Pamorelin® LA 11,25 mg

Pamorelin LA 11,25 mg ist indiziert zur Be­handlung des

• lokal fortgeschrittenen oder meta­sta­sie­renden, hormonabhängigen Prostatakarzinoms.

• lokalisierten Hochrisiko- oder lokal fortgeschrittenen, hormonabhängigen Prostatakarzinoms in Kombination mit Strahlentherapie. Siehe Abschnitt 5.1.

Dosierung
Die empfohlene Pamorelin LA 11,25 mg-Dosis beträgt 11,25 mg Trip­to­re­lin (1 Durchstechflasche), die alle 3 Monate (12 Wochen) als intramuskuläre Einzelinjektion verabreicht wird.

Klinische Daten haben gezeigt, dass bei lo­ka­li­sier­tem Hochrisiko- und lokal fortgeschrittenem, hormonabhängigem Prostatakarzinom, eine begleitend und nach der Strahlentherapie eingesetzte Langzeit-An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie ei­ner kurzzeitigen vorzuziehen ist (siehe auch Abschnitt 5.1).

In me­di­zi­ni­schen Leitlinien wird für Patienten mit lo­ka­li­sier­tem Hochrisiko- oder lokal fortgeschrittenem, hormonabhängigem Prostatakarzinom, die eine Strahlentherapie erhalten, eine An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie mit ei­ner Be­hand­lungs­dauer von 2-3 Jahren empfohlen.

Bei nicht chirurgisch kastrierten Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die mit GnRH­-Agonisten wie Trip­to­re­lin behandelt werden und für eine Be­handlung mit Ab­ira­te­ron­ace­tat, ei­nem In­hi­bi­tor der An­dro­gen-Biosynthese oder Enzalutamid, ei­nem In­hi­bi­tor der An­dro­genrezeptorfunktion in Frage kommen, sollte die Be­handlung mit GnRH­-Agonisten fortgeführt werden.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Pamorelin LA 11,25 mg wurden bei Neugeborenen, Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen, deshalb ist Pamorelin LA 11,25 mg bei diesen Altersgruppen nicht anzuwenden.

Art der Anwendung
Wie bei anderen Arzneimit­teln zur In­jektion ist die In­jektionsstelle regelmäßig zu wechseln.

Vorsichtsmaßnahmen, die zu treffen sind, bevor das Produkt aufbereitet und verabreicht wird
Da Pamorelin LA 11,25 mg eine Suspension aus ei­nem Mikrogranulat ist, muss eine unbeabsichtigte intravaskuläre In­jektion unbedingt vermieden werden.

Pamorelin LA 11,25 mg muss unter ärztlicher Überwachung verabreicht werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen GnRH­ (Go­na­do­tro­pin-Re­leas­ing-Hormon), GnRH­-Ana­lo­ga oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le (siehe auch Abschnitt 4.8).

Die Anwendung von GnRH­-Agonisten kann eine Abnahme der Knochendichte verursachen. Vorläufige Daten lassen darauf schließen, dass bei Männern ein Verlust der Knochendichte vermindert werden könnte, wenn ein Bis­phos­pho­nat in Kombination mit GnRH­-Agonisten verwendet wird. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit zusätzlichem Risiko für eine Osteoporose (z. B. bei chronischem Al­ko­holmissbrauch, Rauchern, Langzeittherapie mit Arzneimit­teln, welche die Knochendichte vermindern, wie z. B. Antikonvulsiva oder Kortikoide, Vorkommen von Osteoporose in der Familie, Mangelernährung).

Die Be­handlung mit GnRH­-Agonisten kann in seltenen Fällen ein noch nicht diagnostiziertes Hypo­phy­sen­ade­nom der gonadotropen Zel­len aufdecken. Bei diesen Patienten kann eine Hypo­phy­sen­apo­plexie auftreten, die durch plötzliche Kopf­schmerzen, Erbrechen, Seh­stö­run­gen und Augenmuskellähmung charakterisiert ist.

Bei Patienten, die mit GnRH­-Agonisten wie Trip­to­re­lin behandelt werden, be­steht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von De­pressionen (die schwerwiegend sein kön­nen). Die Patienten sollten diesbezüglich informiert und bei Auftreten von Symptomen ent­sprechend behandelt werden. Patienten mit bekannter De­pression sollten während der Therapie engmaschig kontrolliert werden.

Anfänglich verursacht Trip­to­re­lin wie andere GnRH­-Agonisten eine vorübergehende Erhöhung des Serumtestosteronspiegels. Daraus folgend kann es in Einzelfällen während der ersten Be­handlungswochen fallweise zu ei­ner vorübergehenden Verschlechterung der objektiven und subjektiven Symptome des Prostatakarzinoms kommen. Während der Anfangsphase der Be­handlung sollte die zusätzliche Anwendung ei­nes geeigneten Antiandrogens in Betracht gezogen werden, um dem initialen Anstieg des Serumtestosteronspiegels und ei­ner Verschlechterung der klinischen Symptomatik entge­genzuwirken.

Bei ei­ner kleinen Zahl von Patienten kann es zu ei­ner zeitweiligen Verschlechterung der objektiven und subjektiven Symptome ihres Prostatakarzinoms (Aufflammen des Tumors) kommen, und es kann eine zeitweilige Zunahme der tumorbedingten Schmerzen (Metastasenschmerzen), die sich symptomatisch bewältigen lassen, auftreten.

Wie bei anderen GnRH­-Agonisten sind Einzelfälle ei­ner Rückenmarkskompression oder Harnröhrenobstruktion be­ob­ach­tet worden. Wenn es zur Entwicklung ei­ner Rückenmarkskompression oder Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommt, sollte eine Standardbehandlung dieser Kom­plikationen eingeleitet und in ex­tre­men Fällen eine sofortige Orchiektomie (chirurgische Kastration) in Erwägung gezogen werden. Während der ersten Be­handlungswochen ist eine sorgfältige Überwachung indiziert, speziell bei Patienten, die an ver­te­bralen Metastasen leiden und ein erhöhtes Risiko für eine Rückenmarkskompression haben, sowie bei Patienten mit Harn­wegs­ob­struktion.

Trip­to­re­lin bewirkt nach ei­ner chirurgischen Kastration keine wei­te­re Senkung des Serumtestosteronspiegels.
Nach Erreichen des Kastrationsniveaus von Tes­tos­te­ron ge­gen Ende des ersten Monats bleibt dieses solange unverändert wie die Patienten ihre 3-monatliche (12-wöchentliche) In­jektion erhalten. Die Wirk­samkeit der Be­handlung kann durch die Messung der Serumspiegel von Tes­tos­te­ron und prostataspezifischem Anti­gen überwacht werden.

Langfristiger An­dro­gen­entzug, entweder durch bilaterale Orchiektomie oder durch Anwendung von GnRH­-Ana­lo­ga, ist mit ei­nem erhöhten Risiko für Knochenschwund verbunden und kann zu Osteoporose und ei­nem erhöhten Risiko für Knochenbrüche führen.

Eine An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie kann das QT-Intervall verlängern.
Bei Patienten mit QT-Verlängerung in der Anamnese oder Risikofak­toren für QT-Verlängerung und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimit­tel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern kön­nen (siehe Abschnitt 4.5) soll der Arzt vor Beginn der Be­handlung mit Pamorelin LA 11,25 mg das Nutzen-Risiko-Profil einschließlich des Potenzials für Torsade de Pointes bewerten.

Zusätzlich ergaben epidemiologische Daten, dass bei Patienten während der An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie Änderungen im Stoffwechsel (z. B. Glu­co­seintoleranz, Fettleber) oder ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Er­krankungen auftreten kön­nen. Prospektive Daten konnten jedoch einen Zusammenhang zwischen der Be­handlung mit GnRH­-Ana­lo­ga und ei­ner erhöhten kardiovaskulären Mortalität nicht bestätigen. Patienten, die ein erhöhtes Risiko für metabolische oder kardiovaskuläre Er­krankungen haben, sollten vor Therapiebeginn sorgfältig untersucht und während der An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie ent­sprechend kontrolliert werden.

Aufgrund der möglichen Entstehung von Hämatomen an der In­jektionsstelle ist bei intramuskulärer In­jektion bei Patienten, die mit Antikoagulantien behandelt werden, Vorsicht geboten.

Die Anwendung von Trip­to­re­lin in therapeutischen Dosen bewirkt eine Unterdrückung des hypo­physären gonadalen Systems. Die normale Funktion ist üblicherweise nach Beendigung der Be­handlung wiederher­ge­stellt. Während der Be­handlung und nach Abbruch der Be­handlung mit GnRH­-Ana­lo­ga durchgeführte dia­gnos­tische Hypophysen-Gonaden-Funktionstests kön­nen daher irreführend sein.

Aufgrund des An­dro­gen­entzugs kann die Be­handlung mit GnRH­-Ana­lo­ga das Risiko ei­ner An­ämie erhöhen. Dieses Risiko sollte bei behandelten Patienten beurteilt und ent­sprechend überwacht werden.

Pamorelin LA 11,25 mg enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Dosis,
d. h. ist nahezu natri­umfrei.

Die Anwendung des Arzneimit­tels Pamorelin LA 11,25 mg kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Wenn Trip­to­re­lin gleichzeitig mit anderen Arzneimit­teln, welche die Se­kre­tion von Go­na­do­tro­pinen aus der Hypophyse beeinflussen, gegeben wird, ist Vorsicht geboten, und es wird empfohlen, den Hormonstatus des Patienten zu überwachen.

Da eine An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie das QT-Intervall verlängern kann, ist die gleichzeitige Anwendung von Pamorelin LA 11,25 mg mit Arzneimit­teln, die bekanntermaßen das
QT-Intervall verlängern oder Arzneimit­teln, die Torsade de Pointes auslösen kön­nen, wie Klasse IA- (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III-Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Amio­da­ron, So­ta­lol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Mo­xi­flo­xa­cin, Antipsy­chotika usw. sorgfältig zu evaluieren (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Pamorelin LA 11,25 mg ist nicht für die Anwendung bei Frauen vorgesehen.
Tierexperimentelle Studien zeigten Auswirkungen auf die Reproduktionsparameter (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen kön­nen jedoch beeinträchtigt sein, wenn beim Patienten Schwindel, Som­no­lenz und Seh­stö­run­gen als mögliche Nebenwirkungen der Be­handlung oder aufgrund der zugrundeliegenden Er­krankung auftreten.

Da Patienten, die an lokal fortgeschrittenem oder meta­sta­sie­rendem, hormonabhängigem Prostatakarzinom leiden, im Allgemeinen älter sind und bei dieser Altersgruppe auch häufig andere Krankheiten zusammentreffen, berichteten mehr als 90 % der in klinischen Studien eingeschlossenen Patienten über Nebenwirkungen, wobei die Bewertung der Kausalität oft schwierig ist. Wie auch bei der Therapie mit anderen GnRH­-Agonisten oder nach chirurgischer Kastration gesehen, waren die während der Trip­to­re­lin-Be­handlung am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen auf die erwarteten pharmakologischen Effekte zurückzuführen. Zu diesen Wirkungen zählten Hit­ze­wal­lun­gen und verminderte Libido.

Mit Ausnahme der immunallergischen Reaktionen (selten) und der Reaktionen an der In­jektionsstelle (< 5 %) ist von allen Nebenwirkungen bekannt, dass sie im Zusammenhang mit dem veränderten Tes­tos­te­ronspiegel stehen.

Die folgenden Nebenwirkungen, von denen ein zumindest möglicher Zusammenhang mit der Trip­to­re­lin-Be­handlung angenommen wird, wurden berichtet. Von den meisten dieser Wirkungen ist bekannt, dass sie in Zusammenhang mit ei­ner biochemischen oder chirurgischen Kastration stehen.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

*Diese Häufigkeit basiert auf Klasseneffekt-Häufigkeiten, die für alle GnRH­-Agonisten zutreffen.
** Bei Patienten mit Hypo­phy­sen­ade­nom nach der ersten Anwendung berichtet

Trip­to­re­lin verursacht innerhalb der ersten Woche nach der initialen In­jektion der De­potformulierung einen vorübergehenden Anstieg des zirkulierenden Tes­tos­te­ronspiegels. Durch diese anfängliche Erhöhung des zirkulierenden Tes­tos­te­ronspiegels kann es bei ei­nem kleinen Prozentsatz der Patienten (≤ 5 %) zu ei­ner vorübergehenden Verschlechterung der objektiven und subjektiven Symptome ihres Prostatakarzinoms (Aufflammen des Tumors) kommen; dies manifestiert sich zumeist in ei­ner Zunahme der Harntrakt-assoziierten Symptome (< 2 %) und Metastasenschmerzen (5 %), die symptomatisch behandelt werden können. Diese Symptome sind vorübergehend und verschwinden in der Regel nach 1 bis 2 Wochen. In Einzelfällen kam es zu ei­ner Verschlimmerung der Krankheitssymptome, entweder zu ei­ner Harnröhrenobstruktion oder ei­ner Rückenmarkskompression infolge von Metastasen. Daher sollten Patienten, die an ver­te­bralen Metastasen und/oder an ei­ner Obstruktion des oberen oder unteren Harntrakts leiden, während der ersten Therapiewochen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von GnRH­-Agonisten zur Be­handlung des Prostatakarzinoms kann mit ei­nem ver­mehrten Knochenschwund einhergehen und zu Osteoporose führen sowie das Risiko von Knochenbrüchen erhöhen. Als Folge kann es zu ei­ner fälschlichen Di­a­gno­se von Knochenmetastasen kommen.

Bei Patienten unter Be­handlung mit GnRH­-Ana­lo­ga wurde über eine ver­mehrte Lym­pho­zy­tenzahl berichtet. Diese sekundäre Lymphozytose steht offensichtlich mit der GnRH­-induzierten Kastration in Verbindung und scheint darauf hinzuweisen, dass Gonadenhormone in die Thymusrückbildung involviert sind.

Bei Patienten, die eine Langzeittherapie mit GnRH­-Ana­lo­ga in Kombination mit Strahlentherapie erhalten, können mehr Nebenwirkungen auftreten; diese sind meist gas­tro­in­tes­tinal und mit der Strahlentherapie assoziiert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de

Die pharmakologischen Eigenschaften von Pamorelin LA 11,25 mg und seine Anwendungsart machen eine versehentliche oder beabsichtigte Überdosierung unwahrscheinlich. Es liegen keine Er­fahrungen mit Überdosierungen am Men­schen vor. Tierversuche deuten darauf hin, dass keine anderen Wirkungen außer der beabsichtigten therapeutischen Wirkung auf die Kon­zen­tra­tion der Sexualhormone und das Fortpflanzungssystem bei hö­he­ren Dosen von Pamorelin LA 11,25 mg auftreten. Wenn eine Überdosierung auftritt, sollte diese symptomatisch behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Hormone und verwandte Mittel, Go­na­do­tro­pin-Re­leas­ing-Hormon-Ana­lo­ga
ATC-Code: L02AE04

Wirkungsmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Trip­to­re­lin, ein GnRH­-Agonist, wirkt als potenter Hem­mer der Go­na­do­tro­pin-Ausschüttung, wenn es kontinuierlich und in therapeutischen Dosen verabreicht wird. Studien an männlichen Tieren und an Männern haben gezeigt, dass es nach Ver­ab­rei­chung von Trip­to­re­lin zu ei­nem anfänglichen und vorübergehenden Anstieg des zirkulierenden Spiegels des luteinisierenden Hormons (LH), des fol­li­kel­sti­mu­lie­ren­den Hormons (FSH) und des Tes­tos­te­rons kommt.
Dage­gen führt die längerfristige und kontinuierliche Ver­ab­rei­chung von Trip­to­re­lin zu ei­ner verminderten LH- und FSH-Ausschüttung und zur Unterdrückung der Steroidbiosynthese in Hoden und Ovarien. Ungefähr 2 bis 4 Wochen nach Therapiebeginn kommt es bei Männern zu ei­ner Abnahme des Serumtestosteronspiegels in den Bereich, der nor­mal­erweise nach chirurgischer Kastration be­ob­ach­tet wird. Dies führt zu ei­ner Atrophie der akzessorischen Geschlechtsor­gane. Diese Wirkungen sind im Allgemeinen nach Absetzen des Arzneimit­tels reversibel.
In tierexperimentellen Modellen führte die Ver­ab­rei­chung von Trip­to­re­lin zur Hemmung des Wachstums eini­ger hormonsensitiver Prostatatumoren.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Die Ver­ab­rei­chung von Pamorelin LA 11,25 mg bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom als intramuskuläre In­jektion von insgesamt 3 Dosen (9 Monate) ergab bei 97,6 % und 92,5 % der Patienten, die die 3- bzw. die 1-Monatsform erhielten, sowohl die Erreichung des Kastrationsniveaus nach den ersten vier Wochen als auch die Erhaltung des Kastrationsniveaus von Tes­tos­te­ron vom 2. bis zum 9. Monat der Be­handlung.

Für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom wurde in mehreren ran­do­mi­sier­ten klinischen Langzeitstudien gezeigt, dass die An­dro­gendeprivationstherapie in Kombination mit Strahlentherapie ge­genüber der alleinigen Strahlentherapie von Vorteil ist (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008).

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten Phase III-Studie (EORTC 22961) mit 970 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom (haupt­säch­lich T2c-T4, einige T1c bis T2b Patienten mit pathologischem, regionärem Lymphknotenbefall) wurde bei 483 Patienten eine Kurzzeit-An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie (6 Monate) und bei 487 Patienten eine Langzeit-An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie (3 Jahre), in Kombination mit ei­ner Strahlentherapie, an­ge­wendet. In ei­ner Analyse auf Nicht-Unterlegenheit wurden die begleitend und nach der Strahlentherapie an­ge­wendeten Kurzzeit- und Langzeit-Hormonbehandlungen mit GnRH­-Agonisten, vor allem Trip­to­re­lin (62,2 %) oder Go­se­re­lin (30,1 %), miteinander verglichen.
Insgesamt lag die 5-Jahres-Gesamtmortalitätsrate in den Grup­pen „Kurzzeit-Hormonbehandlung“ bzw. „Langzeit-Hormonbehandlung“ bei 19,0 % bzw. 15,2 %, mit ei­nem relativen Risiko von 1,42 (oberes einseitiges 95,71 % CI = 1,79; oder zweiseitiges 95,71 % CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 für Nicht-Unterlegenheit und p = 0,0082 in ei­ner post-hoc-Analyse auf Unterschiede zwischen den Be­handlungsgruppen). Die Prostatakarzinom-spezifische 5-Jahres-Mortalität betrug in den Grup­pen „Kurzzeit-Hormonbehandlung“ und „Langzeit-Hormonbehandlung“ 4,78 % bzw. 3,2 %, mit ei­nem relativen Risiko von 1,71 (95 % CI = [1,14; 2,57], p = 0,002).
Die Beurteilung der Gesamtlebensqualität mit­tels QLQ-C30 ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Grup­pen (p = 0,37).

Der Nachweis für die Anwendung bei lo­ka­li­sier­tem Hochrisiko-Prostatakarzinom beruht auf veröffentlichten Studien zur Strahlentherapie in Kombination mit GnRH­-Ana­lo­ga. Es wurden klinische Daten aus fünf veröffentlichten Studien analysiert (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 und D’Amico et al., JAMA, 2008), die alle den Vorteil der Kombination von GnRH­-Ana­lo­ga mit Strahlentherapie zeigen. Eine klare Differenzierung zwischen den ent­sprechenden Studienpopulationen für die Indikationen lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom und lokales Hochrisiko-Prostatakarzinom war in den veröffentlichten Studien nicht möglich.

Klinische Studien haben gezeigt, dass bei Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom die gemeinsame Gabe von Ab­ira­te­ron­ace­tat, ei­nem An­dro­gen-Biosynthese-In­hi­bi­tor oder Enzalutamid, ei­nem An­dro­genrezeptor-In­hi­bi­tor und GnRH­-Ana­lo­ga wie Trip­to­re­lin von Vorteil ist.

Resorption
Nach ei­ner intramuskulären Einzelinjektion von Pamorelin LA 11,25 mg bei Patienten mit Prostatakarzinom war t_max 2 (2-6) Stunden und C_max (0-85 Tage) war 37,1 (22,4-57,4) ng/ml. Eine Akkumulation von Trip­to­re­lin wurde während der 9-monatigen Be­handlung nicht be­ob­ach­tet.

Verteilung
Ergebnisse pharmakokinetischer Untersuchungen, die bei gesunden Männern durchgeführt wurden, weisen darauf hin, dass nach intravenöser (i.v.) Bo­lusverabreichung Trip­to­re­lin ent­sprechend ei­nem 3-Kompartiment-Modell verteilt und eliminiert wird und die ent­sprechenden Halbwertszeiten bei ungefähr 6 Minuten, 45 Minuten und 3 Stunden liegen.
Bei gesunden männlichen Probanden betrug das Verteilungsvolumen von Trip­to­re­lin im Steady-state-Zustand nach i.v. Ver­ab­rei­chung von 0,5 mg Trip­to­re­lin­ace­tat ca. 30 l. Da es keine Hinweise darauf gibt, dass sich Trip­to­re­lin in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen an Plas­ma­pro­tei­ne bindet, sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln aufgrund ei­ner Verdrängung vom Bindungsort unwahrscheinlich.

Biotransformation
Trip­to­re­lin-Metaboliten sind beim Men­schen nicht nachgewiesen worden. Humanpharmakokinetische Daten deuten jedoch darauf hin, dass durch Gewebsabbau entstandene C-ter­mi­na­le Fragmente entweder in den Ge­we­ben vollständig abgebaut, im Plasma rasch weiter abgebaut oder über die Nieren ausgeschieden werden.

Elimination
Trip­to­re­lin wird sowohl über die Le­ber als auch über die Nieren ausgeschieden. Nach i.v. Ver­ab­rei­chung von 0,5 mg Trip­to­re­lin bei gesunden männlichen Probanden wurden 42 % der Dosis als unverändertes Trip­to­re­lin im Urin ausgeschieden; dieser Prozentsatz erhöhte sich bei Patienten mit beeinträchtigter Le­berfunktion auf 62 %. Da die Krea­tinin-Clearance (Cl_creat) bei gesunden Probanden 150 ml/min und bei Personen mit beeinträchtigter Le­berfunktion nur 90 ml/min betrug, deutet dies darauf hin, dass die Le­ber ein Hauptort der Trip­to­re­lin-Elimination ist. Bei diesen gesunden Probanden betrug die tatsächliche ter­mi­na­le Halbwertszeit von Trip­to­re­lin 2,8 Stunden und die Trip­to­re­lin-Gesamtclearance 212 ml/min, wobei letztere von ei­ner Kombination aus hepatischer und renaler Elimination abhängig
war.

Andere spezielle Patientengruppen
Nach i.v. Ver­ab­rei­chung von 0,5 mg Trip­to­re­lin bei Patienten mit mä­ßi­ger Niereninsuffizienz (Cl_creat 40 ml/min) hatte Trip­to­re­lin eine Eliminationshalbwertszeit von 6,7 Stunden, bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Cl_creat 8,9 ml/min) von 7,81 Stunden und bei Patienten mit beeinträchtigter Le­berfunktion (Cl_creat 89,9 ml/min) von 7,65 Stunden.
Die Auswirkungen von Alter und Rasse auf die Pharmakokinetik von Trip­to­re­lin wurden nicht systematisch untersucht. Jedoch weisen pharmakokinetische Daten, die an jungen gesunden männlichen Freiwilligen im Alter zwischen 20 und 22 Jahren mit ei­ner erhöhten Krea­tinin-Clearance (ungefähr 150 ml/min) erhoben wurden, darauf hin, dass Trip­to­re­lin bei jungen Personen doppelt so schnell eliminiert wird. Das hängt mit der Tatsache zusammen, dass die Trip­to­re­lin-Clearance mit der Krea­tinin-Gesamtclearance korreliert, die bekanntermaßen mit zunehmendem Alter abnimmt.
Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Trip­to­re­lin und da es sich bei Pamorelin LA 11,25 mg um eine De­potformulierung handelt, wird bei Patienten mit Beeinträchtigung der Le­ber- oder Nierenfunktion keine Dosis­an­pas­sung empfohlen.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Die Be­ziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Trip­to­re­lin ist nicht einfach zu bestimmen, da sie nicht-linear und von der Zeit abhängig ist. Nach primärer Ver­ab­rei­chung an zuvor unbehandelte Personen verursacht Trip­to­re­lin eine dosis­ab­hängige Zunahme der Freisetzung von LH und FSH.
Bei Ver­ab­rei­chung als De­potformulierung stimuliert Trip­to­re­lin während der ersten Tage nach der Ver­ab­rei­chung die LH- und FSH-Se­kre­tion sowie als Folge die Tes­tos­te­ronsekretion. Wie aus den Ergebnissen der ver­schie­de­nen Bioäquivalenzstudien hervorgeht, wird die maximale Tes­tos­te­ronzunahme nach et­wa 4 Tagen mit ei­nem ent­sprechenden maximalen Plasmaspiegel erreicht, der unabhängig von der Freisetzungsrate des Trip­to­re­lins ist. Diese initiale Anregung bleibt trotz kontinuierlicher Trip­to­re­lin-Exposition nicht erhalten und wird von ei­ner progressiven und äquivalenten Abnahme der Tes­tos­te­ronspiegel gefolgt. Auch in diesem Fall kann das Ausmaß der Trip­to­re­lin-Exposition merklich variieren, ohne dass die Gesamtwirkung auf den Tes­tos­te­ronspiegel beeinflusst wird.

Die Toxizität von Trip­to­re­lin auf nicht genitale Organe ist gering.
Die be­ob­ach­teten Effekte resultierten haupt­säch­lich aus der Übersteigerung der pharmakologischen Wirkung von Trip­to­re­lin.
In Studien zur chronischen Toxizität bei klinisch relevanten Dosen führte Trip­to­re­lin zu makro- und mikroskopischen Ver­än­de­run­gen der Fortpflanzungsor­gane bei männlichen Ratten, Hunden und Affen. Diese werden als Reaktion der Unterdrückung der Gonadenfunktion durch die pharmakologische Ak­ti­vi­tät des Wirk­stoffs angesehen. Die Ver­än­de­run­gen gingen während der Erholungsphase teil­weise zurück. Nach subkutaner Ver­ab­rei­chung von 10 µg/kg an Ratten an den Tagen 6 bis 15 der Gestation hatte Trip­to­re­lin keine em­bryotoxische, teratogene oder sonstige Wirkung auf die Entwicklung der Nachkommen (F1-Generation) oder auf ihre Fortpflanzungsleistung. Bei 100 µg/kg wurden eine Verringerung der mütterlichen Gewichtszunahme und eine erhöhte Anzahl von Resorptionen be­ob­ach­tet.
Trip­to­re­lin ist weder in vitro noch in vivo mutagen. Die Anwendung bei Mäusen zeigte keine onkogene Wirkung von Trip­to­re­lin bei ei­ner Dosierung bis zu 6.000 µg/kg nach 18 Monaten Be­handlung. Eine 23-monatige Kanzerogenitätsstudie bei Ratten zeigte ein fast 100 %iges Auftreten gutartiger Hypophysentumoren bei jeder Dosisstufe, die zum frühzeitigen Tod führten. Das erhöhte Vorkommen von gutartigen Hypophysentumoren bei Ratten ist ein häufig vorkommender Effekt bei der Be­handlung mit GnRH­-Agonisten. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt.

Pul­ver:
Poly(glycolsäure-co-milchsäure)
Man­ni­tol
Car­mel­lose-Na­tri­um
Poly­sor­bat 80

Lö­sungs­mit­tel:
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

4 Jahre
Nach Zu­be­reitung sofort anwenden.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige In­jek­ti­ons­sus­pen­si­on sofort an­ge­wendet werden. Wenn sie nicht sofort an­ge­wendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die nicht länger als 24 Stunden bei 2°C - 8°C betragen sollte.

Nicht über 25°C lagern.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche mit Pul­ver: 6-ml-Durchstechflasche mit Septum, transparent, hellbraun (Glastyp I) mit Butylgummistopfen und Alu­mi­ni­um-Kappe mit gelb-grü­nem Schnappdeckel.
Lö­sungs­mit­telampulle: transparente, farblose Ampulle (Glastyp I) mit 2 ml ste­rilem Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung der In­jek­ti­ons­sus­pen­si­on.

Originalpackung mit:

• 1 Durchstechflasche, 1 Lö­sungs­mit­telampulle und 1 Blisterpackung mit 1 Einwegspritze und 2 In­jektionsnadeln.

• 2x 1 Durchstechflasche, 1 Lö­sungs­mit­telampulle und 1 Blisterpackung mit je
  1 Einwegspritze und je 2 In­jektionsnadeln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die In­jek­ti­ons­sus­pen­si­on muss mit­tels ei­ner ste­rilen Arbeitsweise her­ge­stellt werden, und es darf nur die Ampulle mit Lö­sungs­mit­tel zur In­jektion verwendet werden.

Die Anweisungen für die Herstellung, nachstehend und in der Gebrauchsinformation, sind genau zu beachten.

Das Lö­sungs­mit­tel muss unter Benutzung der beigepackten Nadel (20 G, ohne Sicherheitssystem) in die beigepackte Spritze aufgezogen und in die Durchstechflasche, die das Pul­ver enthält, überführt werden. Zur Herstellung der Suspension muss die Durchstechflasche leicht hin und her geschwenkt werden, so lange bis eine homogene, milchige Suspension entsteht. Drehen Sie die Durchstechflasche nicht um.
Es ist wichtig zu überprüfen, dass sich kein ungelöstes Pul­ver mehr in der Durchstechflasche befindet. Die erhaltene Suspension muss dann, ohne die Durchstechflasche umzudrehen, zurück in die Spritze aufgezogen werden. Die Nadel muss dann getauscht und die In­jektionsnadel (20 G, mit Sicherheitssystem) zur Ver­ab­rei­chung des Produkts verwendet werden.

Da das Produkt eine Suspension darstellt, muss die In­jektion unmit­telbar nach der Zu­be­reitung erfolgen, um ein Präzipitat (Ausfällung) zu verhindern.

Nur zum einmaligen Gebrauch. Benutzte Nadeln, jede nicht verwendete Suspension oder andere Abfallstoffe müssen in Über­ein­stimmung mit lokalen Anforderungen verworfen werden.