Usymro 130 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Morbus Crohn bei Erwachsenen
Usymro ist indiziert für die Be­handlung erwachsener Patienten mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die entweder auf eine konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefak­tor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit aufweisen.

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen
Usymro ist indiziert für die Be­handlung von mit­tel­schwe­rem bis schwerem aktiven Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 40 kg, die auf eine konventionelle Therapie oder auf ein Biologikum unzureichend angesprochen haben oder eine Unverträglichkeit aufweisen.

Usymro Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung ist für die Anwendung unter der Anleitung und Überwachung ei­nes in Di­a­gno­se und Be­handlung des Morbus Crohn erfahrenen Arztes vorgesehen.
Usymro Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung darf nur für die intravenöse Induktionsdosis verwendet werden.

Dosierung

Erwachsene
Morbus Crohn
Die Be­handlung mit Usymro ist mit ei­ner auf dem Körpergewicht basierenden intravenösen Einzeldosis einzuleiten. Die Infusionslösung wird aus der in Tabelle 1 angegebenen Anzahl an Durchstechflaschen mit Usymro 130 mg zusammengestellt (zur Zu­be­reitung siehe Abschnitt 6.6).

Tabelle 1 Initiale intravenöse Dosierung von Usymro

^a et­wa 6 mg/kg

Die erste subkutane Dosis soll 8 Wochen nach der intravenösen Dosis gegeben werden. Zum anschließenden subkutanen Dosierungsschema siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation der Usymro In­jektionslösung (Durchstechflasche) und In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Eine Dosis­an­pas­sung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsbeeinträchtigung und Beeinträchtigung der Le­ber
Usymro wurde bisher in diesen Patientengruppen nicht untersucht. Es können keine Dosis­emp­fehl­ung­en gegeben werden.

Kinder und Jugendliche
Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen (Patienten mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 40 kg)
Die Be­handlung mit Usymro ist mit ei­ner auf dem Körpergewicht basierenden intravenösen Einzeldosis einzuleiten. Die Infusionslösung wird aus der in Tabelle 2 angegebenen Anzahl von Durchstechflaschen mit Usymro 130 mg zusammengestellt (zur Zu­be­reitung siehe Abschnitt 6.6).

Tabelle 2 Initiale intravenöse Dosierung von Usymro

^a et­wa 6 mg/kg

Die erste subkutane Dosis soll 8 Wochen nach der intravenösen Dosis gegeben werden. Zum anschließenden subkutanen Dosierungsschema siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation der Usymro In­jektionslösung (Durchstechflasche) und In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Usymro zur Be­handlung des Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen mit ei­nem Körpergewicht von unter 40 kg sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung
Usymro 130 mg ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es ist über einen Zeitraum von mindestens ei­ner Stunde zu verabreichen. Für Hinweise zur Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Klinisch relevante, aktive Infektion (z. B. aktive Tu­berkulose; siehe Abschnitt 4.4).

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Infektionen
Us­te­ki­nu­mab kann unter Umständen das Risiko von Infektionen erhöhen und latente Infektionen reaktivieren. In klinischen Studien und bei Psoriasis-Patienten in ei­ner Beobachtungsstudie nach der Markteinführung wurden bei Patienten, die Us­te­ki­nu­mab erhielten, schwerwiegende bakterielle Infektionen, Pilz- und Vi­rus­in­fek­tio­nen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Opportunistische Infektionen, darunter die Reaktivierung ei­ner Tu­berkulose, andere opportunistische bakterielle Infektionen (einschließlich atypische Mykobakterieninfektion, Listerienmeningitis, Legionellenpneumonie und Nokardiose), opportunistische Pilz­in­fek­tio­nen, opportunistische Vi­rus­in­fek­tio­nen (einschließlich durch Herpes sim­plex 2 verursachte En­ze­pha­li­tis) und parasitäre Infektionen (einschließlich okuläre Toxoplasmose), wurden bei mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten gemeldet.

Bei Patienten mit ei­ner chronischen Infektion oder ei­ner rezidivierenden Infektion in der Vorgeschichte soll Usymro mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Vor Beginn der Be­handlung mit Usymro sollen Patienten auf eine Tu­berkuloseinfektion untersucht werden. Usymro darf Patienten mit aktiver Tu­berkulose nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Be­handlung ei­ner latenten Tu­berkuloseinfektion muss vor Beginn der Be­handlung mit Usymro eingeleitet werden. Eine Anti-Tu­berkulosetherapie soll auch bei Patienten mit ei­ner latenten oder aktiven Tu­berkulose in der Vorgeschichte, bei denen ein ange­mes­sener Be­handlungsverlauf nicht bestätigt werden kann, vor Be­handlungsbeginn von Usymro in Betracht gezogen werden. Patienten, die Usymro erhalten, müssen während und nach der Be­handlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome ei­ner aktiven Tu­berkulose überwacht werden.

Patienten sollen angewiesen werden, me­di­zi­ni­schen Rat einzuholen, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Infektion hinweisen. Wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt, muss der Patient engmaschig überwacht werden und Usymro darf vor Abklingen der Infektion nicht verabreicht werden.

Maligne Tumoren
Immunsuppressiva wie Us­te­ki­nu­mab haben das Potenzial, das Risiko von malignen Tumoren zu erhöhen. Einige Patienten, die Us­te­ki­nu­mab in klinischen Studien erhielten, sowie Psoriasis-Patienten, die Us­te­ki­nu­mab in ei­ner Beobachtungsstudie nach der Markteinführung erhielten, entwickelten kutane und nicht kutane maligne Tumoren (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko ei­ner Malignität kann bei Psoriasis-Patienten, die im Verlauf ihrer Er­krankung mit anderen Biologika behandelt wurden, höher sein.

Es wurden keine Studien durchgeführt, in die Patienten mit malignen Tumoren in der Vorgeschichte eingeschlossen waren oder in denen die Be­handlung bei Patienten fortgesetzt wurde, die einen malignen Tumor entwickelten, während sie Us­te­ki­nu­mab erhielten. Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn eine Anwendung von Usymro bei diesen Patienten in Erwägung gezogen wird.

Alle Patienten, besonders diejenigen über 60 Jahre sowie Patienten mit ei­ner längeren immunsuppressiven Therapie oder PUVA-Be­handlung in der Anamnese, sollten hinsichtlich des Auftretens von Hautkrebs überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Systemische und respiratorische Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

Systemisch
Nach Markteinführung wurde über schwerwiegende Über­emp­find­lich­keitsreaktionen berichtet, in einigen Fällen mehrere Tage nach der Be­handlung. Anaphylaxie und Angioödem traten auf. Wenn eine ana­phy­laktische oder eine andere schwerwiegende Über­emp­find­lich­keitsreaktion auftritt, soll eine geeignete Therapie eingeleitet und die Ver­ab­rei­chung von Usymro abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion
In klinischen Studien wurden Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Schwerwiegende Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion, einschließlich ana­phy­laktischer Reaktionen auf die Infusion, wurden in der Zeit nach der Markteinführung gemeldet. Wenn eine schwerwiegende oder lebensbedrohliche Reaktion be­ob­ach­tet wird, soll eine geeignete Therapie eingeleitet und Us­te­ki­nu­mab abgesetzt werden.

Respiratorisch
Nach Markteinführung wurden Fälle allergischer Alveolitis, eosinophiler Pneumonie und nichtinfektiöser or­ga­ni­sie­ren­der Pneumonie während der Anwendung von Us­te­ki­nu­mab berichtet. Klinische Bilder umfassten Husten, Dyspnoe und interstitielle Infiltrate nach der Anwendung von ei­ner bis drei Dosen. Zu den schwerwiegenden Folgen gehörten respiratorische Insuffizienz und Verlängerung des Krankenhausaufenthalts. Besserung wurde nach Absetzen von Us­te­ki­nu­mab und in einigen Fällen auch nach Ver­ab­rei­chung von Cor­ti­co­ste­roi­den berichtet. Wenn eine Infektion ausgeschlossen und die Di­a­gno­se bestätigt wurde, sollte Us­te­ki­nu­mab abgesetzt und die ent­sprechende Be­handlung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kardiovaskuläre Er­eignisse
Kardiovaskuläre Er­eignisse, einschließlich Myo­kard­infarkt und ze­re­bro­vaskulärer Insult, wurden bei Psoriasis-Patienten, die Us­te­ki­nu­mab erhielten, in ei­ner Beobachtungsstudie nach der Markteinführung be­ob­ach­tet. Die Risikofak­toren für kardiovaskuläre Er­krankungen sollten während der Be­handlung mit Us­te­ki­nu­mab regelmäßig überprüft werden.

Impfungen
Es wird nicht empfohlen, Lebendvirus- oder Lebendbakterienimpfstoffe (wie Ba­cil­lus Cal­met­te Guérin (BCG)) gleichzeitig mit Usymro zu verabreichen. Mit Patienten, die kurz vorher Lebendvirus- oder Lebendbakterienimpfstoffe erhalten hatten, wurden keine spezifischen Studien durchgeführt. Zur sekundären Infektionsübertragung durch Lebendimpfstoffe bei Patienten, die Us­te­ki­nu­mab erhalten, liegen keine Daten vor. Vor ei­ner Impfung mit Lebendviren oder le­ben­den Bak­te­rien muss die Be­handlung mit Usymro nach der letzten Dosis für mindestens 15 Wochen unterbrochen gewesen sein und kann frühestens 2 Wochen nach der Impfung wieder aufgenommen werden. Zur wei­te­ren Information und Anleitung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von Immunsuppressiva nach der Impfung sollen die verordnenden Ärzte die Fachinformationen der spezifischen Impf­stoffe hinzuziehen.

Die Ver­ab­rei­chung von Le­bend­impf­stof­fen (z. B. der BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in utero ge­genüber Us­te­ki­nu­mab exponiert waren, wird in den ersten zwölf Monaten nach der Geburt oder so lange nicht empfohlen, bis die Us­te­ki­nu­mab-Serumspiegel bei Säuglingen nicht nachweisbar sind (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6). Wenn es einen eindeutigen klinischen Nutzen für den betroffenen Säugling gibt, kann die Ver­ab­rei­chung ei­nes Le­bend­impf­stoffs zu ei­nem früheren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden, wenn die Us­te­ki­nu­mab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbar sind.

Patienten, die Usymro erhalten, kön­nen gleichzeitig Impfungen mit in­ak­ti­vier­ten oder Tot­impf­stoffen erhalten.

Eine Langzeitbehandlung mit Usymro unterdrückt nicht die humorale Im­mun­ant­wort auf Pneu­mo­kok­ken-Poly­sac­cha­rid- oder Te­ta­nusimpfstoffe (siehe Abschnitt 5.1).

Gleichzeitige Therapie mit Immunsuppressiva
In den Psoriasis-Studien wurden die Sicherheit und Wirk­samkeit von Us­te­ki­nu­mab in Kombination mit Immunsuppressiva, einschließlich Biologika oder Phototherapie, nicht untersucht. In den Studien zur psoriatischen Ar­thri­tis schien die gleichzeitige Anwendung von MTX die Sicherheit oder Wirk­samkeit von Us­te­ki­nu­mab nicht zu beeinflussen. In den Studien zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa schien die gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva oder Cor­ti­co­ste­roi­den die Sicherheit oder Wirk­samkeit von Us­te­ki­nu­mab nicht zu beeinflussen. Wird die gleichzeitige Anwendung von anderen Immunsuppressiva und Usymro oder ein Wechsel von anderen biologischen Immunsuppressiva in Erwägung gezogen, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Immuntherapie
Us­te­ki­nu­mab wurde nicht bei Patienten untersucht, die sich ei­ner Immuntherapie ge­gen eine Allergie unterzogen haben. Ob Usymro einen Einfluss auf eine Allergie-Immuntherapie hat, ist nicht bekannt.

Schwerwiegende Hautreaktionen
Bei Patienten mit Psoriasis wurde nach Be­handlung mit Us­te­ki­nu­mab das Auftreten ei­ner exfoliativen Dermatitis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis kann sich im Rahmen des na­tür­li­chen Verlaufs der Er­krankung eine ery­throdermische Psoriasis entwickeln, deren Symptome sich klinisch möglicherweise nicht von denen ei­ner exfoliativen Dermatitis unterscheiden. Im Rahmen der Psoriasis-Kontrolluntersuchungen müssen die Ärzte bei den Patienten auf Symptome ei­ner ery­throdermischen Psoriasis bzw. exfoliativen Dermatitis achten. Wenn ent­sprechende Symptome auftreten, muss eine ange­mes­sene Therapie eingeleitet werden. Bei Verdacht auf eine Arzneimit­telreaktion muss Usymro abgesetzt werden.

Lupusbedingte Er­krankungen
Bei mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten wurden Fälle lupusbedingter Er­krankungen gemeldet, darunter kutaner Lupus erythematodes und Lupus-ähnliches Syn­drom. Wenn Läsionen auftreten, insbesondere an sonnenexponierten Hautstellen oder zusammen mit ei­ner Ar­thral­gie, soll der Patient umgehend einen Arzt aufsuchen. Wenn die Di­a­gno­se ei­ner lupusbedingten Er­krankung bestätigt wird, soll Us­te­ki­nu­mab abgesetzt und eine geeignete Be­handlung eingeleitet werden.

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Bei Patienten ab 65 Jahren, die Us­te­ki­nu­mab erhielten, wurden im Vergleich zu jüngeren Patienten in klinischen Studien in den zugelassenen Indikationen keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirk­samkeit be­ob­ach­tet. Die Anzahl der Patienten ab 65 Jahren ist jedoch nicht aus­reichend, um feststellen zu kön­nen, ob sie im Vergleich zu jüngeren Patienten anders re­agieren. Da es in der älteren Bevölkerung generell eine hö­he­re Inzidenz von Infektionen gibt, ist bei der Be­handlung von älteren Patienten Vorsicht geboten.

Na­tri­umgehalt
Usymro enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“. Für die Infusion wird Usymro aber mit 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­ridlösung ver­dünnt. Dies ist bei Patienten unter natri­umkontrollierter Diät zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 6.6).

Poly­sor­bat 80 Ge­halt
Dieses Arzneimit­tel enthält 10,4 mg Poly­sor­bat 80 (E 433) pro 130 mg/26 ml Durchstechflasche ent­sprechend 0,40 mg/ml. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Lebendimpfstoffe sollen nicht zusammen mit Usymro gegeben werden.

Die Ver­ab­rei­chung von Le­bend­impf­stof­fen (z. B. der BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in utero ge­genüber Us­te­ki­nu­mab exponiert waren, wird in den ersten zwölf Monaten nach der Geburt oder solange nicht empfohlen, bis die Us­te­ki­nu­mab-Serumspiegel bei Säuglingen nicht nachweisbar sind (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Wenn es einen eindeutigen klinischen Nutzen für den betroffenen Säugling gibt, kann die Ver­ab­rei­chung ei­nes Le­bend­impf­stoffs zu ei­nem früheren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden, wenn die Us­te­ki­nu­mab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbar sind.

In den populationspharmakokinetischen Analysen der Phase-3-Studien wurden die Auswirkungen der am häufigsten gleichzeitig bei Patienten mit Psoriasis an­ge­wendeten Arzneimit­tel (einschließlich Pa­ra­ceta­mol, Ibu­pro­fen, Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re, Met­for­min, Ator­va­sta­tin, Le­vo­thy­ro­xin) auf die Pharmakokinetik von Us­te­ki­nu­mab untersucht. Es gab keine Hinweise auf eine Wechselwirkung mit diesen gleichzeitig verabreichten Arzneimit­teln. Grundlage dieser Analyse war, dass mindestens 100 Patienten (> 5 % der untersuchten Population) über mindestens 90 % der Studiendauer gleichzeitig mit diesen Arzneimit­teln behandelt wurden. Die Pharmakokinetik von Us­te­ki­nu­mab wurde nicht beeinflusst durch die gleichzeitige Anwendung von MTX, nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatika (NSARs), 6-Mer­cap­to­pu­rin, Aza­thi­oprin und oralen Cor­ti­co­ste­roi­den bei Patienten mit psoriatischer Ar­thri­tis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa. Weiterhin wurde die Pharmakokinetik von Us­te­ki­nu­mab nicht beeinflusst durch eine vorherige TNFα-Antagonisten-Exposition bei Patienten mit psoriatischer Ar­thri­tis oder Morbus Crohn, oder eine vorherige Biologika-Exposition (z. B. TNFα-Antagonisten und/oder Ve­do­li­zu­mab) bei Patienten mit Colitis ulcerosa.

Die Ergebnisse ei­ner In-vitro-Studie und ei­ner Phase-1-Studie bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn deuten nicht darauf hin, dass bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate erhalten, eine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

In den Psoriasis-Studien wurden die Sicherheit und Wirk­samkeit von Us­te­ki­nu­mab in Kombination mit Immunsuppressiva, einschließlich Biologika oder Phototherapie, nicht untersucht. In den Studien zur psoriatischen Ar­thri­tis schien die gleichzeitige Anwendung von MTX die Sicherheit oder Wirk­samkeit von Us­te­ki­nu­mab nicht zu beeinflussen. In den Studien zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa schien die gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva oder Cor­ti­co­ste­roi­den die Sicherheit oder Wirk­samkeit von Us­te­ki­nu­mab nicht zu beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während und für mindestens 15 Wochen nach der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft
Daten aus ei­ner moderaten Anzahl prospektiv erfasster Schwangerschaften nach Us­te­ki­nu­mab-Exposition mit bekanntem Ausgang, darunter mehr als 450 Schwangerschaften, bei denen die Exposition während des ersten Trimesters erfolgte, deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko schwerer kongenitaler Fehlbildungen beim Neugeborenen hin.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, em­bryonale/fe­tale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Die verfügbaren klinischen Er­fahrungen sind jedoch begrenzt. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Usymro während der Schwangerschaft vermieden werden.

Us­te­ki­nu­mab ist plazentagängig und wurde im Serum von Säuglingen nach der Entbindung von Patientinnen nachgewiesen, die während der Schwangerschaft mit Us­te­ki­nu­mab behandelt wurden. Die klinischen Auswirkungen sind nicht bekannt, jedoch kann das Infektionsrisiko bei Säuglingen, die in utero ge­genüber Us­te­ki­nu­mab exponiert waren, nach der Geburt erhöht sein. Die Ver­ab­rei­chung von Le­bend­impf­stof­fen (z. B. der BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in utero ge­genüber Us­te­ki­nu­mab exponiert waren, wird in den ersten zwölf Monaten nach der Geburt oder so lange nicht empfohlen, bis die Us­te­ki­nu­mab-Serumspiegel bei Säuglingen nicht nachweisbar sind (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn es einen eindeutigen klinischen Nutzen für den betroffenen Säugling gibt, kann die Ver­ab­rei­chung ei­nes Le­bend­impf­stoffs zu ei­nem früheren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden, wenn die Us­te­ki­nu­mab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbar sind.

Stillzeit
Begrenzte Daten aus der veröffentlichten Literatur deuten darauf hin, dass Us­te­ki­nu­mab beim Men­schen in sehr geringen Men­gen in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Us­te­ki­nu­mab nach der Aufnahme systemisch resorbiert wird. Aufgrund der Möglichkeit von unerwünschten Reaktionen bei gestillten Kindern durch Us­te­ki­nu­mab muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen während und bis zu 15 Wochen nach der Be­handlung zu unterbrechen ist oder ob die Be­handlung mit Usymro zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Usymro-Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität
Die Auswirkungen von Us­te­ki­nu­mab auf die Fertilität beim Men­schen wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.3).

Usymro hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen (> 5 %) in den kontrollierten Phasen der klinischen Studien mit Us­te­ki­nu­mab zu Psoriasis, psoriatischer Ar­thri­tis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa bei Erwachsenen waren Naso­pha­ryn­gi­tis und Kopf­schmerzen. Die meisten wurden als leicht eingestuft und erforderten keinen Abbruch der Studienmedikation. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die unter Us­te­ki­nu­mab berichtet wurden, waren schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie (siehe Abschnitt 4.4). Das Gesamtsicherheitsprofil war bei Patienten mit Psoriasis, psoriatischer Ar­thri­tis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa ähnlich.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die im Folgenden beschriebenen Daten zur Sicherheit geben die Us­te­ki­nu­mab-Exposition bei Erwachsenen in 14 Phase-2- und Phase-3-Studien mit 6 710 Patienten (4 135 mit Psoriasis und/oder psoriatischer Ar­thri­tis, 1 749 mit Morbus Crohn und 826 mit Colitis ulcerosa) wieder. Diese umfassen Us­te­ki­nu­mab-Expositionen in den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien bei Patienten mit Psoriasis, psoriatischer Ar­thri­tis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa über mindestens 6 Monate (4 577 Patienten) oder mindestens 1 Jahr (3 648 Patienten). 2 194 Patienten mit Psoriasis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa wurden mindestens 4 Jahre behandelt, während 1 148 Patienten mit Psoriasis oder Morbus Crohn mindestens 5 Jahre behandelt wurden.

Tabelle 3 listet Nebenwirkungen aus klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer Ar­thri­tis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa bei Erwachsenen sowie Nebenwirkungen, die nach Markteinführung berichtet wurden, auf. Die Nebenwirkungen sind nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit unter Anwendung der folgenden Kategorien klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3 Liste der Nebenwirkungen

* Siehe Abschnitt 4.4, Systemische und respiratorische Überempfindlichkeitsreaktionen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen
In den placebokontrollierten Studien mit Patienten mit Psoriasis, psoriatischer Ar­thri­tis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa waren die Infektionsrate und Rate schwerwiegender Infektionen bei den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich. In der placebokontrollierten Phase dieser klinischen Studien betrug die Infektionsrate 1,36 pro Patientenbeobachtungsjahr bei den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten und 1,34 bei den mit Placebo behandelten Patienten. Schwerwiegende Infektionen traten mit ei­ner Rate von 0,03 pro Patientenbeobachtungsjahr bei den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten (30 schwerwiegende Infektionen in 930 Patientenbeobachtungsjahren) und 0,03 bei den mit Placebo behandelten Patienten (15 schwerwiegende Infektionen in 434 Patientenbeobachtungsjahren) auf (siehe Abschnitt 4.4).

In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer Ar­thri­tis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, die 15 227 Expositionsjahren mit Us­te­ki­nu­mab bei 6 710 Patienten ent­sprachen, betrug die mediane Beobachtungszeit 1,2 Jahre: 1,7 Jahre für die Studien zu psoriatischen Er­krankungen, 0,6 Jahre für die Studien zu Morbus Crohn und 2,3 Jahre für die Studien zu Colitis ulcerosa. Die Infektionsrate betrug 0,85 pro Patientenbeobachtungsjahr und die Rate schwerwiegender Infektionen 0,02 pro Patientenbeobachtungsjahr bei den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten (289 schwerwiegende Infektionen in 15 227 Patientenbeobachtungsjahren). Die berichteten schwerwiegenden Infektionen umfassten Pneumonie, Analabszess, Zellulitis, Divertikulitis, Gas­tro­en­te­ri­tis und Vi­rus­in­fek­tio­nen.

In klinischen Studien entwickelten Patienten mit latenter Tu­berkulose, die gleichzeitig mit Iso­ni­azid behandelt wurden, keine Tu­berkulose.

Maligne Tumoren
In der placebokontrollierten Phase der klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer Ar­thri­tis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa betrug die Inzidenz maligner Tumore, ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs, 0,11 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre bei den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten (1 Patient in 929 Patientenbeobachtungsjahren) im Vergleich zu 0,23 bei den mit Placebo behandelten Patienten (1 Patient in 434 Patientenbeobachtungsjahren). Die Inzidenz von nicht-melanozytärem Hautkrebs betrug 0,43 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre bei den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten (4 Patienten in 929 Patientenbeobachtungsjahren) im Vergleich zu 0,46 bei den mit Placebo behandelten Patienten (2 Patienten in 433 Patientenbeobachtungsjahren).

In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer Ar­thri­tis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, die 15 205 Expositionsjahren mit Us­te­ki­nu­mab bei 6 710 Patienten ent­sprachen, betrug die mediane Beobachtungszeit 1,2 Jahre: 1,7 Jahre bei den Studien zu psoriatischen Er­krankungen, 0,6 Jahre bei den Studien zu Morbus Crohn und 2,3 Jahre bei den Studien zu Colitis ulcerosa. Maligne Tumore, ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs, wurden bei 76 Patienten in 15 205 Patientenbeobachtungsjahren berichtet (Inzidenz von 0,50 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre bei den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten). Die Inzidenz der malignen Tumore, die bei den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten erfasst wurden, war mit der Inzidenz vergleichbar, die in der Normalbevölkerung erwartet wird (stan­dar­di­sier­tes Inzidenzverhältnis = 0,94 [95 %-Konfidenzintervall: 0,73; 1,18], um Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit bereinigt). Die am häufigsten be­ob­ach­teten malignen Tumore, nicht-melanozytärer Hautkrebs ausgenommen, waren Prostatakrebs, Melanom, Kolorektalkrebs und Brustkrebs. Bei den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten betrug die Inzidenz von nicht-melanozytärem Hautkrebs 0,46 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre (69 Patienten in 15 165 Patientenbeobachtungsjahren). Das Verhältnis von Patienten mit Basalzell- zu Plattenepithelkarzinomen (3:1) ist mit dem in der Normalbevölkerung erwarteten Verhältnis vergleichbar (siehe Abschnitt 4.4).

Überempfindlichkeits- und Infusionsreaktionen
In den intravenösen Induktionsstudien zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa wurden keine Fälle von Anaphylaxie oder anderen schwerwiegenden Infusionsreaktionen nach der intravenösen Einzeldosis berichtet. In diesen Studien wurden bei 2,2 % der 785 mit Placebo behandelten Patienten und bei 1,9 % der 790 mit Us­te­ki­nu­mab in der empfohlenen Dosis behandelten Patienten Nebenwirkungen berichtet, die während oder innerhalb ei­ner Stunde nach der Infusion auftraten. Schwerwiegende Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion, einschließlich ana­phy­laktischer Reaktionen auf die Infusion, wurden in der Zeit nach der Markteinführung gemeldet (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Kinder und Jugendliche ab 6 Jahren mit Plaque-Psoriasis
Die Sicherheit von Us­te­ki­nu­mab wurde in zwei Phase-3-Studien mit Kindern mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Plaque-Psoriasis untersucht. In der ersten Studie wurden 110 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren bis zu 60 Wochen lang und in der zweiten Studie wurden 44 Patienten zwischen 6 und 11 Jahren bis zu 56 Wochen behandelt. Die berichteten unerwünschten Er­eignisse in diesen beiden Studien mit Sicherheitsdaten für einen Zeitraum von bis zu ei­nem Jahr waren im Allgemeinen denjenigen ähnlich, die in vorangegangenen Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis be­ob­ach­tet wurden.

Kinder und Jugendliche mit Morbus Crohn und ei­nem Körpergewicht von mindestens 40 kg
Die Sicherheit von Us­te­ki­nu­mab wurde in ei­ner Phase-1- und ei­ner Phase-3-Studie mit Kindern und Jugendlichen mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem aktiven Morbus Crohn bis Woche 240 bzw. Woche 52 untersucht. Das Sicherheitsprofil in dieser Kohorte (n = 71) war im Allgemeinen demjenigen ähnlich, das in vorangegangenen Studien bei Erwachsenen mit Morbus Crohn be­ob­ach­tet wurde.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51 - 59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Einzeldosen von bis zu 6 mg/kg intravenös ohne dosislimitierende Toxizität verabreicht. Im Falle ei­ner Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf jegliche Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und gegebenenfalls umgehend eine geeignete symptomatische Be­handlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, Interleukin-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L04AC05.

Wirkmechanismus
Us­te­ki­nu­mab ist ein rein hu­maner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der spezifisch an die gemeinsame p40-Pro­te­in-Un­ter­ein­heit der hu­manen Zytokine Interleukin (IL)-12 und IL-23 bindet. Us­te­ki­nu­mab hemmt die Bioaktivität von hu­manem IL-12 und IL-23, indem es p40 daran hindert, an das IL-12Rß1-Rezeptorprotein, das auf der Oberfläche von Immunzellen exprimiert wird, zu binden. Us­te­ki­nu­mab kann nicht an IL-12 oder IL-23 binden, das bereits an IL-12Rß1-Zelloberflächenrezeptoren ge­bun­den ist. Daher trägt Us­te­ki­nu­mab wahrscheinlich nicht zur Komplement- oder Antikörper-vermit­telten Zytotoxizität der Zel­len mit IL-12- und/oder IL-23-Re­zep­tor­en bei. IL-12 und IL-23 sind heterodimere Zytokine, die von ak­ti­vierten Anti­gen-präsentierenden Zel­len, wie Makrophagen und dendritischen Zel­len, sezerniert werden. Beide Zytokine wirken an Immunfunktionen mit: IL-12 stimuliert natürliche Killerzellen (NK) und vermit­telt die Differenzierung von CD4+ T-Zel­len zum Phänotyp T-Helferzelle 1 (Th1), IL-23 induziert den T-Helfer-17(Th17)-Pfad. Eine anomale IL-12- und IL-23-Regulierung wurde mit immunvermit­telten Krankheiten wie Psoriasis, psoriatischer Ar­thri­tis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa assoziiert.

Es wird angenommen, dass Us­te­ki­nu­mab durch Bindung an die gemeinsame p40-Un­ter­ein­heit von IL-12 und IL-23 seine klinischen Wirkungen bei Psoriasis, psoriatischer Ar­thri­tis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa durch Unterbrechung der Th1- und Th17-Zytokinpfade entfaltet, die beide eine zen­tra­le Rolle in der Pathologie dieser Krankheiten spielen.

Bei Patienten mit Morbus Crohn führte die Be­handlung mit Us­te­ki­nu­mab während der Induktionsphase zu ei­ner Abnahme von Entzündungsmarkern einschließlich C-reaktivem Pro­te­in (CRP) und fäkalem Calprotectin, die während der gesamten Erhaltungsphase aufrechterhalten wurde. CRP wurde während der Studienverlängerung bestimmt und die während der Erhaltungsphase be­ob­ach­teten Reduktionen blieben im Allgemeinen bis Woche 252 erhalten.

Immunisierung
Während der Verlängerungsphase der Psoriasis-Studie 2 (PHOENIX 2) zeigten die über mindestens 3,5 Jahre mit Us­te­ki­nu­mab behandelten erwachsenen Patienten eine ähnliche Antikörperantwort auf Pneu­mo­kok­ken-Poly­sac­cha­rid und Te­ta­nus-Impf­stoffe wie die nicht systemisch behandelten Psoriasispatienten in der Kontrollgruppe. Bei den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten erwachsenen Patienten und der Kontrollgruppe war der An­teil der Patienten, der protektive Antipneumokokken- und Antitetanus-Antikörper entwickelte, vergleichbar. Auch die Antikörpertiter waren bei den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten und der Kontrollgruppe vergleichbar.

Klinische Wirk­samkeit

Morbus Crohn
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Us­te­ki­nu­mab wurde in drei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten multizentrischen Studien mit erwachsenen Patienten mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem aktiven Morbus Crohn (Crohn’s Disease Activity Index [CDAI]-Score von ≥ 220 und ≤ 450) untersucht. Das klinische Entwicklungsprogramm bestand aus zwei 8-wöchigen Studien zur intravenösen Induktion (UNITI-1 und UNITI-2), gefolgt von ei­ner 44-wöchigen ran­do­mi­sier­ten Studie zur subkutanen Erhaltungstherapie (randomized withdrawal maintenance study, IM-UNITI), was insgesamt ei­ner Therapiedauer von 52 Wochen ent­spricht.

In die Induktionsstudien waren 1 409 Patienten eingeschlossen (UNITI-1, n = 769; UNITI-2, n = 640). Der primäre Endpunkt in beiden Induktionsstudien war der An­teil der Patienten mit klinischem Ansprechen (definiert als Abnahme des CDAI-Scores um ≥ 100 Punkte) in Woche 6. Daten zur Wirk­samkeit wurden von beiden Studien bis einschließlich Woche 8 erfasst und ausgewertet. Gleichzeitige Gaben von oralen Cor­ti­co­ste­roi­den, Immunmodulatoren, Ami­nosa­li­cy­laten und Antibiotika waren erlaubt und 75 % der Patienten erhielten weiterhin mindestens eine dieser Me­di­kationen. In beiden Studien erhielten die Patienten in Woche 0 randomisiert eine einmalige intravenöse Gabe entweder ent­sprechend der empfohlenen auf dem Körpergewicht basierenden Dosis von et­wa 6 mg/kg (siehe Tabelle 1, Abschnitt 4.2), eine Fixdosis von 130 mg Us­te­ki­nu­mab oder Placebo.

Die Patienten in UNITI-1 hatten auf eine oder mehrere vorherige Anti-TNFα-Therapien nicht angesprochen oder diese nicht vertragen. Etwa 48 % der Patienten hatten auf 1 vorherige Anti-TNFα-Therapie und 52 % auf 2 oder 3 vorherige Anti-TNFα-Therapien nicht angesprochen. 29,1 % der Patienten dieser Studie hatten dabei initial unzureichend angesprochen (primäre Non-Responder); 69,4 % hatten ein Ansprechen, das jedoch verloren ging (sekundäre Non-Responder) und 36,4 % hatten die Anti-TNFα-Therapien nicht vertragen.

Die Patienten in UNITI-2 hatten auf mindestens eine konventionelle Therapie, einschließlich Cor­ti­co­ste­roi­den und Immunmodulatoren, nicht angesprochen und waren entweder Anti-TNFα-naiv (68,6 %) oder hatten vorher eine Anti-TNFα-Therapie erhalten und auf diese auch angesprochen (31,4 %).

Sowohl in UNITI-1 als auch UNITI-2 war der An­teil der Patienten mit klinischem Ansprechen und Remission in der mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Grup­pe im Vergleich zu Placebo signifikant größer (Tabelle 4). Klinisches Ansprechen und Remission waren in den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten bereits in Woche 3 signifikant und nahmen bis einschließlich Woche 8 weiter zu. In diesen Induktionsstudien war die Wirk­samkeit in der Grup­pe mit der auf dem Körpergewicht basierenden Dosis größer und länger anhaltend als in der Grup­pe mit der 130-mg-Dosis. Deshalb ist die auf dem Körpergewicht basierende Dosis die empfohlene Dosis für die intravenöse Induktion.

Tabelle 4 Induktion von klinischem Ansprechen und Remission in UNITI-1 und UNITI-2

Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150; Klinisches Ansprechen ist definiert als Abnahme des CDAI-Score um mindestens 100 Punkte oder als in klinischer Remission befindlich
70-Punkte-Ansprechen ist definiert als Abnahme des CDAI-Scores um mindestens 70 Punkte
* Anti-TNFα-Therapieversagen
** Versagen der kon­ven­tio­nel­len Therapien
^a p < 0,001
^b p < 0,01

In der Erhaltungsstudie (IM-UNITI) wurden 388 Patienten untersucht, die in den Studien UNITI-1 und UNITI-2 in Woche 8 der Induktion mit Us­te­ki­nu­mab ein klinisches Ansprechen (Abnahme des CDAI-Score um mindestens 100 Punkte) erreicht hatten. Die Patienten erhielten 44 Wochen lang randomisiert ein subkutanes Erhaltungsregime von entweder 90 mg Us­te­ki­nu­mab alle 8 Wochen, 90 mg Us­te­ki­nu­mab alle 12 Wochen oder Placebo (zur empfohlenen Erhaltungsdosierung, siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation der Usymro In­jektionslösung (Durchstechflasche) und In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze).

In Woche 44 war der An­teil der Patienten mit anhaltendem klinischem Ansprechen und Remission in der mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Grup­pe signifikant größer als in der Placebo-Grup­pe (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5 Aufrechterhaltung von klinischem Ansprechen und Remission in IM-UNITI (Woche 44; 52 Wochen nach Einleitung mit der Induktionsdosis)

Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150; Klinisches Ansprechen ist definiert als Abnahme des CDAI-Scores um mindestens 100 Punkte oder als in klinischer Remission befindlich
* Die Placebo-Grup­pe bestand aus Patienten, die auf Us­te­ki­nu­mab angesprochen und zu Beginn der Erhaltungstherapie randomisiert Placebo erhalten hatten.
^† Patienten mit klinischem 100-Punkte-Ansprechen auf Us­te­ki­nu­mab zu Beginn der Erhaltungstherapie
^‡ Patienten, die nicht auf die konventionelle Therapie, aber auf die Anti-TNFα-Therapie ansprachen
^§ Patienten, die Anti-TNFα-refraktär waren/es nicht vertrugen
^a p < 0,01
^b p < 0,05
^c nominell signifikant (p < 0,05)

In IM-UNITI konnte bei 29 von 129 Patienten das Ansprechen auf Us­te­ki­nu­mab bei ei­ner Be­handlung alle 12 Wochen nicht aufrechterhalten werden, sodass erlaubt wurde, die Dosis so anzupassen, dass sie Us­te­ki­nu­mab alle 8 Wochen erhielten. Ein Verlust des Ansprechens war als ein CDAI-Score ≥ 220 Punkte und ein Anstieg des CDAI-Score um ≥ 100 Punkte ge­genüber Studienbeginn definiert. 41,4 % dieser Patienten erreichten 16 Wochen nach der Dosis­an­pas­sung eine klinische Remission.

Patienten, die in den UNITI-1- und UNITI-2-Induktionsstudien in Woche 8 auf die Us­te­ki­nu­mab-Induktion klinisch nicht ansprachen (476 Patienten), wurden in den nicht ran­do­mi­sier­ten Teil der Erhaltungsstudie (IM-UNITI) aufgenommen und erhielten zu diesem Zeitpunkt eine subkutane In­jektion mit 90 mg Us­te­ki­nu­mab. Acht Wochen später sprachen 50,5 % dieser Patienten klinisch an und erhielten die Erhaltungsdosen alle 8 Wochen weiter. Von den Patienten mit fortgeführter Erhaltungsdosierung sprach die Mehrzahl in Woche 44 weiterhin an (68,1 %) bzw. erreichte eine Remission (50,2 %). Dies ist vergleichbar mit derjenigen Patientenanzahl, die initial auf die Us­te­ki­nu­mab-Induktion angesprochen hatte.

Von den 131 Patienten, die auf die Us­te­ki­nu­mab-Induktion ansprachen und zu Beginn der Erhaltungsstudie in die Placebo-Grup­pe randomisiert wurden, ging bei 51 in der Folge das Ansprechen verloren und sie erhielten alle 8 Wochen 90 mg Us­te­ki­nu­mab subkutan. Die Mehrzahl der Patienten, bei denen das Ansprechen verloren ging, nahm die Be­handlung mit Us­te­ki­nu­mab innerhalb von 24 Wochen nach der Induktionsinfusion wieder auf. Von diesen 51 Patienten erreichten 70,6 % 16 Wochen nach Erhalt der ersten subkutanen Us­te­ki­nu­mab-Dosis ein klinisches Ansprechen und 39,2 % eine klinische Remission.

In der IM-UNITI-Studie durften Patienten, die bis Woche 44 an der Studie teilgenommen hatten, die Be­handlung in ei­ner Verlängerung der Studie fortsetzen. Bei den 567 Patienten, die an der Studienverlängerung teilnahmen und mit Us­te­ki­nu­mab behandelt wurden, wurden klinische Remission und Ansprechen bis einschließlich Woche 252 sowohl bei ei­nem TNF-Therapieversagen als auch bei ei­nem Versagen der kon­ven­tio­nel­len Systemtherapien im Allgemeinen aufrechterhalten.

Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken bei der Fortführung dieser Studie mit bis zu 5 Jahren Be­handlung bei Patienten mit Morbus Crohn festgestellt.

Endoskopie
In ei­ner Substudie wurde das endoskopische Erscheinungsbild der Mukosa in 252 Patienten mit ei­ner zu Studienbeginn vorliegenden endoskopischen Bestimmung der Krankheitsaktivität untersucht. Der primäre Endpunkt war die Änderung des Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD) von Studienbeginn an - ei­nem zu­sam­men­ge­setzten Score aus dem Vorliegen/der Größe der Ulzerationen, dem An­teil der Mukosaoberfläche, der mit Ulzerationen bedeckt ist, dem An­teil der Mukosaoberfläche, der durch andere Läsionen betroffen ist und dem Vorliegen/der Art von Verengungen/Strikturen über 5 Ileo-Kolonsegmente hinweg. In Woche 8 war die Änderung des SES-CD-Scores nach ei­ner einzigen intravenösen Induktionsdosis in der Us­te­ki­nu­mab-Grup­pe größer (n = 155, mittlere Änderung = -2,8) als in der Placebo-Grup­pe (n = 97, mittlere Änderung = -0,7; p = 0,012).

Fistel-Ansprechen
In ei­ner Patientensubgruppe mit sezernierenden Fisteln bei Studienbeginn (8,8 %; n = 26) erreichten 12/15 (80 %) der mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten im Verlauf von 44 Wochen ein Fistel-Ansprechen (definiert als ≥ 50 %ige Abnahme der Anzahl der sezernierenden Fisteln ge­genüber Studienbeginn in der Induktionsstudie) im Vergleich zu 5/11 (45,5 %) bei den Placebo-exponierten Patienten.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit dem Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) und dem SF-36-Fragebogen bewertet. In Woche 8 zeigten Patienten, die Us­te­ki­nu­mab erhielten, sowohl in UNITI-1 als auch UNITI-2 im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant größere und klinisch bedeutende Verbesserungen im IBDQ-Gesamtscore und im Gesamtscore der mentalen Komponente des SF-36 sowie im Gesamtscore der körperlichen Komponente des SF-36 in UNITI-2. Diese Verbesserungen wurden im Allgemeinen im Vergleich zu Placebo in der IM-UNITI-Studie bei den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten bis einschließlich Woche 44 besser aufrechterhalten. Die Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde während der Verlängerung der Studie bis einschließlich Woche 252 generell aufrechterhalten.

Immunogenität
Während der Be­handlung mit Us­te­ki­nu­mab können sich Antikörper ge­gen Us­te­ki­nu­mab entwickeln, die meist neu­tralisierend wirken. Die Bildung von Antikörpern ge­gen Us­te­ki­nu­mab ist bei Patienten mit Morbus Crohn mit ei­ner erhöhten Clearance von Us­te­ki­nu­mab assoziiert. Es wurde keine verminderte Wirk­samkeit be­ob­ach­tet. Es wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Antikörpern ge­gen Us­te­ki­nu­mab und dem Auftreten von Reaktionen an der In­jektionsstelle festgestellt.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Us­te­ki­nu­mab eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Indikation Morbus Crohn gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Us­te­ki­nu­mab wurde in ei­ner Zwischenanalyse ei­ner multizentrischen Phase-3-Studie (UNITI-Jr) bei 48 Kindern und Jugendlichen mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem aktiven Morbus Crohn (definiert als Paediatric Crohn's Disease Activity Index [PCDAI]-Score > 30) und ei­nem Körpergewicht von mindestens 40 kg über einen Be­handlungszeitraum von 52 Wochen (8 Wochen Induktions- und 44 Wochen Erhaltungsbehandlung) beurteilt. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten entweder unzureichend auf eine vorangegangene konventionelle Therapie oder ein Biologikum zur Be­handlung des Morbus Crohn angesprochen oder wiesen eine Unverträglichkeit auf. Die Studie umfasste eine offene Induktionsbehandlung mit ei­ner intravenösen Us­te­ki­nu­mab-Einzeldosis von et­wa 6 mg/kg (siehe Abschnitt 4.2), gefolgt von ei­nem ran­do­mi­sier­ten dop­pel­blinden subkutanen Erhaltungsschema mit 90 mg Us­te­ki­nu­mab, das entweder alle 8 oder alle 12 Wochen an­ge­wendet wurde.

Wirk­samkeitsergebnisse
Der primäre Endpunkt der Studie war die klinische Remission in Induktionswoche 8 (definiert als PCDAI-Score ≤ 10). Der An­teil der Patienten, die eine klinische Remission erreichten, betrug 52,1 % (25/48) und ist vergleichbar mit dem An­teil, der in den Phase-3-Studien zu Us­te­ki­nu­mab bei Erwachsenen be­ob­ach­tet wurde.

Ein klinisches Ansprechen wurde bereits in Woche 3 be­ob­ach­tet. Der An­teil der Patienten, die in Woche 8 ein klinisches Ansprechen zeigten (definiert als eine Verringerung des PCDAI-Scores um > 12,5 Punkte ge­genüber dem Ausgangswert bei ei­nem PCDAI-Gesamtscore von maximal 30), betrug 93,8 % (45/48).

In Tabelle 6 sind die Analysen bezüglich der sekundären Endpunkte bis Erhaltungswoche 44 dargestellt.

Tabelle 6 Zusammenfassung der sekundären Endpunkte bis Erhaltungswoche 44

^* Klinische Remission ist definiert als PCDAI-Score ≤ 10 Punkte.
^§ Cor­ti­co­ste­roidfreie Remission ist definiert als PCDAI-Score ≤ 10 Punkte und keine Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den über einen Zeitraum von mindestens 90 Tagen vor Woche M-44.
^† Klinisches Ansprechen ist definiert als eine Verringerung des PCDAI-Scores ≥ 12,5 Punkte ge­genüber dem Ausgangswert bei ei­nem PCDAI-Gesamtscore von maximal 30.
^£ Endoskopisches Ansprechen ist definiert als eine Verringerung des SES-CD-Scores ≥ 50 % oder des SES-CD-Scores ≤ 2 bei Patienten mit ei­nem SES-CD-Score ≥ 3 zum Ausgangszeitpunkt.

Anpassung der Dosierungsfrequenz
Die Patienten, die die Erhaltungstherapie erhalten haben und basierend auf dem PCDAI-Score einen Verlust des Ansprechens (loss of response, LOR) aufwiesen, waren für eine Dosis­an­pas­sung geeignet. Die Patienten wurden entweder von der Be­handlung alle 12 Wochen auf alle 8 Wochen umgestellt oder blieben auf der Be­handlung alle 8 Wochen (Scheinanpassung). Zwei Patienten wurden auf ein kürzeres Dosierungsintervall eingestellt. Bei diesen Patienten wurde 8 Wochen nach der Dosis­an­pas­sung bei 100 % (2/2) der Patienten eine klinische Remission erreicht.

Das Sicherheitsprofil des Induktionsdosisschemas und der beiden Erhaltungsdosierungen bei Kindern und Jugendlichen mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 40 kg ist mit dem Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten mit Morbus Crohn vergleichbar (siehe Abschnitt 4.8).

Entzündungsmarker in Serum und Fäzes
Die mittlere Veränderung in Erhaltungswoche 44 gegenüber dem Ausgangswert betrug bei den Kon­zen­tra­tio­nen von C-reaktivem Pro­te­in (CRP) und fäkalem Calprotectin -11,17 mg/l (24,159) bzw. -538,2 mg/kg (1 271,33).

Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Bei den IMPACT-III-Scores insgesamt und bei allen Unterkategorien (Darmbeschwerden, ermüdungsbedingte systemische Symptome und Wohlbefinden) zeigten sich nach 52 Wochen klinisch bedeutsame Verbesserungen.

Resorption
Nach der empfohlenen intravenösen Induktionsdosis betrug die mediane Spitzenkon­zentration von Us­te­ki­nu­mab im Serum, be­ob­ach­tet eine Stunde nach Infusion, 126,1 μg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn.

Verteilung
Das mediane Verteilungsvolumen lag in der ter­mi­na­len Phase (V_z) nach ei­ner einzelnen intravenösen Gabe bei Patienten mit Psoriasis zwischen 57 und 83 ml/kg.

Biotransformation
Der genaue Stoffwechselweg von Us­te­ki­nu­mab ist nicht bekannt.

Elimination
Die mediane systemische Clearance (CL) lag nach ei­ner einzelnen intravenösen Ver­ab­rei­chung an Patienten mit Psoriasis zwischen 1,99 und 2,34 ml/Tag/kg. Die mediane Halbwertszeit (t_1/2) von Us­te­ki­nu­mab betrug bei Patienten mit Morbus Crohn, Psoriasis und/oder psoriatischer Ar­thri­tis ungefähr 3 Wochen und bewegte sich in allen Studien zu Psoriasis und psoriatischer Ar­thri­tis zwischen 15 und 32 Tagen.

Dosislinearität
Die systemische Verfügbarkeit von Us­te­ki­nu­mab (C_max und AUC) erhöhte sich ungefähr dosisproportional nach ei­ner einzelnen intravenösen Ver­ab­rei­chung von Dosen zwischen 0,09 mg/kg und 4,5 mg/kg.

Besondere Patientengruppen
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Le­berfunktion vor. Es wurden keine spezifischen Studien mit intravenösem Us­te­ki­nu­mab mit älteren Patienten oder Kindern und Jugendlichen mit ei­nem Körpergewicht von unter 40 kg durchgeführt.

Bei Patienten mit Morbus Crohn wurde die Variabilität der Clearance von Us­te­ki­nu­mab durch Körpergewicht, Se­rum­kon­zen­tra­tion von Al­bu­min, Geschlecht und Antikörperstatus ge­genüber Us­te­ki­nu­mab beeinflusst; dabei war das Körpergewicht die wichtigste Kovariable, die das Verteilungsvolumen beeinflusste. Zusätzlich wurde die Clearance bei Morbus Crohn durch C-reaktives Pro­te­in, den TNFα-Antagonisten-Versagerstatus und ethnische Zugehörigkeit (asi­atisch versus nicht-asi­atisch) beeinflusst. Der Einfluss dieser Kovariablen lag innerhalb von ± 20 % des typischen oder Referenzwertes des jeweiligen PK-Parameters, so dass eine Dosis­an­pas­sung für diese Kovariablen nicht gerechtfertigt ist. Die gleichzeitige Anwendung von Immunmodulatoren hatte keinen signifikanten Effekt auf die Disposition von Us­te­ki­nu­mab.

Regulierung von CYP450-En­zy­men
Die Auswirkungen von IL-12 oder IL-23 auf die Regulierung von CYP450-En­zy­men wurden in ei­ner In-vitro-Studie an hu­manen Hepatozyten untersucht. Sie zeigte, dass IL-12 und/oder IL-23 bei Kon­zen­tra­tio­nen von 10 ng/ml die hu­manen CYP450-Enzymaktivitäten (von CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, oder 3A4) nicht ändern (siehe Abschnitt 4.5).

In ei­ner offenen Phase-1-Studie zu Arzneimit­telwechselwirkungen (Studie CNTO1275CRD1003) wurde der Effekt von Us­te­ki­nu­mab auf die Ak­ti­vi­täten von Cytochrom-P450-En­zy­men nach der Induktions- und Erhaltungsdosis bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn (n = 18) untersucht. Es wurden keine klinisch signifikanten Ver­än­de­run­gen in der Exposition ge­genüber Koffein (CYP1A2-Substrat), War­farin (CYP2C9-Substrat), Ome­pra­zol (CYP2C19-Substrat), Dextro­methor­phan (CYP2D6-Substrat) oder Mi­da­zo­lam (CYP3A-Substrat) bei gleichzeitiger Anwendung von Us­te­ki­nu­mab in der zugelassenen empfohlenen Dosierung bei Patienten mit Morbus Crohn be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche
Die Us­te­ki­nu­mab-Se­rum­kon­zen­tra­tionen bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohn und ei­nem Körpergewicht von mindestens 40 kg, die mit der empfohlenen gewichtsbasierten Dosis behandelt wurden, waren im Allgemeinen mit der erwachsener Patienten mit Morbus Crohn vergleichbar, die mit der gewichtsbasierten Dosis für Erwachsene behandelt wurden.

Basierend auf den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität, einschließlich Beurteilung der Sicherheitspharmakologie, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren (z. B. Organtoxizität) für den Men­schen erkennen. In Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität mit Cynomolgus-Affen wurden weder unerwünschte Wirkungen auf die männlichen Fertilitätsindices noch Geburtsdefekte oder Entwicklungstoxizität be­ob­ach­tet. Bei Anwendung ei­nes analogen IL-12/23-Antikörpers bei Mäusen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die weib­li­chen Fertilitätsindices be­ob­ach­tet.

Die Dosen in tierexperimentellen Studien waren bis zu ca. 45‑fach höher als die höchste äquivalente Dosis, die Psoriasis-Patienten verabreicht werden soll, und resultierten bei Affen in mehr als 100‑fach hö­he­ren als die bei Men­schen be­ob­ach­teten Spitzenkon­zentrationen im Serum.

Studien zur Karzinogenität wurden mit Us­te­ki­nu­mab aufgrund des Mangels an geeigneten Modellen für einen Antikörper ohne Kreuzreaktivität auf Nager-IL-12/23-p40 nicht durchgeführt.

EDTA-Di­na­tri­um­salz-Di­hy­drat
His­ti­din
His­ti­din­mo­no­hy­dro­chlo­rid-Mo­no­hy­drat
Me­thio­nin
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Sac­cha­ro­se
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden. Usymro darf nur mit 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­ridlösung ver­dünnt werden. Usymro soll nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimit­teln über dasselbe intravenöse Schlauchsystem gegeben werden.

2 Jahre.

Nicht einfrieren.

Nach Verdünnung wurde die chemische und physikalische Stabilität zwischen 1,04 mg/ml und 2,08 mg/ml für 48 Stunden bei 2 °C bis 8 °C und für 8 Stunden bei 15 °C bis 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht und wenn die Verdünnungsmethode das Risiko ei­ner mikrobiellen Kontamination nicht ausschließt, sollte das Produkt sofort an­ge­wendet werden. Wenn es nicht sofort an­ge­wendet wird, liegen Aufbewahrungszeit und Bedingungen nach der Zu­be­reitung in der Ve­rantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

26 ml Lö­sung in ei­ner 30–ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Glas, die mit ei­nem be­schich­teten Chlorbu­tylgummistopfen verschlossen ist.
Usymro ist in ei­ner Packung mit 1 Durchstechflasche erhältlich.

Die Lö­sung in der Usymro-Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden. Die Lö­sung muss vor der Ver­ab­rei­chung visuell auf Schwebstoffe oder Verfärbung überprüft werden. Die Lö­sung ist klar, farblos bis hellgelb. Das Arzneimit­tel darf nicht verwendet werden, wenn die Lö­sung verfärbt oder trübe ist oder Schwebstoffe aufweist.

Verdünnung
Usymro Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung muss von me­di­zinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen ver­dünnt und zubereitet werden.

1. Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der benötigten Usymro-Durchstechflaschen auf Ba­sis des Körpergewichts des Patienten (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1). Jede 26-ml-Durchstechflasche Usymro enthält 130 mg Us­te­ki­nu­mab. Verwenden Sie immer das gesamte Volumen der Usymro-Durchstechflaschen.
2. Entnehmen Sie dem 250-ml-Infusionsbeutel ein Volumen der 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­ridlösung, das dem hinzuzufügenden Volumen von Usymro ent­spricht und verwerfen Sie es. (Verwerfen Sie 26 ml Na­tri­um­chlo­ridlösung für jede benötigte Usymro-Durchstechflasche. Bei 2 Durchstechflaschen verwerfen Sie 52 ml, bei 3 Durchstechflaschen 78 ml und bei 4 Durchstechflaschen 104 ml).
3. Ziehen Sie aus jeder benötigten Durchstechflasche 26 ml Usymro auf und fügen Sie diese dem 250-ml-Infusionsbeutel hinzu. Das endgültige Volumen im Infusionsbeutel soll 250 ml betragen. Mischen Sie die Lö­sung behutsam.
4. Prüfen Sie die ver­dünnte Lö­sung vor der Gabe visuell. Verwenden Sie sie nicht, wenn sie opake Partikel, Verfärbungen oder Schwebstoffe aufweist.
5. Ve­rabreichen Sie die Infusionslösung über einen Zeitraum von mindestens ei­ner Stunde. Nach Verdünnung im Infusionsbeutel soll die Infusion innerhalb von 8 Stunden abgeschlossen sein.
6. Jede Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.