NUCEIVA Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

NUCEIVA wird an­ge­wendet bei Erwachsenen im Alter unter 65 Jahren zur vorübergehenden Verbesserung des Aussehens von mit­telstarken bis starken vertikalen Falten zwischen den Augenbrauen, sichtbar bei maximalem Stirnrunzeln (Glabellafalten), wenn das Ausmaß dieser Falten eine erhebliche psy­cho­logische Belastung darstellt.

NUCEIVA darf nur von Ärzten mit geeigneter Qualifikation und der erforderlichen Fachkenntnis in der Be­handlung von Glabellafalten und unter Verwendung der erforderlichen Ausstattung an­ge­wendet werden.

Dosierung

Das empfohlene In­jektionsvolumen pro Muskelstelle beträgt 4 Ein­hei­ten/0,1 ml. Fünf In­jektionsstellen (siehe Abbildung 1): 2 In­jektionen in jeden M. corrugator (untere Medialseite und obere Medialseite) und 1 In­jektion in den M. procerus, dies ent­spricht ei­ner Gesamtdosis von 20 Ein­hei­ten.

Die Bo­tu­li­num­to­xin-Ein­hei­ten verschiedener Arzneimit­tel sind nicht austauschbar. Die empfohlenen Dosierungen unterscheiden sich von denen anderer Bo­tu­li­num­to­xin-Arzneimit­tel.

Wenn während der Erstbehandlung keine Nebenwirkungen auftreten, kann eine wei­te­re Be­handlung durchgeführt werden, wobei zwischen der Erst- und der Wiederholungsbehandlung ein Mindestabstand von 3 Monaten eingehalten werden muss.

Wenn einen Monat nach der ersten Be­handlung kein therapeutischer Effekt (keine sichtbare Verbesserung der Glabellafalten bei maximalem Stirnrunzeln) eingetreten ist, kön­nen die folgenden Vorgehensweisen in Betracht gezogen werden:

• Analyse der Gründe für das Therapieversagen, z. B. falsche In­jektionstechnik, In­jektion in die falschen Muskeln sowie mögliche Bildung Bo­tu­li­num­to­xin-neu­tralisierender Antikörper.

• Überprüfung, ob die Be­handlung mit Botulinum-To­xin Typ A die ange­mes­sene Therapieform ist.

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Wiederholungsinjektionen über den Zeitraum von 12 Monaten hinaus wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten
Es liegen begrenzte klinische Daten zur Anwendung dieses Arzneimit­tels bei Patienten über 65 Jahren vor (siehe Abschnitt 5.1). Dieses Arzneimit­tel wird nicht zur Be­handlung von Patienten über 65 Jahren empfohlen.

Kinder und Jugendliche
Es gibt keinen relevanten Nutzen dieses Arzneimit­tels bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Intramuskuläre Anwendung.

NUCEIVA darf nach der Rekonstitution nur für die Be­handlung ei­nes einzigen Patienten während ei­ner einzigen Sitzung an­ge­wendet werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimit­tels
Hinweise zur Anwendung, zu Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung oder vor/während der Anwendung des Arzneimit­tels sowie zur Handhabung und Beseitigung der Durchstechflaschen, siehe Abschnitt 6.6.

Es ist darauf zu achten, dass dieses Arzneimit­tel nicht in ein Blutgefäß injiziert wird, wenn die In­jektion in die vertikalen Falten zwischen den Augenbrauen, die bei maximalem Stirnrunzeln sichtbar sind (auch Glabellafalten genannt), erfolgt (siehe Abschnitt 4.4).

Die physische Manipulation (z. B. Reiben) der In­jektionsstelle in der Phase unmit­telbar nach der Anwendung sollte vermieden werden.

Anweisungen für die Anwendung bei Glabellafalten, die bei maximalem Stirnrunzeln sichtbar sind
Rekonstituiertes NUCEIVA (50 Ein­hei­ten/1,25 ml; 100 Ein­hei­ten/2,5 ml) wird mit ei­ner ste­rilen 30-Gauge-Kanüle injiziert.

Um Kom­plikationen durch das Auftreten ei­ner Ptosis des Augenlids zu reduzieren, sollten die folgenden Schritte durchgeführt werden:

• Zwei In­jektionen sollten in jeden M. corrugator (untere und obere Medialseite) und eine In­jektion in den M. procerus verabreicht werden, dies ent­spricht ei­ner Gesamtdosis von 20 Ein­hei­ten.

• In­jektionen in der Nähe des M. levator palpebrae superioris müssen vermieden werden, insbesondere bei Patienten mit größeren Brauendepressorkomplexen.

• In­jektionen in den M. corrugator lateralis sollten mindestens 1 cm oberhalb des oberen knöchernen Orbitarandes erfolgen.

Abbildung 1: In­jektionsstellen

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Generalisierte Störungen der Muskelaktivität (z. B. Myasthenia gravis oder Lambert-Eaton-Syn­drom)

Infektion oder Entzündung an der vorgesehenen In­jektionsstelle.

Allgemei­nes

Bevor der Arzt dieses Arzneimit­tel anwendet, muss er mit der Anatomie und den anatomischen Orientierungspunkten des Musculus procerus und des Musculus corrugator supercilii sowie den um­ge­ben­den Gefäß- und Nervenstrukturen im Glabellabereich vertraut sein. In­jektionen in verletzliche anatomische Strukturen wie Nerven und Blutgefäße müssen vermieden werden.

Lokaler Schmerz, Entzündung, Par­äs­the­sie, Hypoästhesie, Emp­find­lichkeit, Schwellung/Ödem, Ery­them, lokalisierte Infektion, Blutungen und/oder Blut­er­güsse wurden mit der In­jektion in Verbindung gebracht. Durch den Einstich der Nadel bedingte Schmerzen und/oder Angstzustände haben zu vasovagalen Reaktionen geführt, einschließlich vo­rü­ber­ge­hend­er symptomatischer Hypotonie und Synkope.

Vorsicht ist geboten, wenn der Zielmuskel eine ausgeprägte Schwäche oder Atrophie aufweist.

Es ist darauf zu achten, dass dieses Arzneimit­tel nicht in ein Blutgefäß injiziert wird, wenn die In­jektion in die Glabellafalten, die bei maximalem Stirnrunzeln sichtbar sind, erfolgt (siehe Abschnitt 4.2).

Es be­steht das Risiko ei­ner Ptosis des Augenlids nach der Be­handlung (siehe Abschnitt 4.2).

Vorsicht ist geboten, wenn bereits bei früheren Bo­tu­li­num­to­xin-In­jektionen Kom­plikationen aufgetreten sind.

Blut­ge­rin­nungs­stö­run­gen

Bei der Anwendung dieses Arzneimit­tels bei Patienten mit Blut­ge­rin­nungs­stö­run­gen ist Vorsicht geboten, da die In­jektion zu Blut­er­güs­sen führen kann.

Lokale und von der In­jektionsstelle entfernte Ausbreitung der To­xinwirkung

Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der Ausbreitung des To­xins an vom Ver­ab­rei­chungsort entfernte Stellen in Zusammenhang stehen, wurden für Bo­tu­li­num­to­xin sehr selten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Schluck- und Atem­störungen sind schwerwiegend und kön­nen zum Tode führen. Die In­jektion dieses Arzneimit­tels wird bei Patienten mit ei­ner Vorgeschichte von Aspiration oder Dys­pha­gie nicht empfohlen.

Patienten oder pflegende Personen sind darauf hinzuweisen, unverzüglich einen Arzt zu verständigen, wenn Schluck-, Sprech- oder Atem­störungen auftreten.

Bereits be­ste­hende neuromuskuläre Er­krankungen

Patienten mit nicht erkannten neuromuskulären Er­krankungen kön­nen nach der In­jektion von Botulinum-To­xin Typ A in der normalen Dosierung ei­nem erhöhten Risiko für klinisch signifikante systemische Wirkungen ausgesetzt sein, darunter schwere Dys­pha­gie und Beeinträchtigung der Atmung. In einigen dieser Fälle hielt die Dys­pha­gie mehrere Monate an und erforderte das Legen ei­ner Ernährungssonde (siehe Abschnitt 4.3).

Vorsicht ist außerdem geboten, wenn Botulinum-To­xin Typ A zur Be­handlung von Patienten mit amyotropher Lateralsklerose oder mit peripheren neuromuskulären Er­krankungen an­ge­wendet wird.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

Sehr selten wurden nach der In­jektion von Bo­tu­li­num­to­xin ana­phy­laktische Reaktionen be­ob­ach­tet. Deshalb sollten Epi­ne­phrin (Adre­na­lin) und andere antiana­phy­laktische Maßnahmen verfügbar sein.

Antikörperbildung

Während der Be­handlung mit Bo­tu­li­num­to­xin kann es zur Bildung von Antikörpern ge­gen Botulinum-To­xin Typ A kommen. Einige der gebildeten Antikörper sind neu­tralisierend, was zu ei­nem Therapieversagen von Botulinum-To­xin Typ A führen kann.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Theoretisch kann die Wirkung von Bo­tu­li­num­to­xin durch Ami­noglykosidantibiotika, Spectinomycin oder andere Arzneimit­tel, die auf die neuromuskuläre Reizleitung wirken (z. B. neuromuskulär blo­ckierende Arzneimit­tel), verstärkt werden.

Die Wirkung ei­ner gleichzeitigen Anwendung verschiedener Botulinumneurotoxin-Se­ro­typen bzw. deren Anwendung innerhalb weni­ger Monate ist nicht bekannt. Eine ausgeprägte neuromuskuläre Schwäche kann sich noch verstärken, wenn ein anderes Bo­tu­li­num­to­xin an­ge­wendet wird, bevor die Wirkungen ei­nes zuvor injizierten Bo­tu­li­num­to­xins abgeklungen sind.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Botulinum-To­xin Typ A bei Schwangeren vor. Es liegen keine aus­rei­chen­den tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung dieses Arzneimit­tels während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Botulinum-To­xin Typ A in die Muttermilch übergeht. Dieses Arzneimit­tel soll während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität

Die Auswirkung dieses Arzneimit­tels auf die menschliche Fertilität ist nicht bekannt. Es hat sich jedoch gezeigt, dass ein anderes Botulinum-To­xin Typ A die Fertilität von männlichen und weib­li­chen Tieren beeinträchtigt.

Dieses Arzneimit­tel hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Es be­steht ein po­ten­zie­lles Risiko von Asthenie, Muskelschwäche, Schwindel und Seh­stö­run­gen, was zu ei­ner Beeinträchtigung der Fä­higkeit, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen, führen kann.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen, die nach der Be­handlung mit diesem Arzneimit­tel auftreten können, gehören Augenlidptosis, eine Immunreaktion, die Ausbreitung von To­xin an vom Ver­ab­rei­chungsort entfernte Stellen, die Entwicklung oder Verschlimmerung ei­ner neuromuskulären Störung und Überempfindlichkeitsreaktionen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Be­handlung sind Kopf­schmerzen, die bei 9 % der Patienten auftreten, gefolgt von Augenlidptosis, die bei 1 % der Patienten auftritt.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 1 Die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit NUCEIVA werden nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit klassifiziert. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).

Hinweis: Nur bei ei­nem der 1 659 mit NUCEIVA behandelten Personen traten seltene Er­eignisse auf. Gelegentliche Er­eignisse traten bei 2 bis 7 Personen auf.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Anwendungsbezogene Nebenwirkungen
Anwendungsbezogene Nebenwirkungen, die nach der Anwendung dieses Arzneimit­tels berichtet wurden, sind einzeln betrachtet ge­le­gentliche Er­eignisse und häufige Er­eignisse, wenn sie addiert werden. Dazu gehören Bluterguss an der Ap­pli­kationsstelle und an der In­jektionsstelle, Schmerz an der In­jektionsstelle und Schwellung an der In­jektionsstelle. Selten auftretende Er­eignisse an der In­jektionsstelle, von denen berichtet wurde, umfassen Ery­them, Parästhesie, Pruritus, Schmerz und Druckschmerz.

Nebenwirkungen der Substanzklasse Botulinum-To­xin Typ A

Muskelatrophie
Muskelatrophie wird nach wiederholter Be­handlung mit Botulinum als Folge der schlaffen Lähmung der behandelten Muskeln erwartet.

Ausbreitung des To­xins
Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der Ausbreitung des To­xins an vom Anwendungsort entfernte Stellen in Zusammenhang stehen, wurden für Bo­tu­li­num­to­xin sehr selten berichtet (z. B. Muskelschwäche, Atembeschwerden, Dys­pha­gie oder Obstipation) (siehe Abschnitt 4.4).

Überempfindlichkeitsreaktionen
Nach der In­jektion von Bo­tu­li­num­to­xin kann sehr selten eine ana­phy­laktische Reaktion auftreten. Deshalb sollten Epi­ne­phrin (Adre­na­lin) und andere antiana­phy­laktische Maßnahmen verfügbar sein.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über die nachstehend aufgeführten nationalen Meldesystemen anzuzeigen:

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
 
Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

Symptome ei­ner Überdosierung

Symptome ei­ner Überdosierung treten möglicherweise nicht unmit­telbar nach ei­ner In­jektion auf. Nach versehentlicher In­jektion oder Einnahme muss der Patient mehrere Tage me­di­zinisch auf Anzeichen und Symptome ei­ner allgemeinen Muskelschwäche oder Muskellähmung überwacht werden. Eine Einweisung in ein Krankenhaus sollte bei Patienten mit Symptomen ei­ner Vergiftung mit Botulinum-To­xin Typ A (allgemeine Schwäche, Ptosis, Diplopie, Schluck- und Sprechstörungen oder Lähmung der Atemmuskulatur) erwogen werden.

Eine zu häufige Anwendung oder eine zu hohe Dosierung kön­nen das Risiko der Antikörperbildung erhöhen. Die Bildung von Antikörpern kann zu Therapieversagen führen. 

Die Überdosierung dieses Arzneimit­tels ist abhängig von der Dosis, der In­jektionsstelle und den Eigenschaften der tiefer liegenden Ge­we­beschichten. Es wurden bisher keine Fälle von systemischer Toxizität infolge ei­ner versehentlichen In­jektion von Botulinum-To­xin Typ A be­ob­ach­tet. Zu hohe Dosen kön­nen zu lokalen oder von der In­jektionsstelle entfernten, ge­ne­ra­li­sier­ten und tiefen neuromuskulären Lähmungen führen. Es wurden bisher keine Fälle ei­ner Einnahme von Botulinum-To­xin Typ A berichtet.

Maßnahmen bei Überdosierung

Im Falle ei­ner Überdosierung muss der Patient me­di­zinisch auf Symptome übermä­ßi­ger Muskelschwäche oder Muskellähmung überwacht werden. Bei Bedarf sollte eine symptomatische Be­handlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Muskelrelaxanzien, andere Muskelrelaxanzien, peripher wirkende Mittel,
ATC-Code: M03AX01.

Wirkmechanismus

Botulinum-To­xin Typ A blo­ckiert durch Spaltung von SNAP-25 die periphere Ace­tylcho­linfreisetzung an den präsynaptischen, cho­linergen Nervenendigungen. SNAP-25 ist ein Pro­te­in, das für die erfolgreiche Bindung und Freisetzung von Ace­tylcho­lin aus den Ve­si­keln, die sich in den Nervenendigungen befinden, wesentlich ist. Daher kommt es zu ei­ner Denervierung des Muskels und zu ei­ner schlaffen Lähmung.

Nach der In­jektion erfolgt initial eine schnelle, hochaffine Bindung des To­xins an spezifische Re­zep­tor­en der Zelloberfläche. Daraufhin wird das To­xin mit­tels rezeptorvermit­telter Endozytose durch die Plasmamembran transportiert. Schließlich wird das To­xin in das Zytosol abgegeben, wobei es zu ei­ner progressiven Hemmung der Ace­tylcho­linfreisetzung kommt. Klinische Anzeichen treten innerhalb von 2 bis 3 Tagen auf, wobei die maximale Wirkung 4 Wochen nach der In­jektion zu beobachten ist.

Die Wiederherstellung der Impulsübertragung nach intramuskulärer In­jektion erfolgt nor­mal­erweise innerhalb von 12 Wochen nach der In­jektion, wenn sich neue Nervenendigungen bilden und mit den mo­to­ri­schen Endplatten verbinden.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Glabellafalten
540 Patienten mit mit­telstarken bis starken, bei maximalem Stirnrunzeln sichtbaren Glabellafalten, für die ihre Glabellafalten eine erhebliche psy­cho­logische Belastung darstellten (in Bezug auf Stimmung, Angstzustände oder depressive Symptome), wurden in die eu­ropäisch-kanadische klinische Studie aufgenommen.

In­jektionen mit NUCEIVA re­du­zierten die Ausprägung der bei maximalem Stirnrunzeln sichtbaren Glabellafalten signifikant um mindestens 1 Punkt über einen Zeitraum von bis zu 139 Tagen. Dabei wurde die Ausprägung der Glabellafalten bei maximalem Stirnrunzeln vom Prüfarzt bewertet.

Tabelle 2 — Primärer Wirk­samkeitsendpunkt — Glabellafalten-Skalenscore von 0 (keine Falten) oder 1 (leichte Falten) an Tag 30, basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes bei maximaler Kontraktion, PP-Population

Glabellafalten-Skala (Glabellar Line Scale — GLS); 0 = keine Falten, 1 = leichte Falten, 2 = mit­telstarke Falten, 3 = starke Falten

Zwei Tage nach der In­jektion wurden 12,2 % (6/49) der mit Placebo behandelten Patienten, 57,0 % (139/244) der mit Botox und 54,2 % (130/240) der mit NUCEIVA behandelten Patienten von den Prüfärzten als Responder eingestuft (keine oder leicht ausgeprägte Falten bei maximalem Stirnrunzeln).

Tabelle 3 — Explorativer Wirk­samkeitsendpunkt — Glabellafalten-Skalenscore von 0 (keine Falten) oder 1 (leichte Falten) an Tag 30, basierend auf der Beurteilung der mit NUCEIVA behandelten Studienteilnehmer durch den Prüfarzt bei maximaler Kontraktion, basierend auf dem GLS-Score bei Studienbeginn bei maximaler Kontraktion, ITT-Population

Glabellafalten-Skala (GLS); 0 = keine Falten, 1 = leichte Falten, 2 = mit­telstarke Falten, 3 = starke Falten. Die Nenner basieren auf der Anzahl der Studienteilnehmer mit dem angegebenen Schweregrad bei Studienbeginn bei maximaler Kontraktion, die sowohl GSL-Scores bei Studienbeginn als auch an Tag 30 bei maximaler Kontraktion, beurteilt durch den Prüfarzt, aufwiesen.

Tabelle 4 — Explorativer Wirk­samkeitsendpunkt — Glabellafalten-Skalenscore von 0 (keine Falten) oder 1 (leichte Falten) an Tag 30, basierend auf der Beurteilung der mit NUCEIVA behandelten Studienteilnehmer durch den Prüfarzt bei maximaler Kontraktion, basierend auf den GLS-Kategorien bei Studienbeginn im Ruhezustand, ITT-Population

Glabellafalten-Skala (GLS); 0 = keine Falten, 1 = leichte Falten, 2 = mit­telstarke Falten, 3 = starke Falten. Die Nenner basieren auf der Anzahl der Studienteilnehmer mit dem angegebenen Schweregrad bei Studienbeginn im Ruhezustand, die außerdem sowohl GSL-Scores bei Studienbeginn als auch an Tag 30 bei maximaler Kontraktion, beurteilt durch den Prüfarzt, aufwiesen.

NUCEIVA-In­jektionen re­du­zierten auch den Schweregrad der Glabellafalten im Ruhezustand, ei­nem explorativen Endpunkt.

Tabelle 5 — Explorativer Wirk­samkeitsendpunkt — Verbesserung des Glabellafalten-Skalenscores um >/=2 Punkte an Tag 30, basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes im Ruhezustand, PP-Population

Es liegen begrenzte klinische Daten aus ei­ner Phase-III-Studie zur Anwendung von NUCEIVA bei Patienten über 65 Jahren vor.

Die Dauer des Ansprechens in der Phase-III-Studie betrug 139 Tage, basierend auf ei­ner GLS-Verbesserung um 1 Punkt.
Insgesamt 922 Patienten nahmen an zwei einjährigen offenen, un­kon­trol­lier­ten Studien teil, und im Laufe dieser Studien erhielten die Patienten im Durchschnitt drei Be­handlungen.

Die psy­cho­logische Auswirkung der Glabellafalten wurde bei Studienbeginn bestätigt, und obwohl keine positive Wirkung auf das psychische Wohlbefinden nachgewiesen werden konnte, wurden im Vergleich zu Placebo signifikante Auswirkungen auf Patientenberichte bezüglich der Ergebnisse nachgewiesen. Darüber hinaus waren die Auswirkungen von NUCEIVA auf das psychische Wohlbefinden und die von den Patienten berichteten Ergebnisse vergleichbar mit BOTOX, der aktiven Kontrolle, die in der Zulassungsstudie verwendet wurde.
 

Dieses Arzneimit­tel wurde nach intramuskulärer In­jektion in der empfohlenen Dosierung nicht im peripheren Blut nachgewiesen.

Studien zur Resorption, Verteilung, Biotransformation und Elimination (ADME) des Wirk­stoffs wurden aufgrund der Art dieses Arzneimit­tels nicht durchgeführt.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur aku­ten Toxizität und zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Reproduktionstoxizität

Die möglichen Auswirkungen dieses Arzneimit­tels auf die Fertilität wurden bei Tieren nicht untersucht. Bei trächtigen Ratten hatten tägliche intramuskuläre In­jektionen von 0,5 Ein­hei­ten/kg, 1 Einheit/kg oder 4 Ein­hei­ten/kg während der Organogenese (zwischen dem 6. und 16. Trächtigkeitstag) keine durch das Prüfprodukt bedingten, signifikanten toxikologischen Wirkungen auf die Muttertiere und die em­bryofe­tale Entwicklung. Die Auswirkungen auf die peri-/postnatale Entwicklung wurden nicht untersucht.

Al­bu­minlösung vom Men­schen
Na­tri­um­chlo­rid

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

50 Ein­hei­ten
30 Monate

100 Ein­hei­ten
30 Monate

Rekonstituierte Lö­sung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zu­be­reitung wurde über 72 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zu­be­reitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zu­be­reitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zu­be­reitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

Im Kühlschrank lagern (2° C – 8° C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche (Glas Typ I) mit ei­nem Stopfen (Chlorobu­tylgummi) und ei­ner Versiegelung (Alu­mi­ni­um).

Nuceiva 100 Ein­hei­ten:
Packungen mit ei­ner Durchstechflasche.

Nuceiva 50 Ein­hei­ten:
Packungen mit ei­ner Durchstechflasche.
Mehrfachpackung enthält 4 (4 x 1) Durchstechflaschen.
Mehrfachpackung enthält 10 (10 x 1) Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Rekonstitution muss unter Einhaltung geeigneter aseptischer Verfahren durchgeführt werden. Dieses Arzneimit­tel wird mit Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung 9 mg/ml (0,9%) rekonstituiert. Die benötigte Men­ge an Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung 9 mg/ml (0,9%) ist gemäß nachstehender Verdünnungstabelle in eine Spritze aufzuziehen, um eine rekonstituierte Lösung mit ei­ner Kon­zen­tra­tion von 4 Ein­hei­ten/0,1 ml zu erhalten.

Der Mittelteil des Gum­mistopfens muss mit Al­ko­hol ge­rei­nigt werden.

Die Lösung wird her­ge­stellt, indem das Lösungsmit­tel langsam mit ei­ner Kanüle durch den Gum­mistopfen in die Durchstechflasche injiziert wird. Anschließend wird die Durchstechflasche vorsichtig geschwenkt, um Blasenbildung zu vermeiden. Die Durchstechflasche ist zu verwerfen, wenn in der Flasche kein Unterdruck vorhanden ist, der das Lösungsmit­tel aus der Spritze ansaugt. Nach der Rekonstitution ist die Lösung vor Anwendung visuell zu prüfen. Es darf nur eine klare, farblose Lösung ohne Partikel verwendet werden.

Vorgehensweise zur sicheren Entsorgung der Durchstechflaschen, Spritzen und verwendeten Materialien:

Unmit­telbar nach der Anwendung und vor der Entsorgung muss nicht benutzte rekonstituierte NUCEIVA-Lösung in der Durchstechflasche und/oder der Spritze in­ak­ti­viert werden. Hierzu 2 ml verdünnte Na­tri­um­hy­po­chlo­ritlösung (0,5%ig oder 1%ig, Javelwasser) zusetzen und ent­sprechend den nationalen Anforderungen beseitigen.

Gebrauchte Durchstechflaschen, Spritzen oder Materialien dürfen nicht entleert werden, sondern müssen in ent­sprechenden Behälter geworfen und ent­sprechend den nationalen Anforderungen als me­di­zinische, biologisch gefährliche Abfälle beseitigt werden.

Empfehlungen bei Unfällen während des Umgangs mit Bo­tu­li­num­to­xin:

Wenn beim Umgang mit dem Arzneimit­tel im vakuumge­trock­neten oder im rekonstituierten Zustand ein Unfall auftritt, müssen sofort die im Folgenden beschriebenen geeigneten Maßnahmen eingeleitet werden:

• Das To­xin ist sehr hitzeempfindlich. Es ist außerdem empfindlich ge­genüber bestimmten chemischen Stoffen.

• Verschüttetes Arzneimit­tel muss aufgewischt werden: im Falle des vakuumge­trock­neten Arzneimit­tels mit ei­nem saugfähigen Material, das mit Na­tri­um­hy­po­chlo­ritlösung (Javelwasser) getränkt wurde, oder im Falle des rekonstituierten Arzneimit­tels mit ei­nem tro­ckenen saugfähigen Material.

• Kontaminierte Oberflächen müssen mit ei­nem saugfähigen Material ge­rei­nigt werden, das mit Na­tri­um­hy­po­chlo­ritlösung (Javelwasser) getränkt wurde. Anschließend trocknen lassen.

• Wenn eine Durchstechflasche zerbricht, die Glassplitter vorsichtig aufsammeln und das Arzneimit­tel, wie oben beschrieben, aufwischen. Schnittverletzungen der Haut vermeiden.

• Spritzer auf der Haut mit Na­tri­um­hy­po­chlo­ritlösung abwaschen und anschließend mit reichlich Was­ser gründlich abspülen.

• Wenn Spritzer in die Augen gelangen, die Augen mit reichlich Was­ser und ei­ner Augenwaschlösung gründlich ausspülen.

Wenn sich die injizierende Person verletzt (Schnitt- oder Stichverletzungen), wie oben beschrieben vorgehen und die ent­sprechenden me­di­zi­ni­schen Maßnahmen ergreifen.

Diese Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Beseitigung müssen strikt eingehalten werden.