Rivaroxaban nio 15 mg Filmtabletten

Erwachsene
Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern und ei­nem oder mehreren Risikofak­toren, wie kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ab 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke in der Anamnese.

Be­handlung von tiefen Ve­nen­throm­bo­sen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen. (Bei hämodynamisch instabilen LE-Patienten siehe Abschnitt 4.4.)

Kinder und Jugendliche
Be­handlung von venösen Thromboembolien (VTE) sowie Prophylaxe von deren Re­zi­diven bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit ei­nem Körpergewicht von 30 bis 50 kg nach mindestens 5 Tagen initialer paren­te­ra­ler Antikoagulationstherapie.

Dosierung

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Erwachsenen
Die empfohlene Dosis ist 20 mg einmal täglich, was auch der empfohlenen Maximaldosis ent­spricht.

Die Therapie mit Ri­va­ro­xa­ban sollte über längere Zeit hinweg fortgesetzt werden, vorausgesetzt, der Nutzen der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien überwiegt das Risiko ei­ner Blutung (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn eine Einnahme vergessen wurde, sollte der Patient Ri­va­ro­xa­ban sofort einnehmen und am nächsten Tag mit der täglichen Einzeldosis wie empfohlen fortfahren. Es sollte keine doppelte Dosis an ei­nem Tag eingenommen werden, um eine vergessene Einnahme nachzuholen.

Be­handlung von TVT, Be­handlung von LE und Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen
Die empfohlene Dosis zur Initialbehandlung von aku­ten TVT oder LE ist 15 mg zweimal täglich innerhalb der ersten drei Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich für die Weiterbehandlung sowie zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE.

Eine kurze Therapiedauer (mindestens 3 Monate) sollte bei Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen die TVT oder LE durch schwerwiegende, vorübergehende Risikofak­toren (z.B. kürzliche größere Operation oder Trauma) hervorgerufen wurde. Eine längere Therapiedauer sollte bei Patienten mit provozierter TVT oder LE, die nicht durch schwerwiegende, vorübergehende Risikofak­toren hervorgerufen wurde, mit unprovozierter TVT oder LE, oder bei Patienten, die eine Vorgeschichte mit rezidivierenden TVT oder LE haben, in Erwägung gezogen werden.

Wenn eine verlängerte Prophylaxe ei­ner rezidivierenden TVT oder LE angezeigt ist (nach Abschluss ei­ner mindestens 6-monatigen Therapie für eine TVT oder LE), beträgt die empfohlene Dosis 10 mg einmal täglich. Bei Patienten, bei denen das Risiko ei­ner rezidivierenden TVT oder LE als hoch eingeschätzt wird, wie z.B. bei Patienten mit komplizierten Komorbiditäten, oder bei Patienten, bei denen unter der verlängerten Prophylaxe mit Ri­va­ro­xa­ban 10 mg einmal täglich eine rezidivierende TVT oder LE aufgetreten ist, sollte eine Dosierung von Ri­va­ro­xa­ban 20 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden.

Die Therapiedauer und die Auswahl der Dosierung sollten individuell nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Be­handlung ge­genüber dem Blu­tungs­ri­si­ko erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Um nach Tag 21 den Wechsel der Dosierung von 15 mg auf 20 mg zu unterstützen, ist zur Be­handlung von TVT/LE eine 4-Wochen-Starterpackung von anderen Herstellern verfügbar.

Wenn eine Dosis während der Be­handlungsphase, in der 15 mg zweimal täglich eingenommen werden (Tag 1 - 21), vergessen wurde, sollte der Patient Ri­va­ro­xa­ban sofort einnehmen, um die Tagesdosis von 30 mg Ri­va­ro­xa­ban sicherzustellen. In diesem Fall können zwei 15-mg-Ta­blet­ten auf einmal eingenommen werden. Der Patient sollte am nächsten Tag mit der regulären Einnahme von 15 mg zweimal täglich wie empfohlen fortfahren.

Wenn eine Dosis während der Be­handlungsphase, in der einmal täglich eingenommen werden soll, vergessen wurde, sollte der Patient Ri­va­ro­xa­ban sofort einnehmen und am nächsten Tag mit der regulären Einnahme einmal täglich wie empfohlen fortfahren.
Es sollte keine doppelte Dosis an ei­nem Tag eingenommen werden, um eine vergessene Einnahme nachzuholen.

Be­handlung von VTE sowie Prophylaxe von deren Re­zi­diven bei Kindern und Jugendlichen
Die Be­handlung mit Ri­va­ro­xa­ban bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sollte nach mindestens 5 Tagen initialer paren­te­ra­ler Antikoagulationstherapie begonnen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Dosis für Kinder und Jugendliche richtet sich nach dem Körpergewicht.
- Körpergewicht zwischen 30 und 50 kg:
Es wird eine einmal tägliche Dosis von 15 mg Ri­va­ro­xa­ban empfohlen. Dies ist die maximale Tagesdosis.
- Körpergewicht von 50 kg oder mehr:
Es wird eine einmal tägliche Dosis von 20 mg Ri­va­ro­xa­ban empfohlen. Dies ist die maximale Tagesdosis.
- Für Patienten mit ei­nem Körpergewicht unter 30 kg siehe die Fachinformation von Ri­va­ro­xa­ban Granulat zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen.

Das Gewicht des Kindes ist zu überwachen und die Dosis regelmäßig zu kontrollieren, um sicherzustellen, dass eine therapeutisch wirksame Dosis beibehalten wird. Dosis­an­pas­sun­gen sollten nur auf der Grundlage von Änderungen des Körpergewichts vorgenommen werden.

Die Be­handlung sollte bei Kindern und Jugendlichen über mindestens 3 Monate fortgesetzt werden. Die Be­handlung kann auf bis zu 12 Monate ausgedehnt werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist. Es liegen keine Daten zu Kindern vor, die eine Dosisreduktion nach
6-monatiger Be­handlung unterstützen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ei­ner über 3 Monate hinaus fortgesetzten Therapie sollte individuell beurteilt werden, wobei das Risiko für eine rezidivierende Thrombose ge­gen das po­ten­zielle Blu­tungs­ri­si­ko abzuwägen ist.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte diese sobald wie möglich eingenommen werden, nachdem dies bemerkt wurde, jedoch nur am selben Tag. Ist dies nicht möglich, sollte der Patient die Dosis auslassen und mit der nächsten Dosis wie verschrieben fortfahren. Der Patient darf keine doppelte Dosis einnehmen, um eine vergessene Einnahme nachzuholen.

Umstellung von Vi­ta­min-K-Antagonisten (VKA) auf Ri­va­ro­xa­ban
- Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien:
Die VKA-Be­handlung sollte beendet und die Ri­va­ro­xa­ban-Therapie begonnen werden, sobald die In­ter­na­tio­nal Normalised Ratio (INR) ≤ 3,0 ist.
- Be­handlung von TVT, LE sowie Prophylaxe von deren Re­zi­diven bei Erwachsenen und Be­handlung von VTE sowie Prophylaxe von deren Re­zi­diven bei Kindern und Jugendlichen: Die VKA-Be­handlung sollte beendet und die Ri­va­ro­xa­ban-Therapie begonnen werden, sobald die INR ≤ 2,5 ist.
Wenn Patienten von VKAs auf Ri­va­ro­xa­ban umgestellt werden, werden die INR-Werte nach der Einnahme von Ri­va­ro­xa­ban fälschlicherweise erhöht sein. Die INR ist zur Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung von Ri­va­ro­xa­ban nicht aussagekräftig und sollte deshalb nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Umstellung von Ri­va­ro­xa­ban auf Vi­ta­min-K-Antagonisten (VKA)
Es be­steht die Möglichkeit ei­ner nicht ange­mes­senen Antikoagulation während der Umstellung von Ri­va­ro­xa­ban auf VKA. Eine kontinuierlich ange­mes­sene Antikoagulation muss während jeder Umstellung auf ein alterna­ti­ves Antikoagulans sicher­ge­stellt sein. Es muss beachtet werden, dass Ri­va­ro­xa­ban zu ei­ner erhöhten INR beitragen kann.
Bei Patienten, die von Ri­va­ro­xa­ban auf VKA umgestellt werden, sollte der VKA gleichzeitig verabreicht werden, bis die INR ≥ 2,0 ist. Während der ersten zwei Tage der Umstellungszeit sollte die übliche Anfangsdosierung des VKA an­ge­wendet werden, gefolgt von ei­ner VKA-Dosierung, die sich an den INR-Werten orientiert. Bei Patienten, die gleichzeitig Ri­va­ro­xa­ban und VKA einnehmen, sollte die INR- Messung nicht früher als 24 Stunden nach der vor­her­ge­hen­den Einnahme, aber vor der nächsten Einnahme von Ri­va­ro­xa­ban erfolgen. Sobald Ri­va­ro­xa­ban abgesetzt ist, kann eine zuverlässige INR- Bestimmung erfolgen, wenn die letzte Einnahme mindestens 24 Stunden zurückliegt (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Kinder, die von Ri­va­ro­xa­ban auf VKA umgestellt werden, müssen die Einnahme von Ri­va­ro­xa­ban bis 48 Stunden nach der ersten Dosis des VKA fortsetzen. Nach zweitägiger gleichzeitiger Anwendung sollte vor der nächsten vorgesehenen Ri­va­ro­xa­ban-Dosis eine INR-Messung erfolgen. Es wird geraten, die gleichzeitige Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban und dem VKA fortzusetzen, bis die INR ≥ 2,0 ist. Sobald Ri­va­ro­xa­ban abgesetzt ist, kann eine zuverlässige INR-Bestimmung erfolgen, wenn die letzte Einnahme 24 Stunden zurückliegt (siehe oben und Abschnitt 4.5).

Umstellung von parenteral verabreichten Antikoagulanzien auf Ri­va­ro­xa­ban
Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die momentan ein paren­te­ra­les Antikoagulans verabreicht bekommen, ist das paren­te­ra­le Antikoagulans abzusetzen. Mit Ri­va­ro­xa­ban ist 0 bis
2 Stunden vor dem Zeitpunkt, zu dem die nächste geplante Ver­ab­rei­chung des paren­te­ra­len Arzneimit­tels (z.B. niedermolekulare He­pa­rine) fällig wäre, oder zum Zeitpunkt des Absetzens ei­nes kontinuierlich verabreichten paren­te­ra­len Arzneimit­tels (z.B. intravenös verabreichtes un­fraktioniertes He­pa­rin) zu beginnen.

Umstellung von Ri­va­ro­xa­ban auf parenteral verabreichte Antikoagulanzien
Ri­va­ro­xa­ban sollte abgesetzt und die erste Dosis des paren­te­ra­len Antikoagulans zu dem Zeitpunkt verabreicht werden, an dem die nächste Ri­va­ro­xa­ban Dosis eingenommen werden sollte.

Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Erwachsene
Die begrenzten klinischen Daten von Patienten mit ei­ner schweren Nierenfunktionsstörung (Krea­tinin- Clearance 15 - 29 ml/min) weisen auf signifikant erhöhte Ri­va­ro­xa­ban Plasmakon­zentrationen hin.
Deshalb ist Ri­va­ro­xa­ban bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit ei­ner mit­tel­schwe­ren (Krea­tinin-Clearance 30 - 49 ml/min) oder ei­ner schweren Nierenfunktionsstörung (Krea­tinin-Clearance 15 - 29 ml/min) werden die folgenden Dosierungen empfohlen:

- Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern beträgt die empfohlene Dosis 15 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 5.2).

- Zur Be­handlung von TVT, Be­handlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE: Patienten sollten in den ersten 3 Wochen mit 15 mg zweimal täglich behandelt werden.
Anschließend, wenn die empfohlene Dosierung 20 mg einmal täglich ist, sollte eine Dosisreduktion von 20 mg einmal täglich auf 15 mg einmal täglich dann in Erwägung gezogen werden, wenn das abgeschätzte Blu­tungs­ri­si­ko des Patienten höher ist als das Risiko für rezidivierende TVT und LE. Die Empfehlung zur Anwendung von 15 mg basiert auf ei­ner PK- Modellierung und wurde nicht in klinischen Studien getestet (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2). Wenn die empfohlene Dosierung 10 mg einmal täglich ist, ist zu dieser Dosierung keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Bei Patienten mit ei­ner leichten Nierenfunktionsstörung (Krea­tinin-Clearance 50 - 80 ml/min) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
- Kinder und Jugendliche mit ei­ner leichten Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate 50 - 80 ml/min/1,73 m²): Gemäß den Daten zu Erwachsenen und begrenzten Daten zu Kindern und Jugendlichen ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
- Kinder und Jugendliche mit ei­ner mit­tel­schwe­ren oder schweren Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate < 50 ml/min/1,73 m²): Die Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban wird nicht empfohlen, da keine klinischen Daten vorliegen (siehe Abschnitt 4.4).

Le­berfunktionsstörungen
Ri­va­ro­xa­ban ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit Le­bererkrankungen, die mit ei­ner Koagulopathie und ei­nem klinisch relevanten Blu­tungs­ri­si­ko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern mit Le­berfunktionsstörung vor.

Ältere Patienten
Keine Dosis­an­pas­sung (siehe Abschnitt 5.2)

Körpergewicht
Keine Dosis­an­pas­sung bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.2)
Bei Kindern und Jugendlichen richtet sich die Dosis nach dem Körpergewicht.

Geschlecht
Keine Dosis­an­pas­sung (siehe Abschnitt 5.2)

Patienten, die kardiovertiert werden sollen
Bei Patienten, bei denen eine Kardioversion erforderlich sein kann, kann die Be­handlung mit
Ri­va­ro­xa­ban begonnen oder fortgesetzt werden.
Wenn sich die Kardioversionsstrategie auf eine transösophageale Echokardiographie (TEE) stützt, sollte die Ri­va­ro­xa­ban-Be­handlung bei Patienten, die bisher nicht mit Antikoagulanzien behandelt wurden, spätestens 4 Stunden vor der Kardioversion begonnen werden, um eine adäquate Antikoagulation sicher zu stellen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Für jeden Patienten sollte vor der Kardioversion die Bestätigung eingeholt werden, dass Ri­va­ro­xa­ban wie verschrieben eingenommen wurde. Bei Entscheidungen bezüglich Therapiebeginn und Therapiedauer sollten etablierte Leitlinienempfehlungen zum Umgang mit Antikoagulanzien bei Patienten, die kardiovertiert werden, in Betracht gezogen werden.

Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern, die sich ei­ner PCI (perkutane Ko­ro­nar­in­ter­ven­ti­on) mit Stentimplantation unterziehen
Bei Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern, die eine orale Antikoagulation benötigen und
sich ei­ner PCI mit Stentimplantation unterziehen, gibt es begrenzte Er­fahrungen mit ei­ner
re­du­zierten Dosis von 15 mg Ri­va­ro­xa­ban einmal täglich (oder 10 mg Ri­va­ro­xa­ban einmal täglich
bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Nierenfunktionsstörung [Krea­tinin-Clearance 30 – 49 ml/min]) in
Kombination mit ei­nem P2Y12-In­hi­bi­tor für die Dauer von maximal 12 Monaten (siehe Abschnitte
4.4 und 5.1).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ri­va­ro­xa­ban bei Kindern im Alter von 0 bis < 18 Jahren im
Anwendungsgebiet Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit
nicht-valvulärem Vor­hof­flim­mern ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Daher wird die
Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren in anderen Anwendungsgebieten als der Be­handlung von
VTE und Prophylaxe von deren Re­zi­diven nicht empfohlen.

Art der Anwendung
Erwachsene
Ri­va­ro­xa­ban ist zum Einnehmen.
Die Ta­blet­ten sind mit ei­ner Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

Zerklei­nern von Ta­blet­ten
Falls Patienten nicht in der Lage sind, die Ta­blet­ten als Ganzes zu schlucken, können
Ri­va­ro­xa­ban-Ta­blet­ten unmit­telbar vor der Anwendung auch zerstoßen und mit Was­ser oder
Ap­felmus gemischt und dann eingenommen werden. Unmit­telbar nach Einnahme der zerstoßenen
Ri­va­ro­xa­ban-Film­ta­blet­ten zu 15 mg oder 20 mg sollte Nahrung aufgenommen werden.
Zerstoßene Ta­blet­ten können auch über eine Magensonde verabreicht werden (siehe Abschnitte 5.2
und 6.6).

Kinder und Jugendliche mit ei­nem Körpergewicht zwischen 30 und 50 kg
Ri­va­ro­xa­ban ist zum Einnehmen.
Die Patienten sind anzuweisen, die Ta­blet­te mit Flüssigkeit zu schlucken. Sie sollte außerdem mit
ei­ner Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Ta­blet­ten sollten in ei­nem Abstand
von ca. 24 Stunden eingenommen werden.

Falls der Patient die Dosis sofort wieder ausspuckt oder sich innerhalb von 30 Minuten nach
Dosisgabe erbricht, sollte eine neue Dosis gegeben werden. Erbricht sich der Patient jedoch mehr
als 30 Minuten nach der Einnahme, sollte die Dosis nicht erneut verabreicht und die nächste Dosis
wie vorgesehen eingenommen werden.

Die Ta­blet­te darf nicht geteilt werden, um eine Teildosis der Ta­blet­te zu erhalten.

Zerklei­nern von Ta­blet­ten
Falls Patienten nicht in der Lage sind, die Ta­blet­ten als Ganzes zu schlucken, sollte Ri­va­ro­xa­ban
Granulat zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen verwendet werden.
Wenn die Suspension zum Einnehmen nicht sofort verfügbar ist und Dosen von 15 mg oder 20 mg
Ri­va­ro­xa­ban verschrieben wurden, können diese durch Zerstoßen der 15 mg oder 20 mg Ta­blet­te
und nachfolgendem Mischen mit Was­ser oder Ap­felmus unmit­telbar vor der Anwendung
her­ge­stellt und dann eingenommen werden.
Zerstoßene Ta­blet­ten können über eine nasogastrale Sonde oder eine Magensonde verabreicht
werden (siehe Abschnitte 5.2 und 6.6).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Akute, klinisch relevante Blutungen.

Läsionen oder klinische Situationen, wenn diese als signifikantes Risiko für eine schwere Blutung angesehen werden. Dies kön­nen unter anderem aku­te oder kürzlich aufgetretene gas­tro­in­tes­ti­nale Ulzerationen, maligne Neo­pla­sien mit hohem Blu­tungs­ri­si­ko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene in­tra­kra­ni­el­le Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspi­nale oder intraze­re­brale vaskuläre Anomalien sein.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z.B. un­fraktionierte He­pa­rine (UFH), niedermolekulare He­pa­rine (Eno­xa­pa­rin, Dal­te­pa­rin etc.), He­pa­rinderivate (Fon­da­pa­ri­nux etc.), orale Antikoagulanzien (War­farin, Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat, Api­xa­ban etc.), außer in der speziellen Situation der Umstellung der Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit ei­nes zen­tralvenösen oder ar­te­ri­ellen Katheters zu erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Le­bererkrankungen, die mit ei­ner Koagulopathie und ei­nem klinisch relevanten Blu­tungs­ri­si­ko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind (siehe Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Eine klinische Überwachung in Über­ein­stimmung mit der antikoagulatorischen Praxis wird während der gesamten Be­hand­lungs­dauer empfohlen.

Blu­tungs­ri­si­ko
Wie bei anderen Antikoagulanzien sollten Patienten, die Ri­va­ro­xa­ban einnehmen, sorgfältig auf Blutungsanzeichen be­ob­ach­tet werden. Bei Fällen mit ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko wird empfohlen, es mit Vorsicht einzusetzen. Die Gabe von Ri­va­ro­xa­ban sollte bei Auftreten ei­ner schweren Blutung unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.9).

In den klinischen Studien wurden Schleim­haut­blu­tun­gen (z.B. Nasenbluten, gingivale, gas­tro­in­tes­ti­nale, urogenitale einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter Mens­tru­a­tionsblutungen) und An­ämie während der Langzeitbehandlung unter Ri­va­ro­xa­ban häufiger be­ob­ach­tet als unter VKA-Be­handlung. Deshalb könnte zusätzlich zur ange­mes­senen klinischen Überwachung eine Laboruntersuchung des Hämoglobins/Hämatokrits zur Erkennung okkulter Blutungen und zur Bestimmung der klinischen Bedeutung offenkundiger Blutungen von Nutzen sein, wenn dieses für ange­mes­sen gehalten wird.

Verschiedene Untergruppen von Patienten, die unten näher beschrieben werden, haben ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko. Diese Patienten müssen von Beginn der Be­handlung an sorgfältig auf Anzeichen und Symptome für Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen und An­ämien überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Bei jedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollte nach ei­ner Blutungsquelle gesucht werden.

Obwohl die Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban keine Routineüberwachung der Exposition erfordert, kön­nen die mit ei­nem kalibrierten, quantitativen Anti-Faktor Xa-Test bestimmten Ri­va­ro­xa­ban- Spiegel dann in Ausnahmesituationen hilfreich sein, wenn die Kenntnis der Ri­va­ro­xa­ban-Exposition helfen kann, klinische Entscheidungen zu treffen, z.B. bei Überdosierung und Notfalloperationen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Es liegen nur begrenzte Daten bei Kindern mit ei­ner Hirnvenen- und Sinusthrombose vor, die eine ZNS-Infektion haben (siehe Abschnitt 5.1). Das Blu­tungs­ri­si­ko sollte vor und während der Therapie mit Ri­va­ro­xa­ban sorgfältig abgewogen werden.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Bei erwachsenen Patienten mit ei­ner schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance
< 30 ml/min) kann der Ri­va­ro­xa­ban Plasmaspiegel signifikant erhöht sein (im Mittel 1,6‑fach), was zu ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko führen kann. Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von 
15 - 29 ml/min ist Ri­va­ro­xa­ban mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Ri­va­ro­xa­ban sollte mit Vorsicht bei Patienten mit ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung eingesetzt werden, die gleichzeitig andere Arzneimit­tel erhalten, die zu erhöhten Ri­va­ro­xa­ban-Plasmaspiegeln führen (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Kindern und Jugendlichen mit ei­ner mit­tel­schwe­ren oder schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (glomeruläre Filtrationsrate < 50 ml/min/1,73 m2) wird die Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban nicht empfohlen, da keine klinischen Daten vorliegen.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln
Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Be­handlung mit Azol-Antimykotika (wie Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Vo­ri­co­na­zol und Po­sa­co­na­zol) oder HIV-Pro­te­aseinhibitoren (z.B. Ri­to­na­vir) erhalten, wird die Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke In­hi­bi­toren sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp und kön­nen daher die Plasmakon­zentration von Ri­va­ro­xa­ban in ei­nem klinisch relevanten Ausmaß erhöhen (im Mittel 2,6‑fach), was zu ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko führen kann. Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern vor, die gleichzeitig eine systemische Be­handlung mit starken In­hi­bi­toren sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die Ge­rinnung wirkenden Arzneimit­teln wie nicht-steroidalen Entzündungshemmern (NSARs), Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re und Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern oder selek­ti­ven Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI, selective se­rotonin reuptake inhibitors) und Se­ro­to­nin-Nor­adre­na­lin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI, se­rotonin norepinephrine reuptake inhibitors) behandelt werden. Bei Patienten mit dem Risiko ei­ner ulzerativen gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­krankung kann eine ange­mes­sene pro­phy­laktische Be­handlung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Weitere Risikofak­toren für Blutungen
Wie andere Antithrombotika, wird auch Ri­va­ro­xa­ban nicht bei Patienten empfohlen, die ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko aufweisen, wie z.B. bei:
• angeborenen oder erworbenen Blut­ge­rin­nungs­stö­run­gen
• nicht ein­ge­stel­lter schwerer ar­te­ri­eller Hypertonie
• anderen Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts ohne aktive Ulzeration, die möglicherweise zu
Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen führen kön­nen (z.B. entzündliche Darmerkrankung, Ösophagitis, Gas­tri­tis und gastro-ösophageale Refluxkrankheit)
• vaskulärer Retinopathie
• Bronchiektasien oder pulmonaler Blutung in der Anamnese

Patienten mit Krebs
Bei Patienten mit maligner Er­krankung kann gleichzeitig ein erhöhtes Blutungs- und Thromboserisiko be­stehen. Der individuelle Nutzen ei­ner antithrombotischen Be­handlung sollte bei Patienten mit aktiver Krebserkrankung in Abhängigkeit von Tumorlokalisation, antineoplastischer Therapie und Stadium der Er­krankung ge­gen das Blu­tungs­ri­si­ko abgewogen werden. Tumore im Gastroin­tes­ti­nal- oder Urogenitaltrakt wurden mit ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko während ei­ner Ri­va­ro­xa­ban-Therapie in Verbindung gebracht.
Bei Patienten mit malignen Neo­pla­sien mit hohem Blu­tungs­ri­si­ko ist die Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit künstlichen Herzklappen
Ri­va­ro­xa­ban sollte nicht zur Thromboprophylaxe bei Patienten an­ge­wendet werden, bei denen kürzlich eine Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) durchgeführt wurde. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ri­va­ro­xa­ban wurden bei Patienten mit künstlichen Herzklappen nicht untersucht; daher liegen keine Daten vor, die eine ange­mes­sene antikoagulatorische Wirkung von Ri­va­ro­xa­ban in dieser Patientengruppe belegen. Die Be­handlung mit Ri­va­ro­xa­ban wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit ei­nem Anti­phos­pho­li­pid-Syn­drom
Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschließlich Ri­va­ro­xa­ban werden nicht für Patienten mit ei­ner Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Anti­phos­pho­li­pid-Syn­drom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Be­handlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit ei­ner Vi­ta­min-K-Antagonisten-Therapie mit ei­ner erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Er­eignisse verbunden sein.

Patienten, die sich ei­ner PCI mit Stentimplantation unterziehen
Aus ei­ner interventionellen Studie mit dem primären Ziel, die Sicherheit bei Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern, die sich ei­ner PCI mit Stentimplantation unterziehen, zu beurteilen, sind klinische Daten verfügbar. Die Daten zur Wirk­samkeit in dieser Population sind begrenzt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). Für solche Patienten mit Schlaganfall/ transitorischer ischämischer Attacke (TIA) in der Anamnese liegen keine Daten vor.

Hämodynamisch instabile LE-Patienten oder Patienten, die eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen
Ri­va­ro­xa­ban wird nicht empfohlen als Alterna­ti­ve zu un­fraktioniertem He­pa­rin bei Patienten mit ei­ner Lungenembolie, die hämodynamisch instabil sind oder eventuell eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen, da die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ri­va­ro­xa­ban unter diesen klinischen Bedingungen nicht untersucht wurden.

Spinal-/Epiduralanästhesie oder -punktion
Bei der Anwendung von neuroaxialer Anästhesie (Spinal/Epiduralanästhesie) oder Spinal/Epiduralpunktion kön­nen bei Patienten, die mit Antikoagulanzien zur Prävention thromboembolischer Kom­plikationen behandelt werden, epidurale oder spi­nale Hämatome, die zu langfristiger oder dauerhafter Lähmung führen, auftreten. Dieses Risiko kann durch die postoperative Verwendung ei­nes epiduralen Verweilkatheters oder der gleichzeitigen Anwendung von anderen, auf die Ge­rinnung wirkenden Arzneimit­teln erhöht sein. Das Risiko kann auch bei trau­matischer oder wiederholter Spinal-/Epiduralpunktion erhöht sein. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome von neurologischen Störungen zu kontrollieren (z.B. Taubheits- oder Schwächegefühl in den Beinen, Störungen der Darm- oder Blasenfunktion). Wenn eine neurologische Beeinträchtigung festgestellt wird, ist eine Di­a­gno­se­stel­lung und Be­handlung dringend erforderlich. Vor ei­nem neuroaxialen Eingriff sollte der Arzt bei Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden sollen oder Patienten, die zur Vermeidung ei­ner Thrombose Antikoagulanzien erhalten, den po­ten­ziellen Nutzen ge­gen das Risiko abwägen. Es gibt keine klinischen Er­fahrungen zur Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban 15 mg in diesen Situationen.
Um das po­ten­zielle Blu­tungs­ri­si­ko, das mit der gleichzeitigen Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban und neuronaler (epidural/spi­nal) Anästhesie oder Spinalpunktion verbunden ist, zu reduzieren, sollte das pharmakokinetische Profil von Ri­va­ro­xa­ban berücksichtigt werden. Die Anlage oder Entfernung ei­nes Epiduralkatheters oder eine Lumbalpunktion sind am besten durchzuführen, wenn die antikoagulatorische Wirkung von Ri­va­ro­xa­ban als gering eingeschätzt wird. Der exakte Zeitpunkt, wann bei jedem Patienten eine möglichst geringe antikoagulatorische Wirkung erreicht wird, ist jedoch nicht bekannt und sollte ge­gen die Dringlichkeit des dia­gnos­tisch­en Verfahrens abgewogen werden.

Basierend auf den allgemeinen PK-Eigenschaften sollte die Entfernung ei­nes Epiduralkatheters frühestens zwei Halbwertszeiten, d. h. bei jungen erwachsenen Patienten frühestens 18 Stunden und bei älteren Patienten frühestens 26 Stunden, nach der letzten Einnahme von Ri­va­ro­xa­ban erfolgen (siehe Abschnitt 5.2).
Die nächste Einnahme von Ri­va­ro­xa­ban sollte frühestens 6 Stunden nach Entfernung des Katheters erfolgen.
Nach ei­ner trau­matischen Punktion ist die nächste Gabe von Ri­va­ro­xa­ban um 24 Stunden zu verschieben.
Es liegen keine Daten zum Zeitpunkt der Anlage oder Entfernung ei­nes neuroaxialen Katheters bei Kindern unter Ri­va­ro­xa­ban vor. In diesen Fällen ist Ri­va­ro­xa­ban abzusetzen und ein kurz wirksames paren­te­ra­les Antikoagulans in Erwägung zu ziehen.

Dosierungsempfehlungen vor und nach invasiven Verfahren und chirurgischen Eingriffen
Falls ein invasives Verfahren oder ein chirurgischer Eingriff notwendig ist, sollte Ri­va­ro­xa­ban
15 mg mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden, falls dies möglich ist und der Arzt es aus klinischer Sicht vertreten kann.
Falls der Eingriff nicht aufgeschoben werden kann, sollte das erhöhte Blu­tungs­ri­si­ko ge­genüber der Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.
Ri­va­ro­xa­ban sollte nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen Intervention sobald wie möglich wieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt und eine nach Beurteilung des behandelnden Arztes ange­mes­sene Hämostase eingesetzt hat (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten
Mit zunehmendem Alter kann sich das Blu­tungs­ri­si­ko erhöhen (siehe Abschnitt 5.2).

Dermatologische Reaktionen
Schwere Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom/toxisch epidermaler Nekrolyse und DRESS-Syn­drom, wurden während der Beobachtung nach der Marktzulassung in Verbindung mit der Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu Beginn der Therapie scheinen die Patienten das höchste Risiko für diese Reaktionen zu haben: Das Auftreten der Reaktion erfolgte in der Mehrzahl der Fälle innerhalb der ersten Be­handlungswochen. Ri­va­ro­xa­ban muss beim ersten Auftreten von schwerem Haut­aus­schlag (insbesondere sich ausbreitend, stark und/oder blasenbildend), oder jedem anderen Anzeichen von Über­emp­find­lich­keit in Verbindung mit Schleimhautläsionen abgesetzt werden.

Informationen über sonstige Be­stand­tei­le
Ri­va­ro­xa­ban nio 15 mg Film­ta­blet­ten enthalten Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Ri­va­ro­xa­ban nio 15 mg Film­ta­blet­ten enthalten weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Ri­va­ro­xa­ban nio 15 mg Film­ta­blet­ten enthalten den Azo-Farb­stoff Gelb­oran­ge-S-Alu­mi­ni­um­salz (E 110). Dieser Hilfsstoff kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Das Ausmaß der Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen ist nicht bekannt. Bei Kindern und Jugendlichen sollten die nachfolgend aufgeführten Daten zu Wechselwirkungen bei Erwachsenen und die Warnhinweise in Abschnitt 4.4 berücksichtigt werden.

CYP3A4- und P-gp-In­hi­bi­toren
Die gleichzeitige Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban und Ke­to­con­azol (400 mg einmal täglich) oder Ri­to­na­vir (600 mg zweimal täglich) führte zu ei­nem 2,6‑fachen bzw. 2,5‑fachen Anstieg der mittleren AUC sowie zu ei­nem 1,7‑fachen bzw. 1,6‑fachen Anstieg der mittleren C_max von Ri­va­ro­xa­ban. Der Anstieg ging mit ei­ner signifikanten Zunahme der pharmakodynamischen Wirkung einher, was zu ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko führen kann. Deshalb wird die Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Be­handlung mit Azol-Antimykotika wie Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Vo­ri­co­na­zol und Po­sa­co­na­zol oder mit
HIV-Pro­te­aseinhibitoren erhalten, nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke In­hi­bi­toren sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp (siehe Abschnitt 4.4).

Von Wirk­stof­fen, die nur einen der Eliminationswege von Ri­va­ro­xa­ban, entweder CYP3A4 oder
P-gp, stark inhibieren, wird erwartet, dass sie die Plasmakon­zentration von Ri­va­ro­xa­ban in ei­nem geringeren Ausmaß erhöhen. Clari­thro­mycin (500 mg zweimal täglich) beispielsweise, ein starker In­hi­bi­tor von CYP3A4 und moderater In­hi­bi­tor von P-gp, führte zu ei­nem 1,5‑fachen Anstieg der mittleren AUC und ei­nem 1,4‑fachen Anstieg der C_max von Ri­va­ro­xa­ban. Die Wechselwirkung mit Clari­thro­mycin ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein. (Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung: siehe Abschnitt 4.4).

Ery­thro­my­cin (500 mg dreimal täglich), ein moderater In­hi­bi­tor von CYP3A4 und P-gp, führte zu ei­nem 1,3‑fachen Anstieg der mittleren AUC und C_max von Ri­va­ro­xa­ban. Die Wechselwirkung mit Ery­thro­my­cin ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein.
Bei Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung führte Ery­thro­my­cin (500 mg dreimal täglich) im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion zu ei­nem 1,8‑fachen Anstieg der mittleren AUC und ei­nem 1,6‑fachen Anstieg der C_max von Ri­va­ro­xa­ban. Bei Patienten mit mit­telgradiger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung induzierte Ery­thro­my­cin ge­genüber Personen mit normaler Nierenfunktion einen 2,0‑fachen Anstieg der mittleren AUC und einen 1,6‑fachen Anstieg der C_max von Ri­va­ro­xa­ban. Der Effekt von Ery­thro­my­cin ist additiv zu dem der Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (siehe Abschnitt 4.4).

Flu­cona­zol (400 mg einmal täglich), welches als ein moderater CYP3A4-In­hi­bi­tor betrachtet wird, führte zu ei­nem 1,4‑fachen Anstieg der mittleren Ri­va­ro­xa­ban AUC und ei­nem 1,3‑fachen Anstieg der mittleren C_max. Die Wechselwirkung mit Flu­cona­zol ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein. (Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung: siehe Abschnitt 4.4).

Betrachtet man die begrenzt vorliegenden klinischen Daten zu Dro­ne­da­ron, sollte eine gleichzeitige Gabe mit Ri­va­ro­xa­ban vermieden werden.

Antikoagulanzien
Bei kombinierter Gabe von Eno­xa­pa­rin (40 mg Einmalgabe) mit Ri­va­ro­xa­ban (10 mg Einmalgabe) wurde ein additiver Effekt auf die Anti-Faktor Xa-Ak­ti­vi­tät ohne wei­te­re Auswirkungen auf die Ge­rinnungstests (PT, aPTT) be­ob­ach­tet. Eno­xa­pa­rin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ri­va­ro­xa­ban.
Wegen des erhöhten Blu­tungs­ri­si­kos ist bei Patienten, die gleichzeitig andere Antikoagulanzien erhalten, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

NSARs/Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer
Bei gleichzeitiger Gabe von Ri­va­ro­xa­ban (15 mg) und 500 mg Na­pro­xen wurde keine klinisch relevante Verlängerung der Blu­tungs­zeit be­ob­ach­tet. Einzelne Patienten kön­nen jedoch eine verstärkte pharmakodynamische Wirkung zeigen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Ri­va­ro­xa­ban und 500 mg Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re wurden keine klinisch
signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen be­ob­ach­tet. Clo­pi­do­grel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Ri­va­ro­xa­ban (15 mg). Jedoch wurde bei ei­ner Subgruppe von Patienten eine relevante Zunahme der Blu­tungs­zeit festgestellt, die nicht mit der Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion, dem P-Selektin- oder dem GPIIb/IIIa-Rezeptor-Level korrelierte.
Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit NSARs (einschließlich Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re) plus Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern behandelt werden, da für diese Arzneimit­tel ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko bekannt ist (siehe Abschnitt 4.4).

SSRI/SNRI
Wie bei anderen Antikoagulanzien kann bei gleichzeitiger Anwendung mit SSRI oder SNRI ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko be­stehen, da für SSRI und SNRI eine Wirkung auf Thrombozyten beschrieben wurde. Bei gleichzeitiger Anwendung im klinischen Entwicklungsprogramm für Ri­va­ro­xa­ban wurden in allen Be­handlungsgruppen numerisch hö­he­re Raten schwerer oder nicht schwerer klinisch relevanter Blutungen be­ob­ach­tet.

War­farin
Eine Umstellung von Patienten vom Vi­ta­min-K-Antagonisten War­farin (INR 2,0 bis 3,0) auf Ri­va­ro­xa­ban (20 mg) oder von Ri­va­ro­xa­ban (20 mg) auf War­farin (INR 2,0 bis 3,0) erhöhte die Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte von bis zu 12 wurden be­ob­ach­tet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der Faktor Xa-Ak­ti­vi­tät und das endogene Throm­binpotential additiv waren.
Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Ri­va­ro­xa­ban während der Umstellungszeit erwünscht ist, kön­nen die Anti-Faktor Xa-Ak­ti­vi­tät, PiCT und Heptest verwendet werden, da diese Tests durch War­farin nicht beeinträchtigt werden. Am vierten Tag nach der letzten War­farindosis wiesen alle Tests (einschließlich PT, aPTT, Hemmung der Faktor
Xa-Ak­ti­vi­tät und ETP) nur die Wirkung von Ri­va­ro­xa­ban nach.
Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von War­farin während der Umstellungszeit erwünscht ist, kann die INR-Messung zum Zeitpunkt Ctrough von Ri­va­ro­xa­ban verwendet werden (24 Stunden nach vorheriger Einnahme von Ri­va­ro­xa­ban), da dieser Test zu diesem Zeitpunkt nur geringfügig durch Ri­va­ro­xa­ban beeinträchtigt wird.
Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen War­farin und Ri­va­ro­xa­ban be­ob­ach­tet.

CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Gabe von Ri­va­ro­xa­ban mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin führte zu ei­ner Abnahme der mittleren AUC von Ri­va­ro­xa­ban um ca. 50 % und damit zu ei­ner verminderten pharmakodynamischen Wirkung. Die gleichzeitige Gabe von Ri­va­ro­xa­ban und anderen starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal oder Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum)) kann ebenfalls die Plasmakon­zentration von Ri­va­ro­xa­ban senken. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren vermieden werden, es sei denn, der Patient wird engmaschig auf Zeichen und Symptome ei­ner Thrombose überwacht.

Andere Begleittherapien
Bei gleichzeitiger Gabe von Ri­va­ro­xa­ban und Mi­da­zo­lam (Substrat von CYP3A4), Di­go­xin (Substrat von P-gp), Ator­va­sta­tin (Substrat von CYP3A4 und P-gp) oder Ome­pra­zol (Protonenpumpenhemmer) wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen be­ob­ach­tet. Ri­va­ro­xa­ban hat weder eine inhibierende noch induzierende Wirkung auf relevante CYP-Isoenzyme, wie z.B. CYP3A4.

Laborparameter
Die Ge­rinnungsparameter (z.B. PT, aPTT, HepTest) werden erwartungsgemäß durch die Wirkungsweise von Ri­va­ro­xa­ban beeinflusst (siehe Abschnitt 5.1).

Schwangerschaft
Sicherheit und Wirk­samkeit von Ri­va­ro­xa­ban bei schwangeren Frauen sind nicht erwiesen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der möglichen Reproduktionstoxizität, des intrinsischen Blu­tungs­ri­si­kos und der nachgewiesenen Plazentagängigkeit von Ri­va­ro­xa­ban ist Ri­va­ro­xa­ban während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten vermeiden, während der Be­handlung mit Ri­va­ro­xa­ban schwanger zu werden.

Stillzeit
Sicherheit und Wirk­samkeit von Ri­va­ro­xa­ban bei stillenden Frauen sind nicht erwiesen. Tierexperimentelle Daten weisen darauf hin, dass Ri­va­ro­xa­ban in die Muttermilch übergeht. Daher ist Ri­va­ro­xa­ban während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung verzichtet werden soll / die Be­handlung zu unterbrechen ist.

Fertilität
Es liegen keine speziellen Studien mit Ri­va­ro­xa­ban zur Untersuchung der Auswirkungen auf die Fertilität am Men­schen vor. Eine Studie zur Fertilität männlicher und weiblicher Ratten zeigte keine Auswirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

Ri­va­ro­xa­ban hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen wie Synkope (ge­le­gentlich auftretend) und Schwindel (häufig auftretend) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Ri­va­ro­xa­ban wurde in dreizehn pivotalen Phase-III-Studien untersucht (siehe Tabelle 1).

Insgesamt wurden 69.608 erwachsene Patienten in neunzehn Phase-III-Studien und 488 pädiatrische Patienten in zwei Phase-II-Studien und zwei Phase-III-Studien mit Ri­va­ro­xa­ban behandelt.

Tabelle 1: Anzahl der untersuchten Patienten, Tagesgesamtdosis und maximale Be­hand­lungs­dauer in Phase-III-Studien

* Patienten, die mit mindestens ei­ner Dosis Ri­va­ro­xa­ban behandelt wurden
** Aus der VOYAGER PAD-Studie

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten unter Ri­va­ro­xa­ban waren Blutungen (Tabelle 2) (siehe auch Abschnitt 4.4 und „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten). Bei den Blutungen, die am häufigsten gemeldet wurden, handelte es sich um Epistaxis (4,5 %) und Blutungen im Gastroin­tes­ti­naltrakt (3,8 %).

Tabelle 2: Er­eignisraten für Blutungen* und Anämie bei Patienten, die in den abgeschlossenen Phase-III-Studien mit Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Ri­va­ro­xa­ban behandelt wurden

* Bei allen Ri­va­ro­xa­ban-Studien wurden sämtliche Blu­tungs­er­eig­nis­se gesammelt, berichtet und adjudiziert.
** In der COMPASS-Studie wurde eine geringe Anämie-Inzidenz be­ob­ach­tet, da ein selektiver Ansatz zur Erfassung unerwünschter Er­eignisse angewandt wurde.
*** Es wurde ein selektiver Ansatz zur Erfassung unerwünschter Er­eignisse angewandt.
# Aus der VOYAGER PAD-Studie

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Häufigkeiten der von erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichteten Nebenwirkungen mit Ri­va­ro­xa­ban sind in Tabelle 3 nach Sys­tem­or­gan­klas­sen (gemäß MedDRA) und nach Häufigkeit zusammengefasst.

Die Häufigkeiten werden wie folgt eingeteilt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 3: Alle Nebenwirkungen, die bei erwachsenen Patienten in den Phase-III-Studien oder bei Anwendung nach der Markteinführung* sowie bei pädiatrischen Patienten in zwei Phase-II-Studien und zwei Phase-III-Studien berichtet wurden

A: Beobachtet bei der Prophylaxe von VTE bei erwachsenen Patienten, die sich ei­ner elek­ti­ven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation unterzogen haben
B: Bei der Be­handlung der TVT, LE sowie Prophylaxe von deren Re­zi­diven sehr häufig bei Frauen < 55 Jahre be­ob­ach­tet
C: Gelegentlich be­ob­ach­tet bei der Prophylaxe atherothrombotischer Er­eignisse bei Patienten nach ei­nem ACS (nach perkutaner Ko­ro­nar­in­ter­ven­ti­on)
* In ausgewählten Phase-III-Studien wurde ein vorab festgelegter selektiver Ansatz zur Erfassung unerwünschter Er­eignisse angewandt. Nach Analyse dieser Studien wurden keine Zunahme der Inzidenz von Nebenwirkungen und keine neue Nebenwirkung festgestellt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Aufgrund sei­ner pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban mit ei­nem erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem Ge­we­be oder Organ verbunden sein, die zu ei­ner posthämorrhagischen Anämie führen können. Anzeichen, Symptome und Schwere (einschließlich ei­nes tödlichen Ausgangs) variieren je nach Lo­ka­li­sa­tion und Grad oder Ausmaß der Blutung und/oder Anämie (siehe Abschnitt 4.9 „Maßnahmen bei Blutungen“).
In den klinischen Studien wurden Schleim­haut­blu­tun­gen (z.B. Nasenbluten, gingivale, gas­tro­in­tes­ti­nale, urogenitale einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter Mens­tru­a­tionsblutungen) und Anämie während der Langzeitbehandlung unter Ri­va­ro­xa­ban häufiger be­ob­ach­tet als unter VKA-Be­handlung. Deshalb könnte zusätzlich zur ange­mes­senen klinischen Überwachung eine Laboruntersuchung des Hämoglobins/Hämatokrits zur Erkennung okkulter Blutungen und zur Bestimmung der klinischen Bedeutung offenkundiger Blutungen von Nutzen sein, wenn dieses für ange­mes­sen gehalten wird.
Das Blu­tungs­ri­si­ko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, wie z.B. bei Patienten mit nicht ein­ge­stel­lter, schwerer ar­te­ri­eller Hypertonie und/oder bei Patienten, mit gleichzeitiger die Hämostase beeinflussender Be­handlung (siehe Abschnitt 4.4 „Blu­tungs­ri­si­ko“). Die Mens­tru­a­tionsblutung kann an Intensität und/oder Dauer zunehmen. Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen können sich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopf­schmerzen oder unerklärliche Schwellung sowie Dyspnoe und unerklärlicher Schock zeigen. Als Folgen ei­ner Anämie wurden in einigen Fällen Symptome ei­ner kardialen Ischämie wie Brustschmerz oder Angina pectoris be­ob­ach­tet.
Bekannte Kom­plikationen infolge schwerer Blutungen, wie ein Kompartmentsyndrom und Nie­ren­ver­sa­gen aufgrund ei­ner Hypoperfusion sowie eine Antikoagulanzien-assoziierte Nephropathie, wurden unter Ri­va­ro­xa­ban berichtet. Deshalb muss bei der Beurteilung ei­nes jeden Patienten unter Be­handlung mit Antikoagulanzien die Möglichkeit ei­ner Blutung in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche
Be­handlung von VTE sowie Prophylaxe von deren Re­zi­diven
Die Beurteilung der Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen stützt sich auf die Sicherheitsdaten von drei offenen, aktiv kontrollierten Studien (zwei Studien der Phase II und eine Studie der Phase III) mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis unter 18 Jahren. Die Sicherheitsergebnisse in den ver­schie­de­nen pädiatrischen Altersgruppen waren im Allgemeinen zwischen Ri­va­ro­xa­ban und dem Vergleichspräparat ähnlich. Insgesamt war das Sicherheitsprofil der 412 mit Ri­va­ro­xa­ban behandelten Kinder und Jugendlichen ähnlich dem bei Erwachsenen und in den ver­schie­de­nen Altersgruppen vergleichbar, auch wenn die Aussagekraft dieser Bewertung aufgrund der geringen Patientenzahl begrenzt ist.
Bei Kindern und Jugendlichen wurden Kopf­schmerzen (sehr häufig, 16,7 %), Fieber (sehr häufig, 11,7 %), Epistaxis (sehr häufig, 11,2 %), Erbrechen (sehr häufig, 10,7 %), Tachykardie (häufig, 1,5 %), Anstieg von Bilirubin (häufig, 1,5 %) und Anstieg von konjugiertem Bilirubin (ge­le­gentlich, 0,7 %) häufiger als bei Erwachsenen berichtet. Ähnlich wie bei Erwachsenen wurde Me­nor­rha­gie bei 6,6 % (häufig) der weib­li­chen Jugendlichen nach der Menarche be­ob­ach­tet. Die nach der Markteinführung bei Erwachsenen be­ob­ach­tete Throm­bo­zyto­pe­nie trat in den klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen häufig (4,6 %) auf. Die von pädiatrischen Patienten berichteten Nebenwirkungen waren überwiegend leicht bis mit­telschwer ausgeprägt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei Erwachsenen wurde in seltenen Fällen über Überdosierungen von bis zu 1.960 mg berichtet. Im Falle ei­ner Überdosierung sollte der Patient sorgfältig auf Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen oder andere Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt „Maßnahmen bei Blutungen“). Für Kinder liegen nur begrenzte Daten vor. Wegen der eingeschränkten Resorption wird bei Erwachsenen bei supratherapeutischen Dosen von 50 mg Ri­va­ro­xa­ban oder mehr ein Wirkungsmaximum ohne einen wei­te­ren Anstieg der mittleren Plasmaexposition erwartet, für supratherapeutische Dosen bei Kindern liegen jedoch keine Daten vor.
Für Erwachsene, aber nicht für Kinder, ist ein spezifisches, neu­tralisierendes Arzneimit­tel (Andexanet al­fa) zur Antagonisierung der pharmakodynamischen Wirkung von Ri­va­ro­xa­ban verfügbar (siehe Fachinformation von Andexanet al­fa).
Um die Resorption von Ri­va­ro­xa­ban bei Überdosierung zu vermindern, kann der Einsatz von Ak­tiv­koh­le in Betracht gezogen werden.

Maßnahmen bei Blutungen
Beim Auftreten ei­ner Blutungskomplikation bei mit Ri­va­ro­xa­ban behandelten Patienten sollte die nächste Einnahme von Ri­va­ro­xa­ban verschoben oder die Therapie, soweit erforderlich, abgebrochen werden. Ri­va­ro­xa­ban hat bei Erwachsenen eine Halbwertszeit von et­wa 5 bis
13 Stunden. Die anhand von populationspharmakokinetischen Modellen geschätzte Halbwertszeit bei Kindern ist kürzer (siehe Abschnitt 5.2). Die Maßnahmen sollten individuell an den Schweregrad und den Blutungsort angepasst werden. Eine ange­mes­sene symptomatische Be­handlung wie et­wa eine mechanische Kompression (z.B. bei schwerer Epistaxis), chirurgische Hämostase mit Verfahren zur Blu­tungs­kontrolle, Flüs­sig­keitsersatz und Kreislaufunterstützung, Blutprodukte (Ery­thro­zy­tenkon­zentrat oder gefrorenes Frischplasma, abhängig von einhergehender An­ämie oder Koagulopathie) oder Thrombozytenkon­zentrat könnte bei Bedarf an­ge­wendet werden.
Wenn eine Blutung durch die o.g. Maßnahmen nicht beherrscht werden kann, sollte ei­nes der folgenden Prozedere erwogen werden: entweder die Gabe ei­nes spezifischen, die Wirkung von Faktor- Xa-In­hi­bi­toren neu­tralisierenden Arzneimit­tels (Andexanet al­fa), welches die pharmakodynamische Wirkung von Ri­va­ro­xa­ban antagonisiert; alterna­tiv die Gabe ei­nes spezifischen Prokoagulans, wie z.B. ein Prothrombin Kom­plex Konzentrat (PPSB), ein ak­ti­viertes Prothrombin Kom­plex Konzentrat (aPCC) oder ein re­kom­bi­nan­ter Faktor VIIa (r-FVIIa). Zurzeit liegen jedoch nur sehr begrenzte klinische Er­fahrungen mit der Anwendung dieser Arzneimit­tel bei mit Ri­va­ro­xa­ban behandelten Erwachsenen und Kindern vor. Die Empfehlung beruht ebenso auf begrenzten präklinischen Daten. Eine erneute Gabe von re­kom­bi­nan­tem Faktor VIIa sollte in Abhängigkeit der Besserung der Blutung erwogen und titriert werden. Zur Be­handlung schwerer Blutungen sollte -wenn verfügbar- ein Hämostaseologe hinzugezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Es ist nicht zu erwarten, dass Pro­ta­min­sul­fat und Vi­ta­min K die antikoagulatorische Wirkung von Ri­va­ro­xa­ban beeinflussen. Es liegen begrenzte Er­fahrungen zur Anwendung von Tra­ne­xam­säu­re und keine Er­fahrungen mit Ami­nokapronsäure und Apro­ti­nin bei Erwachsenen vor, die mit Ri­va­ro­xa­ban behandelt wurden. Es liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung dieser Wirkstoffe bei Kindern vor, die mit Ri­va­ro­xa­ban behandelt wurden. Es gibt weder wissenschaftliche Gründe für einen Nutzen noch Er­fahrungen mit der Gabe des systemischen Hämostatikums Desmopressin bei Patienten, die mit Ri­va­ro­xa­ban behandelt werden. Wegen sei­ner hohen Plas­ma­pro­teinbindung ist nicht zu erwarten, dass Ri­va­ro­xa­ban dialysierbar ist.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antithrombotische Mittel, direkte Faktor-Xa-In­hi­bi­toren,
ATC-Code: B01AF01

Wirkmechanismus
Ri­va­ro­xa­ban ist ein hoch selektiver, direkter In­hi­bi­tor von Faktor Xa, der oral bioverfügbar ist. Inhibition von Faktor Xa unterbricht den intrinsischen und extrinsischen Weg der Blut­ge­rinnungskaskade, wobei sowohl die Bildung von Throm­bin als auch die Entstehung von Thromben inhibiert wird. Ri­va­ro­xa­ban inhibiert Throm­bin (ak­ti­vierter Faktor II) nicht und es konnte kein Einfluss auf die Thrombozyten gezeigt werden.

Pharmakodynamische Wirkungen
Beim Men­schen wurde eine dosis­abhängige Inhibition der Faktor Xa-Aktivität be­ob­ach­tet. Die Pro­throm­bin­zeit (PT) wird von Ri­va­ro­xa­ban bei Verwendung von Neoplastin als Reagenz dosis­abhängig und in enger Korrelation zur Plasmakon­zentration (r = 0,98) beeinflusst. Andere Reagenzien können zu anderen Ergebnissen führen. Die Ablesung der PT muss in Sekunden erfolgen, da der INR Test nur für Kumarine kalibriert und validiert ist, und nicht für andere Antikoagulanzien verwendet werden kann. Bei Patienten, die Ri­va­ro­xa­ban zur Be­handlung von TVT und LE sowie zur Prophylaxe von deren Re­zi­diven erhielten, lagen die 5/95 Perzentilen für die PT (Neoplastin) 2 - 4 Stunden nach Ta­blet­teneinnahme (d. h. zur Zeit der maximalen Wirkung) bei 15 mg Ri­va­ro­xa­ban zweimal täglich zwischen 17 und 32 s, und bei 20 mg Ri­va­ro­xa­ban einmal täglich zwischen 15 und 30 s. Am Tiefstpunkt (8 - 16 h nach Ta­blet­teneinnahme) lagen die
5/95 Perzentilen für 15 mg zweimal täglich zwischen 14 und 24 s und für 20 mg einmal täglich
(18 - 30 h nach Ta­blet­teneinnahme) zwischen 13 und 20 s.
Bei Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern, die Ri­va­ro­xa­ban zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien erhielten, lagen die 5/95 Perzentilen für die PT (Neoplastin) 1 - 4 Stunden nach Ta­blet­teneinnahme (d. h. zur Zeit der maximalen Wirkung) zwischen 14 und 40 s bei Patienten, die mit 20 mg einmal täglich behandelt wurden, und zwischen 10 und 50 s bei Patienten mit ei­ner mit­tel­schwe­ren Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich behandelt wurden. Am Tiefstpunkt (16 - 36 h nach Ta­blet­teneinnahme) lagen die
5/95 Perzentilen bei Patienten, die mit 20 mg einmal täglich behandelt wurden, zwischen
12 und 26 s und bei Patienten mit ei­ner mit­tel­schwe­ren Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich behandelt wurden, zwischen 12 und 26 s.
In ei­ner klinischen pharmakologischen Studie über die Aufhebung der pharmakodynamischen Effekte von Ri­va­ro­xa­ban bei gesunden Erwachsenen (n=22) wurde die Wirkung zweier verschiedener Arten von PCC, ei­nem 3-Faktoren-PCC (Faktoren II, IX und X) und ei­nem
4-Faktoren-PCC (Faktoren II, VII, IX und X), je­weils in Einzeldosen (50 IE/kg), ausgewertet. Das 3-Faktoren-PCC re­du­zierte die mittlere Neoplastin-PT um et­wa 1,0 Sekunde innerhalb von
30 Minuten, während mit dem 4-Faktoren- PCC eine Reduzierung um et­wa 3,5 Sekunden be­ob­ach­tet wurde. Im Gegensatz zum 4-Faktoren-PCC hatte das 3-Faktoren-PCC einen stärkeren und schnelleren Gesamteffekt, die Veränderungen in der endogenen Throm­binbildung aufzuheben (siehe Abschnitt 4.9).
Die ak­ti­vierte par­tielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest werden ebenfalls dosis­abhängig verlängert. Sie werden jedoch nicht zur Bestimmung der pharmakodynamischen Wirkung von Ri­va­ro­xa­ban empfohlen.
Während der Be­handlung mit Ri­va­ro­xa­ban ist ein Monitoring der Ge­rinnungsparameter in der klinischen Routine nicht erforderlich. Wenn dieses jedoch klinisch angezeigt ist, können die Ri­va­ro­xa­ban-Spiegel mit kalibrierten quantitativen Anti-Faktor Xa-Tests bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
PT (Neoplastin-Reagenz), aPTT und (kalibrierte und quantitative) Anti-Faktor-Xa-Tests zeigen bei Kindern eine enge Korrelation mit der Plasmakon­zentration. Die Korrelation zwischen Anti-Xa- und Plasmakon­zentration ist linear mit ei­ner Steigung von ca. 1. Es können individuelle Abweichungen mit höheren oder nied­ri­geren Anti-Xa-Werten im Verhältnis zu den ent­sprechenden Plasmakon­zentrationen vorkommen. Während der klinischen Be­handlung mit Ri­va­ro­xa­ban ist eine routinemäßige Überwachung der Ge­rinnungsparameter nicht notwendig. Sofern klinisch angezeigt, können die Ri­va­ro­xa­ban-Kon­zen­tra­tio­nen jedoch mit­tels kalibrierten quantitativen Anti-Faktor-Xa- Tests in µg/l ermit­telt werden (siehe Tabelle 13 in Abschnitt 5.2 für Bereiche der be­ob­ach­teten Plasmakon­zentrationen von Ri­va­ro­xa­ban bei Kindern). Wenn der Anti-Xa-Test zur Quantifizierung der Plasmakon­zentrationen von Ri­va­ro­xa­ban bei Kindern an­ge­wendet wird, muss die untere Nachweisgrenze berücksichtigt werden. Es ist kein Grenzwert für die Wirk­samkeit oder Sicherheitsereignisse bekannt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern
Das klinische Entwicklungsprogramm für Ri­va­ro­xa­ban wurde geplant, um die Wirk­samkeit von Ri­va­ro­xa­ban bei der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern zu zeigen.
In der pivotalen dop­pel­blinden ROCKET AF-Studie wurden 14.264 Patienten entweder mit Ri­va­ro­xa­ban 20 mg einmal täglich (15 mg einmal täglich bei Patienten mit Krea­tinin-Clearance
30 - 49 ml/min) oder mit War­farin, welches bis zu ei­nem Ziel-INR von 2,5 titriert wurde (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0), behandelt. Die mittlere Be­handlungszeit lag bei 19 Monaten, insgesamt betrug die Be­hand­lungs­dauer bis zu 41 Monate.
Von den Patienten wurden 34,9 % mit Ace­tylsalicylsäure und 11,4 % mit Klasse III Anti­ar­rhyth­mika, einschließlich Amio­da­ron, behandelt.

Ri­va­ro­xa­ban war nicht unterlegen vs. War­farin hinsichtlich des primären kombinierten Endpunktes, be­ste­hend aus Schlaganfall und systemischer Embolie (ohne Beteiligung des ZNS). In der Per- Protocol-on treatment Population traten Schlaganfälle oder systemische Embolien bei
188 Patienten unter Ri­va­ro­xa­ban (1,71 % pro Jahr) und 241 unter War­farin (2,16 % pro Jahr)
(HR 0,79; 95 % KI: 0,66 - 0,96; p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit) auf. Unter allen ran­do­mi­sier­ten Patienten, die ent­sprechend der ITT ausgewertet wurden, traten primäre Er­eignisse bei 269 unter Ri­va­ro­xa­ban (2,12 % pro Jahr) und 306 unter War­farin (2,42 % pro Jahr) (HR 0,88; 95 % KI: 0,74 - 1,03; p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit; p = 0,117 für Überlegenheit) auf.
Ergebnisse für sekundäre Endpunkte sind in Tabelle 4 aufgeführt ent­sprechend der getesteten hierarchischen Reihenfolge in der ITT Analyse.
Unter den Patienten in der War­farin Grup­pe waren die INR-Werte durchschnittlich 55 % der Zeit (Median 58 %; interquartil Bereich 43 bis 71) im therapeutischen Bereich (2,0 bis 3,0). Die Wirk­samkeit von Ri­va­ro­xa­ban unterschied sich nicht zwischen den Zentren im Bezug auf die Zeit im therapeutischen Bereich (INR von 2,0 - 3,0) in den gleich großen Quartilen (p = 0,74 für die Interaktion). Für die Zentren innerhalb der höchsten Quartile war die Hazard Ratio von Ri­va­ro­xa­ban ge­genüber War­farin 0,74 (95 % KI: 0,49 - 1,12). Die Inzidenzraten für den primären Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere, klinisch relevante Blutungen) waren bei beiden Be­handlungsgruppen ähnlich (siehe Tabelle 5).

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus Phase-III-ROCKET AF

Tabelle 5: Ergebnisse zur Sicherheit aus Phase-III-ROCKET AF

a) Sicherheitspopulation während der Be­handlung
* nominell signifikant

Zusätzlich zur Phase-III-ROCKET AF-Studie wurde eine prospektive, einarmige, nicht- interventionelle, offene, Post-Authorisation Kohortenstudie (XANTUS) mit zen­tra­ler Ergebnis- Adjudizierung durchgeführt, die thromboembolische Er­eignisse und schwere Blutungen einschloss. 6.704 Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern wurden in der klinischen Praxis zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien ohne Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) eingeschlossen. Der mittlere CHADS2 Score betrug 1,9 und der HAS-BLED Score betrug 2,0 in der XANTUS-Studie, während in der ROCKET AF-Studie der mittlere CHADS2 Score 3,5 und der HAS- BLED Score 2,8 betrug. Es traten 2,1 schwere Blutungen pro 100 Patientenjahre auf. 0,2 tödliche Blutungen und 0,4 in­tra­kra­ni­el­le Blutungen wurden pro 100 Patientenjahre berichtet. Es wurden 0,8 Schlaganfälle oder nicht-ZNS systemische Embolien pro 100 Patientenjahre verzeichnet.
Diese Beobachtungen aus der klinischen Praxis stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil in dieser Indikation überein.

In ei­ner nicht-interventionellen Studie nach der Zulassung, die mehr als 162.000 Patienten mit nicht- valvulärem Vor­hof­flim­mern aus vier Ländern einschloss, wurde Ri­va­ro­xa­ban zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien verschrieben. Die Er­eignisrate für ischämischen
Schlaganfall betrug 0,70 (95 % KI 0,44 – 1,13) pro 100 Patientenjahre. Blutungen, die zu ei­nem Krankenhausaufenthalt führten, traten mit Er­eignisraten pro 100 Patientenjahre von 0,43
(95 % KI 0,31 – 0,59) für in­tra­kra­ni­el­le Blutungen, 1,04 (95 % KI 0,65 – 1,66) für gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen, 0,41 (95 % KI 0,31 – 0,53) für urogenitale Blutungen und 0,40 (95 % KI 0,25 – 0,65) für andere Blutungen auf.

Patienten, die kardiovertiert werden sollen
Eine prospektive, ran­do­mi­sier­te, offene, multizentrische, exploratorische Studie mit verblindeter Endpunktevaluierung (X-VERT) wurde bei 1.504 Patienten (mit und ohne vorherige Be­handlung mit oralen Antikoagulanzien) mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern, bei denen eine Kardioversion geplant war, durchgeführt, um Ri­va­ro­xa­ban mit Dosis-adjustiertem VKA (randomisiert 2:1) zur Prävention von kardiovaskulären Er­eignissen zu verglei­chen. Es wurden TEE-gestützte
(1 - 5 Tage Vorbehandlung) oder konventionelle Kardioversionsstrategien (mindestens drei Wochen Vorbehandlung) an­ge­wendet. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt (jeglicher Schlaganfall, transiente ischämische Attacke, nicht-ZNS systemische Embolie, Herzinfarkt und kardiovaskulärer Tod) trat bei 5 (0,5 %) Patienten in der Ri­va­ro­xa­ban-Grup­pe (n = 978) und bei 5 (1,0 %) Patienten in der VKA- Grup­pe (n = 492; RR 0,50; 95 % KI 0,15-1,73; mo­di­fi­zierte ITT-Population) auf. Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutung) trat bei 6 (0,6 %) bzw. 4 (0,8 %) Patienten in der Ri­va­ro­xa­ban- (n = 988) bzw. in der VKA-Grup­pe (n = 499) auf (RR 0,76; 95 % KI 0,21-2,67; Sicherheitspopulation). Diese exploratorische Studie zeigte eine vergleichbare Wirk­samkeit und Sicherheit für die Be­handlung mit Ri­va­ro­xa­ban und VKA im Rahmen ei­ner Kardioversion.

Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern, die sich ei­ner PCI (perkutane Ko­ro­nar­in­ter­ven­ti­on) mit Stentimplantation unterziehen
Eine ran­do­mi­sier­te, offene, multizentrische Studie (PIONEER AF-PCI) wurde mit 2.124 Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern durchgeführt, die sich ei­ner PCI mit Stentimplantation zur Be­handlung ei­ner primären Atherosklerose unterzogen haben. Die Sicherheit von zwei Ri­va­ro­xa­banregimes und ei­nem VKA-Regime wurden verglichen. Die Patienten wurden in ei­nem 1:1:1-Muster randomisiert und insgesamt 12 Monate behandelt. Patienten mit Schlaganfall/TIA in der Anamnese waren ausgeschlossen.
Die Grup­pe 1 erhielt einmal täglich 15 mg Ri­va­ro­xa­ban (einmal täglich 10 mg bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von 30 – 49 ml/min) und einen P2Y12-In­hi­bi­tor. Die Grup­pe 2 erhielt zweimal täglich 2,5 mg Ri­va­ro­xa­ban und eine DAPT (duale Plättchen hemmende Be­handlung, z.B. 75 mg Clo­pi­do­grel [oder einen anderen P2Y12-Hem­mer] und nied­rig dosierte Ace­tylsalicylsäure [ASS]) über 1, 6 oder 12 Monate gefolgt von einmal täglich 15 mg Ri­va­ro­xa­ban (10 mg für Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von 30 – 49 ml/min) und nied­rig dosierte ASS. Die Grup­pe 3 erhielt dosisangepassten VKA plus DAPT über 1, 6 oder 12 Monate gefolgt von dosisangepasstem VKA plus nied­rig dosierter ASS.
Der primäre Sicherheitsendpunkt, klinisch relevante Blutungen, trat bei 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) bzw. 167 (24,0 %) Patienten in der Grup­pe 1, Grup­pe 2 bzw. Grup­pe 3 auf (HR 0,59; 95 %-KI
0,47-0,76; p < 0,001 bzw. HR 0,63; 95 %-KI 0,50-0,80; p < 0,001). Der sekundäre Endpunkt (Kombination aus den kardiovaskulären Er­eignissen kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall) trat bei 41 (5,9 %), 36 (5,1 %) bzw. 36 (5,2 %) Patienten in der Grup­pe 1, Grup­pe 2 bzw. Grup­pe 3 auf. Jedes Ri­va­ro­xa­banregime zeigte eine signifikante Reduktion der klinisch relevanten Blu­tungs­er­eig­nis­se im Vergleich zu dem VKA-Regime bei Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern, die sich ei­ner PCI mit Stentimplantation unterzogen.
Das primäre Ziel der PIONEER AF-PCI-Studie war die Bewertung der Sicherheit. Daten zur Wirk­samkeit (einschließlich thromboembolischer Er­eignisse) in dieser Population sind begrenzt.

Be­handlung von TVT, LE und Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE
Das klinische Entwicklungsprogramm für Ri­va­ro­xa­ban wurde geplant, um die Wirk­samkeit von Ri­va­ro­xa­ban bei der Erst- und Weiterbehandlung von aku­ten TVT und LE sowie der Prophylaxe von deren Re­zi­diven zu zeigen.
Es wurden über 12.800 Patienten in vier ran­do­mi­sier­ten kontrollierten klinischen Phase-III-Studien (Einstein-DVT, Einstein-PE, Einstein-Extension und Einstein-Choice) untersucht sowie zusätzlich eine prädefinierte gepoolte Analyse der Einstein-DVT und Einstein-PE Studien durchgeführt. Die gesamte kombinierte Be­hand­lungs­dauer aller Studien betrug bis zu 21 Monate.

Im Rahmen von Einstein-DVT wurden 3.449 Patienten mit aku­ter TVT während der Be­handlung der TVT sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht (Patienten mit symptomatischen LE wurden aus dieser Studie ausgeschlossen). Die Be­hand­lungs­dauer betrug, abhängig vom klinischen Ermessen des Prüfarztes, 3, 6 oder 12 Monate.
Im Rahmen der 3-wöchigen Initialbehandlung der aku­ten TVT wurden 15 mg Ri­va­ro­xa­ban zweimal täglich verabreicht. Darauf folgte eine Be­handlung mit 20 mg Ri­va­ro­xa­ban einmal täglich.

Im Rahmen der Einstein-PE wurden 4.832 Patienten mit aku­ter LE während der Be­handlung der LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Be­hand­lungs­dauer betrug, abhängig vom klinischen Ermessen des Prüfarztes, 3, 6 oder 12 Monate.
Im Rahmen der 3-wöchigen Initialbehandlung der aku­ten LE wurden 15 mg Ri­va­ro­xa­ban zweimal täglich verabreicht. Darauf folgte eine Be­handlung mit 20 mg Ri­va­ro­xa­ban einmal täglich.

Bei beiden Studien (Einstein-DVT und Einstein-PE) bestand das Dosierungsschema der verglei­chenden Be­handlung aus der Ver­ab­rei­chung von Eno­xa­pa­rin über mindestens 5 Tage in Kombination mit der Gabe ei­nes Vi­ta­min-K-Antagonisten, bis PT/INR innerhalb des therapeutischen Bereichs lagen (≥ 2,0). Die Be­handlung wurde mit ei­nem Vi­ta­min-K-Antagonisten dosisangepasst fortgesetzt, um die PT/INR-Werte im therapeutischen Bereich von 2,0 bis 3,0 zu halten.

Im Rahmen von Einstein-Extension wurden 1.197 Patienten mit TVT oder LE hinsichtlich der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Be­hand­lungs­dauer betrug, abhängig vom klinischen Ermessen des Prüfarztes, zusätzlich 6 oder 12 Monate bei Patienten, die zuvor 6 oder 12 Monate wegen venöser Thromboembolie behandelt worden waren. Ri­va­ro­xa­ban 20 mg einmal täglich wurde mit Placebo verglichen.

Einstein-DVT, -PE und -Extension verwendeten die glei­chen vorher definierten primären und sekundären Wirk­samkeitsendpunkte. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt waren die symptomatischen, rezidivierenden VTE, definiert als rezidivierende TVT, le­tale oder nicht-le­tale LE. Der sekundäre Wirk­samkeitsendpunkt war definiert als rezidivierende TVT, nicht-le­tale LE und Gesamtmortalität.

Im Rahmen von Einstein-Choice wurden 3.396 Patienten mit bestätigter symptomatischer TVT und/oder LE, die zuvor 6 - 12 Monate lang eine antikoagulatorische Be­handlung erhalten hatten, hinsichtlich der Prophylaxe le­taler LE oder nicht-le­taler symptomatischer rezidivierender TVT oder LE untersucht. Patienten, bei denen die Fortsetzung der antikoagulatorischen Be­handlung in der therapeutischen Dosis angezeigt war, waren aus der Studie ausgeschlossen. Die Be­hand­lungs­dauer betrug je nach individuellem Ran­do­mi­sie­rungsdatum bis zu 12 Monate (Median: 351 Tage).
Ri­va­ro­xa­ban 20 mg einmal täglich und Ri­va­ro­xa­ban 10 mg einmal täglich wurden mit 100 mg Ace­tylsalicylsäure einmal täglich verglichen.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt waren die symptomatischen, rezidivierenden VTE, definiert als rezidivierende TVT, le­tale oder nicht-le­tale LE.

Die Einstein-DVT-Studie (siehe Tabelle 6), zeigte, dass Ri­va­ro­xa­ban hinsichtlich des primären Wirk­samkeitsendpunktes Eno­xa­pa­rin/VKA nicht unterlegen war (p < 0,0001 (Test auf
Nicht- Unterlegenheit); Hazard Ratio: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (Test auf Überlegenheit)).
Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirk­samkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde mit ei­ner Hazard Ratio von 0,67 ((95 % KI: 0,47 - 0,95), nominaler p-Wert
p = 0,027) zum Vorteil von Ri­va­ro­xa­ban gezeigt.
Die INR-Werte waren durchschnittlich 60,3 % der Zeit der mittleren Be­hand­lungs­dauer von
189 Tagen im therapeutischen Bereich bzw. 55,4 %, 60,1 % und 62,8 % in den Grup­pen mit 3-,
6- und 12-monatiger Be­handlungszeit. In der Eno­xa­pa­rin/VKA Grup­pe gab es in den gleich großen Tertilen keinen klaren Zusammenhang zwischen der durchschnittlichen Zeit im therapeutischen Bereich (TTR) der Prüfzentren (Zeit im INR-Zielbereich von 2,0 – 3,0) und der Inzidenz von rezidivierenden VTE (p = 0,932 für die Interaktion). Im höchsten Tertil des jeweiligen Zentrums war die Hazard Ratio unter Ri­va­ro­xa­ban ge­genüber War­farin 0,69 (95 % KI: 0,35 - 1,35).
Die Inzidenzraten des primären Sicherheitsendpunktes (schwere oder nicht schwere klinisch relevante Blutungen) als auch die des sekundären Sicherheitsendpunktes (schwere Blutungen) waren in beiden Be­handlungsgruppen ähnlich.

Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirk­samkeit und Sicherheit aus Phase-III Einstein-DVT

a) Ri­va­ro­xa­ban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich
b) Eno­xa­pa­rin über mindestens 5 Tage, überlappend und gefolgt von ei­nem VKA
* p < 0,0001 (Nicht-Unterlegenheit für eine prädefinierte Hazard Ratio von 2,0); Hazard Ratio: 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (Überlegenheit)

Die Einstein-PE-Studie (siehe Tabelle 7), zeigte, dass Ri­va­ro­xa­ban hinsichtlich des primären Wirk­samkeitsendpunktes ge­genüber Eno­xa­pa­rin/VKA nicht unterlegen war (p = 0,0026 (Test auf Nicht-Unterlegenheit); Hazard Ratio: 1,123 (0,749 - 1,684)).
Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirk­samkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde mit ei­ner Hazard Ratio von 0,849 ((95 % KI: 0,633 – 1,139), nominaler p-Wert
p = 0,275) gezeigt. Die INR-Werte waren im Durchschnitt 63 % der Zeit der mittleren Be­hand­lungs­dauer von 215 Tagen im therapeutischen Bereich bzw. 57 %, 62 % und 65 % der Zeit in den Grup­pen mit 3-, 6- und 12-monatiger Be­handlung. In der Eno­xa­pa­rin/VKA Grup­pe gab es in den gleich großen Tertilen keinen klaren Zusammenhang zwischen der durchschnittlichen Zeit im therapeutischen Bereich (TTR) der Prüfzentren (Zeit im INR-Zielbereich von 2,0 – 3,0) und der Inzidenz von rezidivierenden VTE (p = 0,082 für die Interaktion). Im höchsten Tertil des jeweiligen Zentrums war die Hazard Ratio unter Ri­va­ro­xa­ban ge­genüber War­farin 0,642
(95 % KI: 0,277 - 1,484).

Die Inzidenzraten des primären Sicherheitsendpunktes (schwere oder nicht schwere klinisch relevante Blutungen) waren in der Ri­va­ro­xa­ban-Grup­pe geringfügig nied­ri­ger (10,3 % (249/2412)) als in der Eno­xa­pa­rin/VKA-Be­handlungsgruppe (11,4 % (274/2405)). Die Inzidenz des sekundären Sicherheitsendpunktes (schwere Blutungen) war in der Ri­va­ro­xa­ban-Grup­pe (1,1 % (26/2412)) nied­ri­ger als in der Eno­xa­pa­rin/VKA-Grup­pe (2,2 % (52/2405)) mit ei­ner Hazard Ratio von
0,493 (95 % KI: 0,308 – 0,789).

Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirk­samkeit und Sicherheit aus Phase-III Einstein-PE

a) Ri­va­ro­xa­ban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich
b) Eno­xa­pa­rin über mindestens 5 Tage, überlappend und gefolgt von ei­nem VKA
* p < 0,0026 (Nicht-Unterlegenheit für eine prädefinierte Hazard Ratio von 2,0);
Hazard Ratio: 1,123 (0,749 – 1,684)

Eine prädefinierte gepoolte Analyse der Ergebnisse aus den Einstein-DVT und –PE Studien wurde durchgeführt (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirk­samkeit und Sicherheit aus der gepoolten Analyse aus Phase-III Einstein-DVT und Einstein-PE

a) Ri­va­ro­xa­ban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich
b) Eno­xa­pa­rin über mindestens 5 Tage, überlappend und gefolgt von ei­nem VKA
* p < 0,0001 (Nicht-Unterlegenheit für eine prädefinierte Hazard Ratio von 1,75); Hazard Ratio: 0,886 (0,661 – 1,186)

Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirk­samkeitsendpunkt plus schwere
Blutungen) der gepoolten Analyse wurde mit ei­ner Hazard Ratio von 0,771
((95 % KI: 0,614 – 0,967), nominaler p-Wert p = 0,0244) gezeigt.

In der Einstein-Extension-Studie (siehe Tabelle 9) war Ri­va­ro­xa­ban hinsichtlich der primären und
sekundären Wirk­samkeitsendpunkte dem Placebo überlegen. Beim primären Sicherheitsendpunkt
(schwere Blutungen) gab es im Vergleich zu Placebo eine nicht signifikant, numerisch höhere
Inzidenzrate bei Patienten, die mit 20 mg Ri­va­ro­xa­ban einmal täglich behandelt wurden. Der
sekundäre Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) zeigte im
Vergleich zu Placebo höhere Raten bei Patienten, die mit 20 mg Ri­va­ro­xa­ban einmal täglich
behandelt wurden.

Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirk­samkeit und Sicherheit aus Phase-III Einstein-Extension

a) Ri­va­ro­xa­ban 20 mg einmal täglich
* p < 0,0001 (Überlegenheit), Hazard Ratio: 0,185 (0,087 – 0,393)

In der Einstein-Choice-Studie (siehe Tabelle 10) waren sowohl Ri­va­ro­xa­ban 20 mg als auch
Ri­va­ro­xa­ban 10 mg hinsichtlich des primären Wirk­samkeitsendpunkts 100 mg
Ace­tylsalicylsäure überlegen. Beim primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) ergaben
sich für Patienten, die mit Ri­va­ro­xa­ban 20 mg oder 10 mg einmal täglich behandelt wurden, und
Patienten, die 100 mg Ace­tylsalicylsäure erhielten, ähnliche Werte.

Tabelle 10: Ergebnisse zur Wirk­samkeit und Sicherheit aus Phase-III Einstein-Choice

* p < 0,001 (Überlegenheit) Ri­va­ro­xa­ban 20 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich; HR = 0,34 (0,20-0,59)
** p < 0,001 (Überlegenheit) Ri­va­ro­xa­ban 10 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich; HR = 0,26 (0,14–0,47)
+ Ri­va­ro­xa­ban 20 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich; HR = 0,44
(0,27–0,71), p = 0,0009 (nominell)
++ Ri­va­ro­xa­ban 10 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich; HR = 0,32
(0,18–0,55), p < 0,0001 (nominell)

Zusätzlich zum Phase-III EINSTEIN-Programm wurde eine prospektive, nicht-interventionelle,
offene Kohortenstudie (XALIA) mit zen­tra­ler Ergebnis-Adjudizierung durchgeführt, die
rezidivierende VTE, schwere Blutungen und Tod einschloss. 5.142 Patienten mit aku­ter
TVT wurden eingeschlossen, um die Langzeitsicherheit von Ri­va­ro­xa­ban im Vergleich zur
Standard-Antikoagulationstherapie in der klinischen Praxis zu untersuchen. Für Ri­va­ro­xa­ban
betrugen die Häufigkeiten von schweren Blutungen 0,7 %, rezidivierenden VTE 1,4 % und
Gesamtmortalität 0,5 %. Es gab Unterschiede in den Ausgangscharakteristika der Patienten, wie
Alter, Krebs und Nierenfunktionseinschränkung. Eine vorab spezifizierte, stratifizierte Propensity-
Score-Analyse wurde durchgeführt, um die un­ter­schied­lichen Ausgangscharakteristika zu
adjustieren, dennoch können verbleibende Störfak­toren die Ergebnisse beeinflussen. Die
adjustierten Hazard Ratios im Vergleich von Ri­va­ro­xa­ban und Standardtherapie waren für
schwere Blutungen 0,77 (95 % KI 0,40 – 1,50), rezidivierende VTE 0,91
(95 % KI 0,54 – 1,54) und Gesamtmortalität 0,51 (95 % KI 0,24 – 1,07).
Diese Ergebnisse aus der klinischen Praxis stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil in dieser
Indikation überein.

In ei­ner nicht-interventionellen Studie nach der Zulassung, die mehr als 40.000 Patienten ohne
Krebsvorgeschichte aus vier Ländern einschloss, wurde Ri­va­ro­xa­ban zur Be­handlung von TVT und
LE oder Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE verschrieben. Die Er­eignisraten pro
100 Patientenjahre für symptomatische/klinisch manifeste VTE/thromboembolische Er­eignisse, die
zu ei­ner Hospitalisierung führten, reichten von 0,64 (95 % KI 0,40 – 0,97) im Vereinigten
Königreich bis 2,30 (95 % KI 2,11 – 2,51) in Deutschland. Blutungen, die zu ei­nem
Krankenhausaufenthalt führten, traten mit Er­eignisraten pro 100 Patientenjahre von 0,31
(95 % KI 0,23 – 0,42) für in­tra­kra­ni­el­le Blutungen, 0,89 (95 % KI 0,67 – 1,17) für gas­tro­in­tes­ti­nale
Blutungen, 0,44 (95 % KI 0,26 – 0,74) für urogenitale Blutungen und 0,41 (95 % KI 0,31 - 0,54)
für andere Blutungen auf.

Kinder und Jugendliche
Be­handlung von VTE und Prophylaxe von deren Re­zi­diven bei Kindern und Jugendlichen
In 6 offenen, multizentrischen Studien mit Kindern und Jugendlichen wurden insgesamt 727 
Kinder mit bestätigten aku­ten VTE untersucht, von denen 528 Ri­va­ro­xa­ban erhielten. In der
Phase-III-Studie wurde bestätigt, dass die körpergewichtsabhängige Dosierung bei Patienten im
Alter von 0 bis unter 18 Jahren zu ei­ner ähnlichen Ri­va­ro­xa­ban-Exposition führt wie bei
erwachsenen Patienten mit TVT, die einmal täglich 20 mg Ri­va­ro­xa­ban erhalten (siehe Abschnitt
5.2).

Die Phase-III-Studie EINSTEIN Junior war eine ran­do­mi­sier­te, aktiv kontrollierte, offene
multizentrische klinische Studie mit 500 pädiatrischen Patienten (im Alter von 0 bis < 18 Jahren)
mit bestätigten aku­ten VTE. 276 Kinder waren 12 bis < 18 Jahre, 101 Kinder 6 bis < 12 Jahre,
69 Kinder 2 bis < 6 Jahre und 54 Kinder < 2 Jahre alt.

Die Index-VTE wurde klassifiziert als entweder durch einen zen­tralvenösen Katheter bedingte
VTE (ZVK-VTE; 90/335 Patienten in der Ri­va­ro­xa­ban-Grup­pe, 37/165 Patienten in der
Vergleichsgruppe), Hirnvenen- und Sinusthrombose (HVST; 74/335 Patienten in der
Ri­va­ro­xa­ban-Grup­pe, 43/165 Patienten in der Vergleichsgruppe) oder andere VTE einschließlich
TVT und LE (Nicht-ZVK- VTE; 171/335 Patienten in der Ri­va­ro­xa­ban-Grup­pe, 85/165 Patienten
in der Vergleichsgruppe). Das häufigste Erscheinungsbild der Indexthrombose bei Kindern im
Alter von 12 bis < 18 Jahren war eine Nicht-ZVK-VTE bei 211 (76,4 %) Patienten; bei Kindern im
Alter von 6 bis < 12 Jahren und 2 bis < 6 Jahren eine HVST bei 48 (47,5 %) bzw. 35 (50,7 %)
Patienten und bei Kindern < 2 Jahren eine ZVK-VTE bei 37 (68,5 %) Patienten. Es gab keine
Kinder < 6 Monate mit HVST in der Ri­va­ro­xa­ban- Grup­pe. 22 der Patienten mit HVST hatten eine
ZNS-Infektion (13 Patienten in der Ri­va­ro­xa­ban- Grup­pe und 9 Patienten in der Vergleichsgruppe).

Die VTE wurde bei 438 (87,6 %) Kindern durch anhaltende, vorübergehende oder sowohl
anhaltende als auch vorübergehende Risikofak­toren hervorgerufen.

Die Patienten erhielten eine mindestens 5-tägige Initialbehandlung mit therapeutischen Dosen ei­nes
UFH, niedermolekularen He­pa­rins oder von Fon­da­pa­ri­nux und wurden im Verhältnis 2:1 auf eine
Be­handlung mit körpergewichtsabhängigen Dosen von Ri­va­ro­xa­ban oder Vergleichspräparaten
(He­pa­rine, VKA) über die 3-monatige Be­handlungsphase der Hauptstudie (1 Monat bei Kindern
< 2 Jahren mit ZVK-VTE) randomisiert. Am Ende der Be­handlungsphase der Hauptstudie wurde
dass zu Studienbeginn durchgeführte dia­gnos­tische bildgebende Verfahren wiederholt, sofern dies
klinisch machbar war. Die Prüfbehandlung konnte zu diesem Zeitpunkt abgesetzt oder aber nach
Ermessen des Prüfarztes für bis zu insgesamt 12 Monate (bis zu 3 Monate bei Kindern < 2 Jahren
mit ZVK-VTE) fortgesetzt werden.

Primärer Wirk­samkeitsendpunkt war eine symptomatische rezidivierende VTE. Primärer
Sicherheitsendpunkt war die Kombination aus schweren Blutungen und nicht schweren klinisch
relevanten Blutungen. Alle Wirk­samkeits- und Sicherheitsendpunkte wurden zen­tral durch eine
unabhängige Kommission begutachtet, die hinsichtlich der zugeordneten Be­handlung verblindet
war. Die Wirk­samkeits- und Sicherheitsergebnisse sind nachfolgend in den Tabellen 11 und 12
aufgeführt.

Bei 4 von 335 Patienten in der Ri­va­ro­xa­ban-Grup­pe und 5 von 165 Patienten in der
Vergleichsgruppe kam es zu rezidivierenden VTE. Der zu­sam­men­ge­setzte Endpunkt aus schweren
Blutungen und nicht schweren klinisch relevanten Blutungen wurde von 10 der 329 (3 %) mit
Ri­va­ro­xa­ban behandelten Patienten und 3 von 162 (1,9 %) der mit ei­nem Vergleichspräparat
behandelten Patienten berichtet. Für 4 von 335 Patienten in der Ri­va­ro­xa­ban-Grup­pe und 7 von 165
Patienten in der Vergleichsgruppe wurde ein therapeutischer Gesamtnutzen (Er­eignisse ei­ner
symptomatischen rezidivierenden VTE plus schwerer Blutungen) angegeben. Eine Normalisierung
der Thrombuslast wurde bei ei­ner erneuten bildgebenden Untersuchung bei 128 von 335 der mit
Ri­va­ro­xa­ban behandelten Patienten und 43 von 165 Patienten in der Vergleichsgruppe be­ob­ach­tet.
Diese Ergebnisse waren im Allgemeinen in allen Altersgruppen ähnlich. In der
Ri­va­ro­xa­ban-Grup­pe gab es 119 (36,2 %) Kinder mit behandlungsbedürftigen Blutungen und 45 
(27,8 %) Kinder in der Vergleichsgruppe.

Tabelle 11: Wirk­samkeitsergebnisse am Ende der Hauptbehandlungsphase

* FAS (full analysis set) = Gesamtgruppe, alle ran­do­mi­sier­ten Kinder

Tabelle 12: Sicherheitsergebnisse am Ende der Hauptbehandlungsphase

* SAF (safety analysis set) = Sicherheitsgruppe, alle ran­do­mi­sier­ten Kinder, die mindestens 1 Dosis des Prüfpräparats erhalten haben

Das Wirk­samkeits- und Sicherheitsprofil von Ri­va­ro­xa­ban war zwischen der pädiatrischen
VTE- Population und der erwachsenen TVT/LE-Population weitestgehend vergleichbar, allerdings
war der An­teil der Probanden mit Blutungen in der pädiatrischen VTE-Population höher als in der
erwachsenen TVT/LE-Population.

Dreifach positive Patienten mit ei­nem Anti­phos­pho­li­pid-Syn­drom und hohem Risiko
In ei­ner kontrollierten ran­do­mi­sier­ten, offenen multizentrischen Studie mit ei­ner verblindeten
Beurteilung der Endpunkte wurde Ri­va­ro­xa­ban bei Patienten mit ei­ner Thrombose in der
Krankheitsgeschichte, ei­nem diagnostizierten Anti­phos­pho­li­pid-Syn­drom und ei­nem hohen Risiko
bezüglich thromboembolischer Er­eignisse (positiv im Hinblick auf alle 3 Anti­phos­pho­li­pid-Tests:
Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) mit
War­farin verglichen. Die Studie wurde nach der Aufnahme von 120 Patienten aufgrund ei­ner
Häufung von Er­eignissen bei Patienten im Ri­va­ro­xa­ban-Arm vorzeitig beendet. Die mittlere
Nachbeobachtung betrug 569 Tage. 59 Patienten wurden zufällig ei­ner Grup­pe mit Ri­va­ro­xa­ban
20 mg (15 mg für Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance (CrCl) <50 ml/min) und 61 ei­ner Grup­pe
mit War­farin (INR 2,0- 3,0) zugeteilt. Thromboembolische Er­eignisse traten bei 12 % der dem
Ri­va­ro­xa­ban-Arm zugeteilten Patienten auf (4 ischämische Schlaganfälle und 3 Myo­kard­infarkte).
Bei den dem War­farin-Arm zugeteilten Patienten wurden keine Er­eignisse berichtet. Schwere
Blutungen traten bei 4 Patienten (7 %) in der Ri­va­ro­xa­ban-Grup­pe und bei 2 Patienten (3 %) in der
War­farin-Grup­pe auf.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Ri­va­ro­xa­ban eine Freistellung von der Verpflichtung
zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Prophylaxe
thromboembolischer Er­eignisse gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung
bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption
Die folgenden Angaben stützen sich auf die Daten von Erwachsenen.
Ri­va­ro­xa­ban wird schnell resorbiert. Die maximale Kon­zen­tra­tion (C_max) wird 2 - 4 Stunden nach der Ta­blet­teneinnahme erreicht.
Ri­va­ro­xa­ban wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der 2,5 mg
und 10 mg Ta­blet­tenwirkstärke ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand oder nach ei­ner Mahlzeit eingenommen, hoch (80 - 100 %). Die Einnahme von Nahrung beeinflusst die AUC oder C_max von Ri­va­ro­xa­ban bei der 2,5 mg und 10 mg Dosis nicht.
Für die 20 mg-Ta­blet­te wurde im Nüchternzustand eine orale Bioverfügbarkeit von 66 % aufgrund der eingeschränkten Resorption be­ob­ach­tet. Bei Einnahme von Ri­va­ro­xa­ban 20 mg-Ta­blet­ten zusammen mit ei­ner Mahlzeit wurde ein Anstieg der mittleren AUC von 39 % im Vergleich zu ei­ner Ta­blet­teneinnahme im Nüchternzustand be­ob­ach­tet, was auf eine fast vollständige Resorption und eine hohe orale Bioverfügbarkeit hinweist. Ri­va­ro­xa­ban 15 mg und 20 mg müssen mit ei­ner Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Die Pharmakokinetik von Ri­va­ro­xa­ban ist bis 15 mg einmal täglich im Nüchternzustand annähernd linear. Ri­va­ro­xa­ban 10 mg-, 15 mg- und 20 mg-Ta­blet­ten zeigten nach ei­ner Mahlzeit eine Dosisproportionalität. Bei höheren Dosen zeigt Ri­va­ro­xa­ban eine durch die Löslichkeit begrenzte Resorption mit verminderter Bioverfügbarkeit und verminderter Resorptionsrate bei Ansteigen der Dosis.
Die Variabilität der Pharmakokinetik von Ri­va­ro­xa­ban ist moderat, mit ei­ner inter-individuellen Variabilität (VK %) zwischen 30 % bis 40 %.
Die Resorption von Ri­va­ro­xa­ban hängt von der Lo­ka­li­sa­tion sei­ner Freisetzung im Gastroin­tes­ti­naltrakt ab. Gegenüber der Ta­blet­tenform wurde über eine Verminderung der AUC um 29 % und der C_max um 56 % berichtet, wenn Ri­va­ro­xa­ban-Granulat im proximalen Dünndarm freigesetzt wird. Die Exposition vermindert sich weiter, wenn Ri­va­ro­xa­ban im distalen Dünndarm oder Colon ascendens freigesetzt wird. Daher sollte eine Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban distal des Magens vermieden werden, da dies zu ei­ner verminderten Resorption und dem­ent­sprechend geringeren Ri­va­ro­xa­banexposition führen kann.
Die Bioverfügbarkeit (AUC und C_max) fiel im Fall der Anwendung von 20 mg Ri­va­ro­xa­ban oral als zerstoßene und mit Ap­felmus vermischte Ta­blet­te bzw. nach Auflösen in Was­ser und Gabe über eine Magensonde mit nachfol­gen­der Flüssignahrung ähnlich aus wie nach Einnahme ei­ner ganzen Ta­blet­te. Angesichts des vorhersagbaren, dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Ri­va­ro­xa­ban dürften die in dieser Studie gewonnenen Ergebnisse zur Bioverfügbarkeit wahrscheinlich auch für nied­ri­gere Dosen von Ri­va­ro­xa­ban gelten.

Kinder und Jugendliche
Kinder erhielten Ri­va­ro­xa­ban als Ta­blet­te oder Suspension zum Einnehmen während oder kurz nach dem Füttern oder ei­ner Mahlzeit und mit ei­ner üblichen Portion Flüssigkeit, um eine zuverlässige Dosierung bei Kindern zu gewährleisten. Wie bei Erwachsenen wird Ri­va­ro­xa­ban nach oraler Ver­ab­rei­chung als Ta­blet­te oder Granulat zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen auch bei Kindern leicht resorbiert. Zwischen Ta­blet­te und Granulat zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen wurden keine Unterschiede hinsichtlich Geschwindigkeit und Umfang der Resorption be­ob­ach­tet. Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik nach intravenöser Ver­ab­rei­chung bei Kindern vor, weshalb die absolute Bioverfügbarkeit von Ri­va­ro­xa­ban bei Kindern nicht bekannt ist. Es wurde eine Abnahme der relativen Bioverfügbarkeit bei steigenden Dosen (in mg/kg Körpergewicht) festgestellt, was auf eine Resorptionsbegrenzung bei höheren Dosen hindeutet, selbst wenn sie zusammen mit ei­ner Mahlzeit eingenommen werden.
Ri­va­ro­xa­ban 15 mg Ta­blet­ten sollten beim Füttern oder zu ei­ner Mahlzeit gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung
Die Plas­ma­pro­teinbindung beim Erwachsenen, überwiegend an Al­bu­min, ist mit et­wa 92 % bis 95 % hoch. Das Verteilungsvolumen im Steady State (V_ss) ist mit et­wa 50 Litern moderat.

Kinder und Jugendliche
In vitro Daten zeigen keine relevanten Unterschiede in der Plas­ma­pro­teinbindungen von Ri­va­ro­xa­ban bei Kindern in den ver­schie­de­nen Altersgruppen und im Vergleich zu Erwachsenen. Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Ri­va­ro­xa­ban nach intravenöser Ver­ab­rei­chung bei Kindern vor. Das anhand von populationspharmakokinetischen Modellen geschätzte V_ss bei Kindern (im Alter von 0 bis < 18 Jahre) nach oraler Gabe von Ri­va­ro­xa­ban ist abhängig vom Körpergewicht und kann mit ei­ner allometrischen Funktion beschrieben werden, die für eine Person mit ei­nem Körpergewicht von 82,8 kg durchschnittlich 113 l ergibt.

Biotransformation und Elimination
Bei Erwachsenen werden ungefähr 2/3 der eingenommenen Ri­va­ro­xa­ban-Dosis metabolisiert, wovon dann eine Hälfte über die Niere ausgeschieden wird und die andere Hälfte über die Fäzes. Das übrige 1/3 der eingenommenen Dosis wird unverändert direkt über die Niere, hauptsächlich durch aktive renale Se­kre­tion, ausgeschieden.
Der Metabolismus von Ri­va­ro­xa­ban erfolgt über CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. Der oxidative Abbau des Morpholino Ringes und die Hy­drolyse der Amidbindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. In vitro Untersuchungen zufolge ist Ri­va­ro­xa­ban Substrat des Transporterproteins P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein).
Im menschlichen Plasma findet sich Ri­va­ro­xa­ban überwiegend in unveränderter Form, Haupt- oder aktive Metaboliten sind nicht vorhanden. Mit ei­ner systemischen Clearance von et­wa 10 l/h kann Ri­va­ro­xa­ban als Substanz mit ei­ner nied­rigen Clearance eingestuft werden. Nach intravenöser Gabe ei­ner Dosis von 1 mg beträgt die Eliminationshalbwertszeit et­wa 4,5 Stunden. Nach oraler Gabe wird die Elimination durch die Resorptionsrate begrenzt. Die Elimination von Ri­va­ro­xa­ban aus dem Plasma geschieht mit ei­ner ter­mi­na­len Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden bei jüngeren Individuen und mit ei­ner ter­mi­na­len Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden bei älteren Individuen.

Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Stoffwechseldaten speziell zu Kindern vor. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zur intravenösen Ver­ab­rei­chung von Ri­va­ro­xa­ban bei Kindern vor. Die anhand von populationspharmakokinetischen Modellen geschätzte Clearance nach oraler Ver­ab­rei­chung von Ri­va­ro­xa­ban an Kinder (im Alter von 0 bis < 18 Jahre) ist abhängig vom Körpergewicht und kann mit ei­ner allometrischen Funktion beschrieben werden, die für eine Person mit ei­nem Körpergewicht von 82,8 kg durchschnittlich 8 l/h ergibt. Die anhand von populationspharmakokinetischen Modellen geschätzten geometrischen Mittelwerte der Dispositionshalbwertszeiten (t1/2) nehmen mit sinkendem Alter ab und reichten von 4,2 h bei Jugendlichen, ca. 3 h bei Kindern im Alter von 2–12 Jahren, 1,9 h bei Kindern im Alter von 0,5 bis < 2 Jahren bis zu 1,6 h bei Kindern unter 0,5 Jahren.

Besondere Patientengruppen
Geschlecht
Bei Erwachsenen gab es keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik bei männlichen und weib­li­chen Patienten. Eine exploratorische Analyse zeigte keine relevanten Unterschiede hinsichtlich der Ri­va­ro­xa­ban-Exposition zwischen männlichen und weib­li­chen Kindern.

Ältere Patienten
Ältere Patienten zeigten im Vergleich zu jüngeren Patienten höhere Plasmakon­zentrationen mit ei­ner durchschnittlichen 1,5‑fachen AUC-Erhöhung. Dies ist vor allem auf eine ernied­rigte (apparente) Gesamt- und renale Clearance zurückzuführen. Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Unterschiedliche Gewichtskategorien
Bei Erwachsenen hatten extreme Körpergewichte (< 50 kg oder > 120 kg) nur einen geringen Einfluss auf die Plasmakon­zentration von Ri­va­ro­xa­ban (weni­ger als 25 %). Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.
Bei Kindern richtet sich die Dosis von Ri­va­ro­xa­ban nach dem Körpergewicht. Eine exploratorische Analyse zeigte keinen bedeutsamen Einfluss von Untergewicht oder Fettleibigkeit auf die Ri­va­ro­xa­ban-Exposition bei Kindern.

Unterschiede in der ethnischen Zugehörigkeit
Bei Erwachsenen wurden hinsichtlich der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Ri­va­ro­xa­ban keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afro-amerikanischen, lateinamerikanischen, japanischen oder chi­nesischen Patienten festgestellt.
Eine exploratorische Analyse zeigte keine relevanten ethnischen Unterschiede hinsichtlich der Ri­va­ro­xa­ban-Exposition bei japanischen, chi­nesischen oder asi­atischen Kindern außerhalb Japans und Chi­nas im Vergleich zur ent­sprechenden pädiatrischen Gesamtpopulation.

Le­berfunktionsstörungen
Zirrhotische erwachsene Patienten mit ei­ner leichten Le­berfunktionsstörung (Child Pugh A) zeigten nur geringfügige Veränderungen in der Pharmakokinetik von Ri­va­ro­xa­ban (durchschnittlich
1,2‑fache Erhöhung der AUC von Ri­va­ro­xa­ban), annähernd vergleichbar mit der ent­sprechenden gesunden Kontrollgruppe. Bei zir­rho­tis­chen Patienten mit ei­ner mit­tel­schwe­ren Le­berfunktionsstörung (Child Pugh B) war die mittlere AUC von Ri­va­ro­xa­ban im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2,3- fache deutlich erhöht. Die AUC von freiem Ri­va­ro­xa­ban war um das 2,6‑fache erhöht. Die renale Elimination von Ri­va­ro­xa­ban bei diesen Patienten war, ähnlich wie bei Patienten mit ei­ner mit­tel­schwe­ren Nierenfunktionsstörung, vermindert. Es liegen keine Daten von Patienten mit ei­ner schweren Le­berfunktionsstörung vor.
Die Inhibition der Faktor Xa-Aktivität bei Patienten mit ei­ner mit­tel­schwe­ren Le­berfunktionsstörung war im Vergleich zu gesunden Probanden um den Faktor 2,6 erhöht. Die Verlängerung der PT nahm in ähnlicher Weise um den Faktor 2,1 zu. Patienten mit ei­ner mit­tel­schwe­ren Le­berfunktionsstörung re­agierten empfindlicher auf die Gabe von Ri­va­ro­xa­ban, was in ei­nem steileren Anstieg im PK/PD Verhältnis zwischen Plasmakon­zentration und PT resultiert.
Ri­va­ro­xa­ban ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit Le­bererkrankungen, die mit ei­ner Koagulopathie und ei­nem klinisch relevanten Blu­tungs­ri­si­ko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind (siehe Abschnitt 4.3).
Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern mit Le­berfunktionsstörung vor.

Nierenfunktionsstörungen
Bei Erwachsenen steigt die Ri­va­ro­xa­ban Exposition in Korrelation zum Ausmaß der Nierenfunktionsstörung, ge­mes­sen mit­tels Krea­tinin-Clearance, an. Bei Personen mit leichter (Krea­tinin-Clearance 50 - 80 ml/min), mit­tel­schwe­rer (Krea­tinin-Clearance 30 - 49 ml/min) und schwerer Nierenfunktionsstörung (Krea­tinin-Clearance 15 - 29 ml/min) waren die Ri­va­ro­xa­ban Plasmaspiegel (AUC) um den Faktor 1,4, 1,5 bzw. 1,6 erhöht. Die jeweiligen Anstiege der pharmakodynamischen Effekte waren deutlicher ausgeprägt. Bei Patienten mit ei­ner leichten, mit­tel­schwe­ren oder schweren Nierenfunktionsstörung war die Inhibition der Faktor Xa-Aktivität im Vergleich zu gesunden Probanden um den Faktor 1,5, 1,9 bzw. 2,0 erhöht. Die Verlängerung der PT war ähnlich erhöht, nämlich um den Faktor 1,3, 2,2 bzw. 2,4. Es liegen keine Daten von Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 15 ml/min vor.
Wegen sei­ner hohen Plas­ma­pro­teinbindung ist anzunehmen, dass Ri­va­ro­xa­ban nicht dialysierbar ist. Die Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen. Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von 15 - 29 ml/min ist Ri­va­ro­xa­ban mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).
Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern ab 1 Jahr mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate < 50 ml/min/1,73 m2) vor.

Pharmakokinetische Daten bei Patienten
Bei Patienten, die Ri­va­ro­xa­ban zur Be­handlung von aku­ten TVT als eine 20 mg einmal tägliche Gabe erhielten, lag der geometrische Mittelwert der Kon­zen­tra­tion (90 % Prädiktionsintervall)
2 - 4 h und et­wa 24 h nach der Gabe (annähernd repräsentierend die Maximal- bzw. Minimal-Kon­zen­tra­tio­nen während des Dosierungsintervalls) bei 215 (22 - 535) bzw. 32 (6 - 239) mcg/l.

Für pädiatrische Patienten mit aku­ten VTE, die eine körpergewichtsabhängige Dosis Ri­va­ro­xa­ban erhielten, die zu ei­ner ähnlichen Exposition wie bei erwachsenen Patienten mit TVT unter ei­ner Dosis von 20 mg einmal täglich führte, sind die geometrischen Mittelwerte der Kon­zen­tra­tio­nen
(90 % Intervall) zu den Zeitpunkten der Probenentnahme, die in et­wa der minimalen und maximalen Kon­zen­tra­tion während des Do­sis­in­ter­valls ent­sprechen, in Tabelle 13 zusammengefasst.

Tabelle 13: Zusammenfassende Statistik (geometrischer Mittelwert [90 % Intervall]) der Plasmakon­zentrationen (µg/l) von Ri­va­ro­xa­ban im Steady State nach Dosisschema und Alter

o.d. = einmal täglich, b.i.d. = zweimal täglich, t.i.d. dreimal täglich, n. b. = nicht berechnet
Werte unterhalb der Bestimmungsgrenze wurden bei der statistischen Berechnung durch den halben Wert der Bestimmungsgrenze ersetzt (Bestimmungsgrenze = 0,5 µg/l).

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Das Verhältnis von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (PK/PD) zwischen Ri­va­ro­xa­ban Plasmakon­zentration und ver­schie­de­nen PD Endpunkten (Faktor Xa-Inhibition, PT, aPTT, Heptest) wurde über einen weiten Dosisbereich (5 - 30 mg zweimal täglich) bestimmt. Das Verhältnis von Ri­va­ro­xa­ban Kon­zen­tra­tion und Faktor Xa-Aktivität wurde am besten durch ein Emax Modell beschrieben. PT Daten werden im Allgemeinen besser mit ei­nem linearen Modell beschrieben. In Abhängigkeit von den ver­schie­de­nen verwendeten PT Reagenzien unterschied sich das Steigungsmaß deutlich. Bei Verwendung von Neoplastin PT betrug der PT Ausgangswert ca. 13 s, und das Steigungsmaß lag ungefähr bei 3 bis 4 s/(100 mcg/l). Die Ergebnisse der PK/PD Analyse in Phase II und III stimmten mit den bei gesunden Personen festgestellten Daten überein.

Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirk­samkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren im Anwendungsgebiet Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vor­hof­flim­mern sind nicht erwiesen.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, zu aku­ter Toxizität, Phototoxizität, Genotoxizität, kanzerogenen Potential und juveniler Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.
Die in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe be­ob­ach­teten Auswirkungen waren haupt­säch­lich auf eine gesteigerte pharmakodynamische Ak­ti­vi­tät von Ri­va­ro­xa­ban zurückzuführen. Bei Ratten wurden bei klinisch relevanten Expositionsraten erhöhte IgG und IgA Plasmakon­zentrationen gesehen.
Bei Ratten konnten keine Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität be­ob­ach­tet werden. Tierexperimentelle Studien zeigten Reproduktionstoxizität, die mit der pharmakologischen Wirkung von Ri­va­ro­xa­ban (z. B. Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen) in Zusammenhang steht. Bei klinisch relevanten Plasmakon­zentrationen wurden em­bryofe­tale Toxizität (Postimplantationsverlust, verzögerte/beschleunigte Ossifikation, multiple helle Flecken in der Le­ber) und ein ver­mehrtes Auftreten von spontanen Fehlbildungen sowie Ver­än­de­run­gen der Plazenta be­ob­ach­tet. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten wurde eine verminderte Lebensfähigkeit der Nachkommen bei Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren, be­ob­ach­tet.

Ri­va­ro­xa­ban wurde bei juvenilen Ratten über eine Be­hand­lungs­dauer von bis zu 3 Monaten ab
Tag 4 nach der Geburt untersucht und zeigte einen nicht dosis­ab­hängigen Anstieg periinsulärer Blutungen. Es wurden keine Belege für eine zielor­ganspezifische Toxizität gefunden.

Ta­blet­tenkern
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat (Ph.Eur.)
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat
Hypro­mel­lo­se
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Kolloidales Si­li­ci­um­di­oxid, was­ser­frei

Filmüberzug
Hypro­mel­lo­se (E 464)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol (E 1521)
Gelb­oran­ge-S-Alu­mi­ni­um­salz (E 110)
Ei­sen­oxid rot (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

OPA/Alu­mi­ni­um/PVC/Alu­mi­ni­umfolien-Blister
Packungsgrößen mit 5, 10 oder 14, 28, 30, 42 oder 98 Film­ta­blet­ten

Transparente oder undurchsichtige PVC/PVdC/Alu­mi­ni­umfolien-Blister
Packungsgrößen mit 5, 10 oder 14, 28, 30, 42 oder 98 Film­ta­blet­ten

HDPE-Flasche mit kindersicherem PP-Schaubverschluss, der ein Trockenmit­tel (Si­li­cagel) enthält
Packungsgrößen mit 56, 100 oder 112 Film­ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zerklei­nern von Ta­blet­ten
Ri­va­ro­xa­ban-Ta­blet­ten kön­nen zerstoßen und in 50 ml Was­ser suspendiert über eine nasogastrale Sonde oder eine Magensonde verabreicht werden, nachdem die korrekte Lage im Magen überprüft wurde. Anschließend ist die Sonde mit Was­ser zu spülen. Da die Resorption von Ri­va­ro­xa­ban vom Ort der Wirk­stoff­frei­set­zung abhängt, ist die Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban distal des Magens zu vermeiden, da dies zu ei­ner verminderten Resorption und dadurch zu ei­ner geringeren Wirkstoffexposition führen kann. Unmit­telbar nach Ver­ab­rei­chung ei­ner zerstoßenen 15 mg oder 20 mg Ri­va­ro­xa­ban-Ta­blet­te sollte eine en­te­ra­le Nahrungsgabe erfolgen.