Vilmenio Filmtabletten

Vilmenio wird an­ge­wendet bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes-mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der gly­kä­mischen Kontrolle:

• bei Patienten, die mit Met­for­min­hy­dro­chlo­rid allein unzureichend eingestellt sind.

• bei Patienten, die bereits mit ei­ner Kombination von Vildagliptin und Met­for­min­hy­dro­chlo­rid als separate Ta­blet­ten behandelt werden.

• in Kombination mit anderen Arzneimit­teln zur Be­handlung von Diabetes, einschließlich In­su­lin, wenn diese zu kei­ner aus­rei­chen­den gly­kä­mischen Kontrolle führen (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1 für verfügbare Daten zu ver­schie­de­nen Kombinationen).

Dosierung

Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥ 90 ml/min)
Die Dosierung der antihyperglykämischen Therapie mit Vilmenio sollte individualisiert auf Ba­sis des ge­genwärtigen Therapieregimes, der Wirk­samkeit und Verträglichkeit für den Patienten erfolgen, ohne die empfohlene Tageshöchstdosis von 100 mg Vildagliptin zu überschreiten. Die Therapie mit Vilmenio kann entweder mit der 50 mg/850 mg oder der 50 mg/1000 mg Ta­blet­tenstärke zweimal täglich begonnen werden, wobei eine Ta­blet­te morgens und die andere abends eingenommen wird.

• Patienten, die mit der für sie maximal verträglichen Dosis ei­ner Met­for­min-Mo­notherapie nicht adäquat eingestellt sind:

Die Start­do­sis von Vilmenio sollte Vildagliptin 50 mg zweimal täglich (100 mg Tagesdosis) und die bisher eingenommene Dosis von Met­for­min beinhalten.

• Patienten, die von der Einnahme von Vildagliptin und Met­for­min als separate Ta­blet­ten umgestellt werden:

Vilmenio sollte mit der Dosierung von Vildagliptin und Met­for­min initiiert werden, wie sie auch bisher eingenommen wurde.

• Patienten, die mit ei­ner Zweifachkombination aus Met­for­min und ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff nicht aus­reichend eingestellt sind:

Die Dosierung von Vilmenio sollte Vildagliptin 50 mg zweimal täglich (100 mg Tagesdosis) und eine Dosis von Met­for­min ähnlich der bisher eingenommenen Dosis beinhalten. Bei Kombination von Vilmenio mit ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff kann eine nied­ri­gere Dosierung des Sul­fo­nyl­harn­stoffs in Betracht gezogen werden, um das Risiko von Hypoglykämien zu reduzieren.

• Patienten, die mit ei­ner Zweifachkombinationstherapie mit In­su­lin und der maximal verträglichen Dosis von Met­for­min nicht aus­reichend eingestellt sind:

Die Dosierung von Vilmenio sollte Vildagliptin 50 mg zweimal täglich (100 mg Tagesdosis) und eine Dosis von Met­for­min ähnlich der bisher eingenommenen Dosis beinhalten.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit ei­ner oralen Dreifachtherapie von Vildagliptin und Met­for­min in Kombination mit ei­nem Thiazolidindion wurden nicht ermit­telt.

Bestimmte Patientengruppen

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Da Met­for­min über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten zu Einschränkungen der Nierenfunktion neigen, sollte bei älteren Patienten, die Vilmenio einnehmen, regelmäßig die Nierenfunktion überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Vor Beginn der Be­handlung mit metforminhaltigen Arzneimit­teln und danach mindestens einmal jährlich sollte die GFR ermit­telt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko ei­ner wei­te­ren Progression der Nierenfunktionsstörung und bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger, z. B. alle 3-6 Monate, kontrolliert werden.

Die maximale Tagesdosis von Met­for­min sollte möglichst auf 2-3 Dosen pro Tag aufgeteilt werden. Bevor die Einleitung ei­ner Be­handlung mit Met­for­min bei Patienten mit ei­ner GFR < 60 ml/min erwogen wird, sollten Faktoren, die das Risiko ei­ner Lak­tat­azi­do­se erhöhen können (siehe Abschnitt 4.4), überprüft werden.

Falls keine ange­mes­sene Stärke von Vilmenio erhältlich ist, sollten statt der Fixdosiskombination die Einzelsubstanzen an­ge­wendet werden.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Vilmenio sollte bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion nicht an­ge­wendet werden. Dies schließt Patienten ein, die bereits vor der Be­handlung einen Anstieg von Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT) oder Aspartat-Amino­trans­ferase (AST) auf mehr als das 3fache der Obergrenze des Normbereichs (ULN) hatten (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.8).

Kinder und Jugendliche
Vilmenio wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre). Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Vildagliptin/Met­for­min bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen
Die Einnahme von Vilmenio zu oder kurz nach ei­ner Mahlzeit kann gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome reduzieren, die mit Met­for­min assoziiert sind (siehe auch Abschnitt 5.2).

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Jede Art von aku­ter metabolischer Azidose (z. B. Lak­tat­azi­do­se, diabetische Ke­to­azi­do­se)

• Diabetisches Präkoma

• Schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.4)

• Akute Zustände, die potenziell mit ei­ner Veränderung der Nierenfunktion einhergehen, wie:

  • De­hy­dra­ta­tion

  • schwere Infektionen

  • Schockzustände

  • intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmit­tel (siehe Abschnitt 4.4)

• Akute oder chronische Er­krankungen, die eine Gewebshypoxie hervorrufen kön­nen, wie:

  • kardiale oder respiratorische Insuffizienz

  • ein fri­scher Myo­kard­infarkt

  • Schockzustand

• Einschränkung der Le­berfunktion (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8)

• Akute Al­ko­hol­in­toxi­ka­tion, Al­ko­holismus

• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Allgemein
Vilmenio ist kein Ersatz für In­su­lin bei insulinbedürftigen Patienten und darf bei Patienten mit Typ-1-Diabetes nicht an­ge­wendet werden.

Lak­tat­azi­do­se
Lak­tat­azi­do­se, eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Kom­plikation, tritt am häufigsten bei aku­ter Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespiratorischer Er­krankung oder Sepsis auf. Bei aku­ter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Kumulation von Met­for­min, die das Risiko ei­ner Lak­tat­azi­do­se erhöht.

In Fällen von De­hy­dra­ta­tion (schwerer Diarrhö oder Erbrechen, Fieber oder verminderter Flüs­sig­keitsaufnahme) sollte Met­for­min vorübergehend abgesetzt und möglichst Kontakt mit ei­nem Arzt aufgenommen werden.

Eine Be­handlung mit Arzneimit­teln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen kön­nen (wie z. B. Antihypertonika, Diuretika und NSARs) sollte bei mit Met­for­min behandelten Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden. Weitere Risikofak­toren für eine Lak­tat­azi­do­se sind übermä­ßi­ger Al­ko­holkonsum, Le­berfunktionsstörung, schlecht ein­ge­stel­lter Diabetes, Ketose, langes Fasten und alle mit Hypoxie assoziierten Er­krankungen sowie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln, die eine Lak­tat­azi­do­se verursachen kön­nen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten und/oder ihre Betreuer sollten auf das Risiko ei­ner Lak­tat­azi­do­se hingewiesen werden. Eine Lak­tat­azi­do­se ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Mus­kel­krämpfe, Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma. Bei vermuteten Symptomen muss der Patient die Einnahme von Met­for­min beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborwerte sind ein verringerter pH-Wert des Blutes (< 7,35), erhöhte Laktatplasmaspiegel (> 5 mmol/l) sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten.

Anwendung jodhaltiger Kontrastmit­tel
Die intravaskuläre Anwendung jodhaltiger Kontrastmit­tel kann zu ei­ner kon­trast­mit­tel­induzierten Nephropathie führen. Dies kann eine Met­for­min-Kumulation zur Folge haben und das Risiko ei­ner Lak­tat­azi­do­se erhöhen. Die Be­handlung mit Met­for­min muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Patienten mit bekannter oder vermuteter mitochondrialer Er­krankung:
Bei Patienten mit bekannter mitochondrialer Er­krankung wie Mitochondrialer Enzephalomyopathie mit Lak­tat­azi­do­se und schlaganfallähnlichen Episoden (MELAS-Syn­drom) und maternal vererbter Diabetes mit Hörverlust (MIDD) wird die Anwendung von Met­for­min nicht empfohlen, da das Risiko ei­ner Exazerbation der Lak­tat­azi­do­se und neurologischer Kom­plikationen be­steht, was zu ei­ner Verschlechterung der Krankheit führen könnte.

Treten nach der Einnahme von Met­for­min Anzeichen und Symptome auf, die auf MELAS-Syn­drom oder MIDD hindeuten, ist die Be­handlung mit Met­for­min unverzüglich abzusetzen und eine sofortige dia­gnos­tische Untersuchung einzuleiten.

Nierenfunktion
Die GFR sollte vor Beginn der Be­handlung und danach in regelmäßigen Abständen ermit­telt werden (siehe Abschnitt 4.2). Met­for­min darf bei Patienten mit ei­ner GFR < 30 ml/min nicht an­ge­wendet und sollte in Situationen, die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Begleitmedikamente, die die Nierenfunktion beeinflussen, zu signifikanten hämodynamischen Ver­än­de­run­gen führen oder die renalen Transportwege hemmen und die systemische Met­for­min-Exposition erhöhen kön­nen, sollten mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Le­berfunktionsstörung
Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen dürfen nicht mit Vilmenio behandelt werden. Dies schließt Patienten ein, die bereits vor der Be­handlung einen Anstieg von ALT oder AST auf mehr als das 3fache der Obergrenze des Normbereichs (ULN) hatten (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.8).

Monitoring der Le­ber­enzyme
Es wurden seltene Fälle von Le­berfunktionsstörung (einschließlich He­pa­ti­tis) unter Vildagliptin berichtet. In diesen Fällen waren die Patienten im Allgemeinen asymptomatisch, zeigten keine klinischen Folgeerscheinungen, und die Le­berfunktion nor­ma­li­sierte sich nach Absetzen der Be­handlung. Vor Beginn der Be­handlung mit Vilmenio ist eine Bestimmung der Le­ber­funk­tions­wer­te durchzuführen, um die Ausgangswerte des Patienten zu ermit­teln. Während der Be­handlung mit Vilmenio sind die Le­ber­funk­tions­wer­te im ersten Jahr alle drei Monate und danach in regelmäßigen Abständen zu überprüfen. Bei Patienten, die erhöhte Transaminasespiegel entwickeln, sollte der Befund ein zweites Mal überprüft werden, um das Ergebnis zu bestätigen. Bis zur Normalisierung der/des abnormen Werte(s) sollten die Le­ber­enzyme dieser Patienten häufig kontrolliert werden. Bei ei­nem Anstieg von AST oder ALT auf das 3‑fache der Obergrenze des Normbereichs oder darüber hinaus wird empfohlen, Vilmenio abzusetzen. Patienten, die Gelbsucht oder andere Symptome entwickeln, die auf eine Le­berfunktionsstörung hindeuten, müssen Vilmenio absetzen.

Nach Absetzen der Be­handlung mit Vilmenio und Normalisierung der Le­ber­funk­tions­wer­te darf die Be­handlung mit Vilmenio nicht wieder begonnen werden.

Haut­er­kran­kungen
In nicht klinischen toxikologischen Studien wurden unter Vildagliptin Hautläsionen wie Blasenbildung und Ulzera an Ex­tre­mi­tä­ten von Affen berichtet (siehe Abschnitt 5.3). Obwohl in klinischen Studien keine erhöhte Inzidenz von Hautläsionen be­ob­ach­tet wurde, gibt es nur begrenzte Er­fahrung bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen. Des Weiteren wurden nach der Markteinführung bullöse und exfoliative Hautläsionen berichtet. Daher wird eine Überwachung von Haut­er­kran­kungen hinsichtlich Blasenbildung und Ulzera, wie es bei diabetischen Patienten Routine ist, empfohlen.

Akute Pan­krea­ti­tis
Die Anwendung von Vildagliptin wurde mit dem Risiko in Verbindung gebracht, eine aku­te Pan­krea­ti­tis zu entwickeln. Die Patienten sollten deshalb über die charakteristischen Symptome ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis informiert werden.

Bei Verdacht auf eine Pan­krea­ti­tis sollte Vildagliptin abgesetzt werden; ist eine aku­te Pan­krea­ti­tis bestätigt, sollte Vildagliptin nicht wieder eingenommen werden. Bei Patienten mit ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Hypo­gly­kä­mien
Sul­fo­nyl­harn­stoffe sind als Ursache von Hypo­gly­kä­mie bekannt. Patienten, die Vildagliptin in Kombination mit ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff erhalten, sind möglicherweise ei­nem Hypo­gly­kä­mierisiko ausgesetzt. Daher kann eine nied­ri­gere Dosierung des Sul­fo­nyl­harn­stoffs in Betracht gezogen werden, um das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie zu reduzieren.

Chirurgische Eingriffe
Met­for­min muss zur Zeit ei­ner Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien für Vildagliptin/Met­for­min durchgeführt. Die folgenden Aussagen geben die Informationen wieder, die zu den einzelnen Wirk­stof­fen bekannt sind.

Vildagliptin
Vildagliptin hat ein geringes Wechselwirkungspotenzial mit gleichzeitig an­ge­wendeten anderen Arzneimit­teln. Da Vildagliptin kein Substrat für das Enzym Cytochrom P (CYP) 450 ist und CYP-450-En­zy­me weder hemmt noch induziert, ist eine Interaktion mit gleichzeitig gegebenen Arzneimit­teln, die über dieses System verstoffwechselt werden, es hemmen oder induzieren, nicht wahrscheinlich.

Die Ergebnisse aus klinischen Studien, die mit den oralen Antidiabetika Pio­gli­ta­zon, Met­for­min und Gli­ben­cla­mid in Kombination mit Vildagliptin durchgeführt wurden, zeigten keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen in der Zielpopulation.

Arzneimit­telinteraktionsstudien mit Di­go­xin (P-Gly­co­pro­tein-Substrat) und War­farin (CYP2C9- Substrat) an gesunden Probanden zeigten keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe mit Vildagliptin.

Mit Am­lo­di­pin, Ra­mi­pril, Val­sar­tan oder Sim­va­sta­tin wurden Arzneimit­telinteraktionsstudien an gesunden Probanden durchgeführt. In diesen Studien be­ob­ach­tete man keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen nach gleichzeitiger Anwendung mit Vildagliptin. Dies wurde jedoch nicht in der Zielpopulation nachgewiesen.

Kombination mit ACE-Hem­mern
Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hem­mer einnehmen, kann das Risiko ei­nes Angio­ödems erhöht sein (siehe Abschnitt 4.8).

Wie auch bei anderen oralen Antidiabetika könnte die blutzuckersenkende Wirkung von Vildagliptin durch bestimmte Wirkstoffe, einschließlich Thiaziden, Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, Schilddrüsenarzneimit­teln und Sympathomimetika, verringert werden.

Met­for­min

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Al­ko­hol
Al­ko­holvergiftung ist mit ei­nem erhöhten Risiko für eine Lak­tat­azi­do­se assoziiert, insbesondere in Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährung oder Le­berfunktionsstörung.

Jodhaltige Kontrastmit­tel
Die Be­handlung mit Met­for­min muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kombinationen, bei deren Anwendung Vorsicht geboten ist
Einige Arzneimit­tel kön­nen die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen und dadurch das Risiko ei­ner Lak­tat­azi­do­se erhöhen, wie z. B. NSARs einschließlich selektiver Cyclooxygenase(COX) 2 Hem­mer, ACE Hem­mer, Angiotensin II Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika. Zu Beginn der Be­handlung mit solchen Arzneimit­teln oder bei ihrer Anwendung in Kombination mit Met­for­min ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Glukokortikoide, Beta-2-Agonisten und Diuretika besitzen eine intrinsische hyperglykämische Ak­ti­vi­tät. Informieren Sie den Patienten darüber, und messen Sie seinen Blutzuckerspiegel vor allem zu Beginn der Therapie in kür­ze­ren Abständen. Passen Sie die Dosis von Vilmenio, sofern notwendig, während der gleichzeitigen Anwendung mit ei­nem dieser Arzneimit­tel sowie nach dessen Absetzen an.

Angiotensin-Conversions-Enzym-Hem­mer (ACE-Hem­mer) kön­nen zu ei­ner Senkung des Blutzuckerspiegels führen. Die Dosierung des Antidiabetikums sollte, sofern notwendig, während der Therapie mit dem anderen Arzneimit­tel sowie nach dessen Absetzen angepasst werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln, die in gängige renale tubuläre Transportsysteme eingreifen, die an der renalen Elimination von Met­for­min beteiligt sind (z. B. or­ganische katio­nische Transporter-2 [OCT2]/Multidrug and To­xin Extrusion [MATE]-In­hi­bi­toren wie Ranolazin, Van­de­ta­nib, Do­lu­te­gra­vir und Ci­me­ti­din), könnte die systemische Exposition ge­genüber Met­for­min erhöhen.

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Vildagliptin/Met­for­min bei Schwangeren vor. Für Vildagliptin haben tierexperimentelle Studien bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Für Met­for­min haben tierexperimentelle Studien keine Reproduktionstoxizität gezeigt.
Tierexperimentelle Studien mit Vildagliptin und Met­for­min zeigten keine Teratogenität, jedoch fetotoxische Effekte in Dosen, die für das Muttertier toxisch waren (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. Vilmenio sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden.

Stillzeit
Tierexperimentelle Studien zeigten, dass sowohl Vildagliptin als auch Met­for­min in die Muttermilch ausgeschieden werden. Es ist nicht bekannt, ob Vildagliptin beim Men­schen in die Muttermilch übergeht, allerdings wird Met­for­min in geringen Dosen in die menschliche Muttermilch sezerniert. Wegen des po­ten­ziellen Risikos für eine Hypo­gly­kä­mie beim Neugeborenen im Zusammenhang mit Met­for­min und aufgrund fehlender Daten beim Men­schen hinsichtlich Vildagliptin sollte Vilmenio nicht bei stillenden Frauen an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität
Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Vildagliptin/Met­for­min auf die menschliche Fruchtbarkeit durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, bei denen Schwindel als Nebenwirkung auftritt, sollten kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Sicherheitsdaten wurden von insgesamt 6 197 Patienten erhalten, die in ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studien Vildagliptin/Met­for­min erhalten hatten. Von diesen Patienten erhielten 3 698 Patienten Vildagliptin/Met­for­min und 2 499 Patienten Placebo/Met­for­min.

Es wurden keine therapeutischen klinischen Studien mit Eucreas durchgeführt. Allerdings wurde die Bioäquivalenz von Eucreas mit gleichzeitig gegebenem Vildagliptin und Met­for­min nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.2).

Die meisten Nebenwirkungen in diesen Studien waren leicht und vorübergehend; ein Absetzen des Arzneimit­tels war nicht erforderlich. Es wurde kein Zusammenhang zwischen Nebenwirkungen und Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Expositionsdauer oder Tagesdosis festgestellt. Die Anwendung von Vildagliptin ist mit dem Risiko der Entwicklung ei­ner Pan­krea­ti­tis verbunden. Nach der Einnahme von Met­for­min wurde über eine Lak­tat­azi­do­se berichtet, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die in dop­pel­blinden klinischen Studien von Patienten berichtet wurden, die Vildagliptin als Mo­notherapie und Add-on-Therapien erhielten, sind im Folgenden nach Organsystemklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Bei der Bewertung wurden folgende Häufigkeitsklassen zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1 Nebenwirkungen bei Patienten, die Vildagliptin und Met­for­min (als Einzelkomponenten oder als fixe Dosiskombination) erhielten, oder in Kombination mit anderen antidiabetischen Be­handlungen, in klinischen Studien und nach Markteinführung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Vildagliptin
Le­berfunktionsstörung
Es wurden seltene Fälle von Le­berfunktionsstörung (einschließlich He­pa­ti­tis) unter Vildagliptin berichtet. In diesen Fällen waren die Patienten im Allgemeinen asymptomatisch, zeigten keine klinischen Folgeerscheinungen und die Le­berfunktion nor­ma­li­sierte sich nach Absetzen der Be­handlung. In kontrollierten Mo­notherapie- und Kombinationsstudien mit ei­ner Dauer bis zu 24 Wochen betrug die Inzidenz von ALT- oder AST-Erhöhungen das 3-Fache der Obergrenze des Normbereichs und darüber hinaus (Nachweis bei mindestens zwei aufeinanderfolgenden Messungen oder bei der letzten Visite während der Be­handlung) unter 50 mg Vildagliptin einmal täglich 0,2 %, unter Vildagliptin 50 mg zweimal täglich 0,3 % und unter allen Vergleichswirkstoffen 0,2 %. Diese Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht progredient und nicht mit Cholestase oder Gelbsucht assoziiert.

Angioödem
Unter Vildagliptin wurden seltene Fälle von Angioödemen berichtet, ähnlich der Zahl in der Kontrollgruppe. Über eine größere Anzahl von Fällen wurde bei gleichzeitiger Gabe von Vildagliptin mit ACE-Hem­mern berichtet. Der Großteil der Er­eignisse war schwach ausgeprägt und verschwand mit fortlaufender Vildagliptin-Be­handlung.

Hypoglykämie
Eine Hypoglykämie trat ge­le­gentlich auf, wenn Vildagliptin (0,4 %) als Mo­notherapie in verglei­chenden kontrollierten Mo­notherapiestudien mit ei­nem aktiven Komparator oder Placebo (0,2 %) verwendet wurde. Es wurden keine schweren oder schwerwiegenden Er­eignisse ei­ner Hypoglykämie berichtet. Bei Verwendung als Add-on zu Met­for­min trat eine Hypoglykämie bei 1 % der mit Vildagliptin behandelten Patienten und bei 0,4 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Wenn Pio­gli­ta­zon hinzugefügt wurde, trat bei 0,6 % der mit Vildagliptin behandelten Patienten und bei 1,9 % der mit Placebo behandelten Patienten eine Hypoglykämie auf. Wenn Sul­fo­nyl­harn­stoff hinzugefügt wurde, trat bei 1,2 % der mit Vildagliptin behandelten Patienten und bei 0,6 % der mit Placebo behandelten Patienten eine Hypoglykämie auf. Wenn Sul­fo­nyl­harn­stoff und Met­for­min hinzugefügt wurden, trat bei 5,1 % der mit Vildagliptin behandelten Patienten und bei 1,9 % der mit Placebo behandelten Patienten eine Hypoglykämie auf. Bei Patienten, die Vildagliptin in Kombination mit In­su­lin erhielten, betrug die Inzidenz ei­ner Hypoglykämie 14 % für Vildagliptin und 16 % für Placebo.

Met­for­min
Verminderte Vi­ta­min-B12-Aufnahme
Eine verminderte Vi­ta­min-B12-Aufnahme mit Abnahme des Serumgehaltes wurde sehr selten bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit Met­for­min über eine lange Zeit behandelt wurden. Es wird empfohlen, diese Ätiologie in Betracht zu ziehen, wenn ein Patient eine megaloblastische Anämie aufweist.

Le­berfunktion
Vereinzelte Fälle von anormalen Le­berfunktionstests oder He­pa­ti­tis wurden berichtet, die nach Absetzen von Met­for­min reversibel waren.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltraktes
Gastroin­tes­ti­nale Nebenwirkungen treten am häufigsten zu Beginn der Therapie auf und klingen in den meisten Fällen spontan ab. Um sie zu vermeiden, wird empfohlen, Met­for­min in 2 Tagesdosen während oder nach den Mahlzeiten einzunehmen. Eine langsame Erhöhung der Dosis kann auch die gas­tro­in­tes­ti­nale Verträglichkeit verbessern.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen keine Daten zu Überdosierungen mit Vildagliptin/Met­for­min vor.

Vildagliptin
Informationen zu Überdosierungen mit Vildagliptin sind begrenzt.

Symptome
Informationen über die wahrscheinlichen Symptome ei­ner Überdosierung stammen aus ei­ner Verträglichkeitsstudie mit gesunden Probanden, die 10 Tage lang Vildagliptin mit ansteigender Dosierung erhielten. Bei 400 mg traten in drei Fällen Muskelschmerzen auf sowie in Einzelfällen leichte und vorübergehende Par­äs­the­sien, Fieber, Ödeme und ein vo­rü­ber­ge­hend­er Anstieg der Li­pa­sespiegel. Bei 600 mg hatte ein Proband Ödeme an Füßen und Händen und einen Anstieg der Krea­tin­phos­pho­ki­na­se (CPK), der AST, des C-reaktiven Pro­te­ins (CRP) und der Myoglobinspiegel. Drei wei­te­re Probanden hatten Ödeme der Füße, zwei von ihnen mit Par­äs­the­sien. Alle Symptome und abnormale Laborwerte waren nach Absetzen der Studienmedikation reversibel.

Met­for­min
Eine starke Überdosierung von Met­for­min (oder ein gleichzeitig be­ste­hendes Lak­tat­azi­do­se-Risiko) kann zum Auftreten ei­ner Lak­tat­azi­do­se führen. Dabei handelt es sich um einen me­di­zi­ni­schen Notfall, der im Krankenhaus behandelt werden muss.

Be­handlung
Die wirksamste Methode zur Entfernung von Met­for­min ist die Hämodialyse. Im Gegensatz dazu kann Vildagliptin durch Hämodialyse nicht entfernt werden, jedoch der durch Hy­drolyse entstehende Hauptmetabolit (LAY 151). Supportive Be­handlungsmaßnahmen werden empfohlen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antidiabetika, Kombinationen mit oralen Antidiabetika, ATC-Code: A10BD08

Wirkmechanismus
Vilmenio kombiniert zwei Antidiabetika mit komplementären Wirkmechanismen, die bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die Blutzuckerregulation verbessern: Vildagliptin, das zur Klasse der Inkretin- Verstärker gehört, und Met­for­min­hy­dro­chlo­rid, das zur Klasse der Biguanide gehört.

Vildagliptin gehört zur Klasse der Sub­stan­zen, die die Inselzellfunktion verstärken und ist ein potenter und selektiv wirkender Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4-)In­hi­bi­tor. Met­for­min wirkt im Wesentlichen über die Hemmung der hepatischen Gluconeogenese.

Pharmakodynamische Wirkungen

Vildagliptin

Vildagliptin wirkt im Wesentlichen über die Hemmung der Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4), dem Enzym, das für den Abbau der Inkretin-Hormone GLP-1 (glucagon-like peptide-1) und GIP (glucose- dependent insulinotropic polypeptide) verantwortlich ist.

Die Gabe von Vildagliptin führt zu ei­ner raschen und vollständigen Hemmung der DPP-4-Ak­ti­vi­tät, die sowohl nüchtern als auch postprandial zu erhöhten endogenen Kon­zen­tra­tio­nen der Inkretinhormone GLP-1 und GIP führt.

Durch Erhöhung der endogenen Kon­zen­tra­tio­nen dieser Inkretinhormone steigert Vildagliptin die Sensitivität der Betazellen ge­genüber Glu­co­se und verbessert dadurch die glucoseabhängige In­su­linsekretion. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter Be­handlung mit täglich 50-100 mg Vildagliptin besserten sich bei Testmahlzeiten signifikant die Marker der Beta-Zellfunktion einschließlich HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), das Verhältnis Proinsulin zu In­su­lin sowie die Beta-Zell-Antwort. Bei Nichtdiabetikern (normogly­kä­mischen Personen) stimuliert Vildagliptin weder die In­su­linsekretion noch senkt es den Glu­co­sespiegel.

Durch die Steigerung der endogenen GLP-1-Kon­zen­tra­tio­nen verstärkt Vildagliptin auch die Sensitivität der Alphazellen ge­genüber Glu­co­se und führt so zu ei­ner verbesserten bedarfsgerechten Glu­ca­gonsekretion.

Das durch erhöhte Inkretinhormone vermit­telte stärkere Ansteigen des In­su­lin/Glu­ca­gon-Quotienten während der Hyper­gly­kä­mie führt zu ei­ner Verminderung der hepatischen Glu­co­seproduktion, sowohl nüchtern als auch postprandial und damit zu ei­ner geringeren Glykämie.

Der für erhöhte GLP-1-Kon­zen­tra­tio­nen bekannte Effekt ei­ner verzögerten Magenentleerung wird bei der Be­handlung mit Vildagliptin nicht be­ob­ach­tet.

Met­for­min

Met­for­min ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung, es senkt sowohl den basalen als auch den postprandialen Blutzuckerspiegel. Es stimuliert nicht die In­su­linsekretion und führt daher nicht zu Hypo­gly­kä­mie oder Gewichtszunahme.

Die Glu­co­se senkende Wirkung von Met­for­min beruht wahrscheinlich auf drei Mechanismen:

• Senkung der Glu­co­seproduktion in der Le­ber durch Hemmung der Gluconeogenese und Gly­ko­genolyse

• Mäßiges Erhöhen der In­su­lin­emp­find­lich­keit in der Muskulatur und damit Verbesserung der peripheren Glu­co­seaufnahme und -verwertung

• Hemmung der in­tes­ti­nalen Glu­co­seresorption

Met­for­min stimuliert die in­tra­zelluläre Gly­ko­gensynthese durch seine Wirkung auf die Gly­ko­gensynthase und erhöht die Transportkapazität von spezifischen membranständigen Transportproteinen für Glu­co­se (GLUT-1 und GLUT-4).

Beim Men­schen besitzt Met­for­min unabhängig von sei­ner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel günstige Wirkung auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischer Dosierung in kontrollierten, mit­tel- oder langfristigen klinischen Studien nachgewiesen: Met­for­min senkt die Serumspiegel des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Tri­gly­ze­ride.

In der prospektiven, ran­do­mi­sier­ten UKPDS-(UK Prospective Diabetes Study-)Studie wurde der langfristige Nutzen ei­ner intensiven Kontrolle der Einstellung des Blutzuckerspiegels bei Typ-2- Diabetikern nachgewiesen. Die Analyse der Ergebnisse übergewichtiger Patienten, die nach Versagen ei­ner Diät ausschließlich mit Met­for­min behandelt wurden, zeigte:

• eine signifikante Senkung des absoluten Risikos aller diabetesabhängigen Kom­plikationen in der Met­for­min-Grup­pe (29,8 Er­eignisse/1000 Patientenjahre) ge­genüber der Grup­pe mit Diät allein (43,3 Er­eignisse/1000 Patientenjahre), p=0,0023, sowie ge­genüber der kombinierten Grup­pen, behandelt mit Sul­fo­nyl­harn­stoff- und In­su­lin in Mo­notherapie (40,1 Er­eignisse/1000 Patientenjahre), p=0,0034;

• eine signifikante Senkung des absoluten Risikos für die diabetesbedingte Mortalität: Met­for­min: 7,5 Er­eignisse/1000 Patientenjahre ge­genüber Diät allein 12,7 Er­eignisse/1000 Patientenjahre, p=0,017;

• eine signifikante Senkung des absoluten Risikos für die Gesamtmortalität: Met­for­min 13,5 Er­eignisse/1000 Patientenjahre ge­genüber Diät allein 20,6 Er­eignisse/1000 Patientenjahre (p=0,011) sowie ge­genüber der kombinierten Grup­pen, behandelt mit Sul­fo­nyl­harn­stoff und In­su­lin in Mo­notherapie 18,9 Er­eignisse/1000 Patientenjahre (p=0,021);

• eine signifikante Senkung des absoluten Risikos für Myo­kard­infarkt: Met­for­min 11 Er­eignisse/1000 Patientenjahre, Diät allein 18 Er­eignisse/1000 Patientenjahre (p=0,01).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Bei Patienten, deren Blutzucker unter Met­for­min-Mo­notherapie unzureichend eingestellt war, wurde durch die zusätzliche Gabe von Vildagliptin nach 6 Monaten Therapie eine statistisch signifikante Reduktion des HbA1c-Wertes ge­genüber Placebo nachgewiesen (Differenz zwischen den Grup­pen von -0,7% bis -1,1% für 50 mg bzw. 100 mg Vildagliptin). Der An­teil der Patienten, die eine Senkung des HbA1c-Wertes von ≥ 0,7% im Vergleich zum Ausgangswert erzielten, war in beiden Grup­pen Vildagliptin plus Met­for­min (46% bzw. 60%) statistisch signifikant höher als in der Grup­pe Met­for­min plus Placebo (20%).

In ei­ner Studie über 24 Wochen wurde bei Patienten, die unzureichend mit Met­for­min eingestellt waren (mittlere Tagesdosis: 2020 mg), Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) mit Pio­gli­ta­zon (30 mg einmal täglich) verglichen. Die mittleren Reduktionen ei­nes Ausgangs-HbA1c von 8,4% betrugen unter Vildagliptin zusätzlich zu Met­for­min -0,9% und -1,0% unter Pio­gli­ta­zon zusätzlich zur Met­for­mingabe. Bei Patienten, die Pio­gli­ta­zon zusätzlich zu Met­for­min erhielten, wurde eine mittlere Gewichtszunahme von 1,9 kg be­ob­ach­tet, während Patienten, die Vildagliptin zusätzlich zu Met­for­min erhielten, eine mittlere Gewichtszunahme von 0,3 kg aufwiesen.

In ei­ner klinischen Studie mit zweijähriger Dauer wurde bei Patienten, die mit Met­for­min (mittlere Tagesdosis: 1894 mg) behandelt wurden, Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) mit Glimepirid (bis zu 6 mg/Tag – durchschnittliche Dosis über 2 Jahre: 4,6 mg) verglichen. Nach ei­nem Jahr betrugen die mittleren Reduktionen des HbA1c -0,4% unter Vildagliptin zusätzlich zu Met­for­min und -0,5% unter Glimepirid zusätzlich zu Met­for­min, bei ei­nem mittleren Ausgangswert des HbA1c von 7,3%. Die Änderung des Körpergewichts betrug unter Vildagliptin -0,2 kg versus +1,6 kg unter Glimepirid. Die Inzidenz von Hypo­gly­kä­mien war in der Vildagliptin-Grup­pe signifikant nied­ri­ger (1,7%) als in der Glimepirid-Grup­pe (16,2%). Am Studienendpunkt (2 Jahre) war in beiden Be­handlungsgruppen der HbA1c ähnlich dem Ausgangswert und die Unterschiede im Körpergewicht und Hypo­gly­kä­mien blieben erhalten.

In ei­ner Studie über 52 Wochen wurde Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) mit Gli­cla­zid (durchschnittliche Tagesdosis 229,5 mg) an Patienten verglichen, die unzureichend auf Met­for­min (Met­for­min-Ausgangsdosis 1928 mg/Tag) eingestellt waren. Nach ei­nem Jahr betrug die mittlere Reduktion des HbA1c -0,81% bei Gabe von Vildagliptin zusätzlich zu Met­for­min (mittlerer Ausgangswert des HbA1c 8,4%) und -0,85% bei Gabe von Gli­cla­zid zusätzlich zu Met­for­min (mittlerer Ausgangswert des HbA1c 8,5%), wobei statistische Nicht-Unterlegenheit erreicht wurde (95% Konfidenzintervall -0,11 – 0,20). Die Veränderung des Körpergewichtes betrug unter Vildagliptin +0,1 kg verglichen mit +1,4 kg unter Gli­cla­zid.

In ei­ner Studie über 24 Wochen wurde die Wirk­samkeit der Fixdosis-Kombination von Vildagliptin und Met­for­min (schrittweise titriert auf eine Dosis von 50 mg/500 mg zweimal täglich oder 50 mg/1000 mg zweimal täglich) als Anfangstherapie bei Wirkstoff-naiven Patienten evaluiert. Der durchschnittliche Ausgangswert des HbA1c von 8,6% wurde durch die zweimal tägliche Gabe von 50 mg/1000 mg Vildagliptin/Met­for­min um -1,82%, durch zweimal täglich 50 mg/500 mg Vildagliptin/Met­for­min um -1,61%, durch zweimal täglich 1000 mg Met­for­min um -1,36% und durch zweimal täglich 50 mg Vildagliptin um -1,09% gesenkt. Die Abnahme des HbA1c bei Patienten mit ei­nem mittleren Ausgangswert von ≥ 10% war höher.

Eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, Placebo-kontrollierte Studie über 24 Wochen wurde mit 318 Patienten durchgeführt, um die Wirk­samkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) in Kombination mit Met­for­min (≥1500 mg täglich) und Glimepirid (≥4 mg täglich) zu untersuchen. Vildagliptin in Kombination mit Met­for­min und Glimepirid senkte den HbA1c signifikant im Vergleich zu Placebo. Die Placebo-adjustierte Reduktion des vor Be­handlungsbeginn mittleren HbA1c-Ausgangswertes von 8,8% betrug im Durchschnitt -0,76%.

In ei­ner fünfjährigen multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten Doppelblindstudie (VERIFY) wurde bei neu diagnostizierten Patienten mit Typ-2-Diabetes die Wirkung ei­ner frühen Kombinationstherapie mit Vildagliptin und Met­for­min (N = 998) ge­genüber ei­ner standardmäßigen initialen Met­for­min-Mo­notherapie mit an­schlie­ßen­der Kombination mit Vildagliptin (sequenzielle Be­handlungsgruppe) (N = 1003) untersucht. Eine Kombinationsbehandlung mit Vildagliptin 50 mg zweimal täglich plus Met­for­min führte zu ei­ner statistisch und klinisch signifikanten relativen Reduktion des Risikos für die „Zeit bis zum bestätigten initialen Therapieversagen" (HbA1c-Wert ≥ 7 %) im Vergleich zur Met­for­min-Mo­notherapie bei therapienaiven Patienten mit Typ-2-Diabetes über die 5-jährige Studiendauer (HR [95%-KI]: 0,51 [0,45-0,58]; p<0,001). Die Inzidenz des initialen Therapieversagens (HbA1c-Wert ≥ 7 %) lag bei 429 (43,6 %) Patienten in der Grup­pe der Kombinationstherapie und bei 614 (62,1 %) Patienten in der Grup­pe der sequenziellen Be­handlung.

Eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, Placebo-kontrollierte Studie über 24 Wochen wurde mit 449 Patienten durchgeführt, um die Wirk­samkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) in Kombination mit ei­ner stabilen Dosis von Basal-In­su­lin oder Mischinsulin (mittlere tägliche Dosis von 41 Ein­hei­ten) zu untersuchen, mit gleichzeitiger Einnahme von Met­for­min (N=276) oder ohne (N=173). Vildagliptin in Kombination mit In­su­lin senkte den HbA1c signifikant im Vergleich zu Placebo. In der Gesamtpopulation betrug die Placebo-adjustierte Reduktion des mittleren HbA1c-Ausgangswertes von 8,8% im Durchschnitt -0,72%. In den Untergruppen, die mit In­su­lin mit oder ohne gleichzeitige Einnahme von Met­for­min behandelt wurden, betrug die Placebo-adjustierte mittlere Reduktion des HbA1c -0,63% bzw. -0,84%. Die Inzidenz von Hypo­gly­kä­mie in der Gesamtpopulation betrug 8,4% und 7,2% in den Vildagliptin- bzw. Placebo-Grup­pen. Patienten, die Vildagliptin erhielten, zeigten keine Gewichtszunahme (+0,2 kg), während die Patienten, die Placebo erhielten, eine Gewichtsabnahme zeigten (-0,7 kg).

In ei­ner anderen Studie über 24 Wochen mit Patienten mit weiter fortgeschrittenem Typ-2-Diabetes, die nicht adäquat mit In­su­lin (kurz und länger wirksam, durchschnittliche In­su­lindosis von 80 I.E./Tag) eingestellt waren, war die mittlere Reduktion des HbA1c bei zusätzlicher Gabe von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) zu In­su­lin signifikant höher als unter Placebo plus In­su­lin (0,5% vs. 0,2%). Die Inzidenz von Hypo­gly­kä­mie war in der Vildagliptin-Grup­pe nied­ri­ger als in der Placebo-Grup­pe (22,9% vs. 29,6%).

Kardiovaskuläres Risiko
Eine Metaanalyse von unabhängig und prospektiv bewerteten kardiovaskulären Er­eignissen aus 37 klinischen Phase-III und IV Mo­notherapie- und Kombinationstherapie-Studien mit ei­ner Dauer von bis zu mehr als 2 Jahren (durchschnittliche Exposition von 50 Wochen für Vildagliptin und 49 Wochen für Komparatoren) zeigte, dass Vildagliptin im Vergleich zu Komparatoren nicht mit ei­nem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert war. Der kombinierte Endpunkt der bewerteten schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Er­eignisse (MACE) einschließlich aku­tem Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod aufgrund ei­nes kardiovaskulären Er­eignisses war für Vildagliptin und die kombinierten Wirkstoff- und Placebo-Komparatoren vergleichbar (Risikoverhältnis nach Mantel–Haenszel (M-H RR) 0,82 [95%-Konfidenzintervall 0,61-1,11]). Ein MACE ereignete sich bei 83 von 9599 (0,86%) mit Vildagliptin behandelten Patienten und bei 85 von 7102 (1,20%) mit Komparatoren behandelten Patienten. Die Beurteilung jeder einzelnen MACE-Komponente zeigte kein erhöhtes Risiko (ähnliches M-H RR). Bestätigte Herzinsuffizienz-Er­eignisse definiert als Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder neues Auftreten von Herzinsuffizienz wurden in 41 (0,43%) der mit Vildagliptin behandelten Patienten und in 32 (0,45%) der mit Komparator behandelten Patienten mit ei­ner M-H RR von 1,08 (95%-Konfidenzintervall 0,68-1,70) berichtet.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Vildagliptin in Kombination mit Met­for­min eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen in Typ-2-Diabetes mellitus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Vildagliptin/Met­for­min

Resorption
Für drei Dosisstärken von Vildagliptin/Met­for­min (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg und 50 mg/1000 mg) wurde die Bioäquivalenz im Vergleich zu den ent­sprechenden Dosierungen der freien Kombinationen aus Vildagliptin- und Met­for­min­hy­dro­chlo­rid-Ta­blet­ten nachgewiesen.

Nahrung hat keinen Einfluss auf Umfang und Geschwindigkeit der Resorption von Vildagliptin aus Vildagliptin/Met­for­min. Umfang und Geschwindigkeit der Resorption von Met­for­min aus Vildagliptin/Met­for­min 50 mg/1000 mg wurden bei der Anwendung mit Nahrungsmit­teln verringert, was sich in ei­ner Abnahme der Cmax um 26% und der AUC um 7% und ei­ner Verzögerung der Tmax (2,0 bis 4,0 h) zeigte.

Die folgenden Angaben spiegeln die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe von Vilmenio wider.

Vildagliptin

Resorption
Nach oraler Anwendung im nüchternen Zustand wird Vildagliptin rasch resorbiert und erreicht Plasmaspitzenkon­zentrationen nach 1,7 Stunden. Bei Gabe mit Nahrungsmit­teln verlängert sich die Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenkon­zentration geringfügig auf 2,5 Stunden, die Gesamtexposition (AUC) ändert sich jedoch nicht. Die Gabe von Vildagliptin mit Nahrungsmit­teln führte zu ei­nem geringeren Cmax-Wert (19%) im Vergleich zur Anwendung im nüchternen Zustand. Die Größe der Veränderung ist jedoch klinisch nicht relevant, so dass Vilmenio mit oder ohne Nahrung gegeben werden kann. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 85%.

Verteilung
Die Plas­ma­pro­teinbindung von Vildagliptin ist gering (9,3%) und Vildagliptin verteilt sich zu glei­chen Tei­len auf Plasma und rote Blutkörperchen. Das mittlere Verteilungsvolumen von Vildagliptin im Steady-State nach intravenöser Anwendung (Vss) beträgt 71 Liter, was auf eine extravaskuläre Verteilung hinweist.

Biotransformation
Die Metabolisierung ist mit 69% ei­ner Dosis beim Men­schen der wichtigste Eliminationsweg für Vildagliptin. Der Hauptmetabolit (LAY 151) ist pharmakologisch inaktiv. Er ist das Hy­drolyseprodukt des Cyano-Restes und steht für 57% der Dosis. Es folgt das Produkt der Amidhydrolyse (4% der Dosis). Wie eine In-vivo-Studie mit DPP-4-defizienten Ratten zeigte, trägt DPP-4 teil­weise zur Hy­drolyse von Vildagliptin bei. Vildagliptin wird nicht von CYP-450-En­zy­men in ei­nem quantifizierbaren Ausmaß verstoffwechselt. Daher geht man davon aus, dass die metabolische Clearance von Vildagliptin nicht durch gleichzeitig gegebene Arzneimit­tel beeinflusst wird, die CYP-450 hemmen oder induzieren. In-vitro-Studien zeigten, dass Vildagliptin die CYP-450-En­zy­me nicht hemmt/induziert. Deshalb hat Vildagliptin wahrscheinlich keinen Einfluss auf die metabolische Clearance gleichzeitig gegebener Arzneimit­tel, die über CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 oder CYP 3A4/5 verstoffwechselt werden.

Elimination
Nach oraler Anwendung von [14C]-Vildagliptin wurden et­wa 85% der Dosis im Urin ausgeschieden, und 15% der Dosis fanden sich in den Fäzes wieder. Nach oraler Anwendung wurden 23% der Dosis unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die Gesamtplasma-Clearance und die renale Clearance von Vildagliptin betrugen bei gesunden Probanden nach intravenöser Anwendung 41 bzw. 13 l/h. Die mittlere Eliminationshalbwertzeit beträgt nach intravenöser Anwendung et­wa 2 Stunden, nach oraler Anwendung et­wa 3 Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität
Im Bereich therapeutischer Dosierungen stiegen die Cmax und die Fläche unter der Kon­zen­tra­tions- Zeit-Kurve (AUC) für Vildagliptin annähernd proportional zur Dosis.

Besondere Patientengruppen
Geschlecht: Zwischen männlichen und weib­li­chen gesunden Probanden wurden über einen weiten Bereich von Alter und Body-Mass-Index (BMI) keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Vildagliptin be­ob­ach­tet. Die Vildagliptin-vermit­telte Hemmung von DPP-4 ist geschlechtsunabhängig.

Alter: Bei gesunden älteren Probanden (≥ 70 Jahre) war im Vergleich zu gesunden jungen Probanden (18-40 Jahre) die Vildagliptin-Gesamtexposition (100 mg täglich) um 32% und die Plasmaspitzenkon­zentration um 18% erhöht. Diese Ver­än­de­run­gen werden jedoch nicht als klinisch relevant angesehen. Die Vildagliptin-vermit­telte Hemmung von DPP-4 ist altersunabhängig.

Eingeschränkte Le­berfunktion: Bei Patienten mit ei­ner leichten, mit­tel­schwe­ren oder schweren Funk­tions­störung der Le­ber (Child-Pugh A-C) traten nach Anwendung von Vildagliptin keine klinisch signifikanten Ver­än­de­run­gen (maximal ~30%) auf.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion war bei Patienten mit ei­ner leichten, mit­tel­schwe­ren oder schweren Funk­tions­störung der Niere die systemische Vildagliptin-Exposition erhöht (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) und die to­tale Körper- Clearance war re­du­ziert.

Ethnische Grup­pe: Die begrenzten Daten weisen darauf hin, dass die ethnische Zugehörigkeit keinen großen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vildagliptin hat.

Met­for­min

Resorption
Nach oraler Anwendung von Met­for­min wird die maximale Plasmakon­zentration (Cmax) nach et­wa 2,5 h erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit ei­ner 500 mg Met­for­min-Ta­blet­te ist bei gesunden Probanden et­wa 50-60%. Nach oraler Anwendung beträgt der nicht resorbierte, in den Fäzes ausgeschiedene An­teil 20-30%.

Die Resorption von Met­for­min ist nach oraler Anwendung unvollständig und zeigt Sättigungscharakter. Man nimmt an, dass die Pharmakokinetik der Met­for­min-Resorption nicht linear ist. Unter den üblichen Met­for­min-Dosen und Be­handlungsschemata werden Steady-State-Plasmakon­zentrationen innerhalb von 24-48 h erreicht und betragen im Allgemeinen unter 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien lagen die maximalen Met­for­min-Plasmaspiegel (Cmax) auch unter maximalen Dosen nicht über 4 µg/ml.

Durch die Aufnahme von Nahrung wird die Resorption von Met­for­min verringert und leicht verzögert. Nach Gabe ei­ner Dosis von 850 mg war die maximale Plasmakon­zentration um 40% nied­ri­ger, die AUC um 25% re­du­ziert und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakon­zentration um 35 Minuten verlängert. Die klinische Relevanz dieser Abnahme ist unbekannt.

Verteilung
Die Bindung an Plas­ma­pro­tei­ne ist zu vernachlässigen. Met­for­min geht in Ery­thro­zy­ten über. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) schwankt zwischen 63-276 Liter.

Biotransformation
Met­for­min wird in unveränderter Form im Urin ausgeschieden. Beim Men­schen wurden bisher keine Abbauprodukte identifiziert.

Elimination
Met­for­min wird über die Niere ausgeschieden. Die renale Clearance von Met­for­min beträgt > 400 ml/min, was darauf hinweist, dass Met­for­min über eine glomeruläre Filtration und tubuläre Se­kre­tion eliminiert wird. Nach ei­ner oralen Dosis beträgt die scheinbar ter­mi­na­le Eliminationshalbwertzeit et­wa 6,5 h. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Clearance proportional zur Krea­tinin-Clearance, so dass die Eliminationshalbwertzeit ent­sprechend verlängert ist, was zu ei­nem erhöhten Met­for­min-Plasmaspiegel führt.

Mit der Wirkstoffkombination in Vilmenio wurden tierexperimentelle Studien mit ei­ner Dauer von bis zu 13 Wochen durchgeführt. Es wurden keine neuen Toxizitäten im Zusammenhang mit der Kombination festgestellt. Die folgenden Angaben sind Studienergebnisse bei in­di­vi­du­el­ler Anwendung von Vildagliptin oder Met­for­min.

Vildagliptin
Bei Hunden wurde eine verzögerte Reizleitungsstörung des Herzens be­ob­ach­tet. Die No-Effect-Dosis war 15 mg/kg (das 7fache der Exposition des Men­schen, basierend auf Cmax).

In der Lunge von Ratten und Mäusen wurde Akkumulation vakuolisierter alveolärer Makrophagen be­ob­ach­tet. Die No-Effect-Dosis bei Ratten war 25 mg/kg (das 5fache der Exposition des Men­schen, basierend auf der AUC) und bei Mäusen 750 mg/kg (das 142fache der Exposition des Men­schen).

Gastroin­tes­ti­nale Symptome, vor allem weiche Stühle, schleimige Stühle, Durchfall und bei hö­he­ren Dosen Blut im Stuhl wurden bei Hunden be­ob­ach­tet. Eine No-Effect-Dosis konnte nicht bestimmt werden.

In kon­ven­tio­nel­len In-vitro- und In-vivo-Studien zur Genotoxizität war Vildagliptin nicht mutagen.

Eine Studie mit Ratten zu Fertilität und früher Embryonalentwicklung ergab keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität, der Reproduktionsleistung oder der frühen Embryonalentwicklung durch Vildagliptin. Die em­bryo-fe­tale Toxizität wurde bei Ratten und Ka­nin­chen untersucht. Verkrümmte Rippen traten bei Ratten mit erhöhter Inzidenz in Verbindung mit verminderten mütterlichen Körpergewicht-Parametern auf; die No-Effect-Dosis war 75 mg/kg (das 10fache der Exposition des Men­schen). Bei Ka­nin­chen wurden ein verringertes Gewicht der Feten und Skelettveränderungen, die auf eine verzögerte Entwicklung hinwiesen, nur bei schwerer maternaler Toxizität be­ob­ach­tet; die No-Effect-Dosis war 50 mg/kg (das 9fache der Exposition des Men­schen). Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde an Ratten durchgeführt. Befunde wurden nur im Zusammenhang mit maternal toxischen Dosen ≥ 150 mg/kg be­ob­ach­tet, wie eine vorübergehende Abnahme des Körpergewichts und geringere mo­to­ri­sche Ak­ti­vi­tät der F1-Generation.

An Ratten wurde eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie mit oralen Dosen von bis zu 900 mg/kg (et­wa das 200fache der Exposition des Men­schen bei der empfohlenen Höchstdosis) durchgeführt. Es wurde kein Anstieg der Tumorinzidenz be­ob­ach­tet, der auf Vildagliptin zurückzuführen war. Eine wei­te­re zweijährige Kanzerogenitätsstudie wurde an Mäusen durchgeführt, die orale Dosen von bis zu 1000 mg/kg erhielten. Adenokarzinome der Mamma und Hämangiosarkome wurden mit erhöhter Inzidenz be­ob­ach­tet; die No-Effect-Dosis war 500 mg/kg (das 59fache der Exposition des Men­schen) bzw. 100 mg/kg (das 16fache der Exposition des Men­schen). Die erhöhte Inzidenz dieser Tumore bei Mäusen wird nicht als Hinweis auf ein signifikantes Risiko für den Men­schen gewertet, da Vildagliptin und sein Hauptmetabolit nicht genotoxisch wirken, die Tumore nur in ei­ner Spezies auftraten und die Tumore nur unter hoher systemischer Exposition be­ob­ach­tet wurden.

In ei­ner 13-wöchigen Studie zur Toxizität mit Cynomolgus-Affen wurden bei Dosen ≥ 5 mg/kg/Tag Hautläsionen be­ob­ach­tet, die einheitlich an den Ex­tre­mi­tä­ten lokalisiert waren (Hände, Füße, Ohren und Schwanz). Bei 5 mg/kg/Tag (et­wa ent­sprechend der Exposition des Men­schen nach der 100-mg- Dosis gemäß AUC) wurden nur Blasen be­ob­ach­tet. Sie bildeten sich trotz Fortsetzung der Be­handlung zurück und waren nicht mit histopathologischen Auffälligkeiten verbunden. Hautabschuppungen, Hautabschälungen, Schorfbildung und wunde Schwänze mit ent­sprechenden histopathologischen Ver­än­de­run­gen wurden bei Dosen ≥ 20 mg/kg/Tag (et­wa das 3fache der Exposition des Men­schen nach der 100-mg-Dosis gemäß AUC) festgestellt. Nekrotische Läsionen am Schwanz zeigten sich bei ≥ 80 mg/kg/Tag. Die Hautläsionen waren bei Affen, die 160 mg/kg/Tag erhalten hatten, während ei­ner 4-wöchigen Erholungsphase nicht reversibel.

Met­for­min
Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien mit Met­for­min zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Ta­blet­tenkern:
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Co­po­vi­don K 25
Cros­po­vi­don (Typ B)
Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se (Ph.Eur.)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]
Filmüberzug (Opa­dry 03F5200096 gelb):
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)
Ma­cro­gol 8000
Tal­kum

Nicht zutreffend

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Alu­mi­ni­um/Alu­mi­ni­um-(OPA/ALU/PVC)-Blisterpackungen
Erhältlich in Packungen mit 10, 30, 56, 60, 120, 180 oder 360 Film­ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen und Ta­blet­tenstärken in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.