Titretta^® Zäpfchen 1000/60

Titretta Zäpfchen 1000/60 sind indiziert für Patienten ab 12 Jahren (ab 66 kg) zur Be­handlung von aku­ten mäßig starken Schmerzen, für die angenommen wird, dass sie durch andere An­alge­ti­ka wie z. B. Pa­ra­ceta­mol oder Ibu­pro­fen (alleine) nicht gelindert werden.

Dosierung

Pa­ra­ceta­mol und Co­dein sollten in der nied­rigsten wirksamen Dosis für die kürzest mögliche Zeit an­ge­wendet werden. Diese Dosis kann bis zu viermal täglich mit mindestens 6-stündigem Abstand eingenommen werden. Die maximale tägliche Dosis von Co­dein darf 240 mg nicht überschreiten. Die maximale tägliche Dosis für Pa­ra­ceta­mol darf 60 mg/kg bzw. 4000 mg nicht überschreiten.

Erwachsene und Kinder im Alter von 12 bis 18 Jahren (ab 66 kg)

Die empfohlene Dosis für Erwachsene sowie Kinder im Alter von 12 Jahren und älter (ab 66 kg) sollte 1 Zäpfchen alle 6 Stunden, falls erforderlich bis zu ei­ner Maximaldosis von 4 Zäpfchen bzw. 4000 mg Pa­ra­ceta­mol plus 240 mg Co­dein pro Tag, betragen.

Die Co­dein-Dosis ist abhängig vom Körpergewicht (0,5 – 1 mg/kg).

Pa­ra­ceta­mol wird in Abhängigkeit von Körpergewicht und Alter dosiert, in der Regel mit 10 bis 15 mg/kg Körpergewicht als Einzeldosis. Bezogen auf den Pa­ra­ceta­mol-An­teil der fixen Kombination dürfen 60 mg/kg Körpergewicht bzw. 4000 mg als Tagesgesamtdosis nicht überschritten werden.

Die maximale tägliche Pa­ra­ceta­mol-Dosis von 60 mg/kg Körpergewicht sollte auf ein Maximum von 2000 mg/Tag begrenzt werden bei:

• chronischem Al­ko­holismus

• De­hy­dra­ta­tion

• chronischer Unterernährung

Kinder im Alter von unter 12 Jahren

Co­dein darf bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren wegen des Risikos ei­ner Opioidvergiftung aufgrund der variablen und unvorhersehbaren Verstoffwechselung von Co­dein zu Mor­phin nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Le­berinsuffizienz und leichte Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Le­ber- oder Niereninsuffizienz sowie Gilbert-Meulengracht-Syn­drom muss die Dosis vermindert bzw. das Dosierungsintervall verlängert werden. Eine tägliche Dosis von 2000 mg Pa­ra­ceta­mol sollte nicht überschritten werden.

Mittelschwere bis schwere Niereninsuffizienz

Dieses Arzneimit­tel ist für Patienten mit Niereninsuffizienz nicht geeignet, wenn eine re­du­zierte Dosis erforderlich ist (d. h. bei glomerulärer Filtrationsrate ≤ 50 ml/min). Geeignete Darreichungsformen (mit höchstens 500 mg Pa­ra­ceta­mol) sind verfügbar.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist die Elimination von Co­dein verlangsamt, so dass das Dosierungsintervall verlängert werden muss. Bei ge­schwäch­ten, immobilisierten älteren Patienten mit eingeschränkter Le­ber- oder Nierenfunktion kann außer ei­ner Verlängerung des Dosierungsintervalls auch eine Verminderung der Dosis, d. h. ein Wechsel auf ein Arzneimit­tel mit geringerer Wirkstärke, erforderlich werden.

Art der Anwendung

Die Zäpfchen werden rektal an­ge­wendet.

Be­handlungsziele und Beendigung der Be­handlung

Vor Beginn der Be­handlung mit Titretta Zäpfchen 1000/60 sollte eine Be­handlungsstrategie, einschließlich Be­hand­lungs­dauer und Be­handlungszielen, sowie ein Plan für das Be­handlungsende gemeinsam mit dem Patienten und in Über­ein­stimmung mit den Leitlinien zur Schmerztherapie vereinbart werden. Während der Be­handlung sollte ein häufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfinden, um die Notwendigkeit ei­ner Fortsetzung der Be­handlung zu beurteilen, die Beendigung der Be­handlung in Erwägung zu ziehen und die Dosis bei Bedarf anzupassen. Wenn ein Patient die Be­handlung mit Co­dein nicht mehr benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis schrittweise zu reduzieren, um Ent­zugs­er­schei­nun­gen zu vermeiden. Bei unzureichender Schmerzkontrolle sollte die Möglichkeit ei­ner Hyperalgesie, ei­ner Gewöhnung (Toleranz) und ei­ner Progression der Grund­erkrankung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Be­hand­lungs­dauer

Die maximale Anwendungsdauer sollte auf drei Tage begrenzt sein. Die Be­hand­lungs­dauer sollte so kurz wie möglich sein und den Patienten/Betreuungspersonen sollte geraten werden, einen Arzt um Rat zu fragen, wenn keine wirksame Schmerzlinderung erreicht wird.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe, Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Ateminsuffizienz

• Pneumonie

• aku­ter Asthmaanfall

• nahende Geburt

• drohende Frühgeburt

• Kinder unter 12 Jahren bzw. Anwender unter 66 kg

• alle Kinder und Jugendliche (0 – 18 Jahre), die sich ei­ner Tonsillektomie und/oder Adenotomie zur Be­handlung ei­nes obstruktiven Schlafapnoe-Syn­droms unterziehen müssen, aufgrund ei­nes erhöhten Risikos zur Ausbildung von schwerwiegenden und le­bens­be­droh­li­ch­en Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.4)

• Frauen während der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

• Patienten, für die bekannt ist, dass sie vom CYP2D6-Phänotyp ultraschnelle Metabolisierer sind

Um das Risiko ei­ner Überdosierung zu vermeiden, sollte sicher­ge­stellt werden, dass gleichzeitig an­ge­wendete Arzneimit­tel kein Pa­ra­ceta­mol oder Co­dein enthalten.

Titretta Zäpfchen 1000/60 sollten in folgenden Fällen nur unter strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses an­ge­wendet werden

• Abhängigkeit von Opi­o­iden

• Be­wusst­seinsstörungen

• Zustände mit erhöhtem Hirndruck

• gleichzeitige Anwendung von MAO-Hem­mern

• chronisch obstruktive Atem­wegs­er­krankung

Titretta Zäpfchen 1000/60 sollten in folgenden Fällen nur mit besonderer Vorsicht an­ge­wendet werden

• hepatozelluläre Insuffizienz

• Gilbert-Meulengracht-Syn­drom

• chronischer Al­ko­holmissbrauch

• Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2)

• gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln, die die Le­berfunktion beeinträchtigen

• Glu­co­se-6-phos­phat-Dehy­dro­genase-Mangel (Favismus)

• hämolytische Anämie

• Glu­ta­thi­on-Mangel

• De­hy­dra­ta­tion

• chronische Unterernährung

• ältere Patienten

Wie bei anderen Opi­o­iden sollte im Falle ei­ner unzureichenden Schmerzkontrolle nach Erhöhung der Co­deindosis die Möglichkeit ei­ner opioidinduzierten Hyperalgesie in Betracht gezogen werden. Eine Dosisreduktion oder Überprüfung der Be­handlung kann erforderlich sein.

Toleranz und Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

Bei wiederholter Anwendung von Opi­o­iden wie Titretta Zäpfchen 1000/60 können sich eine Toleranz, eine physische und psychische Abhängigkeit und eine Opioidgebrauchsstörung entwickeln. Die wiederholte Anwendung von Titretta Zäpfchen 1000/60 kann zu ei­ner Opioidgebrauchsstörung führen. Eine höhere Dosis und längere Dauer der Opioidbehandlung können das Risiko erhöhen, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln. Durch Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von Titretta Zäpfchen 1000/60 kann es zu ei­ner Überdosierung und/oder zum Tod kommen. Das Risiko, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln, ist bei Patienten mit ei­ner Substanzgebrauchsstörung (einschließlich Al­ko­holgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister), bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Er­krankungen in der persönlichen Vorgeschichte (z. B. Major De­pression, Angststörungen und Persönlichkeitsstörungen) erhöht.

Vor Beginn der Be­handlung mit Titretta Zäpfchen 1000/60 und während der Be­handlung sollten die Be­handlungsziele und ein Plan für die Beendigung der Be­handlung mit dem Patienten vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2). Vor und während der Be­handlung sollte der Patient außerdem über die Risiken und Anzeichen ei­ner Opioidgebrauchsstörung aufgeklärt werden. Den Patienten sollte geraten werden, sich bei Auftreten dieser Anzeichen mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Die Patienten müssen auf Anzeichen für ein Suchtverhalten (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühe Anfrage nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opi­o­iden und Psychopharmaka (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen ei­ner Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation ei­nes Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Eine Weitergabe der für den persönlichen Gebrauch verschriebenen Arzneimit­tel an Dritte ist nicht zu verantworten.

Schlafbezogene Atmungsstörungen

Opi­oi­de können schlafbezogene Atemstörungen, einschließlich zen­tra­ler Schlafapnoe und schlafbezogener Hypoxämie, verursachen. Die Anwendung von Opi­o­iden geht mit ei­ner dosis­abhängigen Erhöhung des Risikos für eine zen­tra­le Schafapnoe einher. Bei Patienten mit zen­tra­ler Schlafapnoe sollte eine Reduzierung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden.

Risiken ei­ner gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimit­teln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimit­tel

Die gleichzeitige Anwendung von Titretta Zäpfchen 1000/60 und sedierenden Arzneimit­teln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimit­tel (wie z. B. trizyklische Antidepressiva, Hypnotika oder Antipsy­chotika) kann zu Sedierung, Atem­de­pression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimit­teln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alterna­ti­ven Be­handlungsmöglichkeiten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Titretta Zäpfchen 1000/60 zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die nied­rigste wirksame Dosis verwendet werden und die Be­hand­lungs­dauer sollte so kurz wie möglich sein.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atem­de­pression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

CYP2D6-Metabolismus

Co­dein wird durch das Le­ber­enzym CYP2D6 zu Mor­phin, sei­nem aktiven Metaboliten, umgewandelt. Wenn bei ei­nem Patienten ein Mangel an diesem Enzym be­steht oder er dieses gar nicht besitzt, wird eine adäquate analgetische Wirkung nicht erreicht werden. Es wird geschätzt, dass bis zu 7 % der kaukasischen Bevölkerung diesen Mangel aufweisen. Wenn der Patient jedoch ein extensiver oder ultraschneller Metabolisierer ist, be­steht ein erhöhtes Risiko, dass er selbst bei üblicherweise verschriebenen Dosen die Nebenwirkungen ei­ner Opioidvergiftung entwickelt. Diese Patienten wandeln Co­dein sehr rasch zu Mor­phin um, was höhere als die zu erwartenden Mor­phin-Plasmaspiegel zur Folge hat.

Allgemeine Symptome ei­ner Opioidvergiftung umfassen Verwirrtheit, Som­no­lenz, flache Atmung, enge Pupillen, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung und Appetitlosigkeit. In schweren Fällen kann dies auch die Symptome ei­ner Kreislauf- und Atem­de­pression beinhalten, was lebensbedrohlich und in sehr seltenen Fällen tödlich sein kann.

Schätzungen für die Prävalenz von ultraschnellen Metabolisierern in un­ter­schied­lichen Bevölkerungsgruppen sind im Folgenden zusammengefasst:

Postoperative Anwendung bei Kindern

Es gibt Berichte in der veröffentlichten Literatur, dass Co­dein, das postoperativ bei Kindern nach ei­ner Tonsillektomie und/oder Adenotomie zur Be­handlung von obstruktiver Schlafapnoe an­ge­wendet wurde, zu seltenen, aber le­bens­be­droh­li­ch­en Nebenwirkungen, einschließlich Todesfällen, geführt hat (siehe auch Abschnitt 4.3). Alle Kinder erhielten Dosen von Co­dein, die innerhalb des ange­mes­senen Dosierungsbereichs lagen; es gibt jedoch Hinweise darauf, dass diese Kinder entweder ultraschnelle oder extensive Metabolisierer bezüglich ihrer Fähigkeit zur Metabolisierung von Co­dein zu Mor­phin waren.

Kinder mit eingeschränkter Atemfunktion

Co­dein wird nicht empfohlen zur Anwendung bei Kindern, deren Atemfunktion möglicherweise beeinträchtigt ist, einschließlich durch neuromuskuläre Störungen, schwere Herz- oder Atem­wegs­er­krankungen, Infektionen der oberen Atemwege oder Lungeninfektionen, Polytraumen oder umfangreiche operative Eingriffe. Diese Faktoren können die Symptome ei­ner Mor­phinvergiftung verschlimmern.

Metabolische Azidose mit vergrößerter Anionenlücke (HAGMA)

Fälle von metabolischer Azidose mit vergrößerter Anionenlücke (HAGMA) aufgrund von Pyroglu­ta­minsäure-(5-Oxoprolin-)Azidose wurden bei Patienten mit schweren Er­krankungen, wie schwerer Nierenfunktionsstörung und Sepsis, oder bei Patienten mit Mangelernährung oder anderen Ursachen für Glu­ta­thi­onmangel (z. B. chronischer Al­ko­holismus) berichtet, die mit ei­ner therapeutischen Dosis von Pa­ra­ceta­mol über einen längeren Zeitraum oder mit ei­ner Kombination von Pa­ra­ceta­mol und Flu­clo­xa­cil­lin behandelt wurden.

Bei Verdacht auf HAGMA aufgrund ei­ner Pyroglu­ta­minsäure-Azidose wird ein sofortiges Absetzen von Pa­ra­ceta­mol und eine engmaschige Überwachung empfohlen. Die Messung von Pyroglu­ta­minsäure (5-Oxoprolin) im Urin kann nützlich sein, um Pyroglu­ta­minsäure-Azidose als zugrunde liegende Ursache von HAGMA bei Patienten mit mehreren Risikofak­toren zu erkennen.

Le­ber- und Gallenerkrankungen

Co­dein kann eine Funktionsstörung und einen Spasmus des Sphinkter Oddi verursachen, wodurch das Risiko für biliäre Störungen und Pan­krea­ti­tis steigt. Daher muss Co­dein/Pa­ra­ceta­mol bei Patienten mit Pan­krea­ti­tis und Er­krankungen der Gallenwege mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Die Be­handlung von Patienten nach ei­ner Cholezystektomie sollte mit Vorsicht erfolgen. Infolge der Kontraktion des Sphinkter Oddi können herzinfarktähnliche Symptome sowie eine Symptomverstärkung bei be­ste­hen­der Pan­krea­ti­tis auftreten.

Ein Überschreiten der empfohlenen Dosis, das bedeutet auch die einmalige Anwendung der Tagesgesamtdosis, kann zu schweren Le­berschäden führen. In solchem Fall sollte unverzüglich me­di­zinische Hil­fe aufgesucht werden.

Sonstige Hinweise

Zu Beginn der Be­handlung sollte die individuelle Reaktion des Patienten auf das Medikament kontrolliert werden, um eventuelle relative Überdosierungen schnell erkennen zu können. Dies gilt insbesondere für Kinder, ältere Patienten, bei eingeschränkter Nierenfunktion und bei Atemfunktionsstörungen.

Schwere aku­te Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. ana­phy­laktischer Schock) werden sehr selten be­ob­ach­tet. Bei ersten Anzeichen ei­ner Überempfindlichkeitsreaktion nach Anwendung von Titretta Zäpfchen 1000/60 muss die Therapie abgebrochen werden. Der Symptomatik ent­sprechende, me­di­zinisch erforderliche Maßnahmen müssen durch fachkundige Personen eingeleitet werden.

Bei Hypotension und gleichzeitig be­ste­hen­der Hypovolämie sollte dieses Arzneimit­tel nicht in höheren Dosen eingesetzt werden.

Bei längerem hoch dosiertem, nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch von An­alge­ti­ka können Kopf­schmerzen auftreten, die nicht durch erhöhte Dosen des Arzneimit­tels behandelt werden dürfen. In solchen Fällen darf ohne eine ärztliche Beratung keine wei­te­re Anwendung des Schmerzmit­tels erfolgen.

Bei abruptem Absetzen nach längerem hoch dosiertem, nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch von An­alge­ti­ka können Kopf­schmerzen sowie Müdigkeit, Muskelschmerzen, Nervosität und vegetative Symptome auftreten. Diese Absetzsymptomatik klingt innerhalb weni­ger Tage ab. Bis dahin soll die Wiederanwendung von Schmerzmit­teln unterbleiben und die erneute Anwendung nicht ohne ärztlichen Rat erfolgen.

Die gewohnheitsmäßige Anwendung von Schmerzmit­teln, insbesondere bei Kombination mehre­rer schmerzstillender Wirkstoffe, kann zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko ei­nes Nie­ren­ver­sa­gens (An­alge­ti­ka-Nephropathie) führen.

Es gibt Einzelfallberichte über Rek­tal­ste­no­sen im Zusammenhang mit der chronischen und hochdosierten Anwendung von Pa­ra­ceta­mol- bzw. Co­dein-haltigen Suppositorien.

Bei der Anwendung von Titretta Zäpfchen 1000/60 kann es wegen des Hilfsstoffs Hart­fett bei gleichzeitiger Anwendung von Kondomen aus Latex zu ei­ner Verminderung der Reißfestigkeit und damit zur Beeinträchtigung der Sicherheit solcher Kondome kommen.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Mo­no­amin­oxi­da­se-Hem­mer

Bei gleichzeitiger Einnahme von MAO-Hem­mern, wie z. B. Tra­nyl­cy­pro­min oder Mo­clo­be­mid, kann es zu ei­ner Verstärkung der zen­tral­ner­vösen Wirkung und zu anderen Nebenwirkungen in nicht vorhersehbarem Ausmaß kommen. Dieses Arzneimit­tel darf daher erst zwei Wochen nach dem Ende ei­ner Therapie mit MAO-Hem­mern an­ge­wendet werden.

Gleichzeitige Anwendung erfordert Vorsichtmaßnahmen

Sedativa wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimit­tel

Die gleichzeitige Anwendung von Opi­o­iden zusammen mit sedierenden Arzneimit­teln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimit­tel (wie z. B. trizyklische Antidepressiva, Hypnotika oder Antipsy­chotika) erhöht das Risiko von Sedierung, Atem­de­pression, Koma und Tod aufgrund ei­ner additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Titretta Zäpfchen 1000/60 und Antihistaminika (wie zum Beispiel Pro­metha­zin, Meclozin), Antihypertonika und anderen An­alge­ti­ka kann die sedierende und atemdepressive Wirkung ebenfalls verstärkt werden.

Ga­ba­pen­tinoide (Ga­ba­pen­tin und Pre­ga­ba­lin)

Die gleichzeitige Anwendung von Titretta Zäpfchen 1000/60 mit Ga­ba­pen­tinoiden (Ga­ba­pen­tin und Pre­ga­ba­lin) kann zu Atem­de­pression, Hypotonie, starker Sedierung, Koma oder Tod führen.

Induktoren von Le­ber­enzymen/hepatotoxische Sub­stan­zen

Bei gleichzeitiger Anwendung solcher Arzneimit­tel, wie z. B. bestimmte Schlafmit­tel und Antiepileptika (u. a. Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin) sowie Rifampicin, kön­nen auch durch sonst unschädliche Dosen von Pa­ra­ceta­mol Le­berschäden hervorgerufen werden (siehe auch Abschnitt 4.9).

Zi­do­vu­din

Bei gleichzeitiger Anwendung von Pa­ra­ceta­mol und Zi­do­vu­din (AZT) wird die Neigung zur Ausbildung ei­ner Neu­tro­pe­nie verstärkt. Dieses Arzneimit­tel soll daher nur nach ärztlichem Anraten gleichzeitig mit Zi­do­vu­din an­ge­wendet werden.

Flu­clo­xa­cil­lin

Vorsicht ist geboten, wenn Pa­ra­ceta­mol gleichzeitig mit Flu­clo­xa­cil­lin an­ge­wendet wird, da die gleichzeitige Anwendung mit ei­ner metabolischen Azidose mit vergrößerter Anionenlücke aufgrund ei­ner Pyro­glu­ta­min­säu­re-(5-Oxoprolin-)Azidose in Zusammenhang gebracht wurde, insbesondere bei Patienten mit Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4).

Antikoagulanzien

Die wiederholte Anwendung von Pa­ra­ceta­mol über einen Zeitraum von länger als ei­ner Woche verstärkt die Wirkung von Antikoagulanzien, insbesondere War­farin. Daher sollte die langfristige Anwendung von Pa­ra­ceta­mol bei Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden, nur unter me­di­zinischer Aufsicht erfolgen. Die ge­le­gentliche Anwendung von Pa­ra­ceta­mol hat keinen signifikanten Einfluss auf die Blutungstendenz.

Pro­be­ne­cid

Die Einnahme von Pro­be­ne­cid hemmt die Bindung von Pa­ra­ceta­mol an Glucuronsäure und führt dadurch zu ei­ner Reduzierung der Pa­ra­ceta­mol-Clearance um ungefähr den Faktor 2. Bei gleichzeitiger Einnahme von Pro­be­ne­cid sollte die Pa­ra­ceta­moldosis verringert werden.

Co­les­tyra­min

Co­les­tyra­min verringert die Aufnahme von Pa­ra­ceta­mol.

Al­ko­hol

Al­ko­hol ist bei der Be­handlung mit diesem Arzneimit­tel zu meiden, da sich die psychomo­to­ri­sche Leistungsfähigkeit wesentlich vermindert (überadditive Wirkung der Einzelkomponenten). Die sedierende und atemdepressive Wirkung kann verstärkt werden. Bei Al­ko­holmissbrauch kön­nen auch durch sonst unschädliche Dosen von Pa­ra­ceta­mol Le­berschäden hervorgerufen werden.

Partielle Opi­o­id­ago­nisten/-antagonisten

Bei gleichzeitiger Anwendung mit par­tiel­len Opi­o­id­ago­nisten/-antagonisten, wie z. B. Bu­pre­nor­phin, Pentazocin, ist eine Wirkungsabschwächung von Co­dein möglich.

Cytochrom-P-450-In­hi­bi­toren

Ci­me­ti­din und andere Arzneimit­tel, die den Le­berstoffwechsel beeinflussen, kön­nen die Wirkung von Titretta Zäpfchen 1000/60 verstärken. Unter Mor­phinbehandlung wurde eine Hemmung des Mor­phinabbaus mit konsekutiv erhöhten Plasmakon­zentrationen be­ob­ach­tet. Für Co­dein ist eine solche Wechselwirkung nicht auszuschließen.

Auswirkungen auf Laborwerte

Die Anwendung von Pa­ra­ceta­mol kann die Harnsäurebestimmung mit­tels Phosphorwolframsäure sowie die Blutzuckerbestimmung mit­tels Glu­co­se-Oxydase-Peroxydase beeinflussen.

Schwangerschaft

Beim Men­schen wurde eine Assoziation zwischen Missbildung des Res­pi­ra­tions­trak­tes und der Anwendung von Co­dein in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft festgestellt. Hinweise auf andere Missbildungen liegen auch aus epidemiologischen Studien mit Nar­ko­an­alge­ti­ka, einschließlich Co­dein vor.

Epidemiologische Studien zur Neuroentwicklung von Kindern, die im Uterus Pa­ra­ceta­mol ausgesetzt waren, weisen keine eindeutigen Ergebnisse auf.

Titretta Zäpfchen 1000/60 dürfen daher während der Schwangerschaft, insbesondere während der ersten drei Monate, nur nach strenger Indikationsstellung und sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung an­ge­wendet werden.

Bei nahender Geburt oder drohender Frühgeburt ist eine Anwendung von Titretta Zäpfchen 1000/60 kon­tra­in­di­ziert, da Co­dein die Plazentaschranke passiert und beim Neugeborenen zu Atem­de­pression führen kann.

Bei längerfristiger Anwendung von Co­dein kann sich eine Opioid-Abhängigkeit des Feten entwickeln. Berichte über Entzugssymptome bei Neugeboren nach wiederholter Anwendung von Co­dein im letzten Trimenon der Schwangerschaft liegen vor.

Stillzeit

Co­dein darf während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Pa­ra­ceta­mol und Co­dein sowie dessen Metabolit Mor­phin werden in die Muttermilch ausgeschieden. Bei normalen therapeutischen Dosen kön­nen Co­dein und sein aktiver Metabolit in der Muttermilch in sehr geringen Kon­zen­tra­tio­nen vorhanden sein und es ist unwahrscheinlich, dass der gestillte Säugling nachteilig beeinflusst wird. Dennoch kön­nen bei Frauen, die vom CYP2D6-Phänotyp ultraschnelle Metabolisierer sind, hö­he­re Kon­zen­tra­tio­nen des aktiven Metaboliten Mor­phin in der Muttermilch vorkommen und in sehr seltenen Fällen kann dies zu Symptomen ei­ner Opioidvergiftung beim Säugling bis hin zum Tod führen.

Das im Arzneimit­tel enthaltene Co­dein kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen verändern, so dass die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen, sowie das Ausüben gefahrvoller Tätigkeiten, beeinträchtigt wird.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: allergische Throm­bo­zyto­pe­nie, Leukozytopenie

Sehr selten: Veränderungen des Blutbildes, wie Agra­nu­lo­zy­to­se, Panzytopenie

Er­krankungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Quincke-Ödem, Atemnot, Schweißausbruch, Übelkeit, Blutdruckabfall bis hin zu ei­nem ana­phy­laktischen Schock

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt: Metabolische Azidose mit vergrößerter Anionenlücke

Er­krankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Müdigkeit, leichte Kopf­schmerzen

Häufig: leichte Schläfrigkeit

Gelegentlich: Schlafstörungen

Er­krankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus

Gefäßerkrankungen

Häufig: Blutdruckabfall und Synkopen bei Anwendung hoher Dosen

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums

Gelegentlich: Kurzatmigkeit

Sehr selten: Bron­cho­spas­mus bei prädisponierten Personen (An­alge­ti­ka-Asthma)

Lungenödem (bei hohen Dosen, insbesondere bei vorher be­ste­henden Lungenfunktionsstörungen)

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen (initial), Obstipation

Gelegentlich: Mundtro­ckenheit

Nicht bekannt: Pan­krea­ti­tis

Le­ber- und Gallenerkrankungen

Selten: Anstieg der leberspezifischen Laborwerte (Anstieg der Le­ber­trans­ami­na­sen)

Nicht bekannt: Funktionsstörung des Sphinkter Oddi

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Pruritus, Hautrötungen, allergische Exantheme, Urtikaria

Selten: Fälle von schweren Hautreaktionen, auch allergisch bedingt, z. B. Stevens-Johnson-Syn­drom, toxische epidermale Nekrolyse, aku­tes ge­ne­ra­li­sier­tes pustulöses Exanthem

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Metabolische Azidose mit vergrößerter Anionenlücke

Bei Patienten mit Risikofak­toren, die Pa­ra­ceta­mol einnahmen, wurden Fälle von metabolischer Azidose mit vergrößerter Anionenlücke aufgrund von Pyroglu­ta­minsäure-(5-Oxoprolin-)Azidose be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4). Eine Pyroglu­ta­minsäure-Azidose kann bei diesen Patienten infolge ei­nes nied­rigen Glu­ta­thi­onspiegels auftreten.

Hinweise

Der Patient ist anzuhalten, bei ersten Anzeichen ei­ner Überempfindlichkeitsreaktion, insbesondere bei ei­ner allergischen Schockreaktion, das Arzneimit­tel abzusetzen und sofort Kontakt mit ei­nem Arzt aufzunehmen.

(3-sn-Phos­pha­ti­dyl)cho­lin aus Soja­boh­nen kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Bei höheren Dosen oder besonders empfindlichen Patienten können dosis­abhängig die visuomo­to­ri­sche Koordination und die Sehleistung verschlechtert sein. Ebenfalls können Atem­de­pression und Euphorie auftreten.

Arzneimit­telabhängigkeit

Die wiederholte Anwendung von Titretta Zäpfchen 1000/60 kann, auch in therapeutischer Dosierung, zu ei­ner Arzneimit­telabhängigkeit führen. Das Risiko für eine Arzneimit­telabhängigkeit kann je nach individuellen Risikofak­toren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).

Fixe Kombination

Es liegen keine Erkenntnisse vor, dass bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch die fixe Kombination Umfang und Art der Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen verstärkt oder im Spektrum erweitert werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei Überdosierung von Titretta Zäpfchen 1000/60 kön­nen Symptome ei­ner Intoxikation auftreten, die den Symptomen ei­ner Intoxikation mit den Einzelsubstanzen ent­sprechen.

Ein Intoxikationsrisiko be­steht insbesondere bei älteren Men­schen, kleinen Kindern, Personen mit Le­bererkrankungen, chronischem Al­ko­holmissbrauch, chronischer Fehlernährung und bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimit­teln, die zu ei­ner En­zym­in­duk­tion führen. In diesen Fällen kann eine Überdosierung zum Tod führen.

Symptome

In der Regel treten Symptome ei­ner Überdosierung mit Pa­ra­ceta­mol innerhalb von 24 Stunden auf: Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Blässe und Unterleibsschmerzen. Danach kann es zu ei­ner Besserung des subjektiven Befindens kommen, es bleiben jedoch leichte Leibschmerzen als Hinweis auf eine Le­berschädigung.

Eine Überdosierung mit ca. 6 g oder mehr Pa­ra­ceta­mol als Einzeldosis bei Erwachsenen oder mit mehr als 140 mg/kg Körpergewicht als Einzeldosis bei Kindern führt zu Le­berzellnekrosen, die zu ei­ner to­talen irreversiblen Ne­kro­se und später zu hepatozellulärer Insuffizienz, metabolischer Azidose und Enzephalopathie führen kön­nen. Diese wiederum kön­nen zu Koma, auch mit töd­li­chem Ausgang, führen. Gleichzeitig wurden erhöhte Kon­zen­tra­tio­nen der Le­ber­trans­ami­na­sen (AST, ALT), Laktatde­hy­dro­ge­nase und des Bilirubins in Kombination mit ei­ner erhöhten Pro­throm­bin­zeit be­ob­ach­tet, die 12 bis 48 Stunden nach der Anwendung auftreten kön­nen. Klinische Symptome der Le­berschäden werden in der Regel nach 2 Tagen sichtbar und erreichen nach 4 bis 6 Tagen ein Maximum.

Auch wenn keine schweren Le­berschäden vorliegen, kann es zu aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen mit aku­ter Tubulusnekrose kommen. Zu anderen, leberunabhängigen Symptomen, die nach ei­ner Überdosierung mit Pa­ra­ceta­mol be­ob­ach­tet wurden, zählen Myokardanomalien und Pan­krea­ti­tis.

Das Charakteristische ei­ner Überdosierung mit Co­dein ist die Atem­de­pression. Weiterhin kön­nen Som­no­lenz bis zu Stupor und Koma sowie Erbrechen, Kopf­schmerzen, Harn- und Stuhlverhalten, mitunter auch Bradykardie und Blutdruckabfall auftreten. Gelegentlich treten, vor allem bei Kindern, Krämpfe auf. Diese Symptome kön­nen durch die gleichzeitige Einnahme von Al­ko­hol oder zen­tral dämpfenden Arzneimit­teln verstärkt werden.

Co­dein kann, insbesondere bei Einzeldosen über 60 mg, den Muskeltonus der glatten Muskulatur erhöhen.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

• Bereits bei Verdacht auf Intoxikation mit Pa­ra­ceta­mol ist in den ersten 10 Stunden die intravenöse Gabe von SH-Grup­pen-Donatoren, wie z. B. Ace­tyl­cys­tein, sinnvoll. Ace­tyl­cys­tein kann aber auch nach 10 und bis zu 48 Stunden noch einen gewissen Schutz bieten. In diesem Fall erfolgt eine längerfristige Anwendung.

• Durch Dialyse kann die Plasmakon­zentration von Pa­ra­ceta­mol abgesenkt werden.

• Bestimmungen der Plasmakon­zentration von Pa­ra­ceta­mol sind empfehlenswert.

• Eine Aufhebung der Co­dein-Wirkung bei manifester Atem­de­pression ist durch Opiat-Antagonisten, wie z. B. Na­lo­xon, möglich. Nach deren Ver­ab­rei­chung ist eine engmaschige Überwachung notwendig, da die Wirkdauer der Opi­at­an­ta­go­nis­ten kürzer ist als die des Co­deins, sodass mit ei­nem erneuten Auftreten der Ateminsuffizienz gerechnet werden muss.

Die wei­te­ren Therapiemöglichkeiten zur Be­handlung ei­ner Intoxikation richten sich nach Ausmaß, Stadium und klinischen Symptomen ent­sprechend den üblichen Maßnahmen in der Intensivme­di­zin.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: An­alge­ti­ka, Opi­oi­de in Kombination mit nichtopioiden An­alge­ti­ka; ATC-Code: N02AJ06

Der analgetische und antipyretische Wirkmechanismus von Pa­ra­ceta­mol ist nicht eindeutig geklärt. Eine zen­tra­le und periphere Wirkung ist wahrscheinlich. Nachgewiesen ist eine ausgeprägte Hemmung der ze­re­bralen Pros­ta­glan­din­syn­the­se, während die periphere Pros­ta­glan­din­syn­the­se nur schwach gehemmt wird. Ferner hemmt Pa­ra­ceta­mol den Effekt endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum.

Co­dein ist ein zen­tral wirksames, schwaches Analgetikum. Co­dein entfaltet seine Wirkung über μ-Opioidrezeptoren, obwohl Co­dein eine schwache Affinität zu diesen Re­zep­tor­en aufweist, und seine analgetische Wirkung beruht auf der Umwandlung zu Mor­phin. Co­dein hat sich, insbesondere in Kombination mit anderen An­alge­ti­ka wie z. B. Pa­ra­ceta­mol, bei aku­ten nozizeptiven Schmerzen als wirkungsvoll erwiesen.

Die Kombination von Pa­ra­ceta­mol und Co­dein ist in klinischen Studien mit un­ter­schied­lichen An­alge­ti­ka und Placebo verglichen worden. Die fixe Kombination war Placebo in allen Fällen statistisch signifikant überlegen. Einige Studien geben Hinweise darauf, dass die analgetische Wirk­samkeit der Kombination auch bei ei­ner Steigerung der Dosis der einzelnen Arzneistoffe der analgetischen Wirk­samkeit der Einzelstoffe unter der Voraussetzung vertretbarer Risiken überlegen ist.

Pa­ra­ceta­mol

Resorption

Nach oraler Gabe wird Pa­ra­ceta­mol rasch und vollständig resorbiert. Maximale Plasmakon­zentrationen werden 30 bis 60 Minuten nach der Einnahme erreicht. Nach rektaler Gabe wird Pa­ra­ceta­mol zu 68 bis 88 % resorbiert. Maximale Plasmakon­zentrationen werden erst nach 3 bis 4 Stunden erreicht.

Verteilung

Pa­ra­ceta­mol verteilt sich rasch in allen Ge­we­ben. Blut-, Plasma- und Speichelkon­zentrationen sind vergleichbar. Die Plas­ma­pro­teinbindung ist gering.

Biotransformation

Pa­ra­ceta­mol wird vorwiegend in der Le­ber auf haupt­säch­lich zwei Wegen metabolisiert: Konjugation mit Glucuronsäure oder Schwe­fel­säu­re. Bei Dosen, die die therapeutische Dosis übersteigen, ist der zuletzt genannte Weg rasch gesättigt. Ein geringer Teil der Metabolisierung erfolgt über das Cytochrom P 450-System (haupt­säch­lich CYP2E1) und führt zur Bildung des Metaboliten N-Ace­tyl-p-benzochinonimin, der nor­mal­erweise rasch durch Glu­ta­thi­on entgiftet und durch Cys­te­in und Mercaptursäure ge­bun­den wird. Im Falle ei­ner mas­si­ven Intoxikation ist die Men­ge dieses toxischen Metaboliten erhöht.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend im Urin. 90 % der aufgenommenen Men­ge werden innerhalb von 24 Stunden vorwiegend als Glucuronide (60 bis 80 %) und Sulfatkonjugate (20 bis 30 %) über die Nieren ausgeschieden. Weni­ger als 5 % werden in unveränderter Form ausgeschieden.

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt in et­wa zwei Stunden. Bei Le­ber- und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen, nach Überdosierungen sowie bei Neugeborenen ist die Halbwertszeit verlängert. Das Maximum der Wirkung und die durchschnittliche Wirkdauer (4 bis 6 Stunden) korrelieren in et­wa mit der Plasmakon­zentration.

Niereninsuffizienz

Bei Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung von Pa­ra­ceta­mol und seinen Metaboliten verzögert.

Co­dein

Resorption

Co­dein wird nach rektaler Gabe rasch resorbiert, wobei die maximale Plasmakon­zentration nach et­wa ei­ner Stunde erreicht wird. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt et­wa 60 %, die relative Bioverfügbarkeit ca. 90 % (Suppositorien ge­genüber Ta­blet­ten). Co­dein unterliegt ei­nem ausgeprägten First-pass-Effekt (5 bis 20 %).

Verteilung

Die Plas­ma­pro­teinbindung liegt unter 10 %. Co­dein durchdringt die Plazentaschranke und geht in den fe­talen Kreislauf über. In der Muttermilch werden nach hohen Co­deindosen pharmakologisch relevante Kon­zen­tra­tio­nen erreicht.

Biotransformation

Die Metabolisierung erfolgt in der Le­ber (große interindividuelle Unterschiede). Hauptmetaboliten sind Mor­phin, Norcodein sowie Mor­phin- und Co­deinkonjugate wobei die Konjugatkon­zentration wesentlich höher als die der Ausgangssubstanzen liegen.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von 3 bis 5 Stunden verlängert sich bei Niereninsuffizienz auf 9 bis 18 Stunden und ist auch im Alter verlängert. Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend renal, et­wa 10 % Co­dein werden unverändert ausgeschieden.

Pa­ra­ceta­mol und Co­dein zeigen vergleichbare Resorptionsgeschwindigkeiten und Zeitpunkte maximaler Plasmakon­zentrationen, et­wa gleiche Wirkdauer, sich nicht behindernde Biotransformationsschritte und keine ge­genseitige Behinderung bei der renalen Elimination.

Pa­ra­ceta­mol

Akute und chronische Toxizität

In Tierversuchen zur aku­ten, subchronischen und chronischen Toxizität von Pa­ra­ceta­mol an Ratte und Maus wurden gas­tro­in­tes­ti­nale Läsionen, Ver­än­de­run­gen im Blutbild, degenerative Ver­än­de­run­gen des Le­ber- und Nierenparenchyms sowie Ne­kro­sen be­ob­ach­tet. Der Grund für diese Ver­än­de­run­gen ist ei­nerseits im Wirkmechanismus und andererseits im Metabolismus von Pa­ra­ceta­mol zu suchen. Diejenigen Metaboliten, die vermutlich Ursache der toxischen Wirkung und der da­raus folgenden Ver­än­de­run­gen an Organen sind, wurden auch beim Men­schen gefunden.

Während ei­ner Langzeitanwendung (das heißt 1 Jahr) im Bereich maximaler therapeutischer Dosen wurden auch sehr seltene Fälle ei­ner reversiblen chronischen aggressiven He­pa­ti­tis be­ob­ach­tet. Bei subtoxischen Dosen kön­nen nach dreiwöchiger Anwendung Intoxikationssymptome auftreten. Daher sollte Pa­ra­ceta­mol nicht über längere Zeit und nicht in hö­he­ren Dosen an­ge­wendet werden.

Mutagenes und Tumor erzeugendes Potenzial

Umfangreiche Untersuchungen ergaben keine Evidenz für ein relevantes genotoxisches Risiko von Pa­ra­ceta­mol im therapeutischen, das heißt nicht-toxischen Dosisbereich.

Aus Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen liegen keine Hinweise auf relevante tumorigene Effekte in nicht-hepatotoxischen Dosierungen von Pa­ra­ceta­mol vor.

Reproduktionstoxizität

Pa­ra­ceta­mol passiert die Plazenta.

Es sind keine kon­ven­tio­nel­len Studien verfügbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards für die Bewertung der Reproduktionstoxizität und der Entwicklung verwendet werden.

Aus Tierstudien und den bisherigen Er­fahrungen an Men­schen ergeben sich keine Hinweise auf Fruchtschädigungen.

Co­dein

Mutagenes und Tumor erzeugendes Potenzial

In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen mit Co­dein ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Langzeitstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf ein Tumor erzeugendes Potenzial von Co­dein. Aus Tierversuchen liegen Hinweise auf ein teratogenes Potenzial vor.

Hart­fett
(3-sn-Phos­pha­ti­dyl)cho­lin aus Soja­boh­nen

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 25 °C lagern.

Die Zäpfchen sind verpackt in wei­ßer, einseitig schwarz bedruckter, PE-be­schich­te­ter PVC-Fo­lie.

Originalpackung mit 10 Zäpfchen (N1)
Originalpackung mit 30 Zäpfchen (N2)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.