Dawnzera^® 80 mg Injektionslösung im Fertigpen

Dawnzera wird an­ge­wendet zur routinemäßigen Vorbeugung von wiederkehrenden Attacken des hereditären Angio­ödems (hereditary angioedema, HAE) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.

Die Be­handlung muss unter der Aufsicht ei­nes in der Di­a­gno­se und Be­handlung von Patienten mit HAE erfahrenen Arztes eingeleitet werden.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 12 Jahren beträgt 80 mg Donidalorsen als subkutane In­jektion einmal monatlich.

Ein Dosierungsintervall von 80 mg einmal alle 2 Monate kann in Betracht gezogen werden, wenn der Patient während der Be­handlung mit Dawnzera mindestens 3 Monate lang gut kontrolliert (z.B. ohne Attacken) ist.

Ausgehend von den klinischen Daten ist bereits in Woche 1 nach der ersten Dosis von Donidalorsen eine allmähliche Reduktion der Attacken zu beobachten, wobei die maximale Wirkung nach ei­nem Monat erwartet wird.

Bei Patienten mit HAE mit nor­ma­lem C1-INH (nC1-INH), die nach 4 Be­handlungsmonaten eine unzureichende Reduzierung der Attacken gezeigt haben, sollte ein Abbruch der Be­handlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

Dawnzera ist nicht zur Be­handlung aku­ter HAE-Attacken vorgesehen (siehe Abschnitt 4.4).

Ausgelassene Dosis

Falls eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient oder die Betreuungsperson angewiesen werden, die Dosis so bald wie möglich zu verabreichen. Danach sollte die Gabe wie verordnet (einmal monatlich oder einmal alle 2 Monate) ab dem Datum der zuletzt verabreichten Dosis wieder aufgenommen werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung von Donidalorsen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Dawnzera wurde bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Le­berfunktionsstörung nicht untersucht. Donidalorsen sollte bei diesen Patienten nur an­ge­wendet werden, wenn der erwartete klinische Nutzen das Risiko überwiegt.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung von Donidalorsen erforderlich.
Dawnzera wurde bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder ter­mi­na­ler Nierenerkrankung nicht untersucht. Donidalorsen sollte bei diesen Patienten nur an­ge­wendet werden, wenn der erwartete klinische Nutzen das Risiko überwiegt.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Donidalorsen bei Kindern im Alter unter 12 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Siehe Abschnitte 4.8 und 5.1.

Umstellung von anderen Arzneimit­teln zur HAE-Prophylaxe

Die folgenden Be­handlungsschemata (Tabelle 1) werden für Patienten empfohlen, die ihre pro­phy­laktische HAE-Therapie von Berotralstat, ei­nem C1-Es­te­ra­se-In­hi­bi­tor oder Lanadelumab auf Dawnzera umstellen (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 1: Be­handlungsschema für Patienten, die von ei­ner anderen pro­phy­laktischen Therapie zu Dawnzera wechseln

Art der Anwendung
Dawnzera ist nur zur subkutanen Anwendung bestimmt.

Dawnzera wird als subkutane In­jektion in den Bauch, den oberen Oberschenkelbereich oder, nur von ei­ner Betreuungsperson, in die Rückseite des Oberarms injiziert. Es wird empfohlen, die In­jektionsstelle zu wechseln.
Dawnzera darf nicht in Bereiche injiziert werden, in denen die Haut empfindlich ist, Blutergüsse aufweist, gerötet, verhärtet, entzündet oder verfärbt ist.

Nach ent­sprechender Schulung zur korrekten subkutanen In­jektionstechnik kann Dawnzera von dem Patienten oder ei­ner Betreuungsperson injiziert werden, sofern der Arzt dies befürwortet. Ausführliche Anweisungen zur Ver­ab­rei­chung mit­tels Fertigpen sind in der Pa­ckungs­bei­lage und der Gebrauchsanleitung enthalten.

Weitere Anweisungen zur Vorbereitung und zu besonderen Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung finden Sie in Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Über­emp­find­lich­keit einschließlich Anaphylaxie
Es wurden Über­emp­find­lich­keitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Im Fall ei­ner schweren Über­emp­find­lich­keitsreaktion muss die Ver­ab­rei­chung von Donidalorsen sofort abgebrochen und eine ent­sprechende Be­handlung eingeleitet werden.

Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen aufgeklärt und angewiesen werden, umgehend einen Arzt aufzusuchen und die Anwendung von Donidalorsen bei Auftreten schwerwiegender Über­emp­find­lich­keitsreaktionen zu beenden.

Allgemein
Dawnzera ist nicht zur Be­handlung aku­ter HAE-Attacken vorgesehen. Im Falle ei­ner HAE-Durchbruchattacke sollte eine individualisierte Be­handlung mit ei­nem zugelassenen Notfallmedikament eingeleitet werden.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Donidalorsen bei HAE-Patienten mit HAE-nC1-INH vor (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten mit HAE-nC1-INH, die Mutationen aufweisen, die nicht mit dem Kallikrein-Kinin-System (KKS) assoziiert sind, wird nicht erwartet, dass sie auf Dawnzera ansprechen.

Es wird empfohlen, gemäß den aktuellen HAE-Leitlinien genetische Untersuchungen durchzuführen, falls verfügbar, und die Be­handlung abzubrechen, wenn kein klinisches Ansprechen be­ob­ach­tet wird (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Mit Donidalorsen wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Arzneimit­telwechselwirkungen durchgeführt. In-vitro-Studien zeigen, dass Donidalorsen kein Substrat oder In­hi­bi­tor von Transportern ist, nicht mit stark an Plas­ma­pro­tein ge­bun­denen Wirk­stof­fen interagiert und kein Substrat oder In­hi­bi­tor/Induktor von Cytochrom-P450(CYP)-En­zy­men ist. Es wird nicht erwartet, dass Donidalorsen Arzneimit­telwechselwirkungen verursacht, die durch Arzneimit­teltransporter, Plas­ma­pro­teinbindung oder CYP-En­zy­me vermit­telt werden, oder durch sie beeinflusst wird.

Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen (weni­ger als 300 Schwangerschaften) mit der Anwendung von Donidalorsen bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Donidalorsen während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit
Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Donidalorsen/Metabolite in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3).
Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Donidalorsen verzichtet werden soll / die Be­handlung mit Donidalorsen zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten zur Wirkung dieses Arzneimit­tels auf die menschliche Fertilität vor. Donidalorsen hatte in Mausmodellen keinen Einfluss auf die Fertilität und wies keine frühe em­bryonale Entwicklungstoxizität auf (siehe Abschnitt 5.3).

Dawnzera hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten be­ob­ach­teten unerwünschten Arzneimit­telwirkungen (UAW) bei Patienten, die alle 4 Wochen mit 80 mg Donidalorsen behandelt wurden, waren Reaktionen an der In­jektionsstelle (24,4 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Donidalorsen aus klinischen Studien sind nachfolgend tabellarisch aufgeführt.
Alle Nebenwirkungen werden nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere geordnet.

Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimit­telwirkungen von Donidalorsen

^a Zu den Reaktionen an der In­jektionsstelle gehören auch: Ery­them, Verfärbung, Schmerzen, Pruritus, Induration, Hämatom, blaue Flecken, Exfoliation, Überempfindlichkeit und Schwellung.
^b hauptsächlich leicht und hauptsächlich bei Ala­nin­amino­trans­fer­ase (ALT) und As­par­tat­amino­trans­ferase (AST).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Überempfindlichkeit einschließlich Anaphylaxie
In klinischen Studien wurde bei ei­nem Patienten die schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion Anaphylaxie berichtet. Zu den Symptomen gehörten ge­ne­ra­li­sier­ter Ausschlag, Dyspnoe, Brustkorbschmerz und periorale Schwellung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Reaktionen an der In­jektionsstelle
Während dop­pel­blinder, placebokontrollierter Studien wurden Reaktionen an der In­jektionsstelle be­ob­ach­tet. Alle Reaktionen an der In­jektionsstelle waren nicht schwerwiegend, leicht bis mit­telschwer und klangen im Allgemeinen mit der Zeit ab. Bei einigen Patienten hielten die Reaktionen an der In­jektionsstelle wie Ery­them an der In­jektionsstelle, Jucken an der In­jektionsstelle und Verfärbung an der In­jektionsstelle für 2 oder mehr Tage an. Bei ei­nem Patienten, der gemäß Prüfplan höhere als die zugelassenen Dosen erhielt, führte eine Verfärbung an der In­jektionsstelle zu ei­nem dauerhaften Absetzen der Be­handlung.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Donidalorsen wurde in ei­ner dop­pel­blinden, placebokontrollierten klinischen Studie an ei­ner Untergruppe von 7 jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren untersucht. Das Sicherheitsprofil bei diesen Jugendlichen war mit dem Sicherheitsprofil in Studien bei Erwachsenen vergleichbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen keine Informationen zur Identifizierung po­ten­zieller Anzeichen und Symptome ei­ner Überdosierung vor. Sollten Symptome auftreten, wird eine symptomatische Be­handlung empfohlen. Es ist kein Antidot verfügbar.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Hämatologika, Mittel zur Be­handlung des hereditären Angioödems, ATC-Code: B06AC09.

Wirkmechanismus

Donidalorsen ist ein 2'-O-Me­tho­xyethyl-mo­di­fi­zier­tes Antisense-Oligonukleotid (ASO), das an eine triantennäre N-Ace­tylgalactosamin (GalNAc3)-Einheit konjugiert ist, die einen durch
Ribonuklease H1 (RNase H1) vermit­telten Abbau von Präkalikrein (PKK)-mRNA bewirkt, was zu ei­ner verminderten Produktion von PKK-Pro­te­in führt. PKK ist ein Proenzym für Plasmakallikrein, das zur Freisetzung von Bradykinin führt, ei­nem potenten Vasodilatator, der Entzündungen und Schwellungen bei HAE verursacht.

Pharmakodynamische Wirkungen

In Studie 1, ei­ner 24-wöchigen, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie mit erwachsenen und pädiatrischen Patienten (≥ 12 Jahre) mit HAE 1 oder HAE 2 (siehe unten „Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit“), wurde eine Abnahme der PKK-Plasmakon­zentrationen be­ob­ach­tet. Die mittlere prozentuale Veränderung der PKK-Talkon­zentrationen im Plasma vom Ausgangswert bis Woche 24 zeigte eine Reduktion um 73 % und 47 % nach der Be­handlung mit Donidalorsen 80 mg alle 4 Wochen bzw. alle 8 Wochen, verglichen mit 2 % in der Placebo-Grup­pe.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit von Dawnzera zur Vorbeugung von Angioödem-Attacken bei Patienten wurde in Studie 1 untersucht.

Studie 1 – „OASIS-HAE“

Studie 1 umfasste 90 (48 weibliche und 42 männliche) erwachsene und pädiatrische Patienten (≥ 12 Jahre) mit mindestens zwei durch den Prüfarzt bestätigten Attacken während der 8-wöchigen Einleitungsphase, die mindestens 1 Dosis des Prüfpräparats (IMP) erhielten. Bei den pädiatrischen Patienten handelte es sich um 7 Jugendliche im Alter von 12 Jahren und älter; darüber hinaus umfasste die Studie 2 ältere Patienten (≥ 65 Jahre). 3 Patienten hatten zu Studienbeginn ein Körpergewicht von < 50 kg, von denen 2 Jugendliche waren (siehe auch Abschnitt 5.2). Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 in 1 von 2 Grup­pen randomisiert, um die Studienbehandlung entweder einmal alle 4 Wochen (q4Wo-Grup­pe) oder einmal alle 8 Wochen (q8Wo-Grup­pe) zu erhalten. Innerhalb jeder Grup­pe wurden die Patienten im Verhältnis 3:1 randomisiert und erhielten entweder Dawnzera 80 mg oder eine ent­sprechende Men­ge Placebo. Die beiden mit Placebo behandelten Grup­pen wurden für die Analyse zusammengefasst. Die Patienten mussten andere pro­phy­laktische HAE-Arzneimit­tel vor Eintritt in die Studie absetzen; allerdings durften alle Patienten Notfallarzneimit­tel zur Be­handlung von HAE-Durchbruchattacken anwenden.

Insgesamt hatten 93 % der Patienten HAE Typ 1 und 7 % HAE Typ 2. 52 % der Patienten hatten Larynxödem-Attacken in der Vorgeschichte und 18 % der Patienten erhielten vor der Aufnahme eine pro­phy­laktische Therapie. Die mittlere HAE-Attackenhäufigkeit während der prospektiven Einleitungsphase (Attackenhäufigkeit vor Studienbeginn) betrug 3,33 (SD 2,086) Attacken/4 Wochen, und bei insgesamt 69 % der Patienten wurde eine Attackenhäufigkeit von > 2 Attacken/4 Wochen be­ob­ach­tet.

Donidalorsen, verabreicht alle 4 oder 8 Wochen, führte im Vergleich zu Placebo zu statistisch signifikanten Reduktionen der HAE-Attackenhäufigkeit (Anzahl der durch den Prüfarzt bestätigten HAE-Attacken pro 4 Wochen). In den Dawnzera-Be­handlungsgruppen wurde während des gesamten Be­handlungszeitraums ein anhaltendes Ansprechen auf Donidalorsen mit ei­nem durchschnittlichen Rückgang der HAE-Attackenrate ge­genüber dem Ausgangswert be­ob­ach­tet.

Tabelle 3: Ergebnisse für die primären und sekundären Wirk­samkeitsendpunkte (Full-Analysis-Set)

KI = Konfidenzintervall; HAE = hereditäres Angioödem; LS = kleinste-Quadrat- (least square); N = Anzahl der Patienten in der spezifischen Be­handlungsgruppe; NS = nicht statistisch signifikant; q4Wo = alle 4 Wochen; q8Wo = alle 8 Wochen.
* Primärer Wirk­samkeitsendpunkt = Vergleich der zeitnor­ma­li­sierten Anzahl von durch den Prüfarzt bestätigten HAE-Attacken pro 4 Wochen von Studienbeginn bis Woche 24 zwischen der Dawnzera-Grup­pe mit 80 mg q4Wo und der Placebo-Grup­pe.
† Mittelschwer: leichte bis mäßige Einschränkung der Aktivität, et­was Unterstützung erforderlich; schwer: deutliche Einschränkung der Aktivität, Unterstützung erforderlich.
‡ Statistisch signifikant.

Bei 4 jugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis 17 Jahren) in der q4Wo-Grup­pe wurde eine Abnahme um 97,1 % (95-%-KI: -106,26 %; -88,01 %) ge­genüber dem Ausgangswert (Einleitungsphase) in der zeitnor­ma­li­sierten HAE-Attackenhäufigkeit (pro 4 Wochen) von Woche 0 bis Woche 24 be­ob­ach­tet.

Weitere vordefinierte sekundäre Endpunkte der Studie waren der An­teil der Patienten, die auf das Prüfpräparat ansprachen, und der Prozentsatz der Patienten, bei denen die Angioödemaktivität gut kontrolliert war. Der An­teil der Patienten mit ei­ner Reduktion der HAE-Attackenhäufigkeit um ≥ 50 %, ≥ 70 %, ≥ 90 % und 100 % (attackenfrei) ge­genüber dem Ausgangswert von Woche 4 bis Woche 24 betrug in der Dawnzera-Be­handlungsgruppe 93 %, 82 %, 62 % bzw. 53 % in der Grup­pe mit 80 mg alle 4 Wochen und 83 %, 65 %, 48 % bzw. 35 % in der Grup­pe mit 80 mg alle 8 Wochen im Vergleich zu 27 %, 18 %, 9 % bzw. 9 % in der Placebo-Grup­pe.

Die Anzahl der Patienten mit gut kontrollierter Er­krankung in Woche 24 betrug in der Dawnzera-Be­handlungsgruppe, auf der Grundlage ei­nes Scores ≥ 10 im Angioedema Control Test (AECT) in Woche 24, 41 (91 %) in der Grup­pe mit 80 mg alle 4 Wochen und 17 (74 %) in der Grup­pe mit 80 mg alle 8 Wochen, im Vergleich zu 9 (41 %) in der Placebo-Grup­pe.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

In den Dawnzera-Be­handlungsgruppen wurde im Vergleich zu Placebo eine Verbesserung des Gesamtscores im Angioedema Quality of Life Questionnaire (AE-QoL) be­ob­ach­tet. Eine Reduktion um 6 Punkte wird als klinisch bedeutsame Verbesserung angesehen. Für den Gesamt-AE-QoL-Score in Woche 24 betrug der Kleinste-Quadrat-Mittelwert der durchschnittlichen Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert in der Dawnzera-Be­handlungsgruppe -24,8 in der Grup­pe mit 80 mg q4Wo (p < 0,001) und -19,9 in der Grup­pe mit 80 mg q8Wo, verglichen mit -6,2 in der Placebo-Grup­pe.

Studie 2 – „OASISplus“

Insgesamt erhielten 147 erwachsene und pädiatrische Patienten (≥ 12 Jahre) mit HAE Typ 1 oder HAE Typ 2 mindestens 1 Dosis Dawnzera in ei­ner unverblindeten Verlängerungsstudie (Studie 2) mit bis zu 3 Jahren Dauer. Davon wurden 83 Patienten zuvor in Studie 1 mit Dawnzera oder Placebo behandelt und in die Rollover-Grup­pe aufgenommen. Nicht-Rollover-Patienten (n = 64) sollten ihre vorherige HAE-Prophylaxe (Berotralstat, C1-Es­te­ra­se-In­hi­bi­toren oder Lanadelumab) während der Einleitungsphase gemäß den je­weils empfohlenen Be­handlungsschemata basierend auf der Halbwertszeit der einzelnen Arzneimit­tel fortsetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Rollover-Grup­pe der unverblindeten Verlängerung (Rollover-Patienten in Studie 1, n = 83)

Nach 52 Wochen Be­handlung mit Dawnzera zeigten die Patienten eine anhaltende mittlere Reduktion der HAE-Attackenhäufigkeit um 93 % im Vergleich zum Ausgangswert (0,22 vs. 3,42 Attacken/4 Wochen), wobei die gut kontrollierte Er­krankung gemäß AECT in der Q4W-Grup­pe von 20,3 % auf 91,3 % und in der Q8W-Grup­pe von 41,7 % auf 100,0 % anstieg, neben Verbesserungen der AE-QoL-Scores in Woche 24.

Nicht-Rollover-Grup­pe (Patienten, die zuvor andere Arzneimit­tel zur HAE-Langzeitprophylaxe erhalten haben, n = 64)

Während der Umstellung von Lanadelumab, Berotralstat oder C1-Es­te­ra­se-In­hi­bi­tor auf Dawnzera wurde kein Anstieg der HAE-Attackenhäufigkeit be­ob­ach­tet, wobei die mittleren Raten in Woche 52 um 66,1 % (95-%-KI -79,69; -52,55) nied­ri­ger waren, die Gesamt-Krankheitskontrolle gemäß AECT sich bis Woche 16 von 66,7 % auf 93,0 % verbesserte und die AE-QoL-Scores über alle Grup­pen hinweg signifikante Reduktionen zeigten.

Studie 3 – Phase-II-Studie mit HAE-nC1INH-Patienten

Studie 3, eine Phase-II-Studie, hatte einen unverblindeten Arm für Patienten mit HAE-nC1INH. Sie umfasste 3 erwachsene Patienten, die bis zu 16 Wochen lang alle 4 Wochen 80 mg Donidalorsen erhielten. Kei­ner dieser Patienten hatte eine nachgewiesene Mutation in Faktor XII, Plas­mi­no­gen oder Angiopoietin-1-Gen und nur ei­ner hatte eine positive Familienanamnese.

Die 3 HAE-nC1-INH-Patienten verzeichneten während des Be­handlungszeitraums eine Reduktion der HAE-Attackenhäufigkeit um insgesamt 76 %. Die mittlere HAE-Attackenhäufigkeit verringerte sich von 4,23 Attacken/4 Wochen während der Einleitungsphase auf 1,52 Attacken/4 Wochen vom Studienbeginn bis Woche 16. Ein Patient war von Woche 1 bis zum Ende der Be­handlung anfallsfrei. Gleichzeitig verbesserte sich die Lebensqualität.

Bei allen drei eingeschlossenen Patienten mit HAE mit normalen funktionellen und antigenen C1-In­hi­bi­tor-Werten wurde nach der monatlichen Ver­ab­rei­chung von 80 mg Donidalorsen eine Verringerung der vom Prüfer bestätigten monatlichen Angioödem-Attackenrate be­ob­ach­tet.

Immunogenität

Anti-Wirkstoff-Antikörper (anti-drug antibodies, ADA) wurden häufig nachgewiesen. ADA hatten keinen Einfluss auf die Spitzenplasmaspiegel, erhöhten aber die Talplasmaspiegel. Es gab keine Hinweise auf einen Einfluss der ADA auf die Pharmakodynamik, Wirk­samkeit oder Sicherheit, die verfügbaren Daten sind jedoch begrenzt, um definitive Schlussfolgerungen zu ziehen.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Dawnzera eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Be­handlung des hereditären Angioödems zur routinemäßigen Vorbeugung von wiederkehrenden Attacken gewährt. Siehe Abschnitt 4.2.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Donidalorsen wurden nach subkutaner Ver­ab­rei­chung mehre­rer Dosen alle 4 Wochen bei gesunden Probanden und alle 4 Wochen oder alle 8 Wochen bei HAE-Patienten beurteilt.

Die Donidalorsen-Exposition (Fläche unter der Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurve [AUC]) nahm nach subkutanen Dosen von 20 bis 80 mg bei gesunden Freiwilligen dosis­abhängig zu, war aber über den gesamten Dosisbereich hinweg mehr als dosisproportional.

Populationsschätzungen (geometrisches Mittel) des Spitzenplasmaspiegels im Steady-State (C_max,ss), des Talplasmaspiegels (C_Tal,ss) und der Fläche unter der Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurve über das Dosierungsintervall (AUC_T,ss) sind in Tabelle 4 dargestellt. Nach wiederholter Gabe alle 4 Wochen wurde keine Akkumulation von Donidalorsen C_max und AUC im Plasma be­ob­ach­tet.

Tabelle 4. Zusammenfassung der simulierten pharmakokinetischen Parameter aus der pharmakokinetischen Populationsanalyse nach Gabe von Donidalorsen 80 mg q4Wo oder 80 mg q8Wo bei HAE-Patienten im Steady-State

AUC_T,ss = Fläche unter der Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurve über das Dosierungsintervall im Steady-State;
C_max,ss = Spitzenplasmaspiegel im Steady-State; C_Tal = Talplasmaspiegel im Steady-State; q4Wo = alle 4 Wochen;
q8Wo = alle 8 Wochen.

Resorption

Nach subkutaner Ver­ab­rei­chung wird Donidalorsen, basierend auf Populationsschätzungen, mit ei­ner Zeit von et­wa 2,5 Stunden nach der Dosis bis zum Spitzenplasmaspiegel resorbiert.

Verteilung

Es wird erwartet, dass sich Donidalorsen nach der subkutanen Ver­ab­rei­chung hauptsächlich in der Le­ber- und Nierenrinde verteilt. Die Populationsschätzung des scheinbaren Verteilungsvolumens für das zen­tra­le (Vc/F) und periphere (Vp/F) Kompartiment betrug 69,8 l bzw. 1 840 l. Donidalorsen ist in vitro stark an hu­mane Plas­ma­pro­tei­ne (> 98 % ge­bun­den) ge­bun­den.

Biotransformation

Donidalorsen wird in der Le­ber durch Endo- und Exonukleasen zu kurzen Oligonukleotidfragmenten unterschiedlicher Größe metabolisiert.

Elimination

Die Populationsschätzung der ter­mi­na­len Halbwertszeit von Donidalorsen bei ei­nem typischen HAE-Patienten beträgt et­wa 1 Monat.

Der mittlere An­teil des im Urin ausgeschiedenen unveränderten ASO betrug bei gesunden Probanden weni­ger als 1 % der verabreichten Dosis innerhalb von 24 Stunden. Linker-verwandte Metaboliten werden nur in geringem Maß in den Blutkreislauf freigesetzt und anschließend schnell mit dem Urin oder Stuhl ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Pharmakokinetische Populationsanalysen und pharmakodynamische Analysen zeigten keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Donidalorsen in Abhängigkeit von Alter (12 bis 74 Jahre), Geschlecht, leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 60 bis < 90 ml/min/1,73 m²⁾ oder leichter Le­berfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ 1 × ONG und AST > 1 × ONG oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 × ONG und beliebige AST). Im Hinblick auf das Körpergewicht betrugen die vorhergesagten AUC-Werte von Donidalorsen > 17 500 ng h/ml für den Körpergewichtsbereich von 30–40 kg, > 10 000 ng h/ml für 40–50 kg und et­wa 10 000 ng h/ml für 50–60 kg. Die ent­sprechenden Werte für Patienten mit ei­nem Körpergewicht > 60 kg lagen bei < 7 500 ng h/ml. Donidalorsen wurde nicht bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nierenfunktionsstörung, ter­mi­na­ler Nierenerkrankung oder mit­tel­schwe­rer bzw. schwerer Le­berfunktionsstörung untersucht.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Karzinogenität

In ei­ner 6-monatigen Karzinogenitätsstudie an transgenen (Tg.rasH2) Mäusen führte die subkutane Ver­ab­rei­chung von Donidalorsen (5, 10, 20 oder 60 mg/kg) oder ei­nem Nagetier-spezifischen Surrogat (10 mg/kg) einmal alle 2 Wochen nicht zu ei­ner Zunahme bösartiger Tumoren, was darauf hindeutet, dass beim Men­schen kein karzinogenes Risiko be­steht.

Genotoxizität

Donidalorsen erwies sich in Assays in vitro (bakterielle Rückmutation, Chromosomenaberration in Lungenzellen des chi­nesischen Hams­ters) und in vivo (Maus-Knochenmark-Mikronukleus) als negativ hinsichtlich Genotoxizität.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

Die subkutane Ver­ab­rei­chung von Donidalorsen (0, 5, 10 oder 20 mg/kg/Woche) oder ei­nem aktiven PKK-In­hi­bi­tor für Nagetiere (5 mg/kg/Woche) an Mäuse jeden zweiten Tag während der Trächtigkeit und wöchentlich während der Laktation führte zu keinen unerwünschten Wirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung.

In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Mäusen stiegen die Kon­zen­tra­tio­nen von Donidalorsen in der Milch von lak­tie­ren­den Mäusen bei Dosen ≥ 10 mg/kg/Woche dosis­ab­hängig an. Diese Kon­zen­tra­tio­nen von Donidalorsen in der Milch waren aber > 3 000-mal nied­ri­ger als die be­ob­ach­teten Ge­we­be­kon­zen­tra­tio­nen. Obwohl Donidalorsen in der Muttermilch von Mäusen nachgewiesen wurde, war eine systemische Exposition der Jungen aufgrund der fehlenden oralen Resorption von Donidalorsen nicht zu erwarten.

In Tierstudien führte die Ver­ab­rei­chung von Donidalorsen oder ei­nem pharmakologisch aktiven Nagetier-spezifischen Surrogat in ei­ner kombinierten Studie zur Fertilität und em­bryofötalen Entwicklungstoxizität an Mäusen nicht zu Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität oder em­bryofötale Entwicklung.

Die subkutane Ver­ab­rei­chung von Donidalorsen (0, 1, 4 oder 10 mg/kg/Woche) oder ei­nes Nagetier-aktiven In­hi­bi­tors von Präkallikrein (PKK) (4 mg/kg/Woche) an männliche und weibliche Mäuse wöchentlich, vor und während der Paarung und weiterhin jeden zweiten Tag bei den Weibchen während des Zeitraums der Organogenese führte zu keinen unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität, Trächtigkeit oder em­bryofötale Entwicklung.

Na­tri­um­di­hy­dro­gen­phos­phat (E 339)
Di­na­tri­um­hy­dro­gen­phos­phat (E 339)
Na­tri­um­chlo­rid
Was­ser für In­jektionszwe­cke
Salz­säu­re (E 507) (zur Einstellung des pH-Werts)
Na­tri­um­hy­dro­xid (E 524) (zur Einstellung des pH-Werts)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre.

Dawnzera kann in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) für einen einmaligen Zeitraum von bis zu 6 Wochen aufbewahrt werden, jedoch nicht über das Verfalldatum hinaus.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

0,8 ml ste­rile Lö­sung in ei­ner Einwegspritze aus Typ-I-Glas mit ei­ner integrierten („staked“) Nadel aus Edelstahl, starrem Nadelschutz und ei­nem Kolbenstopfen aus si­li­ko­ni­siertem Chlorbu­tylelastomer. Der gefüllte Primärbehälter und ein Pen werden zu ei­nem Fertigpen zu­sam­men­ge­setzt, der etikettiert und in ei­nem undurchsichtigen Karton mit ei­ner Trennwand verpackt wird, um den Fertigpen zu sichern und den Inhalt vor Licht zu schützen.

Packung mit ei­nem Fertigpen.
Packung mit drei Fertigpens.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Vor Beginn der Be­handlung müssen Patienten und/oder Betreuungspersonen in der ordnungsgemäßen Vorbereitung und Ver­ab­rei­chung von Dawnzera geschult werden (siehe Gebrauchsanleitung).

• Der Einzeldosis-Fertigpen sollte 30 Minuten vor der In­jektion aus dem Kühlschrank genommen werden, damit er Raumtemperatur annehmen kann. Er darf nicht auf andere Weise erwärmt werden.

• Der Fertigpen muss vor der Verwendung ei­ner Sichtprüfung unterzogen werden. Die Lö­sung soll klar und farblos bis gelb aussehen. Die Lö­sung darf nicht injiziert werden, wenn sie gefroren erscheint. Der Fertigpen darf nicht verwendet werden, wenn vor der Ver­ab­rei­chung Trübung, Schwebstoffe oder Verfärbung be­ob­ach­tet werden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.