Usymro 90 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Plaque-Psoriasis
Usymro ist für die Be­handlung erwachsener Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Plaque-Psoriasis indiziert, bei denen andere systemische Therapien einschließlich Ci­clo­spo­rin, Me­tho­tre­xat (MTX) oder PUVA (Psoralen und Ultraviolett A) nicht angesprochen haben, kon­tra­in­di­ziert sind oder nicht vertragen wurden (siehe Abschnitt 5.1).

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen
Usymro ist für die Be­handlung der mit­tel­schwe­ren bis schweren Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren indiziert, die unzureichend auf andere systemische Therapien oder Phototherapien angesprochen oder sie nicht vertragen haben (siehe Abschnitt 5.1).

Psoriatische Ar­thri­tis (PsA)
Usymro ist allein oder in Kombination mit MTX für die Be­handlung der aktiven psoriatischen Ar­thri­tis bei erwachsenen Patienten indiziert, wenn das Ansprechen auf eine vorherige nichtbiologische krankheitsmo­di­fizierende antirheumatische (DMARD-)Therapie unzureichend gewesen ist (siehe Abschnitt 5.1).

Morbus Crohn bei Erwachsenen
Usymro ist indiziert für die Be­handlung erwachsener Patienten mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die entweder auf eine konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefak­tor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit aufweisen.

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen
Usymro ist indiziert für die Be­handlung von mit­tel­schwe­rem bis schwerem aktiven Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 40 kg, die auf eine konventionelle Therapie oder auf ein Biologikum unzureichend angesprochen haben oder eine Unverträglichkeit aufweisen.

Usymro ist für die Anwendung unter der Anleitung und Überwachung ei­nes in Di­a­gno­se und Be­handlung von Er­krankungen, für die Usymro indiziert ist, erfahrenen Arztes vorgesehen.

Dosierung

Plaque-Psoriasis
Es wird eine initiale Dosis von 45 mg, die subkutan verabreicht wird, empfohlen, gefolgt von ei­ner 45-mg-Dosis 4 Wochen später und dann alle 12 Wochen.

Bei Patienten, die innerhalb von 28 Be­handlungswochen nicht auf die Therapie angesprochen haben, soll erwogen werden, die Be­handlung abzusetzen.

Patienten mit ei­nem Körpergewicht > 100 kg
Bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht > 100 kg beträgt die initiale Dosis 90 mg, die subkutan verabreicht wird, gefolgt von ei­ner 90-mg-Dosis 4 Wochen später und dann alle 12 Wochen. Bei diesen Patienten haben sich auch 45 mg als wirksam erwiesen. 90 mg führten jedoch zu ei­ner besseren Wirk­samkeit (siehe Abschnitt 5.1, Tabelle 4).

Psoriatische Ar­thri­tis (PsA)
Es wird eine initiale Dosis von 45 mg Usymro, die subkutan verabreicht wird, empfohlen, gefolgt von ei­ner 45-mg-Dosis 4 Wochen später und dann alle 12 Wochen. Bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht > 100 kg können alterna­tiv 90 mg gegeben werden.

Bei Patienten, die innerhalb von 28 Be­handlungswochen nicht auf die Therapie angesprochen haben, soll erwogen werden, die Be­handlung abzusetzen.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Eine Dosis­an­pas­sung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsbeeinträchtigung und Beeinträchtigung der Le­ber
Usymro wurde bisher in diesen Patientengruppen nicht untersucht. Es können keine Dosis­emp­fehl­ung­en gegeben werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Usymro bei Kindern unter 6 Jahren mit Psoriasis oder bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit psoriatischer Ar­thri­tis sind bisher noch nicht erwiesen.

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren
Die empfohlenen Usymro-Dosierungen basierend auf dem Körpergewicht sind in den Tabellen 1 und 2 dargestellt. Usymro sollte in Woche 0 und 4 und dann alle 12 Wochen verabreicht werden.

Tabelle 1 Empfohlene Usymro-Dosen bei Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis

Um das In­jektionsvolumen (ml) für Patienten < 60 kg zu berechnen, wenden Sie die folgende Formel an: Körpergewicht (kg) x 0,0083 (ml/kg) oder siehe Tabelle 2. Das errechnete Volumen sollte auf 0,01 ml gerundet und mit­tels ei­ner skalierten 1-ml-Spritze verabreicht werden. Für Kinder und Jugendliche, die weni­ger als die volle 45-mg-Dosis benötigen, steht eine 45-mg-Durchstechflasche zur Verfügung.

Tabelle 2 Usymro-In­jektionsvolumen für Kinder und Jugendliche < 60 kg mit Psoriasis

Bei Patienten, die innerhalb von 28 Be­handlungswochen nicht auf die Therapie angesprochen haben, soll erwogen werden, die Be­handlung abzusetzen.

Erwachsene
Morbus Crohn
Bei diesem Be­handlungsregime wird die erste Usymro-Dosis intravenös verabreicht. Zur Dosierung des intravenösen Dosierungsschemas siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von Usymro 130 mg Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung.

Die erste subkutane Ver­ab­rei­chung von 90 mg Usymro soll 8 Wochen nach der intravenösen Dosis erfolgen. Anschließend wird eine Dosierung alle 12 Wochen empfohlen.

Patienten, die 8 Wochen nach der ersten subkutanen Dosis unzureichend angesprochen haben, können zu diesem Zeitpunkt eine zweite subkutane Dosis erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten, die bei ei­ner Dosierung alle 12 Wochen ihr Ansprechen verlieren, können von ei­ner Erhöhung der Dosierungsfrequenz auf alle 8 Wochen profitieren (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Basierend auf der klinischen Beurteilung können die Patienten anschließend alle 8 Wochen oder alle 12 Wochen die nächste Dosis erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die bis Woche 16 nach der intravenösen Induktionsdosis oder 16 Wochen nach dem Wechsel auf eine Erhaltungsdosierung alle 8 Wochen keinen Hinweis auf einen therapeutischen Nutzen zeigen, soll erwogen werden, die Be­handlung abzusetzen.

Immunmodulatoren und/oder Cor­ti­co­ste­roide können während der Be­handlung mit Usymro weiter an­ge­wendet werden. Bei Patienten, die auf die Be­handlung mit Usymro angesprochen haben, können Cor­ti­co­ste­roide in Übereinstimmung mit dem The­ra­pie­stan­dard re­du­ziert oder abgesetzt werden.

Bei Morbus Crohn ist nach ei­ner Unterbrechung der Therapie eine Wiederaufnahme mit subkutaner Dosierung alle 8 Wochen sicher und wirksam.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Eine Dosis­an­pas­sung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsbeeinträchtigung und Beeinträchtigung der Le­ber
Usymro wurde bisher in diesen Patientengruppen nicht untersucht. Es können keine Dosis­emp­fehl­ung­en gegeben werden.

Kinder und Jugendliche
Morbus Crohn (Patienten mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 40 kg)
Bei diesem Be­handlungsregime wird die erste Usymro-Dosis intravenös verabreicht. Zur Dosierung des intravenösen Dosierungsschemas siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von Usymro 130 mg Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung.

Die erste subkutane Ver­ab­rei­chung von 90 mg Usymro soll 8 Wochen nach der intravenösen Dosis erfolgen. Anschließend wird eine Dosierung alle 12 Wochen empfohlen.

Patienten, die bei ei­ner Dosierung alle 12 Wochen ihr Ansprechen verlieren, können von ei­ner Erhöhung der Dosierungsfrequenz auf alle 8 Wochen profitieren (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Basierend auf der klinischen Beurteilung können die Patienten anschließend alle 8 Wochen oder alle 12 Wochen die nächste Dosis erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die bis Woche 16 nach der intravenösen Induktionsdosis oder 16 Wochen nach der Dosis­an­pas­sung keinen Hinweis auf einen therapeutischen Nutzen zeigen, soll erwogen werden, die Be­handlung abzusetzen.

Immunmodulatoren, 5-Ami­nosa­li­cy­lat (5-ASA)-Verbindungen, Antibiotika und/oder Cor­ti­co­ste­roide können während der Be­handlung mit Usymro weiter an­ge­wendet werden. Bei Patienten, die auf die Be­handlung mit Usymro angesprochen haben, können diese Arzneimit­tel in Übereinstimmung mit dem Versorgungsstandard re­du­ziert oder abgesetzt werden.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Usymro zur Be­handlung des Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen mit ei­nem Körpergewicht von unter 40 kg sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Usymro 45-mg-Durchstechflaschen oder 45-mg- und 90-mg-Fertigspritzen sind nur zur subkutanen In­jektion bestimmt. Wenn möglich, sollen die Bereiche der Haut, die eine Psoriasis aufweisen, als In­jektionsstellen vermieden werden.

Nach ei­ner sachgemäßen Schulung in subkutaner In­jektionstechnik können Patienten oder ihre Betreuungspersonen Usymro injizieren, wenn der behandelnde Arzt dies für angebracht hält. Jedoch soll der Arzt eine ange­mes­sene Nachbeobachtung der Patienten sicherstellen. Die Patienten oder ihre Betreuungspersonen sollten angewiesen werden, die verordnete Men­ge Usymro gemäß den Anweisungen in der Pa­ckungs­bei­lage zu injizieren. Umfassende Anweisungen zur Anwendung sind in der Pa­ckungs­bei­lage angegeben.

Hinweise zur Vorbereitung und zu besonderen Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Klinisch relevante, aktive Infektion (z. B. aktive Tu­berkulose; siehe Abschnitt 4.4).

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Infektionen
Us­te­ki­nu­mab kann unter Umständen das Risiko von Infektionen erhöhen und latente Infektionen reaktivieren. In klinischen Studien und bei Psoriasis-Patienten in ei­ner Beobachtungsstudie nach der Markteinführung wurden bei Patienten, die Us­te­ki­nu­mab erhielten, schwerwiegende bakterielle Infektionen, Pilz- und Vi­rus­in­fek­tio­nen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Opportunistische Infektionen, darunter die Reaktivierung ei­ner Tu­berkulose, andere opportunistische bakterielle Infektionen (einschließlich atypische Mykobakterieninfektion, Listerienmeningitis, Legionellenpneumonie und Nokardiose), opportunistische Pilz­in­fek­tio­nen, opportunistische Vi­rus­in­fek­tio­nen (einschließlich durch Herpes sim­plex 2 verursachte En­ze­pha­li­tis) und parasitäre Infektionen (einschließlich okuläre Toxoplasmose), wurden bei mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten gemeldet.

Bei Patienten mit ei­ner chronischen Infektion oder ei­ner rezidivierenden Infektion in der Vorgeschichte soll Usymro mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Vor Beginn der Be­handlung mit Usymro sollen Patienten auf eine Tu­berkuloseinfektion untersucht werden. Usymro darf Patienten mit aktiver Tu­berkulose nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Be­handlung ei­ner latenten Tu­berkuloseinfektion muss vor Beginn der Be­handlung mit Usymro eingeleitet werden. Eine Anti-Tu­berkulosetherapie soll auch bei Patienten mit ei­ner latenten oder aktiven Tu­berkulose in der Vorgeschichte, bei denen ein ange­mes­sener Be­handlungsverlauf nicht bestätigt werden kann, vor Be­handlungsbeginn von Usymro in Betracht gezogen werden. Patienten, die Usymro erhalten, müssen während und nach der Be­handlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome ei­ner aktiven Tu­berkulose überwacht werden.

Patienten sollen angewiesen werden, me­di­zi­ni­schen Rat einzuholen, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Infektion hinweisen. Wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt, muss der Patient engmaschig überwacht werden und Usymro darf vor Abklingen der Infektion nicht verabreicht werden.

Maligne Tumoren
Immunsuppressiva wie Us­te­ki­nu­mab haben das Potenzial, das Risiko von malignen Tumoren zu erhöhen. Einige Patienten, die Us­te­ki­nu­mab in klinischen Studien erhielten, sowie Psoriasis-Patienten, die Us­te­ki­nu­mab in ei­ner Beobachtungsstudie nach der Markteinführung erhielten, entwickelten kutane und nicht kutane maligne Tumoren (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko ei­ner Malignität kann bei Psoriasis-Patienten, die im Verlauf ihrer Er­krankung mit anderen Biologika behandelt wurden, höher sein.

Es wurden keine Studien durchgeführt, in die Patienten mit malignen Tumoren in der Vorgeschichte eingeschlossen waren oder in denen die Be­handlung bei Patienten fortgesetzt wurde, die einen malignen Tumor entwickelten, während sie Usymro erhielten. Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn eine Anwendung von Usymro bei diesen Patienten in Erwägung gezogen wird.

Alle Patienten, besonders diejenigen über 60 Jahre sowie Patienten mit ei­ner längeren immunsuppressiven Therapie oder PUVA-Be­handlung in der Anamnese, sollten hinsichtlich des Auftretens von Hautkrebs überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Systemische und respiratorische Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Systemisch
Nach Markteinführung wurde über schwerwiegende Über­emp­find­lich­keitsreaktionen berichtet, in einigen Fällen mehrere Tage nach der Be­handlung. Anaphylaxie und Angioödem traten auf. Wenn eine ana­phy­laktische oder eine andere schwerwiegende Über­emp­find­lich­keitsreaktion auftritt, soll eine geeignete Therapie eingeleitet und die Ver­ab­rei­chung von Usymro abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Respiratorisch
Nach Markteinführung wurden Fälle allergischer Alveolitis, eosinophiler Pneumonie und nichtinfektiöser or­ga­ni­sie­ren­der Pneumonie während der Anwendung von Us­te­ki­nu­mab berichtet. Klinische Bilder umfassten Husten, Dyspnoe und interstitielle Infiltrate nach der Anwendung von ei­ner bis drei Dosen. Zu den schwerwiegenden Folgen gehörten respiratorische Insuffizienz und Verlängerung des Krankenhausaufenthalts. Besserung wurde nach Absetzen von Us­te­ki­nu­mab und in einigen Fällen auch nach Ver­ab­rei­chung von Cor­ti­co­ste­roi­den berichtet. Wenn eine Infektion ausgeschlossen und die Di­a­gno­se bestätigt wurde, sollte Us­te­ki­nu­mab abgesetzt und die ent­sprechende Be­handlung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kardiovaskuläre Er­eignisse
Kardiovaskuläre Er­eignisse, einschließlich Myo­kard­infarkt und ze­re­bro­vaskulärer Insult, wurden bei Psoriasis-Patienten, die Us­te­ki­nu­mab erhielten, in ei­ner Beobachtungsstudie nach der Markteinführung be­ob­ach­tet. Die Risikofak­toren für kardiovaskuläre Er­krankungen sollten während der Be­handlung mit Us­te­ki­nu­mab regelmäßig überprüft werden.

Latexüberempfindlichkeit
Die Nadelhülle der Usymro-Fertigspritze wird aus Kaut­schuk (ei­nem Latexderivat) her­ge­stellt. Dieses kann bei Patienten mit ei­ner Über­emp­find­lich­keit ge­gen Latex allergische Reaktionen hervorrufen.

Impfungen
Es wird nicht empfohlen, Lebendvirus- oder Lebendbakterienimpfstoffe (wie Ba­cil­lus Cal­met­te Guérin (BCG)) gleichzeitig mit Usymro zu verabreichen. Mit Patienten, die kurz vorher Lebendvirus- oder Lebendbakterienimpfstoffe erhalten hatten, wurden keine spezifischen Studien durchgeführt. Zur sekundären Infektionsübertragung durch Lebendimpfstoffe bei Patienten, die Usymro erhalten, liegen keine Daten vor. Vor ei­ner Impfung mit Lebendviren oder le­ben­den Bak­te­rien muss die Be­handlung mit Usymro nach der letzten Dosis für mindestens 15 Wochen unterbrochen gewesen sein und kann frühestens 2 Wochen nach der Impfung wieder aufgenommen werden. Zur wei­te­ren Information und Anleitung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von Immunsuppressiva nach der Impfung sollen die verordnenden Ärzte die Fachinformationen der spezifischen Impf­stoffe hinzuziehen.

Die Ver­ab­rei­chung von Le­bend­impf­stof­fen (z. B. der BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in utero ge­genüber Us­te­ki­nu­mab exponiert waren, wird in den ersten zwölf Monaten nach der Geburt oder so lange nicht empfohlen, bis die Us­te­ki­nu­mab-Serumspiegel bei Säuglingen nicht nachweisbar sind (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6). Wenn es einen eindeutigen klinischen Nutzen für den betroffenen Säugling gibt, kann die Ver­ab­rei­chung ei­nes Le­bend­impf­stoffs zu ei­nem früheren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden, wenn die Us­te­ki­nu­mab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbar sind.

Patienten, die Usymro erhalten, kön­nen gleichzeitig Impfungen mit in­ak­ti­vier­ten oder Tot­impf­stoffen erhalten.

Eine Langzeitbehandlung mit Usymro unterdrückt nicht die humorale Im­mun­ant­wort auf Pneu­mo­kok­ken-Poly­sac­cha­rid- oder Te­ta­nusimpfstoffe (siehe Abschnitt 5.1).

Gleichzeitige Therapie mit Immunsuppressiva
In den Psoriasis-Studien wurden die Sicherheit und Wirk­samkeit von Us­te­ki­nu­mab in Kombination mit Immunsuppressiva, einschließlich Biologika oder Phototherapie, nicht untersucht. In den Studien zur psoriatischen Ar­thri­tis schien die gleichzeitige Anwendung von MTX die Sicherheit oder Wirk­samkeit von Us­te­ki­nu­mab nicht zu beeinflussen. In den Studien zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa schien die gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva oder Cor­ti­co­ste­roi­den die Sicherheit oder Wirk­samkeit von Us­te­ki­nu­mab nicht zu beeinflussen. Wird die gleichzeitige Anwendung von anderen Immunsuppressiva und Usymro oder ein Wechsel von anderen biologischen Immunsuppressiva in Erwägung gezogen, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Immuntherapie
Us­te­ki­nu­mab wurde nicht bei Patienten untersucht, die sich ei­ner Immuntherapie ge­gen eine Allergie unterzogen haben. Ob Usymro einen Einfluss auf eine Allergie-Immuntherapie hat, ist nicht bekannt.

Schwerwiegende Hautreaktionen
Bei Patienten mit Psoriasis wurde nach Be­handlung mit Us­te­ki­nu­mab das Auftreten ei­ner exfoliativen Dermatitis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis kann sich im Rahmen des na­tür­li­chen Verlaufs der Er­krankung eine ery­throdermische Psoriasis entwickeln, deren Symptome sich klinisch möglicherweise nicht von denen ei­ner exfoliativen Dermatitis unterscheiden. Im Rahmen der Psoriasis-Kontrolluntersuchungen müssen die Ärzte bei den Patienten auf Symptome ei­ner ery­throdermischen Psoriasis bzw. exfoliativen Dermatitis achten. Wenn ent­sprechende Symptome auftreten, muss eine ange­mes­sene Therapie eingeleitet werden. Bei Verdacht auf eine Arzneimit­telreaktion muss Usymro abgesetzt werden.

Lupusbedingte Er­krankungen
Bei mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten wurden Fälle lupusbedingter Er­krankungen gemeldet, darunter kutaner Lupus erythematodes und Lupus-ähnliches Syn­drom. Wenn Läsionen auftreten, insbesondere an sonnenexponierten Hautstellen oder zusammen mit ei­ner Ar­thral­gie, soll der Patient umgehend einen Arzt aufsuchen. Wenn die Di­a­gno­se ei­ner lupusbedingten Er­krankung bestätigt wird, soll Us­te­ki­nu­mab abgesetzt und eine geeignete Be­handlung eingeleitet werden.

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Bei Patienten ab 65 Jahren, die Us­te­ki­nu­mab erhielten, wurden im Vergleich zu jüngeren Patienten in klinischen Studien in den zugelassenen Indikationen keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirk­samkeit be­ob­ach­tet. Die Anzahl der Patienten ab 65 Jahren ist jedoch nicht aus­reichend, um feststellen zu kön­nen, ob sie im Vergleich zu jüngeren Patienten anders re­agieren. Da es in der älteren Bevölkerung generell eine hö­he­re Inzidenz von Infektionen gibt, ist bei der Be­handlung von älteren Patienten Vorsicht geboten.

Poly­sor­bat 80 Ge­halt
Dieses Arzneimit­tel enthält 0,05 mg Poly­sor­bat 80 (E 433) pro 45 mg/0,5-ml-Durchstechflasche und Fertigspritze und 0,1 mg Poly­sor­bat 80 (E 433) pro 90 mg/ml Fertigspritze ent­sprechend 0,10 mg/ml. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Lebendimpfstoffe sollen nicht zusammen mit Usymro gegeben werden.

Die Ver­ab­rei­chung von Le­bend­impf­stof­fen (z. B. der BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in utero ge­genüber Us­te­ki­nu­mab exponiert waren, wird in den ersten zwölf Monaten nach der Geburt oder solange nicht empfohlen, bis die Us­te­ki­nu­mab-Serumspiegel bei Säuglingen nicht nachweisbar sind (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Wenn es einen eindeutigen klinischen Nutzen für den betroffenen Säugling gibt, kann die Ver­ab­rei­chung ei­nes Le­bend­impf­stoffs zu ei­nem früheren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden, wenn die Us­te­ki­nu­mab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbar sind.

In den populationspharmakokinetischen Analysen der Phase-3-Studien wurden die Auswirkungen der am häufigsten gleichzeitig bei Patienten mit Psoriasis an­ge­wendeten Arzneimit­tel (einschließlich Pa­ra­ceta­mol, Ibu­pro­fen, Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re, Met­for­min, Ator­va­sta­tin, Le­vo­thy­ro­xin) auf die Pharmakokinetik von Us­te­ki­nu­mab untersucht. Es gab keine Hinweise auf eine Wechselwirkung mit diesen gleichzeitig verabreichten Arzneimit­teln. Grundlage dieser Analyse war, dass mindestens 100 Patienten (> 5 % der untersuchten Population) über mindestens 90 % der Studiendauer gleichzeitig mit diesen Arzneimit­teln behandelt wurden. Die Pharmakokinetik von Us­te­ki­nu­mab wurde nicht beeinflusst durch die gleichzeitige Anwendung von MTX, nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatika (NSARs), 6-Mer­cap­to­pu­rin, Aza­thi­oprin und oralen Cor­ti­co­ste­roi­den bei Patienten mit psoriatischer Ar­thri­tis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa. Weiterhin wurde die Pharmakokinetik von Us­te­ki­nu­mab nicht beeinflusst durch eine vorherige TNFα-Antagonisten-Exposition bei Patienten mit psoriatischer Ar­thri­tis oder Morbus Crohn, oder eine vorherige Biologika-Exposition (z. B. TNFα-Antagonisten und/oder Ve­do­li­zu­mab) bei Patienten mit Colitis ulcerosa.

Die Ergebnisse ei­ner In-vitro-Studie und ei­ner Phase-1-Studie bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn deuten nicht darauf hin, dass bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate erhalten, eine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

In den Psoriasis-Studien wurden die Sicherheit und Wirk­samkeit von Us­te­ki­nu­mab in Kombination mit Immunsuppressiva, einschließlich Biologika oder Phototherapie, nicht untersucht. In den Studien zur psoriatischen Ar­thri­tis schien die gleichzeitige Anwendung von MTX die Sicherheit oder Wirk­samkeit von Us­te­ki­nu­mab nicht zu beeinflussen. In den Studien zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa schien die gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva oder Cor­ti­co­ste­roi­den die Sicherheit oder Wirk­samkeit von Us­te­ki­nu­mab nicht zu beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während und für mindestens 15 Wochen nach der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft
Daten aus ei­ner moderaten Anzahl prospektiv erfasster Schwangerschaften nach Us­te­ki­nu­mab-Exposition mit bekanntem Ausgang, darunter mehr als 450 Schwangerschaften, bei denen die Exposition während des ersten Trimesters erfolgte, deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko schwerer kongenitaler Fehlbildungen beim Neugeborenen hin.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, em­bryonale/fe­tale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Die verfügbaren klinischen Er­fahrungen sind jedoch begrenzt. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Usymro während der Schwangerschaft vermieden werden.

Us­te­ki­nu­mab ist plazentagängig und wurde im Serum von Säuglingen nach der Entbindung von Patientinnen nachgewiesen, die während der Schwangerschaft mit Us­te­ki­nu­mab behandelt wurden. Die klinischen Auswirkungen sind nicht bekannt, jedoch kann das Infektionsrisiko bei Säuglingen, die in utero ge­genüber Us­te­ki­nu­mab exponiert waren, nach der Geburt erhöht sein.

Die Ver­ab­rei­chung von Le­bend­impf­stof­fen (z. B. der BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in utero ge­genüber Us­te­ki­nu­mab exponiert waren, wird in den ersten zwölf Monaten nach der Geburt oder so lange nicht empfohlen, bis die Us­te­ki­nu­mab-Serumspiegel bei Säuglingen nicht nachweisbar sind (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn es einen eindeutigen klinischen Nutzen für den betroffenen Säugling gibt, kann die Ver­ab­rei­chung ei­nes Le­bend­impf­stoffs zu ei­nem früheren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden, wenn die Us­te­ki­nu­mab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbar sind.

Stillzeit
Begrenzte Daten aus der veröffentlichten Literatur deuten darauf hin, dass Us­te­ki­nu­mab beim Men­schen in sehr geringen Men­gen in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Us­te­ki­nu­mab nach der Aufnahme systemisch resorbiert wird. Aufgrund der Möglichkeit von unerwünschten Reaktionen bei gestillten Kindern durch Us­te­ki­nu­mab muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen während und bis zu 15 Wochen nach der Be­handlung zu unterbrechen ist oder ob die Be­handlung mit Usymro zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Usymro-Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität
Die Auswirkungen von Us­te­ki­nu­mab auf die Fertilität beim Men­schen wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.3).

Usymro hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen (> 5 %) in den kontrollierten Phasen der klinischen Studien mit Us­te­ki­nu­mab zu Psoriasis, psoriatischer Ar­thri­tis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa bei Erwachsenen waren Naso­pha­ryn­gi­tis und Kopf­schmerzen. Die meisten wurden als leicht eingestuft und erforderten keinen Abbruch der Studienmedikation. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die unter Us­te­ki­nu­mab berichtet wurden, waren schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie (siehe Abschnitt 4.4). Das Gesamtsicherheitsprofil war bei Patienten mit Psoriasis, psoriatischer Ar­thri­tis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa ähnlich.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die im Folgenden beschriebenen Daten zur Sicherheit geben die Us­te­ki­nu­mab-Exposition bei Erwachsenen in 14 Phase-2- und Phase-3-Studien mit 6 710 Patienten (4 135 mit Psoriasis und/oder psoriatischer Ar­thri­tis, 1 749 mit Morbus Crohn und 826 mit Colitis ulcerosa) wieder. Diese umfassen Us­te­ki­nu­mab-Expositionen in den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien bei Patienten mit Psoriasis, psoriatischer Ar­thri­tis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa über mindestens 6 Monate (4 577 Patienten) oder mindestens 1 Jahr (3 648 Patienten). 2 194 Patienten mit Psoriasis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa wurden mindestens 4 Jahre behandelt, während 1 148 Patienten mit Psoriasis oder Morbus Crohn mindestens 5 Jahre behandelt wurden.

Tabelle 3 listet Nebenwirkungen aus klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer Ar­thri­tis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa bei Erwachsenen sowie Nebenwirkungen, die nach Markteinführung berichtet wurden, auf. Die Nebenwirkungen sind nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit unter Anwendung der folgenden Kategorien klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3 Liste der Nebenwirkungen

* Siehe Abschnitt 4.4, Systemische und respiratorische Überempfindlichkeitsreaktionen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen
In den placebokontrollierten Studien mit Patienten mit Psoriasis, psoriatischer Ar­thri­tis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa waren die Infektionsrate und Rate schwerwiegender Infektionen bei den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich. In der placebokontrollierten Phase dieser klinischen Studien betrug die Infektionsrate 1,36 pro Patientenbeobachtungsjahr bei den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten und 1,34 bei den mit Placebo behandelten Patienten. Schwerwiegende Infektionen traten mit ei­ner Rate von 0,03 pro Patientenbeobachtungsjahr bei den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten (30 schwerwiegende Infektionen in 930 Patientenbeobachtungsjahren) und 0,03 bei den mit Placebo behandelten Patienten (15 schwerwiegende Infektionen in 434 Patientenbeobachtungsjahren) auf (siehe Abschnitt 4.4).

In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer Ar­thri­tis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, die 15 227 Expositionsjahren mit Us­te­ki­nu­mab bei 6 710 Patienten ent­sprachen, betrug die mediane Beobachtungszeit 1,2 Jahre: 1,7 Jahre für die Studien zu psoriatischen Er­krankungen, 0,6 Jahre für die Studien zu Morbus Crohn und 2,3 Jahre für die Studien zu Colitis ulcerosa. Die Infektionsrate betrug 0,85 pro Patientenbeobachtungsjahr und die Rate schwerwiegender Infektionen 0,02 pro Patientenbeobachtungsjahr bei den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten (289 schwerwiegende Infektionen in 15 227 Patientenbeobachtungsjahren). Die berichteten schwerwiegenden Infektionen umfassten Pneumonie, Analabszess, Zellulitis, Divertikulitis, Gas­tro­en­te­ri­tis und Vi­rus­in­fek­tio­nen.

In klinischen Studien entwickelten Patienten mit latenter Tu­berkulose, die gleichzeitig mit Iso­ni­azid behandelt wurden, keine Tu­berkulose.

Maligne Tumoren
In der placebokontrollierten Phase der klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer Ar­thri­tis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa betrug die Inzidenz maligner Tumore, ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs, 0,11 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre bei den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten (1 Patient in 929 Patientenbeobachtungsjahren) im Vergleich zu 0,23 bei den mit Placebo behandelten Patienten (1 Patient in 434 Patientenbeobachtungsjahren). Die Inzidenz von nicht-melanozytärem Hautkrebs betrug 0,43 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre bei den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten (4 Patienten in 929 Patientenbeobachtungsjahren) im Vergleich zu 0,46 bei den mit Placebo behandelten Patienten (2 Patienten in 433 Patientenbeobachtungsjahren).

In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer Ar­thri­tis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, die 15 205 Expositionsjahren mit Us­te­ki­nu­mab bei 6 710 Patienten ent­sprachen, betrug die mediane Beobachtungszeit 1,2 Jahre: 1,7 Jahre bei den Studien zu psoriatischen Er­krankungen, 0,6 Jahre bei den Studien zu Morbus Crohn und 2,3 Jahre bei den Studien zu Colitis ulcerosa. Maligne Tumore, ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs, wurden bei 76 Patienten in 15 205 Patientenbeobachtungsjahren berichtet (Inzidenz von 0,50 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre bei den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten). Die Inzidenz der malignen Tumore, die bei den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten erfasst wurden, war mit der Inzidenz vergleichbar, die in der Normalbevölkerung erwartet wird (stan­dar­di­sier­tes Inzidenzverhältnis = 0,94 [95 %-Konfidenzintervall: 0,73; 1,18], um Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit bereinigt). Die am häufigsten be­ob­ach­teten malignen Tumore, nicht-melanozytärer Hautkrebs ausgenommen, waren Prostatakrebs, Melanom, Kolorektalkrebs und Brustkrebs. Bei den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten betrug die Inzidenz von nicht-melanozytärem Hautkrebs 0,46 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre (69 Patienten in 15 165 Patientenbeobachtungsjahren). Das Verhältnis von Patienten mit Basalzell- zu Plattenepithelkarzinomen (3:1) ist mit dem in der Normalbevölkerung erwarteten Verhältnis vergleichbar (siehe Abschnitt 4.4).

Überempfindlichkeitsreaktionen
In den kontrollierten Phasen der klinischen Studien zu Psoriasis und psoriatischer Ar­thri­tis mit Us­te­ki­nu­mab wurden Ausschlag und Urtikaria je­weils bei < 1 % der Patienten be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Kinder und Jugendliche ab 6 Jahren mit Plaque-Psoriasis
Die Sicherheit von Us­te­ki­nu­mab wurde in zwei Phase-3-Studien mit Kindern mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Plaque-Psoriasis untersucht. In der ersten Studie wurden 110 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren bis zu 60 Wochen lang und in der zweiten Studie wurden 44 Patienten zwischen 6 und 11 Jahren für bis zu 56 Wochen behandelt. Die berichteten unerwünschten Er­eignisse in diesen beiden Studien mit Sicherheitsdaten für einen Zeitraum von bis zu ei­nem Jahr waren im Allgemeinen denjenigen ähnlich, die in vorangegangenen Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis be­ob­ach­tet wurden.

Kinder und Jugendliche mit Morbus Crohn und ei­nem Körpergewicht von mindestens 40 kg
Die Sicherheit von Us­te­ki­nu­mab wurde in ei­ner Phase-1- und ei­ner Phase-3-Studie mit Kindern und Jugendlichen mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem aktiven Morbus Crohn bis Woche 240 bzw. Woche 52 untersucht. Das Sicherheitsprofil in dieser Kohorte (n = 71) war im Allgemeinen demjenigen ähnlich, das in vorangegangenen Studien bei Erwachsenen mit Morbus Crohn be­ob­ach­tet wurde.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51 - 59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Einzeldosen von bis zu 6 mg/kg intravenös ohne dosislimitierende Toxizität verabreicht. Im Falle ei­ner Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf jegliche Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und gegebenenfalls umgehend eine geeignete symptomatische Be­handlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, Interleukin-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L04AC05.

Wirkmechanismus
Us­te­ki­nu­mab ist ein rein hu­maner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der spezifisch an die gemeinsame p40-Pro­te­in-Un­ter­ein­heit der hu­manen Zytokine Interleukin (IL)-12 und IL-23 bindet. Us­te­ki­nu­mab hemmt die Bioaktivität von hu­manem IL-12 und IL-23, indem es p40 daran hindert, an das IL-12Rß1-Rezeptorprotein, das auf der Oberfläche von Immunzellen exprimiert wird, zu binden. Us­te­ki­nu­mab kann nicht an IL-12 oder IL-23 binden, das bereits an IL-12Rß1-Zelloberflächenrezeptoren ge­bun­den ist. Daher trägt Us­te­ki­nu­mab wahrscheinlich nicht zur Komplement- oder Antikörper-vermit­telten Zytotoxizität der Zel­len mit IL-12- und/oder IL-23-Re­zep­tor­en bei. IL-12 und IL-23 sind heterodimere Zytokine, die von ak­ti­vierten Anti­gen-präsentierenden Zel­len, wie Makrophagen und dendritischen Zel­len, sezerniert werden. Beide Zytokine wirken an Immunfunktionen mit: IL-12 stimuliert natürliche Killerzellen (NK) und vermit­telt die Differenzierung von CD4+ T-Zel­len zum Phänotyp T-Helferzelle 1 (Th1), IL-23 induziert den T-Helfer-17(Th17)-Pfad. Eine anomale IL-12- und IL-23-Regulierung wurde mit immunvermit­telten Krankheiten wie Psoriasis, psoriatischer Ar­thri­tis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa assoziiert.

Es wird angenommen, dass Us­te­ki­nu­mab durch Bindung an die gemeinsame p40-Un­ter­ein­heit von IL-12 und IL-23 seine klinischen Wirkungen bei Psoriasis, psoriatischer Ar­thri­tis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa durch Unterbrechung der Th1- und Th17-Zytokinpfade entfaltet, die beide eine zen­tra­le Rolle in der Pathologie dieser Krankheiten spielen.

Bei Patienten mit Morbus Crohn führte die Be­handlung mit Us­te­ki­nu­mab während der Induktionsphase zu ei­ner Abnahme von Entzündungsmarkern einschließlich C-reaktivem Pro­te­in (CRP) und fäkalem Calprotectin, die während der gesamten Erhaltungsphase aufrechterhalten wurde. CRP wurde während der Studienverlängerung bestimmt, und die während der Erhaltungsphase be­ob­ach­teten Reduktionen blieben im Allgemeinen bis Woche 252 erhalten.

Immunisierung
Während der Verlängerungsphase der Psoriasis-Studie 2 (PHOENIX 2) zeigten die über mindestens 3,5 Jahre mit Us­te­ki­nu­mab behandelten erwachsenen Patienten eine ähnliche Antikörperantwort auf Pneu­mo­kok­ken-Poly­sac­cha­rid und Te­ta­nus-Impf­stoffe wie die nicht systemisch behandelten Psoriasispatienten in der Kontrollgruppe. Bei den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten erwachsenen Patienten und der Kontrollgruppe war der An­teil der Patienten, der protektive Antipneumokokken- und Antitetanus-Antikörper entwickelte, vergleichbar. Auch die Antikörpertiter waren bei den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten und der Kontrollgruppe vergleichbar.

Klinische Wirk­samkeit

Plaque-Psoriasis (Erwachsene)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Us­te­ki­nu­mab wurden in zwei ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Doppelblind-Studien mit 1 996 Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die Kandidaten für eine Phototherapie oder eine systemische Therapie waren, untersucht. Zusätzlich wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, Studienarzt-verblindeten, aktiv kontrollierten Studie Us­te­ki­nu­mab und Eta­ner­cept bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Plaque-Psoriasis verglichen, bei denen unzureichendes Ansprechen, Unverträglichkeit oder eine Kon­tra­in­di­kation ge­gen Ci­clo­spo­rin, MTX oder PUVA vorlagen.

In der Psoriasis-Studie 1 (PHOENIX 1) wurden 766 Patienten ausgewertet. 53 % dieser Patienten sprachen entweder auf eine andere systemische Therapie nicht an, vertrugen diese nicht, oder es bestand eine Kon­tra­in­di­kation. Die Us­te­ki­nu­mab randomisiert zugeordneten Patienten erhielten eine 45-mg- oder 90-mg-Dosis in Woche 0 und 4, gefolgt von der glei­chen Dosis alle 12 Wochen. Patienten, die in Woche 0 und 4 randomisiert Placebo erhielten, wechselten zu Us­te­ki­nu­mab (entweder 45 mg oder 90 mg) in Woche 12 und 16, gefolgt von ei­ner Dosisgabe alle 12 Wochen. Ursprünglich Us­te­ki­nu­mab randomisiert zugeordnete Patienten, die sowohl in Woche 28 als auch 40 ein Ansprechen von 75 im Psoriasis Area and Severity Index erreichten (PASI-Verbesserung von mindestens 75 % ge­genüber dem Ausgangswert), wurden re-randomisiert und erhielten entweder Us­te­ki­nu­mab alle 12 Wochen oder Placebo (d. h. Aussetzen der Therapie). Patienten, die in Woche 40 re-randomisiert Placebo zugeordnet worden waren, begannen erneut mit Us­te­ki­nu­mab mit dem ursprünglichen Dosierungsschema, wenn ein mindestens 50 %iger Verlust der in Woche 40 erreichten PASI-Verbesserung eintrat. Alle Patienten wurden bis zu 76 Wochen nach der ersten Ver­ab­rei­chung der Studienmedikation nachbe­ob­ach­tet.

In der Psoriasis-Studie 2 (PHOENIX 2) wurden 1 230 Patienten ausgewertet. 61 % dieser Patienten sprachen entweder auf eine andere systemische Therapie nicht an, vertrugen diese nicht, oder es bestand eine Kon­tra­in­di­kation. Die Us­te­ki­nu­mab randomisiert zugeordneten Patienten erhielten eine 45-mg- oder 90-mg-Dosis in Woche 0 und 4, gefolgt von ei­ner zusätzlichen Dosis nach 16 Wochen. Patienten, die in Woche 0 und 4 randomisiert Placebo erhielten, wechselten in Woche 12 und 16 zu Us­te­ki­nu­mab (entweder 45 mg oder 90 mg). Alle Patienten wurden bis zu 52 Wochen nach der ersten Ver­ab­rei­chung der Studienmedikation nachbe­ob­ach­tet.

In der Psoriasis-Studie 3 (ACCEPT) wurden 903 Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Plaque- Psoriasis ausgewertet, die auf andere systemische Therapien unzureichend ansprachen, diese nicht vertrugen oder eine Kon­tra­in­di­kation aufwiesen. Die Studie verglich die Wirk­samkeit von Us­te­ki­nu­mab mit Eta­ner­cept und untersuchte die Sicherheit von Us­te­ki­nu­mab und Eta­ner­cept. Während des 12-wöchigen, aktiv kontrollierten Teils der Studie erhielten die Patienten randomisiert entweder zweimal wöchentlich 50 mg Eta­ner­cept, 45 mg Us­te­ki­nu­mab in den Wochen 0 und 4 oder 90 mg Us­te­ki­nu­mab in den Wochen 0 und 4.

In den Psoriasis-Studien 1 und 2 stimmten die Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn generell in allen Be­handlungsgruppen überein, mit ei­nem medianen PASI-Ausgangsscore von 17 bis 18, ei­ner medianen Ausgangs-Body-Surface-Area (BSA, Körperoberfläche) ≥ 20 und ei­nem medianen Dermatology Life Quality Index (DLQI) zwischen 10 und 12. Annähernd ein Drittel (Psoriasis-Studie 1) und ein Viertel (Psoriasis-Studie 2) der Studienteilnehmer hatten eine psoriatische Ar­thri­tis (PsA). Eine ähnliche Krankheitsschwere wurde auch in der Psoriasis-Studie 3 be­ob­ach­tet.

Primärer Endpunkt in diesen Studien war der An­teil der Patienten, der ein PASI-75-Ansprechen von Studienbeginn bis Woche 12 erzielte (siehe Tabellen 4 und 5).

Tabelle 4 Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in Psoriasis-Studie 1 (PHOENIX 1) und Psoriasis-Studie 2 (PHOENIX 2)

^a p < 0,001 für 45 mg oder 90 mg Us­te­ki­nu­mab im Vergleich zu Placebo (PBO).
^b PGA = Globale Beurteilung durch den Arzt (Physician Global Assessment)

Tabelle 5 Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in Woche 12 in Psoriasis-Studie 3 (ACCEPT)

^a p < 0,001 für 45 mg oder 90 mg Us­te­ki­nu­mab im Vergleich zu Eta­ner­cept.
^b p = 0,012 für 45 mg Us­te­ki­nu­mab im Vergleich zu Eta­ner­cept.

In der Psoriasis-Studie 1 war die Aufrechterhaltung des PASI 75 bei kontinuierlicher Be­handlung dem Absetzen der Be­handlung signifikant überlegen (p < 0,001). Bei jeder Us­te­ki­nu­mab-Dosis wurden ähnliche Ergebnisse gesehen. Nach 1 Jahr (Woche 52) waren 89 % der Patienten, die in die Erhaltungstherapie re-randomisiert wurden, im Vergleich zu 63 % der Patienten, die in den Placebo- Arm re-randomisiert wurden (Absetzen der Be­handlung), PASI-75-Responder (p < 0,001). Nach 18 Monaten (Woche 76) waren 84 % der Patienten, die in die Erhaltungstherapie re-randomisiert wurden, PASI-75-Responder im Vergleich zu 19 % der Patienten, die re-randomisiert Placebo erhalten hatten (Absetzen der Be­handlung). Nach 3 Jahren (Woche 148) waren 82 % der in die Erhaltungstherapie re-ran­do­mi­sier­ten Patienten PASI-75-Responder. Nach 5 Jahren (Woche 244) waren 80 % der in die Erhaltungstherapie re-ran­do­mi­sier­ten Patienten PASI-75-Responder.

Von den Patienten, die re-randomisiert Placebo erhielten und die nach ei­nem Verlust von ≥ 50 % der PASI-Verbesserung wieder mit ihrem ursprünglichen Us­te­ki­nu­mab-Be­handlungsregime begannen, erlangten 85 % innerhalb von 12 Wochen nach Wiederaufnahme der Therapie ein PASI-75-Ansprechen.

In der Psoriasis-Studie 1 zeigten sich im Vergleich zu Placebo in Woche 2 und Woche 12 in jeder Us­te­ki­nu­mab-Be­handlungsgruppe im DLQI signifikant größere Verbesserungen ge­genüber dem Ausgangswert. Die Verbesserung hielt bis Woche 28 an. In der Psoriasis-Studie 2 wurden in Woche 4 und 12 ähnlich signifikante Verbesserungen be­ob­ach­tet, die bis Woche 24 anhielten. In der Psoriasis- Studie 1 waren in jeder Us­te­ki­nu­mab-Be­handlungsgruppe Verbesserungen der Nagel-Psoriasis (Nail Psoriasis Severity Index), der SF-36-Summenscores der körperlichen und mentalen Komponente und dem mit der visuellen Analog-Skala (VAS) ge­mes­senen Juckreiz im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant. In der Psoriasis-Studie 2 waren die Werte in der Hospital Anxiety and De­pression Scale (HADS) und im Work Limitations Questionnaire (WLQ) in jeder Us­te­ki­nu­mab-Be­handlungsgruppe im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant besser.

Psoriatische Ar­thri­tis (PsA) (Erwachsene)
Es wurde gezeigt, dass Us­te­ki­nu­mab die Anzeichen und Symptome, die körperliche Funktionsfähigkeit und die gesundheitsbezogene Lebensqualität bei erwachsenen Patienten mit aktiver PsA verbessert sowie die Progressionsrate der Schädigung der peripheren Gelenke re­du­ziert.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Us­te­ki­nu­mab wurden in zwei ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Doppelblind-Studien mit 927 Patienten mit aktiver PsA (≥ 5 geschwollene Gelenke und ≥ 5 druckschmerzhafte Gelenke) trotz Therapie mit nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatika (NSARs) oder krankheitsmo­di­fizierenden Antirheumatika (DMARDs) untersucht. Die PsA-Di­a­gno­se bestand bei den Patienten dieser Studien seit mindestens 6 Monaten. Es wurden Patienten mit allen PsA-Subtypen eingeschlossen, einschließlich solche mit polyartikulärer Ar­thri­tis ohne Nachweis von Rheumaknoten (39 %), Spondylitis mit peripherer Ar­thri­tis (28 %), asymmetrischer peripherer Ar­thri­tis (21 %), distaler interphalangealer Beteiligung (12 %) sowie Ar­thri­tis mutilans (0,5 %). Über 70 % bzw. 40 % der Patienten in beiden Studien hatten bei Studienbeginn eine Enthesitis bzw. Dactylitis. Die Patienten wurden randomisiert ei­ner Be­handlung mit Us­te­ki­nu­mab 45 mg, 90 mg oder Placebo subkutan in Woche 0 und 4 zugewiesen, gefolgt von ei­ner Dosierung alle 12 Wochen. Annähernd 50 % der Patienten setzten die Be­handlung unter stabil bleibenden MTX-Dosen (≤ 25 mg/Woche) fort.

In der PsA-Studie 1 (PSUMMIT I) und der PsA-Studie 2 (PSUMMIT II) waren 80 % bzw. 86 % der Patienten mit DMARDs vorbehandelt. In Studie 1 war eine Vorbehandlung mit Tumornekrose-Faktor-(TNF)α-In­hi­bi­toren nicht zulässig. In Studie 2 war die Mehrzahl der Patienten (58 %, n = 180) mit ei­nem oder mehreren TNFα-In­hi­bi­toren vorbehandelt, von denen über 70 % ihre Anti-TNFα-Be­handlung zu irgendei­nem Zeitpunkt wegen mangelnder Wirk­samkeit oder Unverträglichkeit abgebrochen hatten.

Anzeichen und Symptome
Im Vergleich zu Placebo führte die Be­handlung mit Us­te­ki­nu­mab in Woche 24 zu signifikanten Verbesserungen bei den Messungen der Krankheitsaktivität. Primärer Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten, die in Woche 24 ein Ansprechen gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) von 20 erzielten. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirk­samkeit sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6 Anzahl der Patienten, die in den Psoriasis-Ar­thri­tis-Studien 1 (PSUMMIT I) und 2
(PSUMMIT II) in Woche 24 ein klinisches Ansprechen erreichten

^a p < 0,001
^b p < 0,05
^c p = NS (nicht signifikant)
^d Anzahl der Patienten mit psoriatischer Hautbeteiligung von ≥ 3 % BSA (Body Surface Area, Körperoberfläche) bei Aufnahme

Das ACR-20-, -50- und -70-Ansprechen verbesserte sich fortlaufend und wurde bis zur Woche 52 (PsA-Studien 1 und 2) bzw. Woche 100 (PsA-Studie 1) aufrechterhalten. In der PsA-Studie 1 wurde in Woche 100 unter 45 mg bzw. 90 mg ein ACR-20-Ansprechen von 57 % bzw. 64 % erreicht. In der PsA-Studie 2 wurde in Woche 52 unter 45 mg bzw. 90 mg ein ACR-20-Ansprechen von 47 % bzw. 48 % erreicht.

Auch der An­teil der Patienten, der ein Ansprechen nach den mo­di­fi­zierten PsA Response Criteria (PsARC) erzielte, war in den Us­te­ki­nu­mab-Grup­pen in Woche 24 im Vergleich zu Placebo signifikant größer. Das PsARC-Ansprechen wurde bis einschließlich Woche 52 bzw. 100 aufrechterhalten. Ein größerer An­teil der mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten, die Spondylitis mit peripherer Ar­thri­tis als primären Befund hatten, zeigte in Woche 24 im Vergleich zu Placebo eine Verbesserung des Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI-) Scores um 50 % bzw. 70 %.

Das in den Us­te­ki­nu­mab-Be­handlungsgruppen be­ob­ach­tete Ansprechen war bei den Patienten mit oder ohne be­glei­ten­des MTX ähnlich und wurde bis einschließlich Woche 52 bzw. 100 aufrechterhalten. In Woche 24 erzielten mit TNFα-In­hi­bi­toren vorbehandelte Patienten, die Us­te­ki­nu­mab erhielten, ein besseres Ansprechen als Patienten, die Placebo erhielten (das ACR-20-Ansprechen in Woche 24 betrug 37 % bzw. 34 % unter 45 mg bzw. 90 mg im Vergleich zu 15 % unter Placebo; p < 0,05). Das Ansprechen wurde bis einschließlich Woche 52 aufrechterhalten.

Bei Patienten mit Enthesitis und/oder Daktylitis bei Aufnahme wurde in der PsA-Studie 1 in den Us­te­ki­nu­mab-Grup­pen in Woche 24 im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der Enthesitis- und Daktylitis-Scores be­ob­ach­tet. In der PsA-Studie 2 wurde in Woche 24 in der 90-mg-Us­te­ki­nu­mab-Grup­pe im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung des Enthesitis-Scores und eine numerische Verbesserung des Daktylitis-Scores (statistisch nicht signifikant) be­ob­ach­tet. Die Verbesserungen des Enthesitis und Daktylitis-Scores wurden bis einschließlich Woche 52 bzw. 100 aufrechterhalten.

Radiologisches Ansprechen
Die strukturellen Schäden in Händen und Füßen wurden als Veränderung ge­genüber dem Ausgangsbefund des van-der-Heijde-Sharp-Gesamtscores (vdH-S-Score), der für PsA durch Hinzufügen der distalen interphalangealen Gelenke mo­di­fi­ziert wurde, bewertet. Es wurde eine präspezifizierte, integrierte Analyse durchgeführt, die die Daten von 927 Studienteilnehmern aus den PsA-Studien 1 und 2 umfasste. Us­te­ki­nu­mab zeigte im Vergleich zu Placebo einen statistisch signifikanten Rückgang der Progressionsrate der strukturellen Schäden, ge­mes­sen als Veränderung des mo­di­fi­zierten vdH-S-Gesamtscores von Studienbeginn bis Woche 24 (der mittlere Score ± SD betrug 0,97 ± 3,85 in der Placebo-Grup­pe im Vergleich zu 0,40 ± 2,11 bzw. 0,39 ± 2,40 in den Us­te­ki­nu­mab-45-mg- (p < 0,05) bzw. -90-mg-Grup­pen (p < 0,001)). Dieser Effekt wurde durch die PsA-Studie 1 beeinflusst. Die Wirkung gilt, unabhängig von ei­ner be­glei­ten­den MTX-Anwendung, als bewiesen und wurde bis einschließlich Woche 52 (integrierte Analyse) bzw. 100 (PsA-Studie 1) aufrechterhalten.

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Lebensqualität
Mit Us­te­ki­nu­mab behandelte Patienten zeigten in Woche 24 gemäß Bewertung mit dem Disability Index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI) eine signifikante Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit. Der An­teil der Patienten, der eine klinisch bedeutsame Verbesserung von ≥ 0,3 gegenüber dem Ausgangswert des HAQ-DI erzielte, war in den Us­te­ki­nu­mab-Grup­pen im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant größer. Die Verbesserung der HAQ-DI-Scores ge­genüber dem Ausgangsbefund wurde bis einschließlich Woche 52 bzw. 100 aufrechterhalten.

Im Vergleich zu Placebo gab es in den Us­te­ki­nu­mab-Grup­pen in Woche 24 eine signifikante Verbesserung der DLQI-Scores, die bis einschließlich Woche 52 bzw. 100 aufrechterhalten wurden. In der PsA-Studie 2 gab es in den Us­te­ki­nu­mab-Grup­pen in Woche 24 im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F‑)Scores. Der An­teil der Patienten, der eine klinisch signifikante Verbesserung bezüglich Fatigue (4 Punkte im FACIT-F) erzielte, war in den Us­te­ki­nu­mab-Grup­pen im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant größer. Die Verbesserungen der FACIT-Scores wurden bis einschließlich Woche 52 aufrechterhalten.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Us­te­ki­nu­mab eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit juveniler idiopathischer Ar­thri­tis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen
Es konnte gezeigt werden, dass Us­te­ki­nu­mab die Anzeichen und Symptome sowie die gesundheitsbezogene Lebensqualität bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren verbessert.

Jugendliche Patienten (12 - 17 Jahre)
Die Wirk­samkeit von Us­te­ki­nu­mab wurde in ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie mit 110 pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Plaque-Psoriasis untersucht (CADMUS). Die Patienten erhielten randomisiert in Woche 0 und 4 und dann alle 12 Wochen entweder Placebo (n = 37), die empfohlene Us­te­ki­nu­mab-Dosis (siehe Abschnitt 4.2; n = 36) oder die Hälfte der empfohlenen Us­te­ki­nu­mab-Dosis (n = 37) je­weils als subkutane In­jektion. In Woche 12 wurden die Patienten, die Placebo erhielten, auf eine Be­handlung mit Us­te­ki­nu­mab umgestellt.

Für die Studie waren diejenigen Patienten geeignet, die einen PASI von ≥ 12, einen PGA-Score von ≥ 3 und eine betroffene Körperoberfläche (Body Surface Area) von mindestens 10 % hatten und für die eine systemische Therapie oder Phototherapie indiziert war. Etwa 60 % der Patienten hatten zuvor eine konventionelle systemische Therapie oder Phototherapie erhalten. Etwa 11 % der Patienten hatten zuvor Biologika erhalten.

Primärer Endpunkt war derjenige An­teil der Patienten, der in Woche 12 einen PGA-Score erscheinungsfrei (0) oder fast erscheinungsfrei (1) erreichte. Zu den sekundären Endpunkten gehörten eine PASI-Verbesserung um 75 % (PASI 75) und 90 % (PASI 90), eine Änderung des Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI) und eine Änderung des Paediatric-Quality-of-Life-Inventory (PedsQL-)Gesamtscores ge­genüber dem Ausgangswert je­weils in Woche 12. In Woche 12 zeigten die mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der Psoriasis und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Tabelle 7).

Alle Patienten wurden über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen nach Erstanwendung der Studienmedikation bezüglich der Wirk­samkeit nachbe­ob­ach­tet. Der An­teil der Patienten mit ei­nem PGA-Score erscheinungsfrei (0) oder fast erscheinungsfrei (1) und PASI 75 zeigte Unterschiede zwischen der mit Us­te­ki­nu­mab und der mit Placebo behandelten Grup­pe zum Zeitpunkt der ersten Visite nach Studienbeginn in Woche 4; ein Maximum wurde in Woche 12 erreicht. Verbesserungen bezüglich PGA, PASI, CDLQI und PedsQL wurden über den Beobachtungszeitraum bis einschließlich Woche 52 aufrechterhalten (Tabelle 7).

Tabelle 7 Zusammenfassung der primären und sekundären Endpunkte in Woche 12 und Woche 52

^a p < 0,001
^b CDLQI: Der CDLQI ist ein dermatologischer Fragebogen zur Beurteilung der Auswirkung ei­nes Hautproblems auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität bei Kindern und Jugendlichen. Ein CDLQI von 0 oder 1 deutet auf eine nicht beeinträchtigte Lebensqualität des Kindes hin.
^c p = 0,002
^d PedsQL: Der PedsQL Gesamtscore stellt ein allgemei­nes Messinstrument zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität dar, das zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen entwickelt wurde. Für die Placebo-Grup­pe in Woche 12, n = 36
^ep = 0,028

Während der placebokontrollierten Studienphase bis einschließlich Woche 12 war die Wirk­samkeit beider Dosisgruppen – empfohlene und halbe empfohlene Dosis – hinsichtlich des primären Endpunkts im Allgemeinen vergleichbar (69,4 % bzw. 67,6 %), obwohl es Anzeichen für eine Dosis-Wirkung-Be­ziehung bei strengeren Effizienzkriterien gab (z. B. PGA erscheinungsfrei (0), PASI 90). Über Woche 12 hinaus war die Wirk­samkeit in der Grup­pe, die die empfohlene Dosis erhielt, im Allgemeinen höher und anhaltender als in der Grup­pe, die die Hälfte der empfohlenen Dosis erhielt und in der häufiger ein moderater Wirk­samkeitsverlust ge­gen Ende jedes 12-wöchigen Dosierungsintervalls be­ob­ach­tet wurde. Die Sicherheitsprofile waren bei der empfohlenen und der halben empfohlenen Dosis vergleichbar.

Kinder (6 – 11 Jahre)
Die Wirk­samkeit von Us­te­ki­nu­mab wurde in ei­ner offenen, einarmigen, multizentrischen Phase-3-Studie mit 44 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Plaque-Psoriasis untersucht (CADMUS Jr.). Die Patienten erhielten in den Wochen 0 und 4 und dann alle 12 Wochen die empfohlene Us­te­ki­nu­mab-Dosis (siehe Abschnitt 4.2; n = 44) als subkutane In­jektion.

Für die Studie waren Patienten geeignet, die einen PASI von ≥ 12, einen PGA-Score von ≥ 3 und eine betroffene BSA von mindestens 10 % hatten und für eine systemische Therapie oder Phototherapie indiziert waren. Etwa 43 % der Patienten hatten zuvor eine konventionelle systemische Therapie oder Phototherapie erhalten. Etwa 5 % der Patienten hatten zuvor Biologika erhalten.

Der primäre Endpunkt war derjenige An­teil der Patienten, der in Woche 12 einen PGA-Score von erscheinungsfrei (0) oder fast erscheinungsfrei (1) erreichte. Zu den sekundären Endpunkten gehörten eine PASI-Verbesserung um 75 % (PASI 75) und 90 % (PASI 90) und eine Änderung des Children's Dermatology Life Quality Index (CDLQI) ge­genüber dem Ausgangswert in Woche 12. In Woche 12 zeigten die mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten eine klinisch bedeutsame Verbesserung ihrer Psoriasis und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Tabelle 8).

Alle Patienten wurden über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen nach Erstanwendung der Studienmedikation bezüglich der Wirk­samkeit be­ob­ach­tet. Der An­teil der Patienten mit ei­nem PGA-Score von erscheinungsfrei (0) oder fast erscheinungsfrei (1) in Woche 12 betrug 77,3 %. Die Wirk­samkeit (definiert als PGA 0 oder 1) wurde bereits bei der ersten Post-Baseline Visite in Woche 4 be­ob­ach­tet, und der An­teil der Studienteilnehmer, die einen PGA-Score von 0 oder 1 erreichten, stieg bis Woche 16 an und blieb dann bis Woche 52 relativ stabil. Die Verbesserungen bezüglich PGA, PASI und CDLQI wurden bis einschließlich Woche 52 aufrechterhalten (Tabelle 8).

Tabelle 8 Zusammenfassung der primären und sekundären Endpunkte in Woche 12 und Woche 52

^a CDLQI: Der CDLQI ist ein dermatologischer Fragebogen zur Beurteilung der Auswirkung ei­nes Hautproblems auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität bei Kindern und Jugendlichen. Ein CDLQI von 0 oder 1 deutet auf eine nicht beeinträchtigte Lebensqualität des Kindes hin.

Morbus Crohn
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Us­te­ki­nu­mab wurde in drei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten multizentrischen Studien mit erwachsenen Patienten mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem aktiven Morbus Crohn (Crohn’s Disease Activity Index [CDAI]-Score von ≥ 220 und ≤ 450) untersucht. Das klinische Entwicklungsprogramm bestand aus zwei 8-wöchigen Studien zur intravenösen Induktion (UNITI-1 und UNITI-2), gefolgt von ei­ner 44-wöchigen ran­do­mi­sier­ten Studie zur subkutanen Erhaltungstherapie (randomized withdrawal maintenance study, IM-UNITI), was insgesamt ei­ner Therapiedauer von 52 Wochen ent­spricht.

In die Induktionsstudien waren 1 409 Patienten eingeschlossen (UNITI-1, n = 769; UNITI-2, n = 640). Der primäre Endpunkt in beiden Induktionsstudien war der An­teil der Patienten mit klinischem Ansprechen (definiert als Abnahme des CDAI-Scores um ≥ 100 Punkte) in Woche 6. Daten zur Wirk­samkeit wurden von beiden Studien bis einschließlich Woche 8 erfasst und ausgewertet. Gleichzeitige Gaben von oralen Cor­ti­co­ste­roi­den, Immunmodulatoren, Ami­nosa­li­cy­laten und Antibiotika waren erlaubt, und 75 % der Patienten erhielten weiterhin mindestens eine dieser Me­di­kationen. In beiden Studien erhielten die Patienten in Woche 0 randomisiert eine einmalige intravenöse Gabe entweder ent­sprechend der empfohlenen auf dem Körpergewicht basierenden Dosis von et­wa 6 mg/kg (siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation von Usymbro 130 mg Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung), eine Fixdosis von 130 mg Us­te­ki­nu­mab oder Placebo.

Die Patienten in UNITI-1 hatten auf eine oder mehrere vorherige Anti-TNFα-Therapien nicht angesprochen oder diese nicht vertragen. Etwa 48 % der Patienten hatten auf 1 vorherige Anti-TNFα-Therapie und 52 % auf 2 oder 3 vorherige Anti-TNFα-Therapien nicht angesprochen. 29,1 % der Patienten dieser Studie hatten dabei initial unzureichend angesprochen (primäre Non-Responder); 69,4 % hatten ein Ansprechen, das jedoch verloren ging (sekundäre Non-Responder), und 36,4 % hatten die Anti-TNFα-Therapien nicht vertragen.

Die Patienten in UNITI-2 hatten auf mindestens eine konventionelle Therapie, einschließlich Cor­ti­co­ste­roi­den und Immunmodulatoren, nicht angesprochen und waren entweder Anti-TNFα-naiv (68,6 %) oder hatten vorher eine Anti-TNFα-Therapie erhalten und auf diese auch angesprochen (31,4 %).

Sowohl in UNITI-1 als auch UNITI-2 war der An­teil der Patienten mit klinischem Ansprechen und Remission in der mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Grup­pe im Vergleich zu Placebo signifikant größer (Tabelle 9). Klinisches Ansprechen und Remission waren in den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten bereits in Woche 3 signifikant und nahmen bis einschließlich Woche 8 weiter zu. In diesen Induktionsstudien war die Wirk­samkeit in der Grup­pe mit der auf dem Körpergewicht basierenden Dosis größer und länger anhaltend als in der Grup­pe mit der 130-mg-Dosis. Deshalb ist die auf dem Körpergewicht basierende Dosis die empfohlene Dosis für die intravenöse Induktion.

Tabelle 9 Induktion von klinischem Ansprechen und Remission in UNITI-1 und UNITI-2

Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150; Klinisches Ansprechen ist definiert als Abnahme des CDAI-Score um mindestens 100 Punkte oder als in klinischer Remission befindlich
70-Punkte-Ansprechen ist definiert als Abnahme des CDAI-Scores um mindestens 70 Punkte
* Anti-TNFα-Therapieversagen
** Versagen der kon­ven­tio­nel­len Therapien
^a p < 0.001
^b p < 0.01

In der Erhaltungsstudie (IM-UNITI) wurden 388 Patienten untersucht, die in den Studien UNITI-1 und UNITI-2 in Woche 8 der Induktion mit Us­te­ki­nu­mab ein klinisches Ansprechen (Abnahme des CDAI-Score um mindestens 100 Punkte) erreicht hatten. Die Patienten erhielten 44 Wochen lang randomisiert ein subkutanes Erhaltungsregime von entweder 90 mg Us­te­ki­nu­mab alle 8 Wochen, 90 mg Us­te­ki­nu­mab alle 12 Wochen oder Placebo (zur empfohlenen Erhaltungsdosierung, siehe Abschnitt 4.2).

In Woche 44 war der An­teil der Patienten mit anhaltendem klinischem Ansprechen und Remission in der mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Grup­pe signifikant größer als in der Placebo-Grup­pe (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10 Aufrechterhaltung von klinischem Ansprechen und Remission in IM-UNITI (Woche 44; 52 Wochen nach Einleitung mit der Induktionsdosis)

Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150; Klinisches Ansprechen ist definiert als Abnahme des CDAI-Scores um mindestens 100 Punkte oder als in klinischer Remission befindlich
* Die Placebo-Grup­pe bestand aus Patienten, die auf Us­te­ki­nu­mab angesprochen und zu Beginn der Erhaltungstherapie randomisiert Placebo erhalten hatten.
^† Patienten mit klinischem 100-Punkte-Ansprechen auf Us­te­ki­nu­mab zu Beginn der Erhaltungstherapie
^‡ Patienten, die nicht auf die konventionelle Therapie, aber auf die Anti-TNFα-Therapie ansprachen
^§ Patienten, die Anti-TNFα-refraktär waren/es nicht vertrugen
^a p < 0,01
^b p < 0,05
^c nominell signifikant (p < 0.05)

In IM-UNITI konnte bei 29 von 129 Patienten das Ansprechen auf Us­te­ki­nu­mab bei ei­ner Be­handlung alle 12 Wochen nicht aufrechterhalten werden, sodass erlaubt wurde, die Dosis so anzupassen, dass sie Us­te­ki­nu­mab alle 8 Wochen erhielten. Ein Verlust des Ansprechens war als ein CDAI-Score ≥ 220 Punkte und ein Anstieg des CDAI-Score um ≥ 100 Punkte ge­genüber Studienbeginn definiert. 41,4 % dieser Patienten erreichten 16 Wochen nach der Dosis­an­pas­sung eine klinische Remission.

Patienten, die in den UNITI-1- und UNITI-2-Induktionsstudien in Woche 8 auf die Us­te­ki­nu­mab-Induktion klinisch nicht ansprachen (476 Patienten), wurden in den nicht ran­do­mi­sier­ten Teil der Erhaltungsstudie (IM-UNITI) aufgenommen und erhielten zu diesem Zeitpunkt eine subkutane In­jektion mit 90 mg Us­te­ki­nu­mab. Acht Wochen später sprachen 50,5 % dieser Patienten klinisch an und erhielten die Erhaltungsdosen alle 8 Wochen weiter. Von den Patienten mit fortgeführter Erhaltungsdosierung sprach die Mehrzahl in Woche 44 weiterhin an (68,1 %) bzw. erreichte eine Remission (50,2 %). Dies ist vergleichbar mit derjenigen Patientenanzahl, die initial auf die Us­te­ki­nu­mab-Induktion angesprochen hatte.

Von den 131 Patienten, die auf die Us­te­ki­nu­mab-Induktion ansprachen und zu Beginn der Erhaltungsstudie in die Placebo-Grup­pe randomisiert wurden, ging bei 51 in der Folge das Ansprechen verloren, und sie erhielten alle 8 Wochen 90 mg Us­te­ki­nu­mab subkutan. Die Mehrzahl der Patienten, bei denen das Ansprechen verloren ging, nahm die Be­handlung mit Us­te­ki­nu­mab innerhalb von 24 Wochen nach der Induktionsinfusion wieder auf. Von diesen 51 Patienten erreichten 70,6 % 16 Wochen nach Erhalt der ersten subkutanen Us­te­ki­nu­mab-Dosis ein klinisches Ansprechen und 39,2 % eine klinische Remission.

In der IM-UNITI-Studie durften Patienten, die bis Woche 44 an der Studie teilgenommen hatten, die Be­handlung in ei­ner Verlängerung der Studie fortsetzen. Bei den 567 Patienten, die an der Studienverlängerung teilnahmen und mit Us­te­ki­nu­mab behandelt wurden, wurden klinische Remission und Ansprechen bis einschließlich Woche 252 sowohl bei ei­nem TNF-Therapieversagen als auch bei ei­nem Versagen der kon­ven­tio­nel­len Systemtherapien im Allgemeinen aufrechterhalten.

Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken bei der Fortführung dieser Studie mit bis zu 5 Jahren Be­handlung bei Patienten mit Morbus Crohn festgestellt.

Endoskopie
In ei­ner Substudie wurde das endoskopische Erscheinungsbild der Mukosa in 252 Patienten mit ei­ner zu Studienbeginn vorliegenden endoskopischen Bestimmung der Krankheitsaktivität untersucht. Der primäre Endpunkt war die Änderung des Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD) von Studienbeginn an - ei­nem zu­sam­men­ge­setzten Score aus dem Vorliegen/der Größe der Ulzerationen, dem An­teil der Mukosaoberfläche, der mit Ulzerationen bedeckt ist, dem An­teil der Mukosaoberfläche, der durch andere Läsionen betroffen ist und dem Vorliegen/der Art von Verengungen/Strikturen über 5 Ileo-Kolonsegmente hinweg. In Woche 8 war die Änderung des SES-CD-Scores nach ei­ner einzigen intravenösen Induktionsdosis in der Us­te­ki­nu­mab-Grup­pe größer (n = 155, mittlere Änderung = -2,8) als in der Placebo-Grup­pe (n = 97, mittlere Änderung = -0,7; p = 0,012).

Fistel-Ansprechen
In ei­ner Patientensubgruppe mit sezernierenden Fisteln bei Studienbeginn (8,8 %; n = 26) erreichten 12/15 (80 %) der mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten im Verlauf von 44 Wochen ein Fistel-Ansprechen (definiert als ≥ 50 %ige Abnahme der Anzahl der sezernierenden Fisteln ge­genüber Studienbeginn in der Induktionsstudie) im Vergleich zu 5/11 (45,5 %) bei den Placebo-exponierten Patienten.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit dem Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) und dem SF-36-Fragebogen bewertet. In Woche 8 zeigten Patienten, die Us­te­ki­nu­mab erhielten, sowohl in UNITI-1 als auch UNITI-2 im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant größere und klinisch bedeutende Verbesserungen im IBDQ-Gesamtscore und im Gesamtscore der mentalen Komponente des SF-36 sowie im Gesamtscore der körperlichen Komponente des SF-36 in UNITI-2. Diese Verbesserungen wurden im Allgemeinen im Vergleich zu Placebo in der IM-UNITI-Studie bei den mit Us­te­ki­nu­mab behandelten Patienten bis einschließlich Woche 44 besser aufrechterhalten. Die Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde während der Verlängerung der Studie bis einschließlich Woche 252 generell aufrechterhalten.

Immunogenität
Während der Be­handlung mit Us­te­ki­nu­mab können sich Antikörper ge­gen Us­te­ki­nu­mab entwickeln, die meist neu­tralisierend wirken. Die Bildung von Antikörpern ge­gen Us­te­ki­nu­mab ist sowohl mit ei­ner erhöhten Clearance als auch mit ei­ner verminderten Wirk­samkeit von Us­te­ki­nu­mab assoziiert, außer bei Patienten mit Morbus Crohn, bei denen keine verminderte Wirk­samkeit be­ob­ach­tet wurde. Es wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Antikörpern ge­gen Us­te­ki­nu­mab und dem Auftreten von Reaktionen an der In­jektionsstelle festgestellt.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Us­te­ki­nu­mab eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Indikation Morbus Crohn gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Us­te­ki­nu­mab wurde in ei­ner Zwischenanalyse ei­ner multizentrischen Phase-3-Studie (UNITI-Jr) bei 48 Kindern und Jugendlichen mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem aktiven Morbus Crohn (definiert als Paediatric Crohn's Disease Activity Index [PCDAI]-Score > 30) und ei­nem Körpergewicht von mindestens 40 kg über einen Be­handlungszeitraum von 52 Wochen (8 Wochen Induktions- und 44 Wochen Erhaltungsbehandlung) beurteilt. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten entweder unzureichend auf eine vorangegangene konventionelle Therapie oder ein Biologikum zur Be­handlung des Morbus Crohn angesprochen oder wiesen eine Unverträglichkeit auf. Die Studie umfasste eine offene Induktionsbehandlung mit ei­ner intravenösen Us­te­ki­nu­mab-Einzeldosis von et­wa 6 mg/kg (siehe Abschnitt 4.2), gefolgt von ei­nem ran­do­mi­sier­ten dop­pel­blinden subkutanen Erhaltungsschema mit 90 mg Us­te­ki­nu­mab, das entweder alle 8 oder alle 12 Wochen an­ge­wendet wurde.

Wirk­samkeitsergebnisse
Der primäre Endpunkt der Studie war die klinische Remission in Induktionswoche 8 (definiert als PCDAI-Score ≤ 10). Der An­teil der Patienten, die eine klinische Remission erreichten, betrug 52,1 % (25/48) und ist vergleichbar mit dem An­teil, der in den Phase-3-Studien zu Us­te­ki­nu­mab bei Erwachsenen be­ob­ach­tet wurde.

Ein klinisches Ansprechen wurde bereits in Woche 3 be­ob­ach­tet. Der An­teil der Patienten, die in Woche 8 ein klinisches Ansprechen zeigten (definiert als eine Verringerung des PCDAI-Scores um > 12,5 Punkte ge­genüber dem Ausgangswert bei ei­nem PCDAI-Gesamtscore von maximal 30), betrug 93,8 % (45/48).

In Tabelle 11 sind die Analysen bezüglich der sekundären Endpunkte bis Erhaltungswoche 44 dargestellt.

Tabelle 11 Zusammenfassung der sekundären Endpunkte bis Erhaltungswoche 44

^* Klinische Remission ist definiert als PCDAI-Score ≤ 10 Punkte.
^§ Cor­ti­co­ste­roidfreie Remission ist definiert als PCDAI-Score ≤ 10 Punkte und keine Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den über einen Zeitraum von mindestens 90 Tagen vor Woche M-44.
^† Klinisches Ansprechen ist definiert als eine Verringerung des PCDAI-Scores ≥ 12,5 Punkte ge­genüber dem Ausgangswert bei ei­nem PCDAI-Gesamtscore von maximal 30.
^£ Endoskopisches Ansprechen ist definiert als eine Verringerung des SES-CD-Scores ≥ 50 % oder des SES-CD-Scores ≤ 2 bei Patienten mit ei­nem SES-CD-Score ≥ 3 zum Ausgangszeitpunkt.

Anpassung der Dosierungsfrequenz
Die Patienten, die die Erhaltungstherapie erhalten haben und basierend auf dem PCDAI-Score einen Verlust des Ansprechens (loss of response, LOR) aufwiesen, waren für eine Dosis­an­pas­sung geeignet. Die Patienten wurden entweder von der Be­handlung alle 12 Wochen auf alle 8 Wochen umgestellt oder blieben auf der Be­handlung alle 8 Wochen (Scheinanpassung). Zwei Patienten wurden auf ein kürzeres Dosierungsintervall eingestellt. Bei diesen Patienten wurde 8 Wochen nach der Dosis­an­pas­sung bei 100 % (2/2) der Patienten eine klinische Remission erreicht.

Das Sicherheitsprofil des Induktionsdosisschemas und der beiden Erhaltungsdosierungen bei Kindern und Jugendlichen mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 40 kg ist mit dem Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten mit Morbus Crohn vergleichbar (siehe Abschnitt 4.8).

Entzündungsmarker in Serum und Fäzes
Die mittlere Veränderung in Erhaltungswoche 44 gegenüber dem Ausgangswert betrug bei den Kon­zen­tra­tio­nen von C-reaktivem Pro­te­in (CRP) und fäkalem Calprotectin -11,17 mg/l (24,159) bzw. -538,2 mg/kg (1 271,33).

Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Bei den IMPACT-III-Scores insgesamt und bei allen Unterkategorien (Darmbeschwerden, ermüdungsbedingte systemische Symptome und Wohlbefinden) zeigten sich nach 52 Wochen klinisch bedeutsame Verbesserungen.

Resorption
Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tion (t_max) betrug 8,5 Tage bei gesunden Personen, denen eine Einzeldosis von 90 mg subkutan verabreicht wurde. Bei Patienten mit Psoriasis waren die medianen t_max-Werte von Us­te­ki­nu­mab nach ei­ner einzelnen subkutanen Ver­ab­rei­chung von entweder 45 mg oder 90 mg mit denen gesunder Personen vergleichbar.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Us­te­ki­nu­mab nach ei­ner einzelnen subkutanen Gabe wurde bei Patienten mit Psoriasis auf 57,2 % geschätzt.

Verteilung
Das mediane Verteilungsvolumen lag in der ter­mi­na­len Phase (V_z) nach ei­ner einzelnen intravenösen Gabe bei Patienten mit Psoriasis zwischen 57 und 83 ml/kg.

Biotransformation
Der genaue Stoffwechselweg von Us­te­ki­nu­mab ist nicht bekannt.

Elimination
Die mediane systemische Clearance (CL) lag nach ei­ner einzelnen intravenösen Ver­ab­rei­chung an Patienten mit Psoriasis zwischen 1,99 und 2,34 ml/Tag/kg. Die mediane Halbwertszeit (t_1/2) von Us­te­ki­nu­mab betrug bei Patienten mit Psoriasis, psoriatischer Ar­thri­tis oder Morbus Crohn ungefähr 3 Wochen und bewegte sich in allen Studien zu Psoriasis und psoriatischer Ar­thri­tis zwischen 15 und 32 Tagen. In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse betrugen bei Patienten mit Psoriasis apparente Clearance (CL/F) und apparentes Verteilungsvolumen (V/F) 0,465 l/Tag bzw. 15,7 l. Die CL/F von Us­te­ki­nu­mab wurde nicht vom Geschlecht beeinflusst. Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass es einen Trend zu ei­ner hö­he­ren Us­te­ki­nu­mab-Clearance bei Patienten gab, die positiv auf Us­te­ki­nu­mab-Antikörper getestet wurden.

Dosislinearität
Die systemische Verfügbarkeit von Us­te­ki­nu­mab (C_max und AUC) erhöhte sich ungefähr dosisproportional nach ei­ner einzelnen intravenösen Ver­ab­rei­chung von Dosen zwischen 0,09 mg/kg und 4,5 mg/kg oder nach ei­ner einzelnen subkutanen Ver­ab­rei­chung von Dosen zwischen ungefähr 24 mg und 240 mg.

Einzeldosis versus Mehrfachdosen
Se­rum­kon­zen­tra­tionszeitprofile von Us­te­ki­nu­mab nach Ver­ab­rei­chung ei­ner einzelnen oder mehre­rer subkutaner Dosen waren im Allgemeinen vorhersagbar. Bei Patienten mit Psoriasis wurden Steady-State-Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Us­te­ki­nu­mab nach initialen subkutanen Dosen in Woche 0 und 4, gefolgt von ei­ner Dosis alle 12 Wochen bis Woche 28 erreicht. Die medianen Steady-State-Talkon­zentrationen bewegten sich zwischen 0,21 μg/ml und 0,26 μg/ml (45 mg) und zwischen 0,47 μg/ml und 0,49 μg/ml (90 mg). Bei ei­ner subkutanen Ver­ab­rei­chung alle 12 Wochen kam es im Zeitverlauf zu kei­ner offensichtlichen Akkumulation der Serum-Us­te­ki­nu­mab-Kon­zen­tra­tion.

Beginnend in Woche 8 wurden Patienten mit Morbus Crohn nach ei­ner intravenösen Dosis von ~ 6 mg/kg alle 8 oder 12 Wochen subkutane Erhaltungsdosen von 90 mg Us­te­ki­nu­mab verabreicht. Die Steady-State-Us­te­ki­nu­mab-Kon­zen­tra­tion wurden bis zu Beginn der zweiten Erhaltungsdosis erreicht. Bei Patienten mit Morbus Crohn bewegten sich die medianen Steady-State-Talkon­zentrationen zwischen 1,97 μg/ml und 2,24 μg/ml bzw. 0,61 μg/ml und 0,76 μg/ml bei 90 mg Us­te­ki­nu­mab alle 8 Wochen oder alle 12 Wochen. Die Steady-State-Talkon­zentrationen von Us­te­ki­nu­mab waren nach 90 mg Us­te­ki­nu­mab alle 8 Wochen mit hö­he­ren klinischen Remissionsraten verbunden als die Steady-State-Talkon­zentrationen nach 90 mg alle 12 Wochen.

Auswirkung des Gewichts auf die Pharmakokinetik
In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von Psoriasis-Patienten wurde festgestellt, dass das Körpergewicht die bedeutendste Kovariable ist, die die Clearance von Us­te­ki­nu­mab beeinflusst. Die mediane CL/F war bei Patienten mit ei­nem Gewicht > 100 kg um ungefähr 55 % höher als bei Patienten mit ei­nem Gewicht ≤ 100 kg. Das mediane V/F war bei Patienten mit ei­nem Gewicht > 100 kg ungefähr 37 % höher als bei Patienten mit ei­nem Gewicht ≤ 100 kg. Die medianen Talkon­zentrationen von Us­te­ki­nu­mab waren bei Patienten mit hö­he­rem Gewicht (> 100 kg) in der 90-mg-Grup­pe mit denen von Patienten mit ei­nem nied­ri­geren Gewicht (≤ 100 kg) in der 45-mg-Grup­pe vergleichbar. Eine konfirmatorische populationspharmakokinetische Analyse der Daten von Patienten mit psoriatischer Ar­thri­tis ergab ähnliche Ergebnisse.

Anpassung der Dosierfrequenz
Basierend auf be­ob­ach­teten Daten und PK-Analysen der Population bei Patienten mit Morbus Crohn hatten ran­do­mi­sier­te Patienten, die ihr Ansprechen auf die Be­handlung verloren, im Laufe der Zeit nied­ri­gere Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Us­te­ki­nu­mab als Patienten, die ihr Ansprechen nicht verloren haben. Bei Morbus Crohn war die Dosis­an­pas­sung von 90 mg alle 12 Wochen auf 90 mg alle 8 Wochen mit ei­nem Anstieg der Tal-Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Us­te­ki­nu­mab und ei­ner damit verbundenen Erhöhung der Wirk­samkeit assoziiert.

Besondere Patientengruppen
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Le­berfunktion vor. Es wurden keine spezifischen Studien mit älteren Patienten durchgeführt.

Die Pharmakokinetik von Us­te­ki­nu­mab war bei Patienten mit Psoriasis mit asi­atischer und nicht-asi­atischer Herkunft generell vergleichbar.

Bei Patienten mit Morbus Crohn wurde die Variabilität der Clearance von Us­te­ki­nu­mab durch Körpergewicht, Se­rum­kon­zen­tra­tion von Al­bu­min, Geschlecht und Antikörperstatus ge­genüber Us­te­ki­nu­mab beeinflusst; dabei war das Körpergewicht die wichtigste Kovariable, die das Verteilungsvolumen beeinflusste. Zusätzlich wurde die Clearance bei Morbus Crohn durch C-reaktives Pro­te­in, den TNFα-Antagonisten-Versagerstatus und ethnische Zugehörigkeit (asi­atisch versus nicht-asi­atisch) beeinflusst. Der Einfluss dieser Kovariablen lag innerhalb von ± 20 % des typischen oder Referenzwertes des jeweiligen PK-Parameters, so dass eine Dosis­an­pas­sung für diese Kovariablen nicht gerechtfertigt ist. Die gleichzeitige Anwendung von Immunmodulatoren hatte keinen signifikanten Effekt auf die Disposition von Us­te­ki­nu­mab.

In der populationspharmakokinetischen Analyse gab es keine Hinweise auf eine Auswirkung von Tabak oder Al­ko­hol auf die Pharmakokinetik von Us­te­ki­nu­mab.

Die Serum-Us­te­ki­nu­mab-Kon­zen­tra­tio­nen bei Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 17 Jahren mit Psoriasis, die mit der empfohlenen gewichtsbasierten Dosis behandelt wurden, waren im Allgemeinen mit der erwachsener Patienten mit Psoriasis vergleichbar, die mit der Dosis für Erwachsene behandelt wurden. Die Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Us­te­ki­nu­mab waren bei Kindern und Jugendlichen zwischen 12 und 17 Jahren mit Psoriasis (CADMUS), die mit der Hälfte der empfohlenen gewichtsbasierten Dosis behandelt wurden, im Allgemeinen nied­ri­ger als die der erwachsenen Patienten.

Die Steady-State-Se­rum­kon­zen­tra­tionen bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohn und mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 40 kg waren mit denen erwachsener Patienten mit Morbus Crohn vergleichbar.

Regulierung von CYP450-En­zy­men
Die Auswirkungen von IL-12 oder IL-23 auf die Regulierung von CYP450-En­zy­men wurden in ei­ner In-vitro-Studie an hu­manen Hepatozyten untersucht. Sie zeigte, dass IL-12 und/oder IL-23 bei Kon­zen­tra­tio­nen von 10 ng/ml die hu­manen CYP450-Enzymaktivitäten (von CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, oder 3A4) nicht ändern (siehe Abschnitt 4.5).

In ei­ner offenen Phase-1-Studie zu Arzneimit­telwechselwirkungen (Studie CNTO1275CRD1003) wurde der Effekt von Us­te­ki­nu­mab auf die Ak­ti­vi­täten von Cytochrom-P450-En­zy­men nach der Induktions- und Erhaltungsdosis bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn (n = 18) untersucht. Es wurden keine klinisch signifikanten Ver­än­de­run­gen in der Exposition ge­genüber Koffein (CYP1A2-Substrat), War­farin (CYP2C9-Substrat), Ome­pra­zol (CYP2C19-Substrat), Dextro­methor­phan (CYP2D6-Substrat) oder Mi­da­zo­lam (CYP3A-Substrat) bei gleichzeitiger Anwendung von Us­te­ki­nu­mab in der zugelassenen empfohlenen Dosierung bei Patienten mit Morbus Crohn be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.5).

Basierend auf den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität, einschließlich Beurteilung der Sicherheitspharmakologie, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren (z. B. Organtoxizität) für den Men­schen erkennen. In Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität mit Cynomolgus-Affen wurden weder unerwünschte Wirkungen auf die männlichen Fertilitätsindices noch Geburtsdefekte oder Entwicklungstoxizität be­ob­ach­tet. Bei Anwendung ei­nes analogen IL-12/23-Antikörpers bei Mäusen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die weib­li­chen Fertilitätsindices be­ob­ach­tet.

Die Dosen in tierexperimentellen Studien waren bis zu ca. 45‑fach höher als die höchste äquivalente Dosis, die Psoriasis-Patienten verabreicht werden soll, und resultierten bei Affen in mehr als 100‑fach hö­he­ren als die bei Men­schen be­ob­ach­teten Spitzenkon­zentrationen im Serum.

Studien zur Karzinogenität wurden mit Us­te­ki­nu­mab aufgrund des Mangels an geeigneten Modellen für einen Antikörper ohne Kreuzreaktivität auf Nager-IL-12/23-p40 nicht durchgeführt.

His­ti­din
His­ti­din­mo­no­hy­dro­chlo­rid-Mo­no­hy­drat
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Sac­cha­ro­se
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Usymro 45 mg In­jektionslösung
2 Jahre

Usymro 45 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze
3 Jahre

Usymro 90 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze
2 Jahre

Die einzelnen Fertigspritzen kön­nen einmalig bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) für maximal 40 Tage gelagert werden. Dabei sind sie zum Schutz vor Licht im Originalkarton aufzubewahren. Notieren Sie das Datum, an dem die Fertigspritze aus dem Kühlschrank entnommen wurde, sowie das Verfalldatum bei Lagerung bei Raumtemperatur in dem dafür vorgesehenen Feld auf dem Umkarton. Das Verfalldatum bei Lagerung bei Raumtemperatur darf das auf dem Karton aufgedruckte ursprüngliche Verfalldatum nicht überschreiten. Sobald eine Spritze bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) gelagert wurde, soll sie nicht mehr in den Kühlschrank zurückgelegt werden. Entsorgen Sie die Spritze, wenn sie nicht innerhalb der 40-tägigen Lagerung bei Raumtemperatur oder bis zum ursprünglichen Verfalldatum verwendet wird, je nachdem welcher Zeitpunkt früher liegt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche oder die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Bei Bedarf kön­nen die einzelnen Fertigspritzen bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) gelagert werden (siehe Abschnitt 6.3).

Usymro 45 mg In­jektionslösung
0,5 ml Lö­sung in ei­ner 2–ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Glas, die mit ei­nem be­schich­teten Chlorobu­tylgummistopfen verschlossen ist.

Usymro 45 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze
0,5 ml Lö­sung in ei­ner 1–ml-Spritze aus Typ-I-Glas mit ei­ner daran befestigten Edelstahlnadel und ei­ner Nadelhülle, die Kaut­schuk (ein Latexderivat) enthält. Die Spritze ist mit ei­nem passiven Sicherheitsschutz versehen.

Usymro 90 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze
1 ml Lö­sung in ei­ner 1–ml-Spritze aus Typ-I-Glas mit ei­ner daran befestigten Edelstahlnadel und ei­ner Nadelhülle, die Kaut­schuk (ein Latexderivat) enthält. Die Spritze ist mit ei­nem passiven Sicherheitsschutz versehen.

Usymro ist in ei­ner Packung mit 1 Durchstechflasche oder in ei­ner Packung mit 1 Fertigspritze erhältlich.

Die Lö­sung in der Usymro-Durchstechflasche oder Fertigspritze darf nicht geschüttelt werden. Die Lö­sung muss vor der subkutanen Ver­ab­rei­chung visuell auf Schwebstoffe oder Verfärbung überprüft werden. Die Lö­sung ist klar bis leicht opaleszierend, farblos bis hellgelb. Dieses Aussehen ist für proteinhaltige Lö­sungen nicht ungewöhnlich. Das Arzneimit­tel darf nicht verwendet werden, wenn die Lö­sung verfärbt oder trübe ist oder wenn sie Schwebstoffe aufweist. Vor der Ver­ab­rei­chung soll Usymro Raumtemperatur erreichen (ungefähr eine halbe Stunde). Detaillierte Angaben zur Anwendung sind in der Gebrauchsinformation zur Verfügung gestellt.

Usymro enthält keine Konservierungsstoffe. Daher sollen nicht verwendete Arzneimit­telreste, die in der Durchstechflasche und der Spritze verblieben sind, nicht weiterverwendet werden. Usymro wird als ste­rile Durchstechflasche oder Fertigspritze zum Einmalgebrauch geliefert. Fertigspritze, Nadel und Durchstechflasche dürfen niemals wiederverwendet werden. Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Bei Verwendung der Einzeldosis-Durchstechflasche wird eine 1-ml-Spritze mit ei­ner 27-G-Nadel mit 13 mm Länge (½ Zoll) empfohlen.