Xermelo^® 250 mg Filmtabletten

Xermelo ist indiziert zur Be­handlung der Karzinoid-Syn­drom-bedingten Diarrhö in Kombination mit ei­ner Somatos­tatin-Analogon (SSA)-Therapie bei Erwachsenen mit unzureichender Kontrolle unter SSA-Therapie.

Dosierung
Die empfohlene Dosis ist 250 mg dreimal täglich (tid).

Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass das klinische Ansprechen in der Regel innerhalb von 12 Be­handlungswochen erreicht wird. Es wird empfohlen, den Nutzen der Fortsetzung der Therapie bei ei­nem Patienten, der innerhalb dieser Zeit nicht anspricht, neu zu bewerten.

Basierend auf der be­ob­ach­teten hohen interindividuellen Variabilität kann die Akkumulation in ei­ner Untergruppe von Patienten mit Karzinoid-Syn­drom nicht ausgeschlossen werden. Daher wird die Einnahme hö­he­rer Dosen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Versäumte Dosis
Wenn die Einnahme ei­ner Dosis versäumt wurde, sollten die Patienten die darauffolgende Dosis zur üblichen Zeit einnehmen. Patienten sollten nicht die doppelte Dosis einnehmen, um die versäumte Dosis nachzuholen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Für ältere Patienten sind keine spezifischen Dosierungsempfehlungen verfügbar (siehe Abschnitt 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei nicht dialysepflichtigen Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Als Vorsichtsmaßnahme wird empfohlen, Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung auf Anzeichen ei­ner verminderten Verträglichkeit zu überwachen.

Die Einnahme von Xermelo wird nicht empfohlen bei Patienten mit ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung im Endstadium, die eine Dialyse benötigen (eGFR < 15 ml/min, dialysepflichtig), da die Wirk­samkeit und Sicherheit von Xermelo in diesen Patienten nicht nachgewiesen sind.

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Score A) kann, abhängig von der Verträglichkeit, eine Dosisreduktion auf 250 mg zweimal täglich erforderlich sein. Bei Patienten mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Score B) kann, abhängig von der Verträglichkeit, eine Dosisreduktion auf 250 mg einmal täglich erforderlich sein. Die Anwendung von Telotristat wird bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Es gibt im Anwendungsgebiet Karzinoid-Syn­drom keinen relevanten Nutzen von Telotristat bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung
Zum Einnehmen
Xermelo sollte mit ei­ner Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Anstieg hepatischer En­zy­me
In klinischen Studien wurden erhöhte Le­ber­enzymwerte be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Falls klinisch indiziert, werden Laboruntersuchungen zur Kontrolle der Le­ber­enzyme vor und während der Therapie mit Telotristat empfohlen. Bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen wird eine kontinuierliche Überwachung auf Nebenwirkungen und auf eine Verschlechterung der Le­berfunktion empfohlen.
Bei Patienten, die Symptome entwickeln, die auf eine Le­berfunktionsstörung schließen lassen, sollten die Le­ber­enzymwerte überprüft werden, und die Be­handlung mit Telotristat sollte abgebrochen werden, wenn eine Le­berschädigung vermutet wird. Die Therapie mit Telotristat sollte nicht wiederaufgenommen werden, es sei denn, die Le­berschädigung kann auf eine andere Ursache zurückgeführt werden.

Verstopfung
Telotristat verringert die Stuhlfrequenz. Verstopfung wurde bei Patienten, die eine hö­he­re Dosis (500 mg) eingenommen haben, berichtet. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Verstopfung überwacht werden. Wenn Verstopfung auftritt, sollte die Anwendung von Telotristat und anderen Begleittherapien, die Einfluss auf die Darmtätigkeit haben, neu bewertet werden.

De­pressive Störungen
In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde bei einigen mit Telotristat behandelten Patienten über De­pression, depressive Verstimmung und vermindertes Interesse berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, alle Symptome bezüglich De­pression, depressiver Verstimmung und vermindertem Interesse ihrem Arzt zu melden.

Hilfsstoffe
Lac­to­se
Xermelo enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Effekt anderer Arzneimit­tel auf Xermelo
Kurzwirkendes Oc­treo­tid
Die gleichzeitige Gabe von kurzwirkendem Oc­treo­tid und Xermelo verringerte signifikant die systemische Exposition von Telotristatethyl und Telotristat, sei­nem aktiven Metaboliten (siehe Abschnitt 5.2). Kurzwirkendes Oc­treo­tid sollte mindestens 30 Minuten nach Gabe von Xermelo gegeben werden, sofern die Be­handlung mit kurzwirkendem Oc­treo­tid in Kombination mit Xermelo erforderlich ist.

Car­boxylesterase 2 (CES 2)-In­hi­bi­toren
Lo­pe­ra­mid hemmte den Metabolismus von Telotristatethyl durch CES2 mit ei­nem IC50-Wert von 5,2 µM (siehe Abschnitt 5.2). In klinischen Phase-3-Studien wurde Telotristat routinemäßig mit Lo­pe­ra­mid kombiniert, ohne Anzeichen von Sicherheitsbedenken.

Effekt von Xermelo auf andere Arzneimit­tel
CYP2B6 Substrate
Telotristat induziert CYP2B6 in vitro (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Anwendung von Xermelo könnte die Wirk­samkeit anderer Arzneimit­tel, die CYP2B6 Substrate (z. B. Val­pro­in­säu­re, Bu­pro­pion, Ser­tra­lin) sind, verringern, indem es ihre systemische Exposition herabsetzt. Eine Überwachung auf suboptimale Wirk­samkeit wird empfohlen.

CYP3A4 Substrate
Die gleichzeitige Anwendung mit Xermelo kann die Wirk­samkeit von Arzneimit­teln, die CYP3A4 Substrate sind (z. B. Mi­da­zo­lam, Eve­ro­li­mus, Sunitinb, Sim­va­sta­tin, Ethinyl­es­tra­diol, Am­lo­di­pin, Cyclosporin), durch Herabsetzen der systemischen Exposition verringern (siehe Abschnitt 5.2). Eine Überwachung auf suboptimale Wirk­samkeit wird empfohlen.

Car­boxylesterase 2 (CES2) Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von Xermelo kann die Exposition von Arzneimit­teln, die CES2-Substrate sind, verändern (z. B. Pra­su­grel, Iri­no­te­can, Ca­pe­cit­a­bin und Flutamid) (siehe Abschnitt 5.2). Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidlich ist, sind Patienten hinsichtlich verminderter Wirk­samkeit und Nebenwirkungen zu überwachen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Patientinnen im gebärfä­hi­gen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Be­handlung mit Telotristat auf eine zuverlässige Kon­tra­zep­ti­on zu achten.

Schwangerschaft
Es gibt keine Daten zur Einnahme von Telotristatethyl bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Die Einnahme von Xermelo wird während der Schwangerschaft und für Frauen im gebärfä­hi­gen Alter ohne Kon­tra­zep­ti­on nicht empfohlen.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Telotristatethyl und sein Metabolit in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Xermelo sollte nicht während der Stillzeit an­ge­wendet werden.

Fertilität
Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Telotristat auf die hu­mane Fertilität durchgeführt. Telotristat hatte in tierexperimentellen Studien keine Auswirkung auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Xermelo hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach Einnahme von Telotristat kann Müdigkeit auftreten, Patienten mit Müdigkeit sollten darauf hingewiesen werden, dass sie nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen sollten, bis die Symptome abgeklungen sind (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten bei mit Telotristat behandelten Patienten berichteten Nebenwirkungen waren Abdominalschmerzen (26 %), Gam­ma-Glutamyl-Trans­fe­ra­se erhöht (11 %) und Müdigkeit (10 %). Sie waren in der Regel von leichter bis mäßiger Intensität. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung, die zum Abbruch der Be­handlung mit Telotristat führte, war Abdominalschmerzen bei 7,1 % (5/70) der Patienten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die berichteten Nebenwirkungen aus ei­nem zusammengefassten Sicherheitsdatensatz von 70 Patienten mit Karzinoid-Syn­drom, die Telotristatethyl 250 mg tid in Kombination mit ei­ner SSA-Therapie in Placebo-kontrollierten klinischen Studien erhielten, sind in Tabelle 1 gelistet. Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeitskategorien unter Verwendung fol­gen­der Definitionen gelistet: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Nebenwirkungen sind innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Bei mit Xermelo behandelten Patienten berichtete Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Anstieg hepatischer En­zy­me
Bei Patienten unter Therapie mit Telotristat wurden erhöhte ALT- oder ALP-Werte berichtet, die > 3‑fach bzw. > 2‑fach über der Obergrenze der Normalwerte lagen; die meisten Fälle wurden nach Einnahme ei­ner höheren Dosis (500 mg) berichtet. Diese waren nicht mit ei­ner gleichzeitigen Erhöhung des Gesamt-Serum-Bilirubin-Spiegels assoziiert. Die Erhöhungen waren bei Dosisunterbrechung oder -reduktion weitestgehend reversibel oder nor­ma­li­sierten sich unter Beibehaltung der Be­handlung mit der glei­chen Dosis. In Hinblick auf die klinische Überwachung von erhöhten Le­ber­enzymwerten, siehe Abschnitt 4.4.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Das am häufigsten berichtete unerwünschte Er­eignis bei mit Telotristatethyl 250 mg tid behandelten Patienten waren Abdominalschmerzen (25,7 %; 18/70) vs. Placebo (19,7 %; 14/71). Aufgeblähtes Abdomen wurde bei 7,1 % der Patienten (5/70), die Telotristatethyl 250 mg tid erhielten, berichtet, ge­genüber 4,2 % in der Placebo-Grup­pe (3/71). Flatulenz wurde bei 5,7 % der Patienten (4/70) in der Telotristatethyl-250 mg- bzw. bei 1,4 % (1/71) in der Placebo-Grup­pe be­ob­ach­tet. Die meisten Nebenwirkungen waren von leichter oder mäßiger Intensität und führten zu keinen Einschränkungen in der Studienbehandlung.
Verstopfung wurde für 5,7 % der Patienten (4/70) in der Telotristatethyl-250-mg-Grup­pe und für 4,2 % der Patienten (3/71) in der Placebo-Grup­pe berichtet. Schwere Verstopfung wurde bei 3 mit ei­ner höheren Dosis (500 mg) behandelten Patienten der Gesamtsicherheitspopulation (239 Patienten) be­ob­ach­tet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

Symptome
Die klinische Er­fahrung zur Überdosierung von Telotristat beim Men­schen ist begrenzt. Gastroin­tes­ti­nale Störungen wie Übelkeit, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Verstopfung und Erbrechen wurden für gesunde Probanden, die in ei­ner Phase-1-Studie eine Einzeldosis von 1 500 mg erhielten, berichtet.

Be­handlung
Die Be­handlung ei­ner Überdosierung sollte eine allgemein symptomorientierte Be­handlung einschließen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16AX15

Wirkmechanismus
Sowohl die Prodrug (Telotristatethyl) als auch ihr aktiver Metabolit (Telotristat) sind In­hi­bi­toren der L-Tryptophan-Hy­dro­xylasen (TPH1 und TPH2, die geschwindigkeitsbestimmenden Schritte in der Se­ro­to­ninbiosynthese). Se­ro­to­nin spielt eine entscheidende Rolle in mehreren wichtigen physiologischen Pro­zes­sen, einschließlich Se­kre­tion, Motilität, Entzündung und Wahrnehmung des Gastroin­tes­ti­naltrakts. Es wird bei Patienten mit Karzinoid-Syn­drom übersezerniert. Durch die Hemmung von peripherer TPH1 re­du­ziert Telotristat die Produktion von Se­ro­to­nin und lindert dadurch die Symptome, die mit dem Karzinoid-Syn­drom assoziiert sind.

Pharmakodynamische Wirkungen
In Phase-1-Studien führten Dosisgaben von Telotristatethyl (Dosisbereich: 100 mg einmal täglich bis 500 mg tid) bei gesunden Probanden für Se­ro­to­nin (Vollblut) und für den 24-Stunden-5-Hy­dro­xyindolessigsäure (5-HIES)-Wert im Urin zu ei­ner statistisch signifikanten Abnahme ge­genüber dem Ausgangswert, verglichen mit Placebo.
Bei Patienten mit Karzinoid-Syn­drom führte Telotristat zu ei­ner statistisch signifikanten Abnahme von 5-HIES (Urin) (siehe Tabelle 3 bezüglich TELESTAR und die bereitgestellten Informationen zu TELECAST). Statistisch signifikante Abnahmen von 5-HIES (Urin) wurden in beiden Phase-3-Studien für Telotristatethyl 250 mg tid gezeigt, verglichen mit Placebo.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Telotristat zur Be­handlung des Karzinoid-Syn­droms bei Patienten mit metastasierten neuroendokrinen Tumoren unter SSA-Therapie wurden bei erwachsenen Patienten in ei­ner 12-wöchigen, dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten, ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen Phase-3-Studie nachgewiesen; diese umfasste eine 36-wöchige Verlängerungsphase, während der alle Patienten eine Open-Label-Be­handlung mit Telotristat (TELESTAR Studie) erhielten.

Die Wirk­samkeit wurde bei insgesamt 135 Patienten ausgewertet. Das Durchschnittsalter lag bei 64 Jahren (Bereich: 37 bis 88 Jahre), 52 % waren männlich und 90 % waren weißhäutig. Alle Patienten hatten gut differenzierte metastasierte neuroendokrine Tumoren und Karzinoid-Syn­drom. Sie unterzogen sich ei­ner SSA-Therapie und hatten ≥ 4 Stuhlgänge pro Tag.
Die Studie umfasste eine 12-wöchige dop­pel­blinde Be­handlungsphase (DBT), bei der die Patienten zunächst Placebo (N = 45), Telotristatethyl 250 mg (N = 45) oder eine höhere Dosis (Telotristatethyl 500 mg; N = 45) tid erhielten. Während der Studie war es den Patienten erlaubt, Notfallarzneimit­tel (kurzwirkende SSA-Therapie) und Antidiarrhoika zur Linderung der Symptome anzuwenden. Es war jedoch Voraussetzung, dass alle für die Dauer der DBT-Phase auf eine stabile Dosis der langwirkenden SSA-Therapie eingestellt waren. Xermelo wurde innerhalb von 15 Minuten vor oder innerhalb von 1 Stunde nach der Mahlzeit eingenommen.

Tabelle 2: Ansprechen bezogen auf Stuhlgang (TELESTAR Studie)

Bei vollständiger Entfaltung der Wirkung von Telotristat (während der letzten 6 Wochen der DBT-Phase) lag der An­teil der Responder mit ei­ner mehr als 30%igen Abnahme der Anzahl der Stuhlgänge bei 51 % (23/45) in der 250-mg-Grup­pe ge­genüber 22 % (10/45) in der Placebo-Grup­pe (post-hoc-Analyse).

In der 12-wöchigen DBT-Phase der Studie wurde die durchschnittliche wöchentliche Abnahme der Stuhl-Frequenz mit Telotristat bereits nach 3 Wochen be­ob­ach­tet, wobei die größten Abnahmen in den letzten 6 Wochen der DBT-Phase auftraten, verglichen mit Placebo (siehe Abbildung 1).

Hinweis: Die Abbildung zeigt das arithmetische Mittel und die 95 % Konfidenzgrenzen (CL) (basierend auf normaler Näherung) für die Änderung der Anzahl der täglichen Stuhlgänge (Anzahl/Tag) vs. Ausgangswert, gemit­telt pro Woche.

Die An­teile der Patienten, die verglichen mit dem Ausgangswert über ein besonderes Ausmaß an Abnahme der Stuhl-Frequenz (gemit­telt über 12 Wochen) berichteten, waren:

• Patienten mit ei­ner mittleren Abnahme um mindestens 1 Stuhlgang pro Tag: 66,7 % (Telotristatethyl 250 mg) und 31,1 % (Placebo);

• Patienten mit ei­ner mittleren Abnahme um mindestens 1,5 Stuhlgänge pro Tag: 46,7 % (Telotristatethyl 250 mg) und 20,0 % (Placebo);

• Patienten mit ei­ner mittleren Abnahme um mindestens 2 Stuhlgänge pro Tag: 33,3 % (Telotristatethyl 250 mg) und 4,4 % (Placebo).

Tabelle 3: 5-HIES-Ausscheidung (Urin), Ausgangs- und Woche-12-Werte (TELESTAR Studie)

Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Be­handlungsgruppen für die Endpunkte Flush und Abdominalschmerzen gefunden.

Eine post-hoc-Analyse zeigte, dass die durchschnittliche Anzahl der täglichen kurzwirkenden SSA-In­jektionen, die zur Notfallbehandlung über die 12-wöchige DBT-Phase an­ge­wendet wurden, bei 0,3 und 0,7 in der Telotristatethyl-250-mg- bzw. Placebo-Grup­pe lag.

Es wurde eine im Vorfeld festgelegte Patienten-Interview-Substudie durchgeführt, um bei 35 Patienten die Relevanz und klinische Bedeutung der Verbesserung der Symptome zu bewerten. Es wurden Fragen an Teilnehmer (verblindet) gestellt, um das Ausmaß der Veränderung, die während der Studie erlebt wurde, weiter zu charakterisieren. Es gab 12 Patienten, die „sehr zufrieden“ waren, von diesen waren alle auf Telotristat eingestellt. Bei dem An­teil der Patienten, die „sehr zufrieden“ waren, wurden 0/9 (0 %) mit Placebo, 5/9 (56 %) mit Telotristatethyl 250 mg tid und 7/15 (47 %) mit ei­ner höheren Dosis Telotristatethyl behandelt.

Insgesamt wurde die Studie von 18 Patienten (13,2 %) während der DBT-Phase vorzeitig abgebrochen; 7 Patienten in der Placebo-Grup­pe, 3 in der Telotristatethyl-250-mg-Grup­pe und 8 in der höheren Dosis-Grup­pe. Am Ende der 12-wöchigen DBT-Phase traten 115 Patienten (85,2 %) der 36-wöchigen Open-Label-Verlängerungsphase bei, in der alle Patienten auf eine höhere Dosis Telotristatethyl (500 mg) tid aufdosiert wurden. Danach wurden die Patienten in eine Erweiterungsstudie (TELEPATH) inkludiert, um die Langzeitsicherheit von Telotristat zu untersuchen. In dieser Studie betrug die maximale Expositionsdauer mehr als 5 Jahre.

In ei­ner ähnlich geplanten Phase-3-Studie (TELECAST) wurde die Wirk­samkeit bei insgesamt 76 Patienten ausgewertet. Das Durchschnittsalter lag bei 63 Jahren (Bereich: 35 bis 84 Jahre), 55 % waren männlich und 97 % weißhäutig.
Alle Patienten hatten gut differenzierte metastasierte neuroendokrine Tumoren mit Karzinoid-Syn­drom. Die meisten Patienten (92,1 %) hatten weni­ger als 4 Stuhlgänge pro Tag und alle, mit Ausnahme von 9, waren unter SSA-Therapie.

Der primäre Endpunkt basiert auf der prozentualen Änderung für 5-HIES (Urin) in Woche 12, verglichen mit dem Ausgangswert. Die mittlere 5-HIES-Urin-Ausscheidung betrug als Ausgangswert 69,1 mg/24 Stunden in der 250-mg-Grup­pe (N = 17) und 84,8 mg/24 Stunden in der Placebo-Grup­pe (N = 22). Die prozentuale Änderung ge­genüber dem Ausgangswert in Woche 12 betrug +97,7 % in der Placebo-Grup­pe vs. -33,2 % in der 250-mg-Grup­pe.

Die mittlere Anzahl der täglichen Stuhlgänge betrug als Ausgangswert 2,2 und 2,5 in der Placebo- (N = 25) bzw. 250-mg-Grup­pe (N = 25). Die Änderung der täglichen Stuhlgänge vs. Ausgangswert, gemit­telt über 12 Wochen, betrug +0,1 und -0,5 in der Placebo- bzw. 250-mg-Grup­pe. Mit Telotristatethyl 250 mg zeigte sich, verglichen mit Placebo, eine verbesserte Stuhlkonsistenz, die mit­tels Bristol-Stuhlform-Skala bestimmt wurde. 40 % der Patienten (10/25) zeigten in der Telotristatethyl-250-mg-Grup­pe dauerhaftes Ansprechen (Definition siehe Tabelle 2) vs. 0 % in der Placebo-Grup­pe (0/26) (p = 0,001).

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Xermelo eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Be­handlung des Karzinoid-Syn­droms gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Telotristatethyl und sei­nem aktiven Metaboliten wurde bei gesunden Probanden und Patienten mit Karzinoid-Syn­drom bestimmt.

Resorption
Nach oraler Gabe an gesunde Probanden wurde Telotristatethyl schnell resorbiert und fast vollständig zu sei­nem aktiven Metaboliten umgewandelt. Die maximalen Plasmaspiegel von Telotristatethyl wurden nach oraler Gabe in 0,53 bis 2,00 Stunden erreicht und die sei­nes aktiven Metaboliten in 1,50 bis 3,00 Stunden. Nach der Gabe ei­ner 500-mg-Einzeldosis Telotristatethyl (das Doppelte der empfohlenen Dosis) betrug die mittlere C_max und AUC_0-inf bei gesunden Probanden im nüchternen Zustand für Telotristatethyl 4,4 ng/ml und 6,23 ng•h/ml. Die mittlere C_max und AUC_0-inf waren 610 ng/ml und 2 320 ng•h/ml für Telotristat.

Auch bei Patienten mit Karzinoid-Syn­drom unter langwirkender SSA-Therapie erfolgte eine schnelle Umwandlung von Telotristatethyl zu sei­nem aktiven Metaboliten. Eine hohe Variabilität (% CV-Bereich von 18 % bis 99 %) wurde bezüglich der pharmakokinetischen Parameter von Telotristatethyl und sei­nes aktiven Metaboliten be­ob­ach­tet. Die Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter für Telotristatethyl und den aktiven Metaboliten schienen zwischen Woche 24 und Woche 48 unverändert, was auf das Erreichen von Steady-State-Bedingungen in oder vor der Woche 24 hindeutet.

Nahrungsmit­tel-Effekt
In ei­ner Studie zur Untersuchung des Nahrungsmit­tel-Effekts führte die Gabe von Telotristatethyl 500 mg zusammen mit ei­ner fettreichen Mahlzeit zu hö­he­ren Expositionen der Ausgangssubstanz (C_max, AUC_0-tlast und AUC_0-∞ waren 112 %, 272 % und 264 % höher als im nüchternen Zustand) und sei­nes aktiven Metaboliten (C_max, AUC_0-tlast und AUC_0-∞ waren 47 %, 32 % und 33 % höher als im nüchternen Zustand).

Verteilung
Beide, Telotristatethyl und sein aktiver Metabolit, sind zu > 99 % an hu­mane Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den.

Biotransformation
Nach oraler Gabe wird Telotristatethyl von Car­boxylesterasen zu sei­nem aktiven und wesentlichen Metaboliten hy­dro­ly­siert. Der einzige Metabolit von Telotristat (aktiver Metabolit), der beständig > 10 % des gesamten Plasma-Arzneimit­tel-bezogenen Materials repräsentierte, war sein oxidativer, decarboxylierter, desaminierter Metabolit LP-951757. Die systemische Exposition ge­genüber LP-951757 lag in der Massenbilanz-Studie bei ca. 35 % der systemischen Exposition ge­genüber Telotristat (aktiver Metabolit). LP-951757 war in vitro pharmakologisch inaktiv bezüglich TPH1.

Wechselwirkungen
Cytochrome
CYP2B6
In vitro bewirkte Telotristat (aktiver Metabolit) eine kon­zentrationsabhängige Zunahme des CYP2B6-mRNA-Ge­halts (> 2‑fache Erhöhung und > 20 % der Positivkontrolle mit ei­nem maximal be­ob­ach­teten Effekt ähnlich der Positivkontrolle), was auf eine mögliche CYP2B6 Induktion hinweist (siehe Abschnitt 4.5).

CYP3A4
Basierend auf In-vitro-Befunden sind Telotristatethyl und sein aktiver Metabolit bei systemisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen keine Induktoren von CYP3A4. Das Potenzial von Telotristatethyl als Induktor von CYP3A4 wurde für Kon­zen­tra­tio­nen, die im Darm zu erwarten sind, aufgrund der geringen Löslichkeit in vitro nicht bestimmt.
In vitro geht Telotristatethyl eine allosterische Wechselwirkung mit CYP3A4 ein, die gleichzeitig zu ei­ner verringerten Umwandlung von Mi­da­zo­lam in 1'-OH-MDZ und ei­ner erhöhten Umwandlung in 4-OH-MDZ führt.
In vivo wurde in ei­ner klinischen Studie zur Arzneimit­telwechselwirkung (DDI) mit Mi­da­zo­lam (ein sensitives CYP3A4 Substrat) nach Gabe von Mehrfachdosen Telotristatethyl die systemische Exposition ge­genüber gleichzeitig vorliegendem Mi­da­zo­lam signifikant verringert (siehe Abschnitt 4.5). Wenn 3 mg Mi­da­zo­lam nach 5-tägiger Be­handlung mit Telotristatethyl 500 mg tid (das Doppelte der empfohlenen Dosis) gleichzeitig oral gegeben wurden, verringerten sich mittlere C_max und AUC_0-inf für Mi­da­zo­lam um 25 % bzw. 48 %, verglichen mit der alleinigen Gabe von Mi­da­zo­lam. Die mittlere C_max und AUC_0-inf für den aktiven Metaboliten 1'‑Hy­dro­xymidazolam wurden ebenfalls um 34 % bzw. 48 % verringert.

Andere CYPs
Basierend auf In-vitro-Befunden wird keine klinisch relevante Wechselwirkung mit anderen Cytochromen P450 erwartet.

Car­boxylesterasen
Lo­pe­ra­mid hemmte den Metabolismus von Telotristatethyl durch CES2 mit ei­nem IC50-Wert von 5,2 µM (siehe Abschnitt 4.5). In vitro hemmte Telotristatethyl CES2 mit ei­nem IC50-Wert von ca. 0,56 µM.

Transporter
P-Glykoprotein (P-GP) und Multidrug Resistenz-assoziiertes Pro­te­in 2 (MRP-2)
In vitro hemmte Telotristatethyl P-GP; sein aktiver Metabolit zeigte dies jedoch nicht bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen.
Telotristatethyl hemmte MRP2-vermit­telten Transport (98 % Hemmung).
In ei­ner spezifischen klinischen DDI-Studie waren C_max und AUC von Fe­xo­fe­na­din (ein P-GP- und MRP-2-Substrat) um 16 % erhöht, wenn eine 180-mg-Einzeldosis von Fe­xo­fe­na­din nach 5-tägiger Be­handlung mit Telotristatethyl 500 mg tid (das Doppelte der empfohlenen Dosis) gleichzeitig oral gegeben wurde. Aufgrund der be­ob­ach­teten geringen Zunahme sind klinisch bedeutende Wechselwirkungen mit P-GP- und MRP-2-Substrate unwahrscheinlich.

Brustkrebs-Resistenz-Pro­te­in (BCRP)
In vitro hemmte Telotristatethyl BCRP (IC50 = 20 µM); sein aktiver Metabolit Telotristat zeigte jedoch keine signifikante Hemmung der BCRP Ak­ti­vi­tät (IC50 > 30 µM). Das Potenzial für Arzneimit­telwechselwirkungen durch Hemmung von BCRP wird in vivo als nied­rig eingestuft.

Andere Transporter
Basierend auf In-vitro-Befunde wird keine klinisch relevante Wechselwirkung mit anderen Transportern erwartet.

Kurzwirkendes Oc­treo­tid
Eine Studie zur Untersuchung der Auswirkung von kurzwirkendem Oc­treo­tid (3 Dosen von 200 Mi­kro­gramm, subkutan injiziert im Abstand von 8 Stunden) auf die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Telotristatethyl 500 mg bei gesunden Probanden zeigte eine 86%ige und 81%ige Abnahme der geometrischen Mittelwerte von C_max und AUC_0-tlast von Telotristatethyl (siehe Abschnitt 4.5). Es wurde keine verringerte Exposition in ei­ner 12-wöchigen, dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten, ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen Studie bei erwachsenen Patienten mit Karzinoid-Syn­drom unter langwirkender SSA-Therapie be­ob­ach­tet.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Säu­rehemmer
Die gleichzeitige Anwendung von Telotristatetiprat (Xermelo, das Hippuratsalz von Telotristatethyl) mit Säu­rehemmern (Ome­pra­zol und Famotidin) zeigte, dass die AUC von Telotristatethyl um das 2- bis 3-Fache höher lag, während die AUC des aktiven Metaboliten (Telotristat) unverändert war. Da Telotristatethyl schnell in seinen aktiven Metaboliten umgewandelt wird, der um das > 25‑Fache aktiver als Telotristatethyl ist, sind bei gleichzeitiger Anwendung von Xermelo mit Säu­rehemmern keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich.

Elimination
Nach ei­ner einmaligen oralen Dosis von 500 mg ¹⁴C-Telotristatethyl wurden ca. 93 % der Dosis wiedergefunden. Die Mehrheit wurde über die Fäzes ausgeschieden.

Telotristatethyl und Telotristat werden nach oraler Ver­ab­rei­chung nur zu ei­nem geringen Teil über die Niere ausgeschieden (weni­ger als 1 % der Dosis wurden im Urin nachgewiesen).
Nach oraler Gabe ei­ner 250-mg-Telotristatethyl-Einzeldosis lagen die Urinkon­zentrationen von Telotristatethyl bei gesunden Probanden nahe oder unterhalb der Bestimmungsgrenze (< 0,1 ng/ml). Die renale Clearance von Telotristat betrug 0,126 l/h.

Die apparente Halbwertszeit von Telotristatethyl lag nach ei­ner einmaligen oralen Gabe von 500 mg ¹⁴C-Telotristatethyl bei gesunden Probanden bei ca. 0,6 Stunden und für seinen aktiven Metaboliten bei 5 Stunden. Nach Gabe von 500 mg tid betrug die apparente ter­mi­na­le Halbwertszeit ca. 11 Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität
Bei mit 250 mg tid behandelten Patienten wurde eine leichte Akkumulation von Telotristat be­ob­ach­tet, mit ei­nem medianen Akkumulationsverhältnis basierend auf AUC_0-4h von 1,55 [Mi­ni­mum, 0,25; Maximum, 5,00; N = 11, Woche 12], mit ei­ner hohen interindividuellen Variabilität (% CV = 72 %). Bei mit 500 mg tid (das Doppelte der empfohlenen Dosis) behandelten Patienten wurde ein medianes Akkumulationsverhältnis basierend auf AUC_0-4h von 1,095 (Mi­ni­mum, 0,274; Maximum, 11,46; N = 16, Woche 24) be­ob­ach­tet, mit ei­ner hohen interindividuellen Variabilität (% CV = 141,8 %). Basierend auf der be­ob­ach­teten hohen interindividuellen Variabilität kann Akkumulation in ei­ner Untergruppe von Patienten mit Karzinoid-Syn­drom nicht ausgeschlossen werden.

Spezielle Patientengruppen
Ältere Men­schen
Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Telotristatethyl und sei­nes aktiven Metaboliten wurde nicht abschließend bewertet. Es wurde keine spezifische Studie in der älteren Bevölkerungsgruppe durchgeführt.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Auswirkungen ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung auf die Pharmakokinetik ei­ner Einzeldosis von 250 mg Telotristatethyl zu untersuchen. Acht Testpersonen mit schwerer bis moderater Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, die keine Dialyse benötigen [eGFR ≤ 33 ml/min beim Screening und ≤ 40 ml/min am Tag vor der Dosisgabe], und acht gesunde bis leicht eingeschränkte Testpersonen [eGFR ≥ 88 ml/min beim Screening und ≥ 83 ml/min am Tag vor der Dosisgabe] waren in diese Studie eingeschlossen.
Bei den Testpersonen mit schwerer bis moderater Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurde eine Erhöhung (1,3‑fach) der Spitzenkon­zentration C_max von Telotristatethyl und eine Erhöhung (< 1,52‑fach) der Plasmaexposition (AUC) und C_max des aktiven Metaboliten Telotristat im Vergleich zu gesunden bis leicht beeinträchtigten Testpersonen be­ob­ach­tet. Die Variabilität der maßgeblichen PK-Parameter von Telotristat im Plasma war bei Testpersonen mit schwerer bis moderater Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung höher, wobei CV (%) zwischen 53,3 % für C_max und 77,3 % für AUC lag, verglichen mit 45,4 % für C_max und 39,7 % für AUC bei gesunden bis leicht beeinträchtigten Testpersonen.

Die Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis von 250 mg wurde von Testpersonen mit schwerer bis moderater Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung gut vertragen.

Insgesamt führte eine schwere bis moderate Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht zu ei­ner klinisch bedeutsamen Änderung des PK- oder Sicherheits-Profils von Telotristatethyl und sei­nem Metaboliten Telotristat. Daher erscheint eine Dosis­an­pas­sung bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, die keine Dialyse benötigen, nicht erforderlich. Aufgrund der be­ob­ach­teten hohen Variabilität wird als Vorsichtsmaßnahme empfohlen, Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung auf Anzeichen ei­ner verminderten Verträglichkeit zu überwachen.

Die Wirk­samkeit und Sicherheit wurde bei Patienten mit ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung im Endstadium, die eine Dialyse benötigen (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²; dialysepflichtig), nicht nachgewiesen.

Le­berfunktionsstörung
Eine Studie zur Untersuchung der Auswirkungen ei­ner Le­berfunktionsstörung wurde an Testpersonen mit leichter oder moderater Le­berfunktionsstörung sowie an gesunden Probanden durchgeführt. Bei ei­ner Einzeldosis von 500 mg waren die Expositionen ge­genüber dem Prodrug und sei­nem aktiven Metaboliten (basierend auf AUC_0-last) in Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (2,3- bzw. 2,4‑fach) und in Patienten mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung (3,2- bzw. 3,5‑fach), verglichen mit gesunden Probanden, erhöht. Die Gabe ei­ner Einzeldosis von 500 mg wurde gut vertragen. Eine Dosisreduktion kann bei Patienten mit leichter oder moderater Le­berfunktionsstörung (Child Pugh Score A bzw. B) abhängig von der Verträglichkeit erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Eine wei­te­re Studie wurde an Testpersonen mit schwerer Le­berfunktionsstörung und an gesunden Probanden durchgeführt. Bei Gabe ei­ner Einzeldosis von 250 mg war die Exposition ge­genüber dem Prodrug um 317,0 % (AUC_t) bzw. 529, 5 % (C_max) und ge­genüber dem aktiven Metaboliten um 497 % (AUC_t), 500 % (AUC_inf) bzw. 217 % (C_max) bei Testpersonen mit schwerer Le­berfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Le­berfunktion erhöht. Zusätzlich war die Halbwertszeit des aktiven Metaboliten erhöht, d. h. die mittlere Halbwertszeit betrug 16,0 Stunden bei Testpersonen mit schwerer Le­berfunktionsstörung im Vergleich zu 5,47 Stunden bei gesunden Probanden. Basierend auf diesen Ergebnissen wird die Anwendung von Telotristatetiprat bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child Pugh Score C) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Bei Ratten wurde eine Abnahme von Se­ro­to­nin (5-HT) im Gehirn bei Dosen von ≥ 1 000 mg/kg/Tag Telotristatetiprat per os be­ob­ach­tet. Die 5-HIES-Spiegel im Gehirn waren bei allen untersuchten Telotristatethyl-Dosen unverändert. Dies ent­spricht dem ca. 14‑fachen der hu­manen Exposition (AUC gesamt) bei ei­ner MRHD (Maximum Recommended Human Dose) von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902.

In ei­ner 26-wöchigen Toxizitätsstudie (wiederholte Gabe) bei Ratten wurde ein NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) von 50 mg/kg/Tag bestimmt. Dies ent­spricht dem ca. 0,4‑fachen der hu­manen Exposition (AUC gesamt) bei ei­ner MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902. Bei Dosen von 200 und 500 mg/kg/Tag wurden Degeneration/Ne­kro­sen in nicht-glandulären und/oder glandulären An­tei­len des Magens und/oder vergrößerte Ei­weißtröpfchen in den glandulären An­tei­len be­ob­ach­tet. Die mikroskopischen Ver­än­de­run­gen im Gastroin­tes­ti­naltrakt waren in ei­ner 4-wöchigen Erholungsphase reversibel. Die Relevanz dieser gas­tro­in­tes­ti­na­len Befunde für den Men­schen ist nicht bekannt.

Bei Hunden wurde bei ei­ner Dosis von 200 mg/kg/Tag und 30 mg/kg/Tag Telotristatetiprat per os eine Abnahme der 5-HT- bzw. 5‑HIES-Spiegel im Gehirn be­ob­ach­tet. Dies ent­spricht ungefähr dem 21‑fachen der hu­manen Exposition (AUC gesamt) bei ei­ner MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902. Nach intravenöser Anwendung des aktiven Metaboliten wurde keine Abnahme der 5-HT- und 5-HIES-Spiegel im Gehirn be­ob­ach­tet. Die klinische Bedeutung der 5-HIES-Abnahme mit oder ohne be­glei­ten­der 5-HT-Abnahme im Gehirn ist nicht bekannt.

In ei­ner 39-wöchigen Toxizitätsstudie (wiederholte Gabe) bei Hunden wurde ein NOAEL von 300 mg/kg/Tag bestimmt. Die klinischen Befunde waren für alle Dosen auf eine erhöhte Frequenz flüs­si­ger Fäzes begrenzt. Dies ent­spricht dem ca. 20‑fachen der hu­manen Exposition (AUC gesamt) bei ei­ner MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902.

Das kanzerogene Potential von Telotristatetiprat wurde an transgenen Mäusen (26 Wochen) und an Ratten (104 Wochen) untersucht. Die Studien bestätigten, dass Telotristat in beiden Spezies unabhängig vom Geschlecht die Inzidenz von Tumoren nicht erhöht; bei Dosen, die in Mäusen bzw. Ratten ei­ner Exposition von et­wa dem 10- bis 15-Fachen bzw. 2- bis 4,5-Fachen der hu­manen Exposition ge­genüber dem aktiven Metaboliten bei MRHD ent­sprechen.

Bei Ratten gab es keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität. Die pränatale Entwicklung bei Ratten und Ka­nin­chen wurde durch eine erhöhte pränatale Letalität (erhöhte frühe und späte Resorptionen) beeinflusst, während keine unerwünschten Wirkungen auf die postnatale Entwicklung bei Ratten festgestellt wurden. Der NOAEL für die paternale/maternale/pränatale und postnatale Toxizität beträgt bei Ratten 500 mg/kg/Tag, was dem 3- bis 4‑fachen der geschätzten hu­manen Exposition (AUC_0-24) des aktiven Metaboliten LP-778902 bei MRHD ent­spricht. Bei Ka­nin­chen beträgt der NOAEL für die maternale und pränatale Toxizität 125 mg/kg/Tag, was dem 1,5- bis 4‑fachen der geschätzten hu­manen Exposition (AUC_0-24) des aktiven Metaboliten LP-778902 bei MRHD ent­spricht.

Ta­blet­tenkern
Lac­to­se
Hypro­lo­se
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Ma­gne­si­um­stea­rat
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid

Filmüberzug
Poly(vi­nylalkohol) (E1203)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol 3350 (E1521)
Tal­kum (E553b)

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen Aufbewahrungsbedingungen erforderlich.

PVC/PCTFE/PVC/Al-Blisterpackung
Die Blisterpackungen befinden sich in ei­nem Umkarton.

Packungsgrößen von 90 und 180 Film­ta­blet­ten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.