MYQORZO Filmtabletten

MYQORZO wird an­ge­wendet zur Be­handlung der symptomatischen (New York Heart Association, NYHA, Klasse II-III) hypertrophen obstruktiven Kardiomyopathie (HOCM) bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung muss unter der Aufsicht ei­nes Arztes eingeleitet werden, der Er­fahrung in der Be­handlung von Patienten mit Kardiomyopathie hat.

Vor Be­handlungsbeginn ist eine Beurteilung der links­ven­trikulären Ejektionsfraktion (LVEF) mit­tels Echokardiographie vorzunehmen (siehe Abschnitt 4.4). Die Einleitung oder Auftitration von MYQORZO bei Patienten mit LVEF < 55 % wird nicht empfohlen. Die LVEF und der Gradient des links­ven­trikulären Aus­fluss­trakts (left ventricular outflow tract gradient, LVOT‑G) unter Valsalva-Manöver sollten während der Ti­tration regelmäßig bewertet werden, um einen ange­mes­senen Zielwert für den LVOT‑G unter Valsalva-Manöver zu erreichen und gleichzeitig eine LVEF von ≥ 50 % aufrechtzuerhalten.

Dosierung

Der Dosisbereich liegt zwischen 5 mg und 20 mg (entweder 5 mg, 10 mg, 15 mg oder 20 mg). Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 5 mg zum Einnehmen einmal täglich. Bei Patienten mit LVOT‑G ≥ 100 mmHg sollte eine Anfangsdosis von 10 mg in Betracht gezogen werden. Die Dosis sollte alle 2 bis 8 Wochen um 5 mg erhöht werden, bis eine Erhaltungsdosis oder die maximale Dosis von 20 mg erreicht ist. Die Erhaltungsdosis wird auf Ba­sis der LVEF und des LVOT‑G des Patienten individuell festgelegt. Empfehlungen für die Dosierung auf der Grundlage der LVEF- und LVOT‑G-Kriterien sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1. Dosis­an­pas­sung von Aficamten

Eine echokardiographische Beurteilung sollte 2 bis 8 Wochen nach Be­handlungsbeginn, Dosis­an­pas­sung oder Be­handlungsunterbrechung durchgeführt werden. Nach ei­ner Be­handlungsunterbrechung bei ei­ner LVEF < 40 % ist die Be­handlung mit ei­ner um 5 mg re­du­zierten Dosis fortzusetzen, wenn die LVEF ≥ 55 % beträgt. Bei LVEF < 50 % bei ei­ner Dosis von 5 mg ist die Be­handlung für 7 Tage zu unterbrechen, und die Be­handlung kann mit 5 mg wieder aufgenommen werden, wenn die LVEF ≥ 55 % beträgt (siehe Tabelle 1).

Nachdem die Erhaltungsdosis festgelegt wurde, sind LVEF und LVOT‑G unter Valsalva-Manöver alle 6 Monate oder alle 3 Monate bei Patienten mit LVEF ≥ 50 % bis < 55 % zu beurteilen. Bei Patienten mit interkurrenter Er­krankung (z. B. schwere Infektion oder COVID-19), neuer Arrhythmie (z. B. neues oder un­kon­trol­lier­tes Vor­hof­flim­mern oder andere unkontrollierte Tachyarrhythmie) oder anderen Er­krankungen, die die systolische Funktion beeinträchtigen könnten, ist eine Überwachung der LVEF zu erwägen und die Dosis bei Bedarf gemäß Tabelle 1 anzupassen. Dosiserhöhungen werden nicht empfohlen, bis eine interkurrente Er­krankung oder eine neue Arrhythmie abgeklungen ist oder sich stabilisiert hat.

Das Absetzen von Aficamten kann zum Wiederauftreten von HCM-Symptomen führen. Eine allmähliche Dosisreduktion kann die Häufigkeit des Wie­der­auf­tre­tens der Symptome nach dem Absetzen der Be­handlung verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Dosis­an­pas­sung bei Begleitmedikation

Die gleichzeitige Anwendung mit moderaten CYP2C9-In­hi­bi­toren, die gleichzeitig moderate bis starke CYP2D6- oder CYP3A-In­hi­bi­toren (z. B. mehr als eine Einzeldosis Flu­cona­zol) oder starke Induktoren (z. B. Rifampicin) sind, ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Aficamten mit starken CYP2C9-In­hi­bi­toren sollte vermieden werden. Wenn eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Aficamten auf 5 mg re­du­ziert und die LVEF und der LVOT‑G alle 4 bis 8 Wochen beurteilt werden, bis eine neue Erhaltungsdosis von Aficamten bei Vorhandensein des In­hi­bi­tors ermit­telt wurde (siehe Abschnitt 4.5).

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 5 mg einmal täglich bei Patienten, die eine stabile Be­handlung mit ei­nem schwachen CYP2C9-In­hi­bi­tor erhalten, der auch ein moderater bis starker CYP2D6- oder CYP3A-In­hi­bi­tor (z. B. Vo­ri­co­na­zol, Fluvoxamin) ist. Die Erhaltungsdosis von Aficamten sollte 15 mg nicht überschreiten.

Bei Patienten, die mit der Einnahme ei­nes schwachen CYP2C9-In­hi­bi­tors beginnen, der auch ein moderater bis starker CYP2D6- oder CYP3A-In­hi­bi­tor ist, sollte die Dosis von MYQORZO auf 5 mg re­du­ziert werden, wenn die Patienten derzeit 15 mg oder 20 mg erhalten. Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden, wenn die Patienten derzeit MYQORZO in ei­ner Dosis von 5 mg oder 10 mg erhalten. Die Erhaltungsdosis von Aficamten sollte 15 mg nicht überschreiten. Die LVEF und der LVOT‑G sollten alle 4 bis 8 Wochen beurteilt werden, bis eine neue Erhaltungsdosis von Aficamten bei Vorhandensein des In­hi­bi­tors ermit­telt wurde (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die beabsichtigen, einen moderaten bis starken CYP2C9- oder CYP3A-Induktor (z. B. Car­bama­ze­pin) abzusetzen, ist die Dosis gemäß Tabelle 2 zu reduzieren (von 20 mg auf 10 mg; von 15 mg auf 5 mg; von 10 mg auf 5 mg) (siehe auch Abschnitt 4.5). Bei Patienten, die derzeit 5 mg erhalten, die 5-mg-Dosis beibehalten. Die LVEF und der LVOT‑G sollten nach Absetzen des Induktors beurteilt werden. Die Beurteilung der LVEF und des LVOT‑G und eine Dosistitration gemäß Tabelle 1 wird empfohlen.

Tabelle 2: Anpassung der Aficamten-Dosis bei Begleitmedikation

Versäumte Dosen

Wenn eine Einnahme versäumt wurde, ist sie so bald wie möglich am selben Tag nachzuholen. Die nächste geplante Dosis sollte am nächsten Tag zur üblichen Zeit eingenommen werden. Es dürfen nicht zwei Dosen am selben Tag eingenommen werden.

Ältere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 60 bis 89 ml/min) bis mit­tel­schwe­rer (eGFR 30 bis 59 ml/min) Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist keine Anpassung der empfohlenen Standarddosis und des Ti­trationsplans erforderlich. Für Patienten mit schwerer (eGFR < 30 ml/min) Nierenfunktionsbeeinträchtigung kann keine Dosis­emp­fehlung ausgesprochen werden, da Aficamten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mit­tel­schwe­rer (Child-Pugh-Klasse B) Beeinträchtigung der Le­ber ist keine Anpassung der empfohlenen Standarddosis und des Ti­trationsplans erforderlich. Für Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Le­ber (Child-Pugh-Klasse C) kann keine Dosis­emp­fehlung ausgesprochen werden, da Aficamten bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Aficamten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Be­handlung wird einmal täglich mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen. Die Ta­blet­te wird im Ganzen mit Was­ser geschluckt und darf nicht geteilt, zerdrückt oder zerkaut werden, da diese Methoden nicht untersucht wurden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Moderate CYP2C9-In­hi­bi­toren, die gleichzeitig moderate bis starke CYP2D6- oder CYP3A-In­hi­bi­toren sind: z. B. Adagrasib oder mehr als eine Einzeldosis Flu­cona­zol (siehe Abschnitt 4.5).

• Starke CYP3A4-Induktoren, die gleichzeitig moderate CYP2C9-Induktoren sind: Rifampicin und Jo­han­nis­kraut (siehe Abschnitt 4.5).

Systolische Dysfunktion definiert als LVEF < 50 %

Aficamten verringert die kardiale Kontraktilität und die LVEF. Herzversagen aufgrund ei­ner systolischen Dysfunktion kann bei Patienten auftreten, die kardiale Myosininhibitoren erhalten (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, bei denen eine schwere interkurrente Er­krankung (z. B. schwerwiegende Infektion) oder Arrhythmie (z. B. neues oder un­kon­trol­lier­tes Vor­hof­flim­mern) auftritt, kann ein hö­he­res Risiko für die Entwicklung ei­ner systolischen Dysfunktion und Herzversagen be­stehen. Eine zusätzliche Überwachung sollte bei asymptomatischer LVEF-Reduktion mit interkurrenten Er­krankungen und Arrhythmien in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Der klinische Status und die LVEF des Patienten sollen vor und regelmäßig während der Be­handlung beurteilt werden und die Dosis ist ent­sprechend anzupassen. Neue oder sich verschlechternde Arrhythmien, Dyspnoe, Brustkorbschmerz, Ermüdung/Fatigue, Beinödem oder Erhöhungen des N-ter­mi­na­len pro-B-Typ natriuretischen Peptids (NT-proBNP) kön­nen Anzeichen und Symptome ei­nes Herzversagens sein und Anlass für eine Beurteilung der Herzfunktion geben.

Herzversagen oder Verlust des Ansprechens auf Aficamten durch Wechselwirkungen

Aficamten wird durch CYP2C9-, CYP2D6- und CYP3A-En­zy­me metabolisiert. Die Einleitung ei­ner Be­handlung mit bestimmten Arzneimit­teln, die mehrere P450-Wege der Aficamten-Elimination hemmen (z. B. Flu­cona­zol, Vo­ri­co­na­zol, Fluvoxamin), und starker CYP2C9-In­hi­bi­toren kann zu erhöhten Blutkon­zentrationen von Aficamten führen und das Risiko von Herzversagen aufgrund ei­ner systolischen Dysfunktion erhöhen (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Das Absetzen von moderaten bis starken CYP3A-Induktoren und moderaten bis starken CYP2C9-Induktoren kann zu erhöhten Blutkon­zentrationen von Aficamten führen und das Risiko von Herzversagen aufgrund ei­ner systolischen Dysfunktion erhöhen. Umgekehrt kann die Einnahme bestimmter Arzneimit­tel, die P450s induzieren (z. B. Rifampicin, moderate bis starke CYP3A- oder CYP2C9-Induktoren), zu verringerten Blutkon­zentrationen von Aficamten und ei­nem po­ten­ziellen Wirk­samkeitsverlust führen (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Die Patienten sollten auf das Potenzial für Arzneimit­telwechselwirkungen hingewiesen werden und ihren Arzt vor und während der Be­handlung mit MYQORZO über alle gleichzeitig verabreichten Arzneimit­tel informieren.

Schwangerschaft

Für die Anwendung von Aficamten bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor und tierexperimentelle Studien geben nicht hinreichend Aufschluss über das mütterliche oder em­bryofe­tale Risiko beim Men­schen. Eine Schädigung des Fötus kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).

Wiederauftreten von HCM-Symptomen bei Absetzen

Das Absetzen von Aficamten kann zum Wiederauftreten von HCM-Symptomen führen. In der SEQUOIA-HCM-Studie wurden in der Aficamten-Grup­pe häufiger als in der Placebo-Grup­pe kardiovaskuläre Nebenwirkungen berichtet, die während der Auswaschphase einsetzten [n = 23 (16,2 %) vs. n = 9 (6,5 %)]. In 3 Fällen kam es beim Absetzen von Aficamten zu schwerwiegenden Er­eignissen ei­ner Verschlechterung der HCM. Eine sorgfältige Überwachung während des Absetzens wird empfohlen. Eine allmähliche Dosisreduktion kann die Häufigkeit des Wie­der­auf­tre­tens der Symptome nach dem Absetzen der Be­handlung verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstiger Be­stand­teil mit bekannter Wirkung

Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wenn eine Be­handlung mit negativ ino­tro­per Wirkung, wie z. B. Nicht-Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker oder Disopyramid, eingeleitet wird oder wenn die Dosis ei­nes Arzneimit­tels mit negativ ino­tro­per Wirkung bei ei­nem Patienten, der Aficamten erhält, erhöht wird, soll eine engmaschige me­di­zinische Überwachung und Überwachung der LVEF erfolgen, bis stabile Dosen und ein klinisches Ansprechen erreicht sind (siehe Abschnitt 4.2).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkung anderer Arzneimit­tel auf Aficamten

Aficamten wird hauptsächlich durch CYP2C9, in geringerem Maße durch CYP2D6 und CYP3A und mit minimaler Beteiligung durch CYP2C19 metabolisiert. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung bestimmter Arzneimit­tel, die mehrere P450-Eliminationswege von Aficamten hemmen, starke CYP2C9-In­hi­bi­toren und moderate bis starke CYP2C9- oder CYP3A-Induktoren, kann die Exposition ge­genüber Aficamten beeinflussen (siehe Tabelle 3).

Gleichzeitige Anwendung kon­tra­in­di­ziert

Die gleichzeitige Anwendung von Aficamten mit mehr als ei­ner Einzeldosis Flu­cona­zol und Adagrasib ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Flu­cona­zol (400 mg einmal täglich), ein moderater CYP2C9-, starker CYP2C19- und moderater CYP3A-In­hi­bi­tor, vergrößerte die AUC von Aficamten um 278 %. Es wird erwartet, dass Adagrasib, ein moderater CYP2C9-, starker CYP3A4-In­hi­bi­tor und moderater CYP2D6-In­hi­bi­tor, zu vergleichbaren oder stärker erhöhten Aficamten-Expositionen führt wie Flu­cona­zol.

Die gleichzeitige Anwendung von Aficamten mit Arzneimit­teln, die starke CYP3A-Induktoren und gleichzeitig moderate CYP2C9-Induktoren sind, wie Rifampicin oder Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum), kann zu verringerten Plasmakon­zentrationen von Aficamten und so zu ei­nem Verlust der therapeutischen Wirkung führen (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP2C9-In­hi­bi­toren (z. B. Sulfaphenazol) zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Aficamten und potentiell mitverabreichten Arzneimit­teln sind in Tabelle 3 unten aufgeführt (Zunahme wird als „↑“ dargestellt, Abnahme als „↓“). Diese Wechselwirkungen basieren entweder auf Arzneimit­telwechselwirkungsstudien oder sind physiologisch basierte vorhergesagte pharmakokinetische Wechselwirkungen aufgrund des erwarteten Ausmaßes der Wechselwirkung.

Tabelle 3. Wechselwirkungen zwischen Aficamten und anderen Arzneimit­teln

Wirkung von Aficamten auf andere Arzneimit­tel

Es wird nicht erwartet, dass die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Aficamten klinisch signifikante Arzneimit­telwechselwirkungen mit sensitiven Substraten von CYP-En­zy­men oder Arzneimit­teltransportern verursacht.

Aficamten erhöhte die Da­bi­ga­tran-Gesamtexposition um 26 %; daher ist Aficamten kein klinisch signifikanter P-Glykoprotein-In­hi­bi­tor.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Für die Anwendung von Aficamten bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Es liegen keine aus­rei­chen­den tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Vor ei­ner Anwendung während der Schwangerschaft muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen und MYQORZO sollte während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dass eine Be­handlung mit Aficamten aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.

Aufgrund des Wirkmechanismus von Aficamten kann eine negative ino­tro­pe Wirkung auf das Herz des Fötus nicht ausgeschlossen werden. Wenn eine Frau während der Schwangerschaft mit Aficamten behandelt wird, wird eine regelmäßige fe­tale Echokardiographie (z. B. alle 2 Wochen) empfohlen. Eine Dosisreduktion oder ein Absetzen sind zu erwägen, sofern Anzeichen ei­ner fe­talen kardialen Dysfunktion be­ob­ach­tet werden, wobei auch die Halbwertszeit von Aficamten in der Mutter (ca. 3,3 Tage, siehe Abschnitt 5.2) zu berücksichtigen ist. Bei der Überwachung der Frau sollten auch Anpassungen des Herz-Kreislauf-Systems an die Schwangerschaft bedacht werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Aficamten/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Aficamten/Metabolite beim Tier in die Milch übergehen und ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit MYQORZO verzichtet werden soll / die Be­handlung mit MYQORZO zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Für Aficamten liegen keine Daten zur Fertilität beim Men­schen vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität be­ob­ach­tet.

Aficamten hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Während der Anwendung von Aficamten kann Schwindelgefühl auftreten. Die Patienten sollten angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen Schwindelgefühl auftritt.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei Aficamten be­ob­ach­tet wurden, sind Schwindelgefühl (4,2 %), systolische Dysfunktion, definiert als LVEF < 50 % (3,5 %), Palpitationen (7 %) und Hypertonie (7,7 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen basieren auf den Häufigkeiten von Nebenwirkungen jeglicher Ursache von 142 Patienten, die in der SEQUOIA-HCM-Studie (siehe Abschnitt 5.1) mit ei­ner medianen Be­hand­lungs­dauer von 24,1 Wochen (Spanne 3,9 bis 29,4 Wochen) Aficamten erhielten.

Die in Tabelle 4 aufgeführten Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemor­ganklasse aufgeführt. Innerhalb jeder Systemor­ganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit und Schwere dargestellt. Die einzelnen Häufigkeitskategorien für Nebenwirkungen sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000). 

Tabelle 4. Nebenwirkungen

¹ Definiert als LVEF < 50 % mit oder ohne Symptome. 

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Systolische Dysfunktion

In der SEQUOIA-HCM-Studie kam es während des 24-wöchigen Be­handlungszeitraums bei 3,5 % der Patienten in der Aficamten-Grup­pe zu ei­ner reversiblen dosisbezogenen Reduktion der LVEF auf < 50 % (Median 47 %; Spanne 34 % bis 49 %). Ein Patient in der Aficamten-Grup­pe hatte eine asymptomatische LVEF < 40 %. Eine Reduktion der LVEF auf < 50 % erforderte keine Unterbrechung der Be­handlung und war nicht mit klinischem Herzversagen assoziiert (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen auf den Blutdruck

In der SEQUOIA-HCM-Studie wurde die Nebenwirkung Hypertonie häufiger in der Aficamten-Grup­pe berichtet als in der Placebo-Grup­pe (7,7 % ge­genüber 2,1 %). Die mittleren Blutdruckanstiege im Zusammenhang mit der Aficamten-Be­handlung betrugen 2,3 mmHg für den systolischen Blutdruck und 3,1 mmHg für den diastolischen Blutdruck. Die meisten Berichte über Hypertonie gab es bei Patienten mit ei­ner Vorgeschichte von Hypertonie, und alle berichteten Fälle waren nicht schwerwiegend und leicht bis mit­telschwer. Es wird angenommen, dass Aficamten-assoziierte Blutdruckerhöhungen eine Folge der Linderung der LVOT-Obstruktion mit verbessertem Herzminutenvolumen sind.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung anzuzeigen am:

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Die höchste verabreichte Einzeldosis von Aficamten betrug 75 mg. Sie wurde ei­nem gesunden Teilnehmer verabreicht und führte 1,5 Stunden nach der Dosisgabe zu ei­ner LVEF von 35 %, die asymptomatisch war. Vier (4) Stunden nach der Dosisgabe erholte sich die LVEF auf 52 %. Die Be­handlung ei­ner Überdosierung von Aficamten be­steht im Absetzen von Aficamten sowie in me­di­zinisch un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen zur Aufrechterhaltung der hämodynamischen Stabilität, einschließlich ei­ner engmaschigen Überwachung der Vitalzeichen und der LVEF sowie der Kontrolle des klinischen Status des Patienten. Eine Überdosierung kann beim Men­schen lebensbedrohlich sein und zu ei­ner nicht behandelbaren Asystolie führen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Herztherapie, Andere Herzmit­tel, ATC-Code: noch nicht zugewiesen

Wirkmechanismus

Aficamten ist ein reversibler allosterischer kardialer Myosin-In­hi­bi­tor, der direkt an die Motordomäne des kardialen Myosins bindet und verhindert, dass es in den kraftproduzierenden Zustand eintritt. Nichtklinische Daten deuten darauf hin, dass Aficamten selektiv auf die kardiale Isoform von Myosin wirkt im Vergleich zu schnellem Skelettmyosin. Insbesondere hemmte Aficamten die myofibrilläre ATPase im Rinderherz mit et­wa 5-mal höherer Wirkstärke als die schnelle myofibrilläre ATPase in der Skelettmuskulatur des Ka­nin­chens. Es zielt darauf ab, die Hyperkontraktilität des Herzsarkomers zu verringern, die für die Pathophysiologie der HCM grundlegend ist. Die da­raus resultierende Reduktion der kardialen Kontraktilität re­du­ziert die LVOT-Obstruktion bei HCM-Patienten.

Pharmakodynamische Wirkungen

LVEF

In der SEQUOIA-HCM-Studie betrug die mittlere [Standardabweichung (SD)] Ruhe-LVEF bei Be­handlungsbeginn 74,8 % (5,5 %) für Patienten in der Aficamten-Grup­pe und 74,8 % (6,3 %) in der Placebo-Grup­pe. In Übereinstimmung mit dem Wirkmechanismus von Aficamten betrug der Kleinste-Quadrate-Mittelwert (LS-Mittelwert) der Veränderung der LVEF [Standardfehler (standard error, SE)] ge­genüber Be­handlungsbeginn am Ende des 24-wöchigen Be­handlungszeitraums -6,8 % (0,6 %) in der Aficamten-Grup­pe und -2 % (0,6 %) in der Placebo-Grup­pe. Die mittlere LVEF war in der Aficamten-Grup­pe und in der Placebo-Grup­pe 4 Wochen nach Be­handlungsende vergleichbar.

LVOT-Obstruktion

In der SEQUOIA-HCM-Studie betrugen die mittleren (SD) LVOT‑G in Ruhe und unter Valsalva-Manöver bei Be­handlungsbeginn 54,8 (27) bzw. 82,9 (32) mmHg für Patienten in der Aficamten-Grup­pe und 55,3 (32,2) bzw. 83,3 (32,7) mmHg für Patienten in der Placebo-Grup­pe. In Woche 24 betrugen die Veränderungen der Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (SE) der LVOT‑G in Ruhe und unter Valsalva-Manöver ge­genüber Be­handlungsbeginn -35,8 (2,1) mmHg bzw. -48,1 (2,4) mmHg für die Aficamten-Grup­pe und 4,1 (2,1) mmHg bzw. 2,2 (2,4) mmHg für die Placebo-Grup­pe. Der LVOT‑G unter Valsalva-Manöver war für beide Be­handlungsarme 4 Wochen nach Absetzen der Be­handlung vergleichbar dem Wert bei Be­handlungsbeginn.

Kardiale Biomarker

In SEQUOIA-HCM betrugen die geometrischen Mittel von NT-proBNP und Troponin I bei Be­handlungsbeginn 734,7 pg/ml bzw. 17,1 ng/l für Patienten in der Aficamten-Grup­pe und 709,8 pg/ml bzw. 16,6 ng/l in der Placebo-Grup­pe. In Woche 24 betrug die proportionale Veränderung ge­genüber Be­handlungsbeginn von NT-proBNP und Troponin I 0,19 bzw. 0,58 für die Aficamten-Grup­pe und 0,99 bzw. 1,01 für die Placebo-Grup­pe. NT-proBNP und Troponin I waren in beiden Be­handlungsarmen 4 Wochen nach Absetzen der Be­handlung vergleichbar dem Wert bei Be­handlungsbeginn.

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie

Die Ergebnisse ei­ner eingehenden QT-Untersuchung zeigten keine QTc-Verlängerung im gesamten therapeutischen Kon­zen­tra­tionsbereich von Aficamten. Bei ei­ner Einzeldosis von 50 mg (vergleichbare Exposition wie Einnahme von 20 mg täglich bis zum Steady-State) lagen die oberen Grenzen der vorhergesagten placebokorrigierten Veränderung des QT-Intervalls ge­genüber Be­handlungsbeginn, korrigiert anhand der Fridericia-Formel (ΔΔQTcF), mit ei­nem 90-%-Konfidenzintervall für Aficamten, alle unter 10 ms.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit von Aficamten wurde in der SEQUOIA-HCM-Studie, ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie mit 282 Erwachsenen (142 Aficamten, 140 Placebo) mit symptomatischer HOCM der NYHA-Klassen II und III, LVEF ≥ 60 % sowie Ruhe-LVOT‑G und Peak-LVOT‑G unter Valsalva-Manöver ≥ 30 bzw. ≥ 50 mmHg beim Screening untersucht.

Patienten mit ei­ner bekannten infiltrativen oder Speicherkrankheit, die eine Herzhypertrophie verursacht, wie das Noonan-Syn­drom, Fabry-Syn­drom oder Amyloidose, wurden ausgeschlossen.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten 24 Wochen lang einmal täglich entweder eine Anfangsdosis von 5 mg Aficamten oder ein Placebo. Zu den Stratifizierungsfak­toren gehörten die Anwendung von Be­ta­blo­ckern bei Be­handlungsbeginn und Ergospirometrie (cardiopulmonary exercise testing, CPET) (Laufband oder Fahrrad). Bei Be­handlungsbeginn nahmen 61,3 % der Patienten Betablocker und 28,7 % der Teilnehmer Nicht-Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker. Darüber hinaus nahmen 12,8 % der Patienten Disopyramid ein. Insgesamt nahmen 14,5 % der Patienten bei Be­handlungsbeginn keine Hintergrundtherapie ein.

Insgesamt waren die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale bei Be­handlungsbeginn über die Be­handlungsgruppen hinweg ausgewogen. In die Studie wurden Patienten mit ei­nem Durchschnittsalter von 59,1 Jahren (Spanne 18 bis 84 Jahre), 59 % Männer, 79 % Weiße, 19 % Asiaten und 1 % Men­schen dunkler Hautfarbe oder Afroamerikaner aufgenommen. Der mittlere Body-Mass-Index betrug 28,1 kg/m², die mittlere Herzfrequenz in Ruhe 66 bpm und der mittlere Blutdruck 125/74 mmHg. In SEQUOIA-HCM waren 57 Patienten 65 Jahre oder älter. Kein Patient hatte sich zuvor ei­ner Septumreduktionstherapie (SRT) unterzogen. Bei Be­handlungsbeginn waren 76 % der ran­do­mi­sier­ten Patienten NYHA-Klasse II und 24 % NYHA-Klasse III. Die mediane LVEF betrug 75,6 %, der mittlere LVOT‑G in Ruhe betrug 55,1 mmHg, der mittlere LVOT‑G unter Valsalva-Manöver betrug 83,1 mmHg und der mittlere KCCQ-CSS (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire – Clinical Summary)-Score lag bei 74,7.

Bei den Patienten wurde die Aficamten-Be­handlung mit ei­ner Dosis von 5 mg einmal täglich eingeleitet. Die Dosen wurden in den Wochen 2, 4 und 6 in 5-mg-Intervallen bis zu ei­ner Höchstdosis von 20 mg einmal täglich individuell titriert, wenn der LVOT‑G unter Valsalva-Manöver ≥ 30 mmHg und die LVEF ≥ 55 % betrugen. In Woche 24 erhielten 46 % der Patienten in der Aficamten-Grup­pe eine 20-mg-Dosis, 35 % erhielten eine 15-mg-Dosis, 15,3 % eine 10-mg-Dosis und 3,6 % eine 5-mg-Dosis.

Primärer Endpunkt – maximale Sauer­stoffaufnahme (pVO₂₎

In der SEQUOIA-HCM-Studie war der primäre Endpunkt, die Veränderung der pVO₂ von Be­handlungsbeginn bis Woche 24, in der Aficamten-Grup­pe im Vergleich zur Placebo-Grup­pe größer und statistisch signifikant, wie in Tabelle 5 dargestellt.

Sekundäre Endpunkte

Die Be­handlungseffekte von Aficamten auf den Gesundheitsstatus, die funktionelle Kapazität und die LVOT-Obstruktion wurden anhand der Veränderung des KCCQ-CSS, des An­teils der Patienten mit ei­ner Verbesserung der NYHA-Funktionsklasse um ≥ 1 Klasse, der Veränderung des LVOT‑G unter Valsalva-Manöver ge­genüber Be­handlungsbeginn, des An­teils der Patienten mit ei­nem LVOT‑G unter Valsalva-Manöver von ≤ 30 mmHg und der Dauer der Eignung für eine Septumreduktionstherapie (SRT) beurteilt. In Woche 24 zeigten Patienten, die Aficamten erhielten, über alle sekundären Endpunkte hinweg eine größere Verbesserung im Vergleich zur Placebo-Grup­pe (Tabelle 5).

Tabelle 5. Analyse der Endpunkte aus der SEQUOIA-HCM-Studie

Eine Reihe von demografischen Merkmalen, Krankheitsmerkmalen bei Be­handlungsbeginn und Begleitmedikamenten bei Be­handlungsbeginn (z. B. Anwendung von Be­ta­blo­ckern) wurden auf ihren Einfluss auf die Ergebnisse untersucht. Die Ergebnisse der primären Analyse sprachen über alle Untergruppen hinweg durchweg für Aficamten.

Die Wirkung von Aficamten auf den Gradienten des links­ven­trikulären Aus­fluss­trakts nach dem Valsalva-Manöver war relativ schnell, mit ei­ner Kleinste-Quadrate-Mittelwert-Differenz zwischen den Grup­pen von -20 mm Hg (95-%-KI, -27,3 bis -13,3) nach 2 Wochen.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für MYQORZO eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Be­handlung von hypertropher Kardiomyopathie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Aficamten-Exposition steigt dosisproportional nach mehr­facher einmal täglicher Gabe von 1 mg bis 75 mg Aficamten. Die Pharmakokinetik von Aficamten war bei gesunden Teilnehmern und Patienten mit HOCM vergleichbar: gesunde Teilnehmer zeigten nur eine um 23 % nied­ri­gere Exposition als Patienten mit HOCM. Die geometrischen Mittel der Kumulationsquotienten waren für Aficamten über die Dosisstufen hinweg vergleichbar und lagen zwischen 4,57 und 4,82.

Resorption

Aficamten wird schnell resorbiert, die mediane Zeit bis zur maximalen Kon­zen­tra­tion (t_max) beträgt 1,5 bis 2 Stunden. Die maximale Aficamten-Kon­zen­tra­tion (C_max) und die Talkon­zentration (C_Tal) nach Ver­ab­rei­chung von 20 mg einmal täglich betrugen im Steady-State 336 bzw. 288 ng/ml. Die Bioverfügbarkeit von Aficamten nach oraler Ver­ab­rei­chung ist nicht bekannt. Nach der Ver­ab­rei­chung von Aficamten zusammen mit ei­ner fett- und kalorienreichen Mahlzeit wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der AUC und C_max be­ob­ach­tet.

Verteilung

Aficamten ist zu et­wa 90 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den und zeigt ein scheinbares Verteilungsvolumen von 309 l. Der Blut-Plasma-Quotient von Aficamten betrug 0,94.

Biotransformation

Aficamten wird beim Men­schen weitgehend metabolisiert, haupt­säch­lich durch CYP2C9 (50 %) mit Beteiligung von CYP3A (26 %) und CYP2D6 (21 %) und minimaler Beteiligung von CYP2C19 (3 %). Aficamten wird haupt­säch­lich zu 2 pharmakologisch inaktiven Metaboliten, CK-3834282, und CK-3834283, metabolisiert, die zu ca. 56 % bzw. 103 % der Muttersubstanz im Plasma zirkulieren.

CYP2C9 ist ein polymorphes Enzym. Literaturdaten deuten darauf hin, dass CYP2C9*2*3- und insbesondere CYP2C9*3*3-Varianten zu ei­ner geringeren Ak­ti­vi­tät führen. Diese Varianten haben noch 15-45 % der Ak­ti­vi­tät normaler Metabolisierer, wie die Pharmakokinetik mehre­rer sensitiver Substrate gezeigt hat. Da Aficamten auch von anderen CYP-En­zy­men als CYP2C9 metabolisiert wird und bei Patienten mit Phänotyp ei­nes schlechten CYP2C9-Metabolisierers eine gewisse CYP2C9-Ak­ti­vi­tät verbleibt, wird keine Genotypisierung und keine genotypabhängige Anfangsdosis als notwendig erachtet.

Elimination

Aficamten hat eine mediane ter­mi­na­le Halbwertszeit (t_1⁄2) und eine Zeit bis zum Steady-State von et­wa 80 Stunden bzw. 17 Tagen bei Patienten mit HOCM. Bei den meisten (ca. 95 %) Patienten mit HOCM wird eine t_1⁄2 von weni­ger als 155 Stunden und eine Zeit bis zum Steady-State von 33 Tagen täglicher Ver­ab­rei­chung von Aficamten erwartet. Im Steady-State beträgt der Quotient aus Spitzen- zu Tal-Plasmakon­zentration bei einmal täglicher Gabe ungefähr 1,2. Die Gesamt-Clearance beträgt 2,6 l/h und die renale Clearance < 0,1 % der Gesamt-Clearance.

Nach ei­ner einzelnen radioaktiv markierten Dosis von 20 mg Aficamten wurden 32 % (0,055 % unverändertes Aficamten) über den Urin und 58 % (5 % unverändertes Aficamten) über den Stuhl ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Aficamten in Bezug auf Alter (18 bis 83 Jahre) oder ethnische Herkunft.

Es wurden kleine, aber signifikante Unterschiede in der Aficamten-Exposition in Abhängigkeit von Geschlecht und Körpergewicht be­ob­ach­tet. Weibliche Patienten wiesen eine um 31 % hö­he­re Exposition auf als männliche Patienten. Das höchste Körpergewichtsquartil der Patienten (105 kg) wies eine um 44 % geringere Aficamten-Exposition auf als das nied­rigste Körpergewichtsquartil der Patienten (64 kg).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Aficamten (14 bis 28 % Anstieg der Exposition) bei leichter bis mit­tel­schwe­rer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (eGFR ≥ 30 ml/min). Die Auswirkungen ei­ner schweren Nierenfunktionsbeeinträchtigung (eGFR < 30 ml/min) sind nicht bekannt.

Le­berfunktionsstörung

Auf der Grundlage der Phase-I-Studie werden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Aficamten bei leichter (Child-Pugh-Klasse A) bis mit­tel­schwe­rer (Child-Pugh-Klasse B) Beeinträchtigung der Le­ber erwartet. Bei ei­ner mit­tel­schwe­ren Beeinträchtigung der Le­ber zeigte sich keine Veränderung der Aficamten-Exposition. Die Auswirkungen ei­ner schweren Beeinträchtigung der Le­ber (Child-Pugh-Klasse C) sind nicht bekannt.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Aficamten wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Embryofe­tale und postnatale Entwicklung

Bei oraler Ver­ab­rei­chung von Aficamten in ei­ner em­bryofe­talen Toxizitätsstudie an Ratten wurden bei maternal toxischen Expositionen, die basierend auf der AUC das 2,5-Fache der empfohlenen Höchstdosis für den Men­schen (maximum recommended hu­man dose, MRHD) von 20 mg Aficamten betrugen, eine Zunahme der Zahl der frühen und späten Resorptionen, eine Abnahme des Grup­penmit­telwerts des fe­talen Körpergewichts sowie fe­tale Anomalien wie ein kurzer Schwanz (1 Fetus) und ein geknickter Schwanz (2 Feten) be­ob­ach­tet. Bei Expositionen 1,9-mal über der MRHD, basierend auf der AUC, wurden keine mit Aficamten assoziierten unerwünschten Wirkungen auf das fe­tale Wachstum oder äußerlichen oder viszeralen Variationen beim Fetus be­ob­ach­tet.

Bei oraler Ver­ab­rei­chung von Aficamten in ei­ner em­bryofe­talen Toxizitätsstudie am Ka­nin­chen wurden bei maternal toxischen Expositionen unterhalb der MRHD Zunahmen der Anzahl der späten Resorptionen be­ob­ach­tet. Daher wird diese Studie als unzureichend angesehen.

In ei­ner prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten wurde Aficamten während der Organogenese und bis zur Entbindung und Entwöhnung an Muttertiere in Dosen von bis zu 6 mg/kg/Tag verabreicht, was voraussichtlich ei­ner Exposition nahe der MRHD ent­spricht. Bei 6 mg/kg/Tag kam es zu Reduktionen des maternalen Körpergewichts, ei­nem erhöhtem Herzgewicht, ei­ner Reduktion des Index zur Lebensfähigkeit bei den Jungtieren, ei­ner Verringerung des Grup­penmit­telwerts in Bezug auf das Körpergewicht, vermuteter De­hy­dra­ta­tion, fehlendem Milchstreifen und gekrümmtem Schwanz. Bei der NOAEL von 1,5 mg/kg/Tag gab es keine maternalen Wirkungen und keine Wirkungen auf die sexuelle Reifung, verhaltensneurologische Parameter oder die Fortpflanzungsfähigkeit der Rattenjungen. Bei diesen Dosen wurden keine arzneimit­telbezogenen Hinweise auf ein teratogenes Potenzial be­ob­ach­tet.

Ta­blet­tenkern

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E 460(i))
Man­ni­tol (E 421)
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um (E 468)
Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se (E 463)
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat
Ma­gne­si­um­stea­rat (E 470b)

Filmüberzug

Poly­vi­nyl­al­ko­hol-Poly­ethy­len­gly­col-Propfcopolymer (E 1209)
Tal­kum (E 553b)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Mo­no- und Di­gly­ce­ri­de von Spei­se­fett­säu­ren (E 471)
Poly(vi­nylalkohol) (E 1203)
In­di­go­car­min (E 132)
Car­min (E 120)

Nicht zutreffend.

30 Monate

Nicht über 30 °C lagern.

Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC)/Alu­mi­ni­um-Blisterfolie mit 14 Film­ta­blet­ten.

Packungsgröße mit 28 Ta­blet­ten.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.