Voraxaze^® 1 000 Einheiten Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Voraxaze wird an­ge­wendet zur Verringerung toxischer Me­tho­tre­xat-Plasmakon­zentrationen bei Erwachsenen und Kindern (im Alter ab 28 Tage) mit verzögerter Ausscheidung von Me­tho­tre­xat, oder wenn das Risiko ei­ner Me­tho­tre­xat-Toxizität be­steht.

Glucarpidase ist für die Anwendung unter ärztlicher Überwachung bestimmt.

Um alle MTX-Dosen und Infusionsdauern zu berücksichtigen, die bei ei­nem Patienten an­ge­wendet werden könnten, wird empfohlen, lokale Be­handlungsprotokolle oder Richtlinien anzuwenden, sofern vorhanden, um zu bestimmen, wann Glucarpidase verabreicht werden sollte.

Die Empfehlungen für eine Intervention mit Glucarpidase kommen infrage, wenn die MTX-Plasmaspiegel höher als 2 Standardabweichungen von der mittleren erwarteten MTX-Ausscheidungskurve sind. Die Anwendung von Glucarpidase sollte außerdem optimalerweise innerhalb von 60 Stunden nach Beginn der MTX-Hochdosisinfusion stattfinden, da lebensbedrohliche Toxizitäten nach diesem Zeitpunkt möglicherweise nicht mehr vermeidbar sind. Klinische Daten zeigen jedoch, dass Glucarpidase auch nach diesem Zeitfenster noch wirksam ist.

Die Empfehlungen für eine Intervention mit Glucarpidase sind nachfolgend detailliert dargestellt:

Als wei­te­re Richtschnur für Patienten, die MTX-Kurzinfusions-Regimes erhalten, kommt eine Glucarpidase-Gabe wie folgt infrage:

Dosierung
Die empfohlene Dosis ist eine Einzeldosis von 50 Ein­hei­ten pro Kilogramm (kg) Körpergewicht als intravenöse (i.v.) Bo­lus­in­jektion über 5 Minuten.
Sobald die Di­a­gno­se ei­ner verzögerten Methotexat (MTX)-Elimination oder des Risikos ei­ner MTX-Toxizität gestellt wurde, sollte Glucarpidase unverzüglich verabreicht werden. Bei Patienten mit verzögerter MTX-Elimination liegt das optimale Zeitfenster für die Anwendung zwischen 48 und 60 Stunden nach Beginn der MTX-Hochdosisinfusion. Folinsäure, auch bekannt als Leucovorin, ist ein kompetitives Substrat der Glucarpidase, das mit MTX um die Bindungsstellen konkurrieren kann (siehe auch Abschnitt 4.5). Es wird daher empfohlen, Folinsäure nicht innerhalb von 2 Stunden vor oder nach ei­ner Glucarpidase-Gabe anzuwenden, um po­ten­zielle Wechselwirkungen zu minimieren. Das in­tra­zelluläre MTX hemmt nach der Glucarpidase-Gabe weiterhin die Reduktion von Folat zu sei­ner aktiven Form, daher wird Folinsäure weiter frühestens 2 Stunden nach der Glucarpidase-Gabe benötigt, um die in­tra­zelluläre Quelle des biologisch aktiven Folates aufzufüllen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Eine Untersuchung zur Pharmakokinetik von Glucarpidase in Abwesenheit von MTX bei 4 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (ClCr < 30 ml/min) zeigte, dass die mittleren pharmakokinetischen Parameter mit denjenigen bei gesunden Probanden vergleichbar waren.

Aus diesem Grund wird bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosis­an­pas­sung von Glucarpidase empfohlen.

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen ist keine Dosis­an­pas­sung notwendig, siehe Abschnitt 4.4.

Art der Anwendung
Jede Durchstechflasche mit 1 000 Ein­hei­ten Voraxaze ist vor der Anwendung mit 1 ml ste­riler 0,9%iger Na­tri­um­chlo­ridlösung zu rekonstituieren. Die Rekonstitution sollte unmit­telbar vor der Anwendung stattfinden (nicht weiter verdünnen). Die Lösung sollte intravenös als Bo­lus­in­jektion über 5 Minuten verabreicht werden.
Nach Rekonstitution mit 1 ml ste­riler 0,9%iger Na­tri­um­chlo­ridlösung enthält 1 Milliliter 1 000 Ein­hei­ten Glucarpidase.
Zur Entnahme der Lösung aus der Durchstechflasche sollte eine für das Aufziehen klei­ner Volumen geeignete Spritze verwendet werden. Es ist nicht immer möglich, die Gesamtmenge von 1 ml aus der Durchstechflasche aufzuziehen, aber die Entnahme von mindestens 0,90 ml aus der Durchstechflasche ergibt eine für die Anwendungszwe­cke aus­reichende Men­ge Glucarpidase.
Vor und nach der Anwendung ist der venöse Zugang zu spülen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Kinder und Jugendliche
Es wurde keine formale Untersuchung zum Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Glucarpidase durchgeführt.

Für Kinder im Alter unter 28 Tagen liegen keine Daten vor.

Es ist wichtig, die Ausgangswerte der MTX-Plasmakon­zentrationen und der Nierenfunktion zu messen und diese während der MTX-Hochdosistherapie kontinuierlich zu überwachen, wie nachstehend beschrieben.

Für die Messung der MTX-Kon­zen­tra­tio­nen nach der Glucarpidase-Gabe wird ein Hochleistungsflüs­sigkeitschromatographie (high performance liquid chromatography, HPLC)-Verfahren empfohlen. Die aktuellen Immunassays sind unzuverlässig für nach der Glucarpidase-Gabe entnommene Proben aufgrund der 2,4-Diamino-N10-me­thylpteroinsäure (DAMPA), ei­nes inaktiven Metaboliten von MTX, der nach der Glucarpidase-Gabe gebildet wird und die Messung der MTX-Kon­zen­tra­tion beeinflusst. Diese Beeinflussung führt zu ei­ner zu hohen Schätzung der MTX-Kon­zen­tra­tion. Die Beeinflussung durch DAMPA geht allmählich zurück, während DAMPA eliminiert wird.

Die DAMPA-Kon­zen­tra­tio­nen bei mit Glucarpidase behandelten Patienten nahmen mit ei­ner mittleren Halbwertszeit von 8,6 Stunden ab. Bei den meisten Patienten waren die DAMPA-Kon­zen­tra­tio­nen innerhalb von 48 Stunden nach Anwendung von Glucarpidase auf weni­ger als 1 µmol/l gesunken. In klinischen Studien wurden nur bei ei­ner geringen Minderheit (≤ 3 %) der Patienten nach mehr als 3 Tagen noch DAMPA-Kon­zen­tra­tio­nen > 1 µmol/l be­ob­ach­tet.

Mangels ei­nes spezifischeren HPLC-Assays wird empfohlen, dass die Dosis der in ei­nem 48-Stunden-Zeitraum nach Glucarpidase an­ge­wendeten Fo­lin­säu­re auf der MTX-Kon­zen­tra­tion von ei­ner vor der Glucarpidase-Gabe entnommenen Probe basieren sollte. Innerhalb von 48 Stunden nach der Glucarpidase-Gabe kön­nen die durch Immunassay bestimmten MTX-Kon­zen­tra­tio­nen nicht zuverlässig für eine Rebound-Überwachung verwendet werden; es sollte eine Bestätigung durch HPLC-Daten in Betracht gezogen werden.

Die Immunassay-Ergebnisse von mehr als 48 Stunden nach der Glucarpidase-Gabe sind bei den meisten Patienten zuverlässig und kön­nen daher verwendet werden, um die Fo­lin­säu­re-Dosis anzupassen und die Patienten bezüglich ei­nes Rebounds zu überwachen. In klinischen Studien wiesen ~ 9 % der Patienten mit ei­ner MTX-Ausgangskon­zentration ≥ 50 µmol/l DAMPA-Spiegel auf, die nach mehr als 4 Tagen noch über 1 µmol/l lagen.

Die routinemäßige Überwachung der MTX-Plasmakon­zentrationen sollte nach den lokalen Richtlinien fortgesetzt werden.

Glucarpidase kann eine vorbe­ste­hende Nierenschädigung oder eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, die infolge der MTX-Gabe eintritt, nicht rückgängig machen; es kann jedoch MTX eliminieren, um das Risiko ei­ner anhaltenden Nierentoxizität zu verringern. Zudem sollten wei­te­re unterstützende Maßnahmen wie Flüs­sig­keitszufuhr und Harnalkalisierung zu Beginn der MTX-Anwendung eingeleitet und nach den lokalen Be­handlungsrichtlinien fortgeführt werden.

Nach Anwendung von Glucarpidase sind allergische Über­emp­find­lich­keitsreaktionen möglich, siehe Abschnitt 4.8.

Glucarpidase kann die Fo­lin­säu­re-Kon­zen­tra­tion reduzieren; dies kann die Wirkung des Fo­lin­säu­re-Rescues vermindern, sofern es nicht wie empfohlen verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.2).

Glucarpidase kann außerdem die Kon­zen­tra­tio­nen anderer Folat-Ana­lo­ga oder Folat-analoger Stoffwechselinhibitoren reduzieren.

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Glucarpidase bei Schwangeren vor. Glucarpidase wird in Kombination mit MTX verabreicht, das in der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert ist. Da die Anwendung von MTX, ei­nem genotoxischen und teratogenen Wirkstoff, eine Voraussetzung für die Anwendung von Glucarpidase ist, wird nicht vermutet, dass dieses Arzneimit­tel für Patientinnen, die bereits MTX erhalten, ein zusätzliches Risiko darstellt. Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien zu Glucarpidase durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Glucarpidase schädliche Wirkungen während der Schwangerschaft und/oder auf den Fetus/das Neugeborene ausübt oder ob es die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. Glucarpidase sollte schwangeren Frauen nur verabreicht werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Glucarpidase bzw. seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die Mutter muss eine Entscheidung getroffen werden, entweder das Stillen zu unterbrechen oder die Therapie mit Glucarpidase abzubrechen bzw. darauf zu verzichten.

Fertilität
Es liegen keine oder nur begrenzte Men­gen an Daten zur Auswirkung von Glucarpidase auf die Fertilität beim Men­schen vor. Fertilitätsstudien an Tieren wurden nicht durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Glucarpidase die Fertilität beeinträchtigt.

Glucarpidase hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten mit Glucarpidase in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen waren ein bren­nen­des Gefühl (< 1 %), Kopf­schmerzen (< 1 %), Parästhesien (2 %), Hautrötung (2 %) und Hitzegefühl (< 1 %).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Tabelle 1 zeigt die Nebenwirkungen, die bei der Kombination gepoolter Daten aus klinischen Studien be­ob­ach­tet wurden (489 Patienten), und die gemeldeten Nebenwirkungen während der Zeit nach der Markteinführung. Die Nebenwirkungen sind aufgeführt nach Organsystem und Häufigkeitskategorien, die wie folgt definiert sind: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1 Zu Glucarpidase gemeldete Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Wie bei allen intravenösen Pro­te­inprodukten sind infusionsbedingte Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen möglich.

Es wird empfohlen, die Patienten hinsichtlich Zeichen und Symptomen ei­ner Anaphylaxie und ei­ner aku­ten allergischen Reaktion zu überwachen. Me­di­zi­ni­sche Unterstützung muss stets verfügbar sein, wenn Glucarpidase an­ge­wendet wird.

Wie bei allen therapeutischen Pro­te­inen be­steht die Möglichkeit ei­ner Immunogenität. 205 Patienten, die eine (n = 176), 2 (n = 27), oder 3 (n = 2) Dosen Glucarpidase erhalten hatten, wurden hinsichtlich Anti-Glucarpidase-Antikörpern untersucht. Dreiundvierzig dieser 205 Patienten (21 %) hatten nach der Ver­ab­rei­chung nachweisbare Anti-Glucarpidase-Antikörper; 32 Patienten davon hatten eine Dosis und 11 zwei oder drei Dosen Glucarpidase erhalten. Die Antikörpertiter wurden mithilfe ei­nes „bridging“ ELISA (En­zy­me-linked Immunosorbent Assay) für Anti-Glucarpidase-Antikörper bestimmt. Neutralisierende Antikörper wurden bei 22 der 43 Patienten, die positiv auf Anti-Glucarpidase-Antikörper getestet wurden, nachgewiesen.

Kinder und Jugendliche
Die Inzidenz der Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Glucarpidase unterschied sich nicht zwischen pädiatrischen und erwachsenen Patienten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

Das Sicherheitsprofil der neun Patienten, die in klinischen Studien die höchsten Dosen von Voraxaze (Einzeldosisbereich 90,9‑188,7 E/kg und/oder kumulierter Dosisbereich 150,0‑201,8 E/kg) erhalten hatten, war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil aller Patienten.

Bei ei­ner Überdosierung wird empfohlen, die Anwendung von Glucarpidase zu beenden. Die Patienten sollten be­ob­ach­tet und ent­sprechende unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Entgiftungsmit­tel für die Be­handlung mit Zytos­tatika, ATC-Code: V03AF09.

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Glucarpidase ist ein re­kom­bi­nantes bakterielles Enzym, das den carboxyter­mi­na­len Glutamatrest von Fol­säu­re und strukturell verwandten Molekülen wie MTX hy­dro­ly­siert. Glucarpidase wandelt MTX in seine inaktiven Metaboliten DAMPA und Glutamat um. Da sowohl DAMPA als auch Glutamat über die Le­ber metabolisiert werden, bietet Glucarpidase einen alterna­ti­ven Pfad für die Elimination von MTX bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung während ei­ner MTX-Hochdosistherapie.
Aufgrund ihrer erheblichen Molekülgröße passiert Glucarpidase nicht die Zellmembran und hebt daher die in­tra­zellulären antineoplastischen Wirkungen des hochdosierten MTX nicht auf.

Klinische Wirk­samkeit
Die Wirk­samkeit von Glucarpidase wurde in vier offenen, multizentrischen, einarmigen Compassionate-Use-Studien bei Patienten mit verzögerter MTX-Elimination aufgrund von Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen untersucht. Der primäre Endpunkt in den klinischen Studien wurde als klinisch bedeutsame Reduktion (clinically important reduction, CIR) der MTX-Kon­zen­tra­tion bezeichnet und basierte auf HPLC-Daten von MTX aus dem Zentrallabor. Eine CIR galt bei ei­nem Patienten als erreicht, wenn alle zen­tral ausgewerteten MTX-HPLC-Plasmakon­zentrationen nach der ersten Glucarpidase-Gabe ≤ 1 µmol/l waren.

In der Studie 001 waren 44 männliche und weibliche Patienten in der Sicherheitspopulation (medianes Alter 53,0; Bereich 10‑78 Jahre) und erhielten eine mediane Dosis von 50 E/kg (Bereich 9,80 bis 58,14 E/kg). Von den 28 Patienten mit zen­tral ausgewerteten HPLC-Daten erzielten 85,7 % (95%-KI: 68,5 % bis 94,3 %) eine CIR.

In der Studie 002 waren 214 männliche und weibliche Patienten in der Sicherheitspopulation (medianes Alter 17,0; Bereich 0‑82 Jahre) und erhielten eine mediane Dosis von 49,23 E/kg (Bereich 10,87 bis 63,73 E/kg). Von den 84 Patienten mit zen­tral ausgewerteten HPLC-Daten erzielten 54,8 % (95%-KI: 44,2 % bis 65,0 %) eine CIR.

In der Studie 003 waren 69 männliche und weibliche Patienten in der Sicherheitspopulation (medianes Alter 15,0; Bereich 0‑71 Jahre) und erhielten eine mediane Dosis von 50 E/kg (Bereich 16,64 bis 100 E/kg). Von den 30 Patienten mit zen­tral ausgewerteten HPLC-Daten erzielten 66,7 % (95%-KI: 48,8 % bis 80,8 %) eine CIR.

In der Studie 006 waren 149 männliche und weibliche Patienten in der Sicherheitspopulation (medianes Alter 18,0; Bereich 10‑78 Jahre) und erhielten eine mediane Dosis von 48,73 E/kg (Bereich 17,86 bis 98,04 E/kg). Von den 27 Patienten mit zen­tral ausgewerteten HPLC-Daten erzielten 51,9 % (95%-KI:34,0 % bis 69,3 %) eine CIR.

Insgesamt 169 Patienten waren in die gepoolte zen­tral ausgewertete MTX-HPLC-Population eingeschlossen und erhielten eine mediane Anfangsdosis von 50 Ein­hei­ten/kg (Bereich 11 bis 60 E/kg). Eine CIR wurde bei 61,5 % (95%-KI: 54,0 % bis 68,5 %) der Patienten in der zen­tral ausgewerteten MTX-HPLC-Population erreicht, die bis zu 8 Tage anhielt. Innerhalb von 15 Minuten nach der Anwendung von Glucarpidase trat eine mediane Reduktion der MTX-Kon­zen­tra­tion von > 98 % auf.

Ein Rebound (definiert als Anstieg der MTX-Kon­zen­tra­tion von mindestens 1 μmol/l und auf mindestens das Zweifache des Nadirs nach der Glucarpidase-Gabe) trat bei 19,4 % der Patienten in der zen­tral ausgewerteten MTX-HPLC-Population auf. Insgesamt die Hälfte der Patienten mit Rebound hatte einen maximalen absoluten Anstieg der MTX-Kon­zen­tra­tion zwischen 1 und 2 µmol/l und nur ein Patient hatte einen Anstieg > 10 µmol/l (dieser Patient hatte vor der Glucarpidase-Gabe eine MTX-Kon­zen­tra­tion von 165,86 µmol/l und erhielt eine Glucarpidase-Dosis von 10,53 E/kg). Bei den 4 Patienten, die nach der ersten Glucarpidase-Gabe einen Rebound hatten und eine zweite Glucarpidase-Gabe erhielten, trat eine mediane Verringerung der MTX-Kon­zen­tra­tio­nen von 84 % auf und 2 Patienten davon erreichten eine CIR.

Von den 410 Patienten in der gepoolten, renal ausgewerteten Population (Patienten mit mindestens ei­ner Messung der Nierenfunktion nach der Glucarpidase-Gabe), die bei den Allgemeinen Toxizitätskriterien bezüglich des Serumkreatinins (SCr) einen Grad ≥ 2 als Ausgangswert vor der Glucarpidase-Gabe entwickelten, erholten sich 262 (63,9 %) wieder bis zu Grad 0 oder 1. In der renal ausgewerteten Population wurde ein 3,5facher Anstieg der mittleren SCr-Kon­zen­tra­tion von vor der MTX-Gabe bis zum Ausgangswert vor der Glucarpidase-Gabe (von 0,79 mg/dl bis 2,79 mg/dl) be­ob­ach­tet. Nach der Anwendung von Glucarpidase stieg das SCr weiter an (mittlerer Anstieg von 0,24 mg/dl über 3 Tage) und begann dann abzunehmen. Der mittlere SCr-Wert an Tag 22 betrug 1,27 mg/dl. Bei den 258 Patienten, bei denen die Tage bis zur Erholung berechnet werden konnten, betrug die mediane Zeit bis zur Erholung 12,5 Tage (Bereich 1–213 Tage).

Kinder und Jugendliche
Die klinische Datenbank für gepoolte Sicherheitsdaten zu Glucarpidase enthält Daten von 232 Patienten im Alter bis 17 Jahre. In der zen­tral ausgewerteten MTX-HPLC-Population erreichten 0 % (0/1) der Patienten im Alter ≥ 28 Tage bis < 2 Jahre (Kleinkinder-Subgruppe), 31,3 % (5/16) der Patienten im Alter ≥ 2 bis < 12 Jahre (Kinder-Subgruppe) und 49,1 % (27/55) der Patienten im Alter ≥ 12 bis < 18 Jahre eine CIR. Bei allen pä­di­atrischen Subgruppen trat innerhalb von 15 Minuten nach der Anwendung von Glucarpidase eine mediane Verringerung der MTX-Kon­zen­tra­tion um ≥ 95 % auf.

Dieses Arzneimit­tel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Er­krankung und aus ethischen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimit­tel zu erhalten. Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels aktualisiert werden.

Die Pharmakokinetik von Glucarpidase in Abwesenheit von MTX wurde bei 8 gesunden Probanden untersucht, nachdem ihnen 50 Ein­hei­ten/kg Glucarpidase als intravenöse In­jektion über 5 Minuten verabreicht wurde. Die Serumaktivität von Glucarpidase wurde mithilfe ei­nes Enzymassays und die Gesamtserumkon­zentrationen von Glucarpidase wurden mithilfe ei­nes ELISA (En­zy­me-linked Immunosorbent Assay) ge­mes­sen. Die mittlere maximale Se­rum­kon­zen­tra­tion (C_max) betrug 3,3 μg/ml und die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC_0-INF) 23,3 μg·h/ml. Die pharmakokinetischen Parameter, die von den Gesamtserumkon­zentrationen von Glucarpidase ab­ge­lei­tet wurden, waren vergleichbar mit denjenigen, die von den Serumaktivitätswerten von Glucarpidase generiert wurden, mit Ausnahme der Eliminationshalbwertszeit, wie nachstehend beschrieben.

Eine klinisch relevante Akkumulation von Glucarpidase nach ei­ner wiederholten In­jektion innerhalb ei­nes MTX-Zyklus wurde nicht be­ob­ach­tet.

Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) betrug 3,55 l.

Biotransformation
Das Produkt ist ein Enzym und daher ein Pro­te­in. Diese Produkte werden zu kleinen Peptiden und einzelnen Ami­no­säu­ren metabolisiert und darum sind die Stoffwechselwege allgemein bekannt. Die klassischen Untersuchungen zur Biotransformation sind deshalb nicht notwendig und wurden nicht durchgeführt.
Die Fä­higkeit des Hauptmetaboliten von MTX, der durch die Wirkung der Glucarpidase auf MTX gebildet wird (DAMPA), metabolisierende CYP450-Isoenzyme zu induzieren oder zu hemmen, wurde in vitro untersucht, dabei zeigte sich eine mögliche En­zym­in­duk­tion bei CYP1A2 und CYP2C9. Eine geringe Induktion wäre nur bei ei­ner Minderheit der Patienten mit der höchsten DAMPA-Exposition zu erwarten.

Elimination
Die Serumaktivität von Glucarpidase sank mit ei­ner mittleren Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) von 5,6 Stunden und die Serumgesamtkon­zentration von Glucarpidase sank mit ei­ner mittleren t_1/2 von 9 Stunden. Die mittlere systemische Clearance (CL) betrug 7,5 ml/min.

Besondere Patientengruppen
Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Eine Untersuchung zur Pharmakokinetik von Glucarpidase in Abwesenheit von MTX bei 4 Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (ClCr < 30 ml/min) zeigte, dass die mittleren pharmakokinetischen Parameter mit denjenigen bei gesunden Probanden vergleichbar waren.
Aus diesem Grund wird bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung keine Dosis­an­pas­sung von Glucarpidase empfohlen.

Kinder und Jugendliche
Es wurde keine formale Untersuchung zum Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Glucarpidase durchgeführt.

Im Allgemeinen wurden präklinische Effekte nur nach Expositionen be­ob­ach­tet, die aus­reichend über der maximalen hu­mantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Men­schen wird als gering bewertet.

Das kanzerogene Potential sowie die Genotoxizität und Reproduktionstoxizität von Glucarpidase wurden nicht untersucht.
In ei­ner 14-tägigen Studie an Hunden wurde eine Abnahme der Thrombozyten be­ob­ach­tet, und intravenöse Dosen, die ei­ner Dosierung von 278 und 1389 Ein­hei­ten/kg beim Men­schen ent­sprechen, führten zu zunehmender, schwerer dosisbezogener Toxizität, die Todesfälle oder eine vorzeitige Euthanasie zur Folge hatten.

Lac­to­se
Tro­me­ta­mol
Zink­ace­tat-Di­hy­drat

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Unge­öff­nete Durchstechflasche: 5 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität nach der Rekonstitution wurde für 24 Stunden bei 2–8 ºC nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte Voraxaze unmit­telbar nach der Rekonstitution verabreicht werden. Wenn die gebrauchsfertige Lö­sung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die nor­mal­erweise 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschreiten sollte, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C).
Nicht einfrieren.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels siehe Abschnitt 6.3.

3-ml-Durchstechflasche aus Glas Typ 1 (Ph. Eur.) mit Brombu­tylstopfen und blauer Standard-Flip-off-Kappe.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche sollte mit 1 ml ste­riler 0,9%iger Na­tri­um­chlo­ridlösung rekonstituiert werden. Die Rekonstitution sollte unmit­telbar vor der Anwendung stattfinden (nicht weiter verdünnen). Die Lö­sung sollte intravenös als Bo­lus­in­jektion über 5 Minuten verabreicht werden.

Nach Rekonstitution mit 1 ml ste­riler 0,9%iger Na­tri­um­chlo­ridlösung enthält 1 Milliliter 1 000 Ein­hei­ten Glucarpidase. Zur Entnahme der Lö­sung aus der Durchstechflasche sollte eine für das Aufziehen klei­ner Volumen geeignete Spritze verwendet werden. Es ist nicht immer möglich, die Gesamtmenge von 1 ml aus der Durchstechflasche aufzuziehen, aber die Entnahme von mindestens 0,90 ml aus der Durchstechflasche ergibt eine für die Anwendungszwe­cke aus­reichende Men­ge Glucarpidase.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.