Amversio^® 1 g Pulver zum Einnehmen

Amversio wird an­ge­wendet für die adjuvante Therapie der Homocystinurie, die Mängel oder Defekte bei Folgendem umfasst:

• Cystathionin-beta-Synthase (CBS),

• 5,10-Me­thy­lente­tra­hy­drofolat-Reduktase (MTHFR),

• Cobalamin-Kofak­tor-Metabolismus (Cbl).

Amversio sollte als Zusatz zu anderen Therapien wie Vi­ta­min B6 (Pyri­do­xin), Vi­ta­min B12 (Cobalamin), Fol­säu­re und spezieller Diät verwendet werden.

Die Amversio-Therapie muss von ei­nem Arzt überwacht werden, der Er­fahrung in der Therapie von Patienten mit Homocystinurie hat.

Dosierung

Kinder und Erwachsene
Die empfohlene tägliche Gesamtdosis beträgt 100 mg/kg/Tag, an­ge­wendet in 2 Tagesdosen. Es sollte jedoch eine individuelle Dosistitration nach den Homocystein- und Me­thio­ninplasmaspiegeln erfolgen. Bei einigen Patienten waren Dosierungen von über 200 mg/kg/Tag erforderlich, um therapeutische Ziele zu erreichen. Bei Patienten mit CBS-Mangel ist aufgrund des Risikos ei­ner Hypermethioninämie erhöhte Vorsicht bei der Dosis­er­höhung geboten. Bei diesen Patienten sind die Me­thio­ninspiegel engmaschig zu kontrollieren.

Besondere Personengruppen
Anwendung bei Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Er­fahrungen mit ei­ner Therapie mit Be­tain bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder nicht alkoholisch bedingter Fettleber haben gezeigt, dass das Dosierungsschema von Amversio nicht angepasst werden muss.

Therapiekontrolle

Ziel der Therapie ist es, die Plasmaspiegel des Gesamthomocysteins unter 15 μmol/L oder so gering wie möglich zu halten. Ein Ansprechen in Form ei­nes Steady State tritt nor­mal­erweise innerhalb ei­nes Monats ein.

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.

Die Flasche muss vor dem Öffnen leicht geschüttelt werden. Es sind drei Messlöffel beigefügt, mit denen entweder 100 mg, 150 mg oder 1 g Be­tain abge­mes­sen werden kön­nen. Es wird empfohlen, einen ge­häuften Messlöffel Be­tain aus der Flasche zu entnehmen und einen flachen Gegenstand, z. B. einen Messerrücken, über den Messlöffel zu ziehen. So erhält man folgende Dosierungen: mit dem grü­nen Messlöffel kön­nen 100 mg, mit dem blauen Messlöffel 150 mg und mit dem violetten Messlöffel 1 g Be­tain abge­mes­sen werden.
Das Pul­ver muss mit Was­ser, Fruchtsaft, Milch, künstlicher Säuglingsnahrung oder Nahrung so vermischt werden, dass es vollständig gelöst ist, und sofort nach dem Mischen eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff.

Gelegentliche Fälle von schwerem Hirnödem in Verbindung mit Hypermethioninämie wurden bei der Therapie mit Be­tain bei Patienten mit CBS-Mangel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Nach Absetzen der Therapie trat eine vollständige Genesung ein:

• Die Me­thio­ninkon­zentration im Plasma muss unter 1 000 μmol/l liegen. Es wird empfohlen, den Me­thio­ninspiegel im Plasma zu Beginn der Therapie und anschließend et­wa jährlich oder halbjährlich zu überprüfen. Bei ei­nem Anstieg des Me­thio­ninspiegels insbesondere über den ersten Sicherheitsgrenzwert von 700 µmol/l hinaus muss der Patient häufiger untersucht und das Einhalten der Diät überprüft werden. Zur Senkung des Me­thio­ninspiegels sollte eine Anpassung der Diät und Verringerung der Amversio-Dosis oder vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Amversio in Betracht gezogen werden.

• Treten Symptome ei­nes Hirnödems wie morgendliche Kopf­schmerzen mit Erbrechen und/oder Seh­stö­run­gen auf, müssen der Me­thio­ninspiegel im Plasma und das Einhalten der Diät überprüft und die Therapie mit Amversio unterbrochen werden.

• Treten Symptome ei­nes Hirnödems erneut auf, nachdem die Therapie wieder aufgenommen wurde, muss die Therapie mit Be­tain endgültig abgesetzt werden.

Zur Minimierung des Risikos po­ten­zieller Arzneimit­tel-Wechselwirkungen wird empfohlen, zwischen der Einnahme von Be­tain und Ami­no­säu­remischungen und/oder Arzneimit­teln, die Vi­ga­ba­trin und GABA-Ana­lo­ga enthalten, eine Zeitspanne von 30 Minuten einzuhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Auf der Ba­sis von In-vitro-Daten könnte Be­tain zu Wechselwirkungen mit Ami­no­säu­remischungen und Arzneimit­teln, die Vi­ga­ba­trin und GABA-Ana­lo­ga enthalten, führen.

Schwangerschaft
Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangerschaften lassen nicht auf schädliche Wirkungen von Be­tain auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen schließen. Bisher sind keine anderen relevanten epidemiologischen Daten verfügbar.
Tierexperimentelle Reproduktionsstudien wurden nicht durchgeführt. Während der Schwangerschaft sollte eine Anwendung von Be­tain in Kombination mit Pyri­do­xin, Fol­säu­re, Antikoagulans und Diät unter engmaschiger Kontrolle des Homocysteinspiegels im Plasma vereinbar mit guten Ergebnissen sowohl für die Mutter als auch das ungeborene Kind sein. Dennoch sollte Amversio nicht während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Be­tain in die Muttermilch ausgeschieden wird (obwohl sein metabolischer Vorläufer, Cholin, in großen Men­gen in der Muttermilch vorkommt). Aufgrund fehlender Daten ist bei der Verschreibung von Amversio an stillende Frauen Vorsicht geboten.

Fertilität
Es sind keine Daten verfügbar.

Amversio hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Im Allgemeinen schienen die mit Be­tain be­ob­ach­teten Nebenwirkungen nicht schwerwiegend zu sein und stehen hauptsächlich mit dem Gastroin­tes­ti­naltrakt in Verbindung. Gelegentlich können gas­tro­in­tes­ti­nale Störungen wie Durchfall, Glossitis, Übelkeit, Magenbeschwerden, Erbrechen und dentale Störungen auftreten.
Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung während der Be­handlung ist ein erhöhter Me­thio­ninspiegel im Blut. Nach Absetzen der Be­handlung war eine vollständige Genesung zu beobachten (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die berichteten Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit angegeben.
Die Häufigkeiten sind fol­gen­dermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
*Gelegentliche Fälle von schwerwiegendem Hirnödem und Hypermethioninämie wurden innerhalb von 2 Wochen bis 6 Monate nach Beginn ei­ner Therapie mit Be­tain bei Patienten mit CBS-Mangel berichtet, mit vollständiger Genesung nach Absetzen der Therapie.
Zu den Symptomen von Hirnödemen gehören Kopf­schmerzen am Morgen mit Erbrechen und/oder Sehstörungen. Bei diesen Patienten war ein starker Anstieg der Me­thio­ninspiegel im Plasma im Bereich von 1 000 bis 3 000 μmol/l zu verzeichnen. Da Hirnödeme auch bei Patienten mit Hypermethioninämie berichtet wurden, wurde eine sekundäre Hypermethioninämie aufgrund der Therapie mit Be­tain als möglicher Wirkmechanismus vermutet.
Besondere Empfehlungen siehe Abschnitt 4.4.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, Ami­no­säu­ren und Derivate, ATC-Code: A16AA06.

Wirkmechanismus
Es hat sich gezeigt, dass Be­tain bei drei Formen der Homocystinurie die Homocystein-Spiegel im Plasma senkt: bei CBS-Mangel, MTHFR-Mangel und Cbl-Defekt. Das Ausmaß dieser Wirkung war vom absoluten Grad der Homocysteinämie abhängig; bei schwerwiegender Homocysteinämie war die Wirkung stärker.

Pharmakodynamische Wirkungen
Be­tain wirkt bei Patienten mit Homocystinurie als Methylgruppendonator bei der Reme­thylierung von Homocystein zu Me­thio­nin. Infolgedessen müssten die Homocystein-Spiegel bei diesen Patienten auf 20–30 % des vor der Therapie ermit­telten Wertes sinken.
Es hat sich auch gezeigt, dass Be­tain die Plasmaspiegel von Me­thio­nin und S-Adenosylmethionin (SAM) bei Patienten mit MTHFR-Mangel und Cbl-Defekten erhöht. Bei Patienten mit CBS-Mangel ohne diätetische Einschränkung der Me­thio­ninzufuhr fand sich eine exzessive Anreicherung von Me­thio­nin.
Es hat sich gezeigt, dass der Zusatz von Be­tain zu ei­ner Verbesserung der Stoff­wech­sel­stö­run­gen im Liquor von Patienten mit Homocystinurie führte.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Erhöhte Plasmaspiegel von Homocystein gehen mit kardiovaskulären Er­eignissen wie Thrombose, Osteoporose, Skelettanomalien und Luxation der Augenlinse einher. In Beobachtungsstudien wurde eine klinische Besserung (kardiovaskulär und bei der Entwicklung des Nervensystems) vom behandelnden Arzt bei et­wa 75 % der Patienten angegeben, die Be­tain einnahmen. Die meisten dieser Patienten erhielten auch andere Be­handlungen, u. a. mit Vi­ta­min B6 (Pyri­do­xin), Vi­ta­min B12 (Cobalamin) und Fol­säu­re mit unterschiedlichem biochemischen Ansprechen. In den meisten Fällen führte der Zusatz von Be­tain zu ei­ner wei­te­ren Reduktion des Homocysteinspiegels im Plasma. Es ist wahrscheinlich, dass es bei diesen Patienten aufgrund der vielfältigen Therapie (diätetisch, medikamentös, unterstützend) möglicherweise zum Teil zu ei­ner Überschätzung der klinischen Wirkungen der Therapie mit Be­tain kommt. Eine späte Di­a­gno­se ei­ner Homocystinurie im symptomatischen Stadium ist verantwortlich für die Restmorbidität aufgrund ei­ner irreversiblen Schädigung des Bindegewebes (Augen, Skelett), die sich nicht durch wei­te­re Therapien korrigieren lässt. Die verfügbaren klinischen Daten erlauben es nicht, die Dosierung mit der klinischen Wirk­samkeit zu korrelieren. Es gibt keine Belege für eine Toleranzentwicklung.

In wenigen Fällen waren die erhöhten Me­thio­ninspiegel im Plasma mit ei­nem Hirnödem assoziiert (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Überwachung der Plasmaspiegel von Homocystein hat gezeigt, dass die Wirkung von Be­tain innerhalb weni­ger Tage eintrat und dass ein Ansprechen in Form ei­nes Steady State innerhalb ei­nes Monats erreicht wurde.

Kinder und Jugendliche
Bei pä­di­atrischen Patienten unter 10 Jahren beträgt das üblicherweise wirksame Dosierungsschema 100 mg/kg/Tag, an­ge­wendet in 2 Tagesdosen. Wird die Häufigkeit auf über zweimal täglich und/oder die Dosis auf über 150 mg/kg/Tag gesteigert, führt dies nicht zu ei­ner Verstärkung der Homocystein-senkenden Wirkung.

Eine Überwachung der Plasmakon­zentrationen von Be­tain dient nicht zur Bestimmung der Wirk­samkeit der Therapie, da diese Kon­zen­tra­tio­nen nicht in direktem Zusammenhang mit der Einspeisung von Be­tain in den Stoffwechselweg Homocystein-Methyltransferase im Zytosol steht.

Die Daten zur Pharmakokinetik von Patienten mit Homocystinurie, die langfristig Be­tain erhalten, sind den Daten von gesunden Freiwilligen sehr ähnlich. Das zeigt, dass die Differenzen in der Kinetik von Be­tain höchstwahrscheinlich Folge ei­nes Abbaus von Be­tain bei unbehandelter Homocystinurie und nur für die anfängliche Therapie von Bedeutung sind.

Resorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Be­tain wurde nicht ermit­telt. Bei gesunden erwachsenen Freiwilligen (im Alter zwischen 21 und 49 Jahren) wurde die Substanz nach ei­ner Einzeldosis Be­tain zum Einnehmen (50 mg/kg) rasch resorbiert (t_max = 0,9 ± 0,3 Stunden und C_max = 0,9 ± 0,2 mM).
Nach Dosierungsschema mit wiederholter Anwendung von 100 mg/kg/Tag über 5 Tage veränderte sich die Resorptionskinetik nicht.

Verteilung
Be­tain wurde rasch in ei­nem relativ großen Volumen verteilt (V/F = 1,3 l/kg).
Nach Dosierungsschema mit wiederholter Anwendung von 100 mg/kg/Tag über 5 Tage war die Verteilungs-Halbwertzeit signifikant verlängert (bis zu 36 Std.), was auf einen sättigbaren Transport- und Umverteilungsprozess hinweist.

Biotransformation
Be­tain ist ein Methylgruppendonator.

Elimination
Mit ei­ner langsamen Eliminationsrate (mittlere Halbwertzeit 14 Std., mittlere Clearance aus dem Körper insgesamt, Cl/F, = 84 ml/h/kg) ist die renale Clearance unter Annahme ei­ner Bioverfügbarkeit von 100 % vernachlässigbar (5 % der Clearance aus dem Körper insgesamt).

In hohen Dosen fand sich bei Ratten eine ZNS-dämpfende Wirkung und Reizung des Gastroin­tes­ti­naltrakts. Langzeit-Studien zur Karzinogenität und Studien zur Reproduktionstoxizität wurden mit Be­tain nicht durchgeführt. Eine Standard-Testbatterie zur Genotoxizität lässt keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Keine.

Nicht zutreffend.

Unge­öff­nete Flasche: 3 Jahre.
Nach erstmaligem Öffnen: 3 Monate.

In der Originalverpackung aufbewahren.
Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.
Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Weiße, opake HDPE-Flasche mit kindergesicherter Polypropylen-Schnappdeckel und mit induktionsversiegelter Fo­lie verschlossen.
Jede Packung enthält 1 Flasche mit 180 g Pul­ver sowie drei Messlöffel.
Mit dem grü­nen Messlöffel kön­nen 100 mg abge­mes­sen werden.
Mit dem blauen Messlöffel kön­nen 150 mg abge­mes­sen werden.
Mit dem violetten Messlöffel kann 1 g abge­mes­sen werden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.