele und ein Plan zur Beendigung der Be­handlung vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2). Vor und während der Be­handlung sollte der Patient außerdem über die Risiken und Anzeichen ei­ner Opioidgebrauchsstörung aufgeklärt werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn diese Anzeichen auftreten.

Die Patienten müssen auf Anzeichen ei­nes Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühe Nachfrage nach Folgerezepten). Dazu gehört auch die Überprüfung von gleichzeitig an­ge­wendeten Opi­o­iden und psychoaktiven Arzneimit­teln (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen ei­ner Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation ei­nes Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Hyperalgesie
Wie auch bei anderen Opi­o­iden sollte im Falle ei­ner unzureichenden Schmerzkontrolle als Reaktion auf eine Erhöhung der Fen­ta­nyldosis die Möglichkeit ei­ner Opioid-induzierten Hyperalgesie in Betracht gezogen werden. Eventuell kön­nen eine Verminderung der Fen­ta­nyldosis, ein Abbruch der Fen­ta­nylbehandlung oder eine Überprüfung der Be­handlung angezeigt sein.

Patienten mit ei­ner Mukositis vom Schweregrad 1 sollten sorgfältig überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine Dosis­an­pas­sung zu erwägen. Die Wirk­samkeit und Unbedenklichkeit von FentAristo bei Patienten mit ei­nem hö­he­ren Schweregrad der Mukositis als Grad 1 wurden nicht untersucht (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.2).

Auswirkung bei Fehlgebrauch zu Dopingzwe­ckenDie Anwendung des Arzneimit­tels FentAristo kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung von FentAristo als Dopingmit­tel kann zu ei­ner Gefährdung der Gesundheit führen.

FentAristo enthält Na­tri­um­ben­zo­at, Na­tri­um, Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at, Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at, Pro­py­len­gly­col und Pfef­fer­minz­öl.
Na­tri­um­ben­zo­at kann lokale Rei­zun­gen hervorrufen.
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) je Buccalfilm, somit gilt es als ‚Na­tri­um-frei‘.
Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at und Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at kön­nen Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.
Pro­py­len­gly­col kann Hautreizungen hervorrufen.
Bei ent­sprechend sensibilisierten Patienten kön­nen durch Pfef­fer­minz­öl Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (einschließlich Atemnot) ausgelöst werden.

FentAristo darf bei Patienten, die Mo­noaminooxidase-Hem­mer (MAO-Hem­mer) erhalten oder in den letzten 14 Tagen erhalten haben, nicht an­ge­wendet werden, da eine starke und nicht vorhersagbare Po­ten­zie­rung der Wirkung von Opioid-An­alge­ti­ka durch MAO-Hem­mer berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln, die Na­tri­um­oxy­bat und Fen­ta­nyl enthalten, ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Be­handlung mit Na­tri­um­oxy­bat sollte vor Beginn der Be­handlung mit FentAristo abgebrochen werden.

Serotonerge Arzneimit­tel
Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Fen­ta­nyl zusammen mit ei­nem se­rotonergen Arzneimit­tel wie ei­nem selek­ti­ven Se­ro­to­nin-Wiederaufnahme-Hem­mer (SSRI), ei­nem Se­ro­to­nin-Nor­adre­na­lin-Wiederaufnahme-Hem­mer (SNRI) oder ei­nem Mo­noaminooxidase(MAO)-Hem­mer (siehe Abschnitt 4.3) kann das Risiko für ein möglicherweise lebensbedrohliches Se­ro­to­nin-Syn­drom erhöhen.

Fen­ta­nyl wird über das CYP3A4-Isoenzym in der Le­ber und der Darmschleimhaut metabolisiert (siehe auch Abschnitt 5.2).
CYP3A4-In­hi­bi­toren, wie z. B.,

• Makrolid-Antibiotika (z. B. Ery­thro­my­cin, Clari­thro­mycin und Teli­thro­my­cin),

• Azolfungizide (z. B. Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol und Flu­cona­zol),

• bestimmte Pro­te­ase-Hem­mer (z. B. Ri­to­na­vir, Indinavir, Nelfinavir und Sa­qui­na­vir),

• Kalziumkanalblocker (z. B. Dil­tia­zem oder Ve­ra­pa­mil),

• Antiemetika (z. B. Apre­pi­tant oder Dronabinol)

• Antidepressiva (z. B. Fluo­xe­tin) und

• Ant­azida (z. B. Ci­me­ti­din)

kön­nen die Bioverfügbarkeit von oral appliziertem Fen­ta­nyl erhöhen und die systemische Clearance herabsetzen, was verstärkte und verlängerte Opi­oi­deffekte zur Folge haben kann, und zu ei­ner möglicherweise tödlichen Atem­de­pression führt.
Ähnliche Wirkungen wurden auch bei gleichzeitiger Einnahme von Gra­pe­fruitsaft be­ob­ach­tet, der bekanntlich das CYP3A4-Isoenzym hemmt. Daher ist bei gleichzeitiger Gabe von Fen­ta­nyl und CYP3A4-In­hi­bi­toren besondere Vorsicht geboten. Patienten, die FentAristo erhalten und eine Therapie mit CYP3A4-In­hi­bi­toren beginnen bzw. die Dosis ihrer CYP3A4-In­hi­bi­toren erhöhen, sollten über längere Zeit sorgfältig auf Anzeichen ei­ner Opioidtoxizität überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von FentAristo mit potenten CYP3A4-Induktoren, wie z. B.

• Barbiturate und andere Sedativa (z. B. Phe­no­bar­bi­tal),

• Antiepileptika (z. B. Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin und Ox­car­ba­ze­pin),

• bestimmte antivirale Mittel (z. B. Efa­vi­renz oder Ne­vi­ra­pin),

• entzündungshemmende Mittel oder Immunsuppressiva (z. B. Glucocorticoide),

• Antidiabetika (z. B. Pio­gli­ta­zon),

• Antibiotika zur Be­handlung von Tu­berkulose (z. B. Rifabutin oder Rifampicin),

• psy­chotrope Sub­stan­zen (z. B. Mo­da­fi­nil) und

• Antidepressiva (z. B. Jo­han­nis­kraut)

kön­nen die Plasmakon­zentration von Fen­ta­nyl herabsetzen, und so zu ei­ner verminderten Wirk­samkeit von FentAristo führen. Mit FentAristo behandelte Patienten, die eine Therapie mit CYP3A4-Induktoren beenden bzw. auf eine geringere Dosis umgestellt werden, sollten auf Anzeichen ei­ner verstärkten Ak­ti­vi­tät bzw. ei­ner Toxizität von FentAristo überwacht werden. Die FentAristo Dosis sollte gegebenenfalls ent­sprechend angepasst werden.

Sedierende Arzneimit­tel wie Benzodiazepine oder verwandte Wirkstoffe und andere zen­tral dämpfende Sub­stan­zen
Gleichzeitige Anwendung von Opi­o­iden und sedierenden Arzneimit­teln wie Benzodiazepinen oder verwandten Wirk­stof­fen erhöht das Risiko von Sedierung, Atem­de­pression, Koma und Tod infolge der additiven zen­tral dämpfenden Effekte. Dosis und Dauer der gleichzeitigen Be­handlung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Gabe von anderen zen­tral-dämpfenden Sub­stan­zen wie anderen Opi­o­iden, Sedativa oder Hypnotika, All­ge­mein­an­äs­the­ti­ka, Phenothiazinen, Tranquilizern, Muskelrelaxanzien, sedierenden Antihistaminika und Al­ko­hol kann die dämpfenden Effekte verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von par­tiel­len Opioid-Agonisten/Antagonisten (z. B. Bu­pre­nor­phin, Nalbuphin, Pentazocin) wird nicht empfohlen. Diese binden mit hoher Affinität an Opioidrezeptoren bei relativ nied­ri­ger intrinsischer Ak­ti­vi­tät. Daher antagonisieren sie die analgetische Wirkung von Fen­ta­nyl teil­weise und kön­nen Entzugssymptome bei opioidabhängigen Patienten auslösen.

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Fen­ta­nyl bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. Fen­ta­nyl darf nicht während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.

Nach ei­ner Langzeitanwendung kann Fen­ta­nyl beim Neugeborenen Entzugssymptome hervorrufen.
Es wird angeraten, Fen­ta­nyl nicht während der Wehen und der Geburt (und auch nicht bei ei­ner Sectio caesarea) anzuwenden, da Fen­ta­nyl plazentagängig ist und beim Fetus eine Atem­de­pression hervorrufen kann. Wenn FentAristo dennoch an­ge­wendet wird, sollte gleichzeitig ein Antidot für das Kind bereitgehalten werden.

Stillzeit
Fen­ta­nyl geht in die Muttermilch über und kann beim gestillten Kind eine Sedierung und Atem­de­pression hervorrufen. Fen­ta­nyl soll von stillenden Frauen nicht an­ge­wendet werden. Das Stillen sollte frühestens 5 Tage nach der letzten Anwendung von FentAristo wieder aufgenommen werden.

Fertilität
Für den Men­schen liegen keine Daten bezüglich Fertilität vor. In Tierstudien wurde die männliche und weibliche Fertilität durch sedative Dosen beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Jedoch kön­nen Opioid-An­alge­ti­ka die erforderliche geistige und / oder körperliche Fä­higkeit zur Bewältigung potentiell gefährlicher Aufgaben (z. B. das Führen ei­nes Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen) beeinträchtigen. Die Patienten sollten angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, wenn sie bei der Anwendung von FentAristo Schläfrigkeit, Schwindel oder Seh­stö­run­gen bei sich bemerken.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bei der Anwendung von FentAristo sind die für Opi­oi­de typischen unerwünschten Wirkungen zu erwarten. Häufig gehen diese im Verlauf der Ti­tration auf die am besten geeignete Dosis und der fortgesetzten Anwendung teil­weise oder vollständig zurück. Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Opi­o­iden einschließlich FentAristo zählen Atem­de­pression (die potentiell zu ei­nem Atemstillstand führen kann), kardiovaskuläre De­pression, Hypotonie und Schock. Alle Patienten müssen sorgfältig auf diese Nebenwirkungen hin be­ob­ach­tet werden.

Ziel der klinischen Studien zu FentAristo war es, die Sicherheit und Wirk­samkeit bei der Be­handlung von Patienten mit Durchbruchschmerzen im Zusammenhang mit ihrer Krebserkrankung zu untersuchen. Dabei erhielten alle Patienten ge­gen ihre Dauerschmerzen gleichzeitig Opi­oi­de, wie re­tardiertes Mor­phin, re­tardiertes Oxy­co­don oder transdermales Fen­ta­nyl. Daher ist es nicht möglich, die alleinigen Effekte von FentAristo eindeutig abzugrenzen.

Die hier aufgeführten Informationen zu den Nebenwirkungen spiegeln zum einen die ge­genwärtigen Er­fahrungen mit FentAristo bei der Be­handlung von Durchbruchschmerzen in Kombination mit ei­ner gleichzeitigen Gabe von Opi­o­iden ge­gen die Dauerschmerzen wider.
Zum anderen wurden nachstehend als "sehr selten" angegebene Nebenwirkungen früher mit der Substanz Fen­ta­nyl in Zusammenhang gebracht, sind aber bisher in klinischen Studien mit FentAristo nicht be­ob­ach­tet worden. Es wurde nicht versucht, die Aufstellung mit Hinblick auf die gleichzeitige Anwendung anderer Opi­oi­de, die Dauer der FentAristo-Therapie oder auf krebsbedingte Symptome zu korrigieren.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Zu den häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen zählen Übelkeit, Schläfrigkeit und Schwindel.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1 000 bis <1/100), selten (≥1/10 000 bis <1/1 000), sehr selten (<1/10 000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die folgenden Nebenwirkungen stehen möglicherweise mit der Be­handlung im Zusammenhang:

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Toleranz
Bei wiederholter Anwendung kann sich eine Gewöhnung (Toleranz) einstellen.

Arzneimit­telabhängigkeit
Die wiederholte Anwendung von FentAristo kann auch in therapeutischer Dosierung zu ei­ner Arzneimit­telabhängigkeit führen. Das Risiko ei­ner Arzneimit­telabhängigkeit kann je nach individuellen Risikofak­toren, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome
Es ist zu erwarten, dass die Symptome ei­ner Überdosierung mit FentAristo oder die Anzeichen ei­ner Vergiftung mit denen von intravenös an­ge­wendetem Fen­ta­nyl und anderen Opi­o­iden vergleichbar sind, und eine Verstärkung der pharmakologischen Wirkungen darstellen. Hierbei ist die Atem­de­pression die schwerwiegendste unerwünschte Wirkung. Andere Symptome kön­nen tiefe Sedierung, Koma, Bradykardie, Hypotonie, Hypothermie, verminderter Muskeltonus, Ataxie, Krämpfe and Miosis sein. Im Zusammenhang mit ei­ner Fen­ta­nylüberdosierung wurde auch eine toxische Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie be­ob­ach­tet.

Bei Fen­ta­nylüberdosierung wurden Fälle von Cheynes-Stokes-Atmung be­ob­ach­tet, insbesondere bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte.

Be­handlung
Die Be­handlung ei­ner Atem­de­pression erfordert sofortige Gegenmaßnahmen. Dazu gehört das Entfernen ei­nes FentAristo Buccalfilms, falls sich dieser noch im Mund befindet, die körperliche und verbale Stimulierung des Patienten, die Beurteilung der Be­wusst­seinslage sowie des Atem- und Kreislaufstatus. Wenn der klinische Zustand es erfordert, sollte ein Atemwegszugang angelegt und aufrechterhalten werden, beispielsweise mit ei­nem oropharyngealen oder endotrachealen Tubus. Falls erforderlich, sollte Sauer­stoff verabreicht und eine assistierte oder kontrollierte Beatmung durchgeführt werden.

Je nach klinischer Indikationsstellung sollte ein intravenöser Zugang gelegt und Na­lo­xon oder ein anderer Opioid-Antagonist verabreicht werden. Eine Atem­de­pression als Folge ei­ner Überdosierung kann länger anhalten als die Wirkungsdauer des Opioid-Antagonisten (so liegt zum Beispiel die Halbwertzeit von Na­lo­xon im Bereich von 30 bis 81 Minuten), so dass eine wiederholte Gabe oder kontinuierliche Infusion von Na­lo­xon oder anderer Opioid-Antagonisten erforderlich sein kann. Die Aufhebung der narkotischen Wirkung kann aku­te Schmerzen und die ver­mehrte Ausschüttung von Ka­te­chol­aminen zur Folge haben.
Bei Patienten, die eine Opioid-Ba­sistherapie erhalten, ist der Einsatz von Na­lo­xon oder ei­nem anderen Opioid–Antagonisten mit dem Risiko der Auslösung ei­nes aku­ten Entzugssyndroms verbunden.

Zusätzlich sollten eine adäquate Körpertemperatur und eine aus­reichende Flüs­sig­keitszufuhr sicher­ge­stellt sein. Wenn schwere oder anhaltende Hypotonie auftritt, sollte eine Hypo­vo­lä­mie in Betracht gezogen und mit ei­ner geeigneten paren­te­ra­len Flüs­sig­keitstherapie behandelt werden.
Falls Muskelsteifigkeit auftritt, sollte diese zusätzlich, als letzte Alterna­ti­ve, mit neuromuskulären Blockern behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: An­alge­ti­ka; Opi­oi­de, Phenylpiperidin-Derivate
ATC-Code: N02AB03

Der reine Opioid-Rezeptor-Agonist Fen­ta­nyl wirkt vor allem durch Bindung an µ-Re­zep­tor­en, die sich im Gehirn, im Rückenmark und in der glatten Muskulatur befinden.
Der primäre Angriffspunkt der therapeutischen Wirkung ist das zen­tra­le Nervensystem (ZNS). Die aus klinischer Sicht nützlichste pharmakologische Wirkung von Fen­ta­nyl ist die An­alge­sie.

Bei Patienten mit chronischen Tumorschmerzen, die mit gleichbleibenden Dosen regelmäßig verabreichter Opi­oi­de zur Be­handlung ihres Dauerschmerzes effektiv eingestellt sind, senkte FentAristo 15, 30, 45 und 60 Minuten nach der Ver­ab­rei­chung im Vergleich zu Placebo signifikant die Schmerzintensität, ausgedrückt als die Summe der Schmerzintensitätsdifferenzen vom Ausgangswert (Sum of Pain Intensity Differences = SPID).

Die analgetischen Wirkungen von Fen­ta­nyl sind abhängig vom Blutspiegel des Wirk­stof­fes, wobei die Verzögerung des Übergangs in das ZNS und aus dem ZNS berücksichtigt werden muss (ein Prozess mit ei­ner Halbwertzeit von 3 bis 5 Minuten). Bei Patienten ohne Vorbehandlung mit Opi­o­iden tritt die An­alge­sie bei Blutspiegeln von 1 bis 2 ng/ml ein, während Blutspiegel von 10 - 20 ng/ml zu ei­ner chirurgischen Anästhesie und starker Atem­de­pression führen würden.

Sekundäre Wirkungen sind unter anderem Miosis und ein Anstieg des Tonus und eine Verminderung der Kontraktionen der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Trakts. Das führt zu ei­ner Verlängerung der Magen-Darm-Trakt-Passage, und dürfte für die Obstipation bei ei­ner Opioid-Therapie verantwortlich sein.

Während Opi­oi­de im Allgemeinen den Tonus der glatten Muskulatur des Harntrakts erhöhen, schwankt die Gesamtwirkung, wobei in einigen Fällen Harndrang und in anderen Fällen Schwierigkeiten beim Harnlassen ausgelöst werden.

Alle µ-Rezeptor-Agonisten, einschließlich Fen­ta­nyl, verursachen eine dosis­ab­hängige Atem­de­pression. Das Risiko ei­ner Atem­de­pression ist bei Schmerzpatienten, die eine chronische Opioid-Therapie erhalten, geringer, weil diese Patienten hinsichtlich Atem­de­pression und anderen Opioid-Wirkungen eine Toleranz entwickeln.

Opi­oi­de kön­nen die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse beeinflussen. Zu den möglichen Ver­än­de­run­gen gehören ein Anstieg von Prolaktin im Serum und ein Rückgang von Cortisol und Tes­tos­te­ron im Plasma. Diese hormonellen Ver­än­de­run­gen kön­nen sich in klinischen Zeichen und Symptomen äußern.

Allgemeine Einleitung
Fen­ta­nyl ist stark lipophil und kann sehr rasch über die Mundschleimhaut und et­was langsamer über den kon­ven­tio­nel­len gas­tro­in­tes­ti­na­len Weg resorbiert werden. Es wird ei­ner First-Pass-Metabolisierung in Le­ber und Darm unterzogen. Die Metaboliten haben keinen An­teil an den therapeutischen Wirkungen von Fen­ta­nyl.

Resorption
In ei­ner pharmakokinetischen Untersuchung wurde FentAristo nach Anwendung in der Mundhöhle rasch resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit betrug 71 %. Diese Studie zur absoluten Bioverfügbarkeit zeigte auch ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften in den Untergruppen der 6 männlichen und 6 weib­li­chen erwachsenen Probanden.
Die Resorptionspharmakokinetik von Fen­ta­nyl aus FentAristo ist eine Kombination ei­ner schnellen initialen Resorption durch die Mundschleimhaut und ei­ner langsameren Resorption von geschlucktem Fen­ta­nyl aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt. Wie aus der Studie zur absoluten Bioverfügbarkeit hervorgeht, werden et­wa 51 % der Gesamtdosis FentAristo rasch durch die Mundschleimhaut resorbiert und systemisch verfügbar.
Die restlichen 49 % der Gesamtdosis werden mit dem Speichel geschluckt und dann langsam aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt resorbiert. Etwa ein Drittel dieser Men­ge (20 % der Gesamtdosis) entgeht der First-Pass-Elimination in Le­ber und Darm und wird systemisch verfügbar. Somit verteilt sich die be­ob­ach­tete absolute Bioverfügbarkeit von 71 % von FentAristo zwischen schneller transmukosaler Resorption und langsamerer Resorption aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt. Wird eine Dosiereinheit FentAristo gekaut und/oder geschluckt, führt das wahrscheinlich zu ei­ner geringeren maximalen Kon­zen­tra­tion und zu ei­ner geringeren Bioverfügbarkeit als bei der bestimmungsgemäßen Anwendung.
Die Dosisproportionalität wurde über den Bereich der verfügbaren Dosierungen (200 Mi­kro­gramm bis 1200 Mi­kro­gramm) von FentAristo nachgewiesen. Nach Anwendung ei­nes einzelnen FentAristo Buccalfilms (200 Mi­kro­gramm bis 1200 Mi­kro­gramm), bewegt sich der mittlere C_max–Wert nor­mal­erweise in ei­nem Bereich zwischen 0,38 und 2,19 ng/ml (abhängig von der Dosis) und der T_max-Wert liegt zwischen 45 Minuten und 240 Minuten (Median: 60 Minuten). Die Anwendung von FentAristo auf ei­nem aktiven Bereich ei­ner Mukositis (Schweregrad 1) bei ei­ner Grup­pe von Krebspatienten führte zu ei­ner Abnahme der C_max- und AUC_inf-Werte. Patienten mit ei­ner Mukositis vom Schweregrad 1 sollten sorgfältig überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine Dosis­an­pas­sung zu erwägen. Die Wirk­samkeit und Unbedenklichkeit von FentAristo bei Patienten mit ei­nem hö­he­ren Schweregrad der Mukositis als Grad 1 wurden nicht untersucht.

Mittlere Fen­ta­nyl-Plasma-Kon­zen­tra­tion (24-Stunden- und 1-Stunden-Profil)
nach Einzeldosen von 800 Mi­kro­gramm FentAristo oder 800 Mi­kro­gramm ei­nes Vergleichspräparates (oromukosaler Fen­ta­nyl-Ap­pli­kator) bei gesunden erwachsenen Probanden

Verteilung
Fen­ta­nyl ist stark lipophil. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Fen­ta­nyl sich nach der Resorption zunächst schnell in Gehirn, Herz, Lunge, Nieren und Milz verteilt und dann langsamer in Muskeln und Fett umverteilt wird. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Fen­ta­nyl beträgt 80 % bis 85 %. Das wichtigste Bindungsprotein ist das saure alpha‑1‑ Glykoprotein, aber auch Al­bu­min und Lipo­pro­te­ine tragen bis zu ei­nem gewissen Maß dazu bei.

Der freie An­teil von Fen­ta­nyl erhöht sich bei Vorliegen ei­ner Azidose. Im Steady State beträgt das mittlere Verteilungsvolumen (V_ss) 4 l/kg.

Biotransformation
Fen­ta­nyl wird in der Le­ber und in der Darmschleimhaut durch das Cytochrom P450 (CYP3A4 Isoform) zu Norfentanyl metabolisiert. In Tierstudien ist Norfentanyl pharmakologisch nicht aktiv. Fen­ta­nyl wird haupt­säch­lich (zu mehr als 90 %) durch Biotransformation zu N-dealkylierten und hydroxylierten inaktiven Metaboliten eliminiert.

Elimination
Weni­ger als 7 % der Dosis wird unverändert im Urin ausgeschieden, und nur et­wa 1 % wird unverändert in den Faeces ausgeschieden. Die Metaboliten werden vorwiegend über den Urin ausgeschieden, während die fäkale Exkretion eine geringere Rolle spielt. Die Gesamtplasma-Clearance von Fen­ta­nyl beträgt 0,5 l/Std./kg (Bereich: 0,3 bis 0,7 l/Std./kg). Die klinisch relevante Halbwertzeit von Fen­ta­nyl nach der Gabe von FentAristo beläuft sich auf et­wa sieben Stunden, die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertzeit auf et­wa 14 Stunden.

Die präklinischen Daten aus den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Kanzerogenität lassen kein besonderes Gefahrenpotential für den Men­schen erkennen.

Toxizitätsstudien zur em­bryonalen/fe­talen Entwicklung an Ratten und Ka­nin­chen zeigten keine Substanz-induzierten Missbildungen oder Ent­wick­lungs­stö­run­gen bei Ver­ab­rei­chung während der Organogenese.

In ei­ner Studie zur Fertilität und frühen em­bryonalen Entwicklung an Ratten wurde bei hohen Dosierungen (300 μg/kg/Tag, s.c.) ein durch die männlichen Tiere vermit­telter Effekt be­ob­ach­tet. Dieser Effekt hängt vermutlich mit den sedierenden Auswirkungen von Fen­ta­nyl im Tierversuch zusammen.

In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten war bei ausgeprägt maternal toxischen Dosierungen die Überlebensrate der Nachkommen signifikant herabgesetzt. Weitere Befunde nach Gabe von maternal toxischen Dosen waren bei F1 Jungtieren eine Verzögerung der physischen Entwicklung, der sensorischen Funktionen, der Reflexe und des Verhaltens. Diese Effekte könnten entweder indirekt durch ein verändertes Pflegeverhalten der Mutter und/oder eine verminderte Milchproduktion oder durch eine direkte Wirkung von Fen­ta­nyl auf die Jungtiere ausgelöst worden sein.

Kanzerogenitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein krebsauslösendes Potential (26-wöchiger alterna­ti­ver Haut-Bioassay an transgenen Tg.AC Mäusen; 2-jährige Studie an Ratten mit subkutaner Ap­pli­kation). Bei der Untersuchung von Hirnschnitten aus der Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurden bei Tieren, die hohe Dosen Fen­ta­nyl­ci­trat erhalten hatten, Hirnläsionen festgestellt. Die Bedeutung dieser Befunde für den Men­schen ist nicht bekannt.

Wirkstoffhaltige Schicht:
Pro­py­len­gly­col (E 1520), Na­tri­um­ben­zo­at (E 211), Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph. Eur.) (E 218)
Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph. Eur.) (E 216), Ei­sen(III)-oxid (E 172), Ci­tro­nen­säu­re, all-rac-alpha-To­co­pherol­ace­tat (Ph.Eur.), Na­tri­um­di­hy­dro­gen­phos­phat, Na­tri­um­hy­dro­xid, Na­tri­um­phos­phat, Poly­car­bo­phil, Hypro­lo­se, Hy­dro­xy­e­thyl­cel­lu­lo­se, Car­mel­lose-Na­tri­um (Ph. Eur.)

Deckschicht:
Na­tri­um­ben­zo­at (E 211), Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph. Eur.) (E 218), Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph. Eur.) (E 216), Ci­tro­nen­säu­re, all-rac-alpha-To­co­pherol­ace­tat (Ph. Eur.), Hypro­lo­se, Hy­dro­xy­e­thyl­cel­lu­lo­se, Ti­tan­di­oxid (E 171), Sac­cha­rin-Na­tri­um, Pfef­fer­minz­öl

Nicht bekannt.

2 Jahre

Nicht über 30º C lagern.
Nicht im Kühlschrank lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Jeder Buccalfilm ist einzeln verpackt in ei­nem kindergesicherten Beutel, der aus ei­nem Schichtstoff aus COC Coex, Alu­mi­ni­um, Poly­ethy­len­te­re­phtha­lat (PET) und Pa­pier be­steht.

FentAristo 200, 400, 600, 800 und 1200 Mi­kro­gramm Buccalfilm:

Packungen mit 4, 10 oder 28 Beuteln mit je ei­nem Buccalfilm.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.