Duaklir Genuair 340 Mikrogramm/12 Mikrogramm Pulver zur Inhalation

Duaklir Genuair ist indiziert als bronchodilatatorische Erhaltungstherapie zur Linderung von Symptomen bei Erwachsenen mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD).

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt eine Inhalation zweimal täglich.

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte sie so bald wie möglich nachgeholt und die folgende Dosis zur üblichen Zeit an­ge­wendet werden. Die folgende Dosis darf nicht verdoppelt werden, um die vergessene Dosis auszuglei­chen.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten sind keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sind keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung sind keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Duaklir Genuair bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren in der Indikation COPD.

Art der Anwendung

Zur Inhalation.

Patienten sollten in die korrekte Anwendung des Arzneimit­tels eingewiesen werden, da der Genuair-Inhalator möglicherweise anders funktioniert als die von den Patienten zuvor an­ge­wendeten Inhalatoren. Es ist wichtig, die Patienten anzuweisen, die Bedienungsanleitung in der Pa­ckungs­bei­lage zu lesen.
Vor der ersten Anwendung muss der verschlossene Beutel aufgerissen und der Inhalator entnommen werden. Der Beutel und das Trockenmit­tel sollten entsorgt werden.
Bedienungsanleitung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Asthma

Duaklir Genuair sollte nicht bei Asthma an­ge­wendet werden; es wurden keine klinischen Studien mit Duaklir Genuair bei Asthma durchgeführt.

Paradoxer Bron­cho­spas­mus

In klinischen Studien traten mit Duaklir Genuair in der empfohlenen Dosis keine paradoxen Bronchospasmen auf. Mit anderen Inhalationstherapien wurden jedoch paradoxe Bronchospasmen be­ob­ach­tet. Bei Auftreten von Bronchospasmen muss die Be­handlung abgebrochen und eine andere Therapie in Erwägung gezogen werden.

Nicht zur aku­ten Anwendung

Duaklir Genuair ist nicht zur Be­handlung von aku­ten Bron­cho­spas­mus-Anfällen indiziert.

Kardiovaskuläre Wirkungen
β₂-Adrenozeptoragonisten kön­nen bei einigen Patienten einen Anstieg von Pulsfrequenz und Blutdruck, Ver­än­de­run­gen im Elek­tro­kar­dio­gramm (EKG), wie beispielsweise eine T-Wellen-Abflachung, eine ST-Senkung und ein verlängertes QTc-Intervall, verursachen. Bei Auftreten solcher Wirkungen kann es notwendig werden, die Be­handlung abzubrechen. Lang wirksame β₂‑Adrenozeptoragonisten sollten mit Vorsicht an­ge­wendet werden bei Patienten mit ei­ner aktuell be­ste­henden oder früher aufgetretenen Verlängerung des QTc-Intervalls bzw. bei Patienten unter Therapie mit Arzneimit­teln, die das QTc-Intervall beeinflussen (siehe Abschnitt 4.5).
Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, einschließlich Vor­hof­flim­mern und paroxysmaler Tachykardie, wurden nach der Gabe von Duaklir Genuair be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Daher ist Duaklir Genuair mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit anamnestisch bekannten Herz­rhyth­mus­stö­run­gen oder Risikofak­toren für Herz­rhyth­mus­stö­run­gen.

Systemische Wirkungen

Duaklir Genuair sollte bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Er­krankungen, Krampfleiden, Thyreotoxikose und bei Patienten mit Phäochromozytom nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Bei Anwendung hoher Dosen von β₂-Adrenozeptoragonisten kön­nen Wirkungen auf den Stoffwechsel, wie Hyper­gly­kä­mie und Hypokaliämie, be­ob­ach­tet werden. In klinischen Phase-III-Studien war die Inzidenz deutlicher Anstiege des Blutzuckerspiegels unter Duaklir Genuair gering (0,1 %) und ähnlich wie unter Placebo. Hypokaliämie ist für gewöhnlich vorübergehend und erfordert keine Supplementierung. Bei Patienten mit schwerer COPD kann die Hypokaliämie durch Hypoxie und Begleitbehandlungen verschärft werden (siehe Abschnitt 4.5). Hypokaliämie erhöht die Anfälligkeit für Herz­rhyth­mus­stö­run­gen.
Auf Grund sei­ner anticho­linergen Wirkung sollte Duaklir Genuair bei Patienten mit symptomatischer Prostatahyperplasie, Harnretention oder mit Eng­win­kel­glau­kom (selbst wenn der direkte Kontakt des Arzneimit­tels mit den Augen sehr unwahrscheinlich ist) mit Vorsicht an­ge­wendet werden.
Mundtro­ckenheit, wie sie im Zusammenhang mit ei­ner anticho­linergen Therapie be­ob­ach­tet wurde, kann langfristig mit Zahnkaries assoziiert sein.

Lac­to­segehalt

Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se­in­to­le­ranz, völligem Lactasemangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht anwenden.

Arzneimit­tel zur Be­handlung von COPD

Die gleichzeitige Anwendung von Duaklir Genuair mit anderen Arzneimit­teln, die Anticho­linergika und/oder lang wirksame β₂-Adrenozeptor-Agonisten enthalten, wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.

Obwohl keine formalen In-vivo-Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt wurden, wurde Duaklir Genuair gleichzeitig mit anderen Arzneimit­teln ge­gen COPD einschließlich kurz wirksamen β₂-adrenergen Bronchodilatatoren, Methylxanthinen sowie oralen und inhalierten Steroiden an­ge­wendet, ohne dass Arzneimit­telwechselwirkungen klinisch nachgewiesen werden konnten.

Be­handlung mit Hypokaliämie-verursachenden Arzneimit­teln

Die gleichzeitige Be­handlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht-kaliumsparenden Diuretika kann eine mögliche hypokaliämische Wirkung von β₂-Adrenozeptoragonisten verstärken. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimit­tel nur mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Betablocker

Betablocker kön­nen die Wirkung von β₂-Adrenozeptoragonisten abschwächen oder ihr entge­genwirken. Wird die Anwendung von Be­ta­blo­ckern (einschließlich Augentropfen) notwendig, so sollten kardioselektive Betablocker bevorzugt werden, wobei auch bei deren Anwendung Vorsicht geboten ist.

Andere pharmakodynamische Interaktionen

Duaklir Genuair sollte bei Patienten, die mit Arzneimit­teln behandelt werden, welche bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern (wie beispielsweise Mo­no­amin­oxi­da­se-Hem­mer, trizyklische Antidepressiva, Antihistaminika oder Ma­kro­li­de), nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da die Wirkung von Formoterol (ein Be­stand­teil von Duaklir Genuair) auf das kardiovaskuläre System durch diese Arzneimit­tel verstärkt werden kann. Arzneimit­tel, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, sind mit ei­nem erhöhten Risiko für ven­trikuläre Rhythmusstörungen verbunden.

Stoffwechselinteraktionen

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass nicht zu erwarten ist, dass Acli­di­ni­um oder seine Metaboliten bei Dosierung im therapeutischen Bereich Wechselwirkungen mit P-Gly­co­pro­tein-(P-gp-)Substraten oder mit durch Cytochrom-P-450-En­zy­me (CYP450-En­zy­me) oder Es­te­ra­sen metabolisierten Arzneimit­teln hervorrufen. In therapeutisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen führt Formoterol zu kei­ner Hemmung der CYP450-En­zy­me (siehe Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Duaklir Genuair bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Fetotoxizität für Acli­di­ni­um nur bei Dosisspiegeln gezeigt, die viel höher als die maximale Humanexposition waren; und unerwünschte Wirkungen von Formoterol in Reproduktionsstudien nur bei sehr hohen systemischen Expositionsspiegeln (siehe Abschnitt 5.3).

Duaklir Genuair darf während der Schwangerschaft nur dann an­ge­wendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen die po­ten­ziellen Risiken überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Acli­di­ni­um (und/oder seine Metaboliten) oder Formoterol in die Muttermilch sezerniert wird. Da Studien an Ratten die Ausscheidung geringer Men­gen Acli­di­ni­um (und/oder sei­ner Metaboliten) sowie Formoterol in die Milch gezeigt haben, darf die Anwendung von Duaklir Genuair durch stillende Frauen nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Frau größer ist als jedmögliches Risiko für den Säugling.

Fertilität

Studien mit Ratten haben eine leichte Reduzierung der Fertilität nur bei Dosisspiegeln gezeigt, die viel höher waren als die maximale Humanexposition für Acli­di­ni­um und Formoterol (siehe Abschnitt 5.3). Es gilt als unwahrscheinlich, dass Duaklir Genuair bei Anwendung in der empfohlenen Dosierung die Fertilität bei Men­schen beeinflusst.

Duaklir Genuair hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Das Auftreten von Verschwommensehen oder Schwindel kann die Verkehrstüchtigkeit oder die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Die Darstellung des Sicherheitsprofils beruht auf Er­fahrungen mit Duaklir Genuair sowie seinen einzelnen Be­stand­tei­len.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Sicherheitsrelevante Daten über Duaklir Genuair in der empfohlenen therapeutischen Dosis liegen für eine Exposition bis zu 12 Monaten aus klinischen Studien sowie aus Er­fahrungen nach Markteinführung vor.

Die mit der Anwendung von Duaklir Genuair verbundenen Nebenwirkungen waren vergleichbar mit denen sei­ner einzelnen Be­stand­tei­le. Da Duaklir Genuair die Wirkstoffe Acli­di­ni­um und Formoterol enthält, können die mit diesen Be­stand­tei­len verbundenen unerwünschten Wirkungen in gleicher Art und Schwere auch für Duaklir Genuair erwartet werden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Duaklir Genuair sind Naso­pha­ryn­gi­tis (7,9 %) und Kopf­schmerzen (6,8 %).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Das klinische Entwicklungsprogramm zu Duaklir Genuair wurde an Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer COPD durchgeführt. Insgesamt wurden 1.222 Patienten mit Duaklir Genuair 340 Mi­kro­gramm/12 Mi­kro­gramm behandelt. Die den Nebenwirkungen zugeordneten Häufigkeitsangaben basieren auf den Rohinzidenzraten, die in gepoolten Analysen von ran­do­mi­sier­ten, Placebo-kontrollierten klinischen Phase-III-Studien mit Duaklir Genuair 340 Mi­kro­gramm/12 Mi­kro­gramm mit mindestens 6 Monaten Dauer be­ob­ach­tet wurden, oder auf Er­fahrungen mit den Einzelwirkstoffen oder auf Ergebnissen von nach dem Inverkehrbringen durchgeführten Studien.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Be­handlung ei­ner Überdosierung mit Duaklir Genuair vor. Hohe Dosierungen Duaklir Genuair kön­nen zu übersteigerten anticho­linergen und/oder β₂-adrenergen Anzeichen und Symptomen führen; zu den häufigsten dieser Anzeichen und Symptome gehören verschwommenes Sehen, Mundtro­ckenheit, Übelkeit, Mus­kel­krämpfe, Tremor, Kopf­schmerzen, Palpitationen und Blut­hoch­druck.
Im Falle ei­ner Überdosierung ist Duaklir Genuair abzusetzen. Eine unterstützende und symptomatische Be­handlung ist indiziert.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel bei obstruktiven Atem­wegs­er­krankungen, Sympathomimetika in Kombination mit Anticho­linergika, ATC-Code: R03AL05

Wirkmechanismus

Duaklir Genuair enthält zwei Bronchodilatatoren: Acli­di­ni­um ist ein lang wirksamer Muskarin-Rezeptor-Antagonist (auch als Anticho­linergikum bezeichnet) und Formoterol ein lang wirksamer β₂-Adrenozeptoragonist. Die Kombination dieser Sub­stan­zen mit un­ter­schied­lichen Wirkmechanismen führt zu ei­ner additiven Wirk­samkeit im Vergleich zur Anwendung ei­ner der beiden Be­stand­tei­le allein. Auf Grund der un­ter­schied­lichen Dich­te von Muskarin-Re­zep­tor­en und β₂-Adrenozeptoren in den zen­tra­len und peripheren Atemwegen der Lunge wird für Muskarinrezeptor-Antagonisten eine stärkere Wirkung bezüglich der Relaxation der zen­tra­len Atemwege erwartet, wohinge­gen für β₂-Adrenozeptoragonisten eine stärkere relaxierende Wirkung auf die peripheren Atemwege erwartet wird; die Relaxation sowohl der zen­tra­len als auch der peripheren Atemwege mit­tels ei­nes Kombinationspräparats trägt wahrscheinlich zur günstigen Wirkung auf die Lungenfunktion bei.
Weitere Informationen über diese beiden Sub­stan­zen sind weiter unten im Text zu finden.

Ac­li­di­nium­bro­mid ist ein kompetitiver, selektiver Muskarinrezeptor-Antagonist mit längerer Verweildauer an den M₃-Re­zep­tor­en als an den M₂-Re­zep­tor­en. M₃-Re­zep­tor­en regeln die Kontraktion der glatten Muskulatur der Luftwege. Inhaliertes Ac­li­di­nium­bro­mid wirkt lokal in den Lungen, wo es an die M₃-Re­zep­tor­en der glatten Bronchialmuskulatur antagonistisch bindet und eine Bronchodilatation bewirkt. Es wurde außerdem gezeigt, dass Acli­di­ni­um die Symptome von COPD-Patienten lindert, deren krankheitsspezifischen Gesundheitszustand verbessert, die Exazerbationsrate re­du­ziert und die Belastungstoleranz erhöht. Da Ac­li­di­nium­bro­mid schnell im Plasma abgebaut wird, treten wenige systemische anticho­linerge Nebenwirkungen auf.

Formoterol ist ein potenter selektiver β₂-Adrenozeptoragonist. Die Bronchodilatation wird durch eine direkte Relaxation der glatten Atemwegsmuskulatur induziert, da die Kon­zen­tra­tion des zyklischen Ade­no­sinmonophos­phats (cAMP) durch die Adenylatcyclase-Aktivierung erhöht wird. Neben ei­ner Verbesserung der Lungenfunktion konnte bei COPD-Patienten durch Be­handlung mit Formoterol auch eine Linderung der Symptome und eine gesteigerte Lebensqualität nachgewiesen werden.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Wirk­samkeitsstudien haben gezeigt, dass Duaklir Genuair klinisch bedeutsame Verbesserungen der Lungenfunktion (ge­mes­sen am for­cier­ten exspiratorischen Volumen in ei­ner Sekunde [FEV₁]) über eine Dauer von zwölf Stunden nach der Anwendung bewirkt.

Duaklir Genuair zeigte im Vergleich zu Placebo einen schnellen Wirkungseintritt innerhalb von fünf Minuten nach der ersten Inhalation (p < 0,0001). Der für Duaklir Genuair be­ob­ach­tete Wirkungseintritt war vergleichbar mit der Wirkung des schnell wirksamen β₂-Agonisten Formoterol 12 Mi­kro­gramm. Maximale bronchodilatatorische Wirkungen (peak FEV₁) im Vergleich zur Baseline wurden ab dem ersten Tag (304 ml) nachgewiesen und über den sechsmonatigen Be­handlungszeitraum aufrechterhalten (326 ml).

Elek­tro­phy­sio­lo­gie des Herzens
Im Rahmen von Phase III-Studien mit ei­ner Laufzeit zwischen sechs und zwölf Monaten an insgesamt et­wa 4.000 COPD-Patienten wurden bei der Anwendung von Duaklir Genuair im Vergleich zu Acli­di­ni­um, Formoterol und Placebo keine klinisch relevanten Auswirkungen auf EKG-Parameter (einschließlich QT-Intervall) be­ob­ach­tet. Bei ei­ner Subpopulation von 551 Patienten, von denen 114 Duaklir Genuair zweimal täglich erhielten, wurden bei ei­nem 24-stündigen Langzeit-EKG keine klinisch signifikanten Auswirkungen von Duaklir Genuair auf den Herzrhythmus be­ob­ach­tet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase III schloss et­wa 4.000 Patienten mit ei­ner klinisch diagnostizierten COPD ein und umfasste zwei sechsmonatige ran­do­mi­sier­te, placebo- und aktiv-kontrollierte Studien (ACLIFORM-COPD und AUGMENT), eine sechsmonatige Verlängerungsstudie zur AUGMENT-Studie sowie eine wei­te­re zwölfmonatige ran­do­mi­sier­te, kontrollierte Studie. In diesen Studien war den Patienten eine Fortsetzung ihrer ein­ge­stel­lten Be­handlung mit inhalierten Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, oralen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den in nied­ri­ger Dosierung, Sauer­stofftherapie (falls weni­ger als 15 Std./Tag) oder Methylxanthinen sowie der Einsatz von Sal­bu­ta­mol als Notfallmedikation gestattet.

Die Wirk­samkeit wurde anhand von Messungen der Lungenfunktion, der klinischen Symptomatik, des krankheitsspezifischen Gesundheitszustands, der Verwendung von Notfallmedikation und des Auftretens von Exazerbationen bewertet. In Langzeitsicherheitsstudien erwies sich Duaklir Genuair über einen einjährigen Be­handlungszeitraum als dauerhaft wirksam, ohne dass sich Anzeichen für Tachyphylaxie ergaben.

Auswirkungen auf die Lungenfunktion
Duaklir Genuair 340 Mi­kro­gramm/12 Mi­kro­gramm zweimal täglich bewirkte im Vergleich zu Placebo eine anhaltende klinisch bedeutsame Verbesserung der Lungenfunktion (ge­mes­sen am FEV₁, der for­cier­ten Vitalkapazität und der inspiratorischen Kapazität). In Phase-III-Studien wurde eine klinisch bedeutsame bronchodilatatorische Wirkung innerhalb von fünf Minuten nach Anwendung der ersten Dosis be­ob­ach­tet; die Bronchodilatation hielt über das gesamte Dosierungsintervall an. Es wurde eine anhaltende Wirkung über die Dauer der sechsmonatigen wie auch der einjährigen Phase-III-Studien be­ob­ach­tet.

In beiden sechsmonatigen pivotalen Phase-III-Studien wurden zum Nachweis des jeweiligen Beitrags von Formoterol und Acli­di­ni­um zur bronchodilatatorischen Wirkung von Duaklir Genuair das FEV₁ eine Stunde nach Anwendung und das FEV₁ vor Anwendung der Dosis (trough FEV₁) (im Vergleich zu Acli­di­ni­um 400 Mi­kro­gramm bzw. Formoterol 12 Mi­kro­gramm) als co-primäre Endpunkte definiert.

In der ACLIFORM-COPD-Studie bewirkte Duaklir Genuair eine Verbesserung des FEV₁ eine Stunde nach Anwendung von 299 ml bzw. 125 ml ge­genüber Placebo bzw. Acli­di­ni­um (je­weils p < 0,0001) sowie eine Verbesserung des trough FEV₁ von 143 ml bzw. 85 ml ge­genüber Placebo bzw. Formoterol (je­weils p < 0,0001). In der AUGMENT-Studie bewirkte Duaklir Genuair eine Verbesserung des FEV₁ eine Stunde nach Anwendung von 284 ml bzw. 108 ml ge­genüber Placebo bzw. Acli­di­ni­um (je­weils p < 0,0001) sowie eine Verbesserung des trough FEV₁ von 130 ml ge­genüber Placebo (p < 0,0001) und 45 ml ge­genüber Formoterol (p = 0,01).

Linderung der Symptome und Verbesserung des krankheitsspezifischen Gesundheitszustands

Atemnot und andere klinische Symptomatik:
Für Duaklir Genuair wurde eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Atemnot (ge­mes­sen anhand des Transitional Dyspnoea Index [TDI]) mit ei­ner Verbesserung des TDI-Focal-Scores nach sechs Monaten um 1,29 Ein­hei­ten im Vergleich zu Placebo in der ACLIFORM-COPD-Studie (p < 0,0001) und um 1,44 Ein­hei­ten in der AUGMENT-Studie (p < 0,0001) festgestellt. Der prozentuale An­teil der Patienten mit klinisch bedeutsamen Verbesserungen des TDI-Focal-Scores (definiert als Zunahme um mindestens eine Einheit) war sowohl in der Studie ACLIFORM-COPD (64,8 % vs. 45,5 %; p < 0,001) als auch in der Studie AUGMENT (58,1 % vs. 36,6 %; p < 0,0001) mit Duaklir Genuair höher als mit Placebo.

Die gepoolte Auswertung dieser zwei Studien zeigte, dass Duaklir Genuair mit ei­ner statistisch signifikant größeren Verbesserung des fokalen TDI-Focal-Scores ge­genüber Acli­di­ni­um (0,4 Ein­hei­ten, p = 0,016) oder Formoterol (0,5 Ein­hei­ten, p = 0,009) einhergeht. Außerdem erreichte bei Be­handlung mit Duaklir Genuair ein hö­he­rer Prozentsatz der Patienten eine klinisch bedeutsame Verbesserung des TDI-Focal-Scores sowohl im Vergleich zu Acli­di­ni­um als auch zu Formoterol (61,9 % vs. 55,7 % bzw. 57,0 %; p = 0,056 bzw. p = 0,100).

Duaklir Genuair führte ge­genüber Placebo, Acli­di­ni­um und Formoterol zu ei­ner Verbesserung der täglichen COPD-Symptome wie „Atemnot“, „Brustkorbbeschwerden“, „Husten und Sputum“ (ge­mes­sen als E-RS-Gesamtscore) sowie der gesamten nächtlichen Symptome, der gesamten frühmorgendlichen Symptome und der Symptome, die morgendliche Ak­ti­vi­täten behindern. Diese Verbesserungen waren jedoch nicht immer statistisch signifikant. Acli­di­ni­um/Formoterol re­du­zierte die durchschnittliche Anzahl des nächtlichen Erwachens aufgrund von COPD nicht statistisch signifikant im Vergleich zu Placebo oder Formoterol.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität:
Eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (ge­mes­sen mit Hil­fe des St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]) konnte in der AUGMENT-Studie nachgewiesen werden, mit ei­ner Verbesserung des SGRQ-Gesamtscores im Vergleich zu Placebo um -4,35 Ein­hei­ten (p < 0,0001). Der prozentuale An­teil der Patienten in der AUGMENT-Studie, die eine klinisch bedeutsame Verbesserung des SGRQ-Gesamtscores ge­genüber der Baseline (definiert als eine Abnahme um mindestens vier Ein­hei­ten) erreichte, war mit Duaklir Genuair höher als mit Placebo (58,2 % vs. 38,7 %; p < 0,001). In der Studie ACLIFORM-COPD sank der SGRQ-Gesamtscore im Vergleich zu Placebo jedoch auf Grund ei­nes unerwartet starken Ansprechens auf Placebo (p = 0,598) nur geringfügig, und der prozentuale An­teil der Patienten, die klinisch bedeutsame Verbesserungen ge­genüber der Baseline erreichten, lag bei 55,3 % mit Duaklir Genuair und bei 53,2 % mit Placebo (p = 0,669).

In der gepoolten Analyse dieser beiden Studien zeigte sich, dass Duaklir Genuair eine stärkere Verbesserung des SGRQ-Gesamtscores ge­genüber Formoterol (-1,7 Ein­hei­ten; p = 0,018) oder Acli­di­ni­um (-0,79 Ein­hei­ten, p = 0,273) bewirkte. Außerdem erreichte bei Be­handlung mit Duaklir Genuair ein hö­he­rer Prozentsatz der Patienten eine klinisch bedeutsame Verbesserung des SGRQ-Gesamtscores sowohl im Vergleich zu Acli­di­ni­um als auch zu Formoterol (56,6 % vs. 53,9 % bzw. 52,2 %; p = 0,603 bzw. p = 0,270).

Reduzierung der COPD-Exazerbationen
Gepoolte Wirk­samkeitsanalysen der zwei sechsmonatigen Phase-III-Studien zeigten eine statistisch signifikante Reduzierung der Häufigkeit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Exazerbationen (die eine Be­handlung mit Antibiotika oder Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder eine Kran­ken­haus­ein­wei­sung erforderten) von 29 % für Duaklir Genuair im Vergleich zu Placebo (Häufigkeit pro Patient pro Jahr: 0,29 vs. 0,42; p = 0,036).

Außerdem bewirkte Duaklir Genuair eine ge­genüber Placebo statistisch signifikante Verzögerung der Zeitdauer bis zur ersten mit­tel­schwe­ren bis schweren Exazerbation (Hazard Ratio = 0,70; p = 0,027).

Einsatz von Notfallmedikation
Duaklir Genuair bewirkte eine weni­ger häufige Anwendung von Notfallmedikation über eine Dauer von 6 Monaten im Vergleich zu Placebo (Reduktion um 0,9 Sprüh­stö­ße pro Tag [p < 0,0001]), Acli­di­ni­um (Reduktion um 0,4 Sprüh­stö­ße pro Tag [p < 0,001]) sowie Formoterol (Reduktion um 0,2 Sprüh­stö­ße pro Tag [p = 0,062]).

Lungenvolumen, Belastungsausdauer und körperliche Ak­ti­vi­tät
Die Wirkung von Duaklir Genuair auf Lungenvolumen, Belastungsausdauer und körperliche Ak­ti­vi­tät wurde in ei­ner 8-wöchigen parallelen, ran­do­mi­sier­ten, Placebo-kontrollierten, klinischen Studie bei COPD-Patienten mit Lungenüberblähung (funktionelle Residualkapazität [FRC] > 120 %) untersucht.

Nach 4-wöchiger Be­handlung deutete Duaklir Genuair im Vergleich zu Placebo auf eine Verbesserung bezüglich des primären Endpunktes hin, der Änderung der morgendlichen FRC vor Anwendung der Dosis (trough FRC) ge­genüber dem Ausgangswert, der Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant (-0,125 l; 95 %-KI = (-0,259; 0,010); p = 0,069*).

Duaklir Genuair zeigte 2-3 Stunden nach Anwendung Verbesserungen im Vergleich zu Placebo bezüglich des Lungenvolumens (FRC = -0,366 l [95 %-KI = -0,515, -0,216; p < 0,0001]; Residualvolumen [RV] = -0,465 l [95 %-KI = -0,648, -0281; p < 0,0001]) und inspiratorische Kapazität [IC] = 0,293 l [95 %-KI = 0,208, 0,378; p < 0,0001]).

Duaklir Genuair zeigte ebenfalls Verbesserungen bezüglich der Belastungsausdauer im Vergleich zu Placebo nach 8 Wochen Be­handlung (55 Sekunden [95 %-KI = 5,6, 104,8; p = 0,0292]; Baseline-Wert: 456 Sekunden).

Nach 4 Wochen Be­handlung erhöhte Duaklir Genuair die Anzahl an Schritten pro Tag im Vergleich zu Placebo (731 Schritte pro Tag; 95 %-KI = 279, 1181; p = 0,0016) und re­du­zierte den An­teil an nicht aktiven Patienten (< 6000 Schritte pro Tag) [40,8 % vs. 54,5 %; p = 0,0001]. Verbesserungen im PROactive-Gesamtscore wurden bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit Duaklir Genuair behandelt wurden im Vergleich zu Placebo (p = 0,0002).

Ein Verhaltensinterventionsprogramm wurde bei beiden Be­handlungsarmen in den folgenden 4 Wochen zusätzlich durchgeführt. Die Anzahl an Schritten pro Tag in der Duaklir-Genuair-Be­handlungsgruppe wurde aufrechterhalten und führte im Vergleich zu Placebo zu ei­nem Be­handlungseffekt von 510 Schritten pro Tag (p = 0,1588) und zu ei­ner Reduktion des An­teils an nicht aktiven Patienten (< 6000 Schritte pro Tag) im Vergleich zu Placebo (41,5 % vs. 50,4 %; p = 0,1134).

*Da der primäre Endpunkt keine statistische Signifikanz erreichte, wurden alle p-Werte für die sekundären Endpunkte am nominalen Signifikanzniveau von 0,05 getestet; es kann kein statistischer Rückschluss gezogen werden.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Duaklir Genuair eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen mit COPD gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bei kombinierter Inhalation von Acli­di­ni­um und Formoterol ergaben sich für die einzelnen Be­stand­tei­le keine relevanten pharmakokinetischen Unterschiede ge­genüber alleini­ger Anwendung.

Resorption

Nach Inhalation ei­ner Einzeldosis Duaklir Genuair 340 Mi­kro­gramm/12 Mi­kro­gramm wurden Acli­di­ni­um und Formoterol rasch ins Plasma resorbiert und erreichten bei gesunden Probanden Spitzenplasmakon­zentrationen innerhalb von fünf Minuten und bei COPD-Patienten innerhalb von 24 Minuten. Bei COPD-Patienten, die während 5 Tagen zweimal täglich mit Duaklir Genuair behandelt wurden, wurden die Spitzenplasmakon­zentrationen von Acli­di­ni­um und Formoterol im Steady-State innerhalb von fünf Minuten nach der Inhalation erreicht und betrugen 128 pg/ml bzw. 17 pg/ml.

Verteilung

Die Deposition von über den Genuair-Inhalator inhaliertem Acli­di­ni­um in der Lunge beträgt durchschnittlich ca. 30 % der abge­mes­senen Dosis. Die in vitro festgestellte Plas­ma­pro­teinbindung von Acli­di­ni­um ent­spricht aufgrund sei­ner raschen Hy­drolyse im Plasma höchstwahrscheinlich der Pro­te­inbindung der ent­sprechenden Metaboliten; für den Karbonsäure-Metaboliten betrug die Plas­ma­pro­teinbindung 87 % und für den Al­ko­hol-Metaboliten 15 %. Das wichtigste Plas­ma­pro­tein, das Acli­di­ni­um bindet, ist Al­bu­min.

Die Plas­ma­pro­teinbindung von Formoterol beträgt zwischen 61 % und 64 % (davon fallen 34 % vor allem auf Al­bu­min). In dem bei therapeutischen Dosen erreichten Kon­zen­tra­tionsbereich werden die Bindungsstellen nicht gesättigt.

Biotransformation

Acli­di­ni­um wird rasch und weitgehend in seine pharmakologisch unwirksamen Al­ko­hol- und Karbonsäure-Derivate hy­dro­ly­siert.
Nach der Inhalation sind die Plasmaspiegel des Säu­re-Metaboliten ca. 100-mal höher als diejenigen des Al­ko­hol-Metaboliten und des unveränderten Wirk­stoffs.
Die Hy­drolyse erfolgt sowohl chemisch (nicht-enzymatisch) als auch enzymatisch durch Es­te­ra­sen, wobei die Butyryl­cholin­esterase (Pseudocho­linesterase) die am meisten an der Hy­drolyse beteiligte menschliche Es­te­ra­se ist.

Die nied­rige absolute Bioverfügbarkeit von inhaliertem Acli­di­ni­um (<5 %) ergibt sich da­raus, dass Acli­di­ni­um, sowohl nach Abgabe in die Lunge als auch nach Verschlucken, eine extensive systemische und prä-systemische Hy­drolyse erfährt.
Die Biotransformation über CYP450-En­zy­me spielt in der gesamten metabolischen Clearance von Acli­di­ni­um eine untergeordnete Rolle.
In vitro-Studien haben gezeigt, dass Acli­di­ni­um in der therapeutischen Dosierung bzw. seine Metaboliten kei­nes der Cytochrom-P450 (CYP450)-En­zy­me hemmen oder anregen und auch keine Es­te­ra­sen (Car­boxylesterase, Ace­tyl­cho­lines­te­ra­se und Butyryl­cholin­esterase) hemmen.
In vitro-Studien haben gezeigt, dass Acli­di­ni­um oder seine Metaboliten keine Substrate oder In­hi­bi­toren von P-Glykoprotein sind.
Formoterol wird primär durch Metabolisierung eliminiert. Der wichtigste Stoffwechselweg ist die direkte Glucuronidierung; ein wei­te­rer Stoffwechselweg ist die O-Deme­thylierung, gefolgt von Glucuronid-Konjugation. Die O-Deme­thylierung von Formoterol erfolgt unter Beteiligung der Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 und CYP2A6. In therapeutisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen bewirkt Formoterol keine Hemmung von CYP450-En­zy­men.

Elimination
Nach Inhalation von Duaklir Genuair 340 Mi­kro­gramm/12 Mi­kro­gramm lag die anhand von Plasmaprobenahmen bis zu 24 Stunden nach Dosierung be­ob­ach­tete ter­mi­na­le Eliminationshalbwertzeit für Ac­li­di­nium­bro­mid im Bereich von 11-33 Stunden und für Formoterol im Bereich von 12-18 Stunden.
Die mittleren effektiven Halbwertszeiten*, die sowohl für Acli­di­ni­um als auch Formoterol be­ob­ach­tet wurden (basierend auf dem Kumulations-Verhältnis), betrugen ca. 10 Stunden.
*Halbwertszeit ist konsistent mit der Arzneimit­telkumulation ent­sprechend ei­nes bekannten Dosierungsschemas.

Nach der intravenösen Anwendung von 400 Mi­kro­gramm radioaktiv markiertem Acli­di­ni­um bei gesunden Probanden wurde ca. 1 % der Dosis als unverändertes Ac­li­di­nium­bro­mid im Urin ausgeschieden. Bis zu 65 % der Dosis wurden in Form von Metaboliten im Urin und bis zu 33 % in Form von Metaboliten fäkal ausgeschieden.
Nach der Inhalation von 200 Mi­kro­gramm und 400 Mi­kro­gramm Acli­di­ni­um durch gesunde Probanden bzw. COPD-Patienten war die Urin­aus­scheidung von unverändertem Acli­di­ni­um mit ca. 0,1 % der an­ge­wendeten Dosis sehr gering, was darauf hinweist, dass die renale Clearance bei der gesamten Clearance von Acli­di­ni­um aus dem Plasma eine untergeordnete Rolle spielt.
Der Großteil ei­ner Formoterol-Dosis wird in der Le­ber verstoffwechselt, gefolgt von Ausscheidung über die Nieren. Nach Inhalation werden 6-9 % der abgegebenen Dosis im Urin unverändert oder als direkte Konjugate von Formoterol ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Acli­di­ni­um/Formoterol bei älteren Patienten durchgeführt. Da weder bei Arzneimit­teln, die Acli­di­ni­um enthalten, noch bei solchen, die Formoterol enthalten, Anpassungen der Dosierung bei älteren Patienten erforderlich sind, sind auch für die Anwendung von Acli­di­ni­um/Formoterol bei älteren Patienten keine Anpassungen der Dosierung indiziert.

Patienten mit Nieren- und Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Es liegen keine Daten speziell zur Anwendung von Acli­di­ni­um/Formoterol bei Patienten mit Nieren- und Le­ber­funk­tions­stö­run­gen vor. Da weder bei Arzneimit­teln, die Acli­di­ni­um enthalten, noch bei solchen, die Formoterol enthalten, Anpassungen der Dosierung bei Patienten mit Nieren- oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen erforderlich sind, sind auch für die Anwendung von Acli­di­ni­um/Formoterol bei solchen Patienten keine Anpassungen der Dosierung indiziert.

Ethnische Zugehörigkeit
Nach wiederholten Inhalationen von Duaklir Genuair 340 Mi­kro­gramm/12 Mi­kro­gramm, war die systemische Exposition von Acli­di­ni­um und Formoterol, ge­mes­sen anhand der AUC, bei Patienten japanischer und kaukasischer Abstammung ähnlich.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen bei der Anwendung von Acli­di­ni­um und Formoterol erkennen.

Die in präklinischen Studien aufgetretenen Wirkungen von Acli­di­ni­um bezüglich Reproduktionstoxizität (fetotoxische Wirkungen) und Fertilität (leichte Abnahme der Empfängnisrate und Anzahl der Gelbkörper, Prä- und Postimplantationsverluste) wurden nur nach Expositionen be­ob­ach­tet, die als aus­reichend über der maximalen hu­mantherapeutischen Exposition liegend angesehen werden. Die Relevanz für die klinische Anwendung wird als gering bewertet.

Formoterol führte bei Ratten mit hoher systemischer Formoterol-Exposition sowohl zu re­du­zierter Fertilität (Implantationsverluste) als auch zu ei­ner Abnahme frühen postnatalen Überlebens und des Geburtsgewichts. Bei Ratten und Mäusen wurde eine leichte Zunahme der Inzidenz von Leiomyomen des Uterus be­ob­ach­tet, eine Wirkung wird bei Nagern als Klasseneffekt nach Langzeitexposition ge­genüber hohen Dosierungen von β₂-Adrenorezeptoragonisten angesehen.

In präklinischen Studien zur Untersuchung der Wirkung von Acli­di­ni­um/Formoterol auf kardiovaskuläre Parameter zeigten eine erhöhte Herzfrequenz und Herz­rhyth­mus­stö­run­gen bei Expositionen, die aus­reichend über der maximalen hu­mantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für die klinische Anwendung wird als gering bewertet. Diese Wirkungen sind bekannte, bei β₂-Agonisten be­ob­ach­tete, übersteigerte pharmakologische Reaktionen.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat.

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nach Öffnen des Beutels nicht länger als 60 Tage verwenden.

Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.
Bewahren Sie den Genuair Inhalator bis zum Beginn des Anwendungszeitraums im verschlossenen Beutel auf.

Der Genuair-Inhalator ist ein Multikomponentenprodukt aus Kunststoff [Polykarbonat, Poly(acrylnitril-co-butadien-co-sty­rol), Pa­ra­form­al­de­hyd, Poly(butan-1,4-diylterephthalat), Polypropylen, Polysty­rol] und rostfreiem Stahl. Er ist weiß mit ei­ner integrierten Dosisanzeige und ei­ner orangen Dosiertaste. Das Mundstück ist mit ei­ner entfernbaren orangen Schutzkappe bedeckt. Der Inhalator ist zusammen mit ei­nem Kieselgel als Trockenmit­tel enthaltenden Beutel in einen Alu­mi­ni­umlaminat-Schutzbeutel eingesiegelt, der sich in ei­nem Umkarton befindet.

Packung mit ei­nem Inhalator mit 30 Dosen.
Packung mit ei­nem Inhalator mit 60 Dosen.
Packung mit 3 Inhalatoren mit je­weils 60 Dosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Bedienungsanleitung

Erste Schritte

Lesen Sie diese Bedienungsanleitung, bevor Sie mit der Anwendung des Arzneimit­tels beginnen.

Machen Sie sich mit den einzelnen Tei­len Ihres Genuair-Inhalators vertraut.

Vor der Anwendung:

1. Vor der ersten Anwendung reißen Sie den verschlossenen Beutel auf und entnehmen Sie den Inhalator. Entsorgen Sie den Beutel und das Trockenmit­tel.

2. Drücken Sie die orange Taste erst, wenn Sie bereit sind, eine Dosis zu inhalieren.

3. Ziehen Sie die Kappe ab, indem Sie die auf beiden Seiten sichtbaren Pfeile leicht zusammendrücken (Abbildung B).

   
   

   

SCHRITT 1: Bereiten Sie Ihre Dosis vor

1.1	Schauen Sie in die Öffnung des Mundstücks und vergewissern Sie sich, dass sie durch nichts verstopft ist (Abbildung C).
1.2	Prüfen Sie das Kontrollfenster (es sollte rot sein, Abbildung C).
1.3	Halten Sie den Inhalator waagerecht, sodass das Mundstück zu Ihnen zeigt und die orange Taste nach oben (Abbildung D).
1.4	Drücken Sie die orange Taste ganz hinunter, um Ihre Dosis zu laden (Abbildung E). Während Sie die Taste nach unten drücken, ändert sich die Far­be des Kontrollfensters von Rot auf Grün.
1.5	Lassen Sie die orange Taste los (Abbildung F).

Überprüfen Sie:

1.6	Vergewissern Sie sich, dass das Kontrollfenster nun grün ist (Abbildung G). Ihr Arzneimit­tel kann nun inhaliert werden. Gehen Sie zu „SCHRITT 2: Inhalation Ihres Arzneimit­tels“.

SCHRITT 2: Inhalation Ihres Arzneimit­tels

2.1	Halten Sie den Inhalator von Ihrem Mund entfernt und atmen Sie vollständig aus. Atmen Sie niemals in den Inhalator aus (Abbildung I).
2.2	Halten Sie Ihren Kopf aufrecht, nehmen Sie das Mundstück zwischen Ihre Lippen und umschließen Sie es eng mit Ihren Lippen (Abbildung J).
2.3	Nehmen Sie einen kräftigen, tiefen Atemzug durch Ihren Mund. Atmen Sie so lange wie möglich ein.
2.4	Nehmen Sie den Inhalator aus Ihrem Mund.
2.5	Halten Sie Ihren Atem so lange wie möglich an.
2.6	Atmen Sie langsam und von Ihrem Inhalator weggerichtet aus.

Überprüfen Sie:

2.7	Vergewissern Sie sich, dass das Kontrollfenster nun rot ist (Abbildung K). Das bedeutet, dass Sie Ihr Arzneimit­tel richtig inhaliert haben.
	Setzen Sie nach jeder Anwendung die Schutzkappe zurück auf das Mundstück (Abbildung M), um ei­ner Verschmutzung Ihres Inhalators durch z. B. Staub vorzubeugen. Entsorgen Sie Ihren Inhalator, wenn Sie die Kappe verlieren.

Weitere Informationen:

Was sollen Sie tun, wenn Sie versehentlich eine Dosis vorbereitet haben?

Bewahren Sie Ihren Inhalator mit der aufgesetzten Schutzkappe auf, bis es Zeit ist, Ihr Arzneimit­tel zu inhalieren. Dann ziehen Sie die Kappe ab und beginnen mit Schritt 1.6.

Wie funktioniert die Dosisanzeige?

• Die Dosisanzeige zeigt die Gesamtanzahl an Dosen an, die noch im Inhalator enthalten sind (Abbildung N).

• Vor der ersten Anwendung enthält jeder Inhalator mindestens 60 Dosen oder mindestens 30 Dosen, je nach Packungsgröße.

• Jedes Mal, wenn Sie eine Dosis laden, indem Sie die orange Taste drücken, bewegt sich die
  Dosisanzeige ein klei­nes Stück in Richtung der nächsten Nummer (50, 40, 30, 20, 10 oder 0).

Wann benötigen Sie einen neuen Inhalator?

Sie sollten einen neuen Inhalator besorgen:

• Wenn Ihr Inhalator beschädigt zu sein scheint oder wenn Sie die Kappe verlieren, oder

• Wenn rote Streifen in der Dosisanzeige erscheinen; dies bedeutet, dass die letzte Dosis bald erreicht ist (Abbildung N), oder

• Wenn Ihr Inhalator leer ist (Abbildung O).

Wie sehen Sie, dass Ihr Inhalator leer ist?

Wenn die orange Taste nicht in ihre oberste Position zurückgeht und stattdessen in ei­ner mittleren Position stehen bleibt, haben Sie die letzte Dosis erreicht (Abbildung O). Auch wenn die orange Taste blo­ckiert ist, können Sie Ihre letzte Dosis noch inhalieren. Danach kann der Inhalator nicht mehr verwendet werden und Sie müssen mit der Anwendung ei­nes neuen Inhalators beginnen.

Wie sollen Sie Ihren Inhalator reinigen?

Verwenden Sie NIEMALS Was­ser um Ihren Inhalator zu reinigen, da das enthaltene Arzneimit­tel dadurch beeinträchtigt werden könnte.

Falls Sie Ihren Inhalator dennoch reinigen möchten, wischen Sie mit ei­nem tro­ckenen Tuch oder Pa­piertuch über die Außenseite des Mundstücks.