FIRDAPSE^® 10 mg Tabletten

Symptomatische Be­handlung des Lambert-Eaton-Myasthenischen Syn­droms (LEMS) bei Erwachsenen.

Die Be­handlung ist unter Aufsicht ei­nes in der Be­handlung der Krankheit erfahrenen Arztes einzuleiten.

Dosierung
FIRDAPSE sollte aufgeteilt auf mehrere Dosen, drei- bis viermal täglich, eingenommen werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 15 mg Ami­fam­pri­din pro Tag; diese kann durch Erhöhung um 5 mg alle 4 bis 5 Tage bis auf ein Maximum von 60 mg pro Tag gesteigert werden. Eine Einzeldosis darf 20 mg nicht überschreiten.

Die Ta­blet­ten sind mit den Mahlzeiten einzunehmen. Siehe auch Abschnitt 5.2 für wei­te­re Informationen zur Bioverfügbarkeit von Ami­fam­pri­din in der Anwendung im nicht nüchternen und im nüchternen Zustand.

Wenn die Be­handlung abgebrochen wird, kön­nen bei Patienten die Symptome von LEMS auftreten.

Nieren- oder Le­berinsuffizienz
Wenn FIRDAPSE bei Patienten mit Le­ber- oder Niereninsuffizienz an­ge­wendet wird, ist Vorsicht geboten. Eine Anfangsdosis von 5 mg Ami­fam­pri­din (eine halbe Ta­blet­te) einmal pro Tag wird bei Patienten mit mä­ßi­ger oder schwerer Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung empfohlen. Bei Patienten mit leichter Nieren- oder Le­berfunktionsstörung wird eine Anfangsdosis von 10 mg Ami­fam­pri­din (zweimal täglich 5 mg) pro Tag empfohlen. Bei diesen Patienten ist die Dosis langsamer zu titrieren als bei Patienten ohne Le­ber- oder Niereninsuffizienz; die Dosen sind in Schritten von 5 mg alle 7 Tage zu steigern. Wenn Nebenwirkungen auftreten, sollte die Dosissteigerung abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von FIRDAPSE bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung
Nur zum Einnehmen.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Epilepsie

• nicht kontrolliertes Asthma

• gleichzeitige Anwendung von Sultoprid (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1)

• gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln mit geringer therapeutischer Breite (siehe Abschnitt 4.5)

• gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln mit ei­nem bekannten Potential für die Auslösung von QTc-Verlängerung

• bei Patienten mit kongenitalen QT-Syn­dro­men (siehe Abschnitt 4.4)

Nieren- und Le­berinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Ami­fam­pri­din wurde in ei­ner Einzeldosis-Phase-I-Studie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Es wurden keine Studien an Patienten mit Le­berinsuffizienz durchgeführt. Patienten mit Nieren- oder Le­berinsuffizienz müssen wegen des Risikos deutlich erhöhter Exposition ge­genüber dem Arzneimit­tel sorgfältig überwacht werden. Die Ami­fam­pri­din-Dosis ist bei Patienten mit Nieren- oder Le­berinsuffizienz langsamer zu titrieren als bei Patienten mit normaler Nieren- und Le­berfunktion. Wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, ist die Dosissteigerung abzubrechen (siehe Abschnitt 4.2).

Krampfanfälle
Die Exposition ge­genüber Ami­fam­pri­din ist mit ei­nem erhöhten Risiko für epileptische Anfälle verbunden. Das Risiko für Anfälle ist dosis­ab­hängig und bei Patienten mit Risikofak­toren, die die epileptische Krampfschwelle herabsetzen, erhöht; dazu gehört die Anwendung in Kombination mit anderen Arzneimit­teln, die bekanntlich die Schwelle für das Auftreten epileptischer Anfälle herabsetzen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn ein Krampfanfall auftritt, ist die Be­handlung abzubrechen.

Karzinogenitätsrisiko
In ei­ner 2-jährigen Fütterungsstudie zur Karzinogenizität wurden benigne und maligne Schwannome bei mit Ami­fam­pri­din behandelten Ratten be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). Ami­fam­pri­din war in ei­ner Standard-Testreihe von In-vitro- und In-vivo-Tests nicht genotoxisch. Ein Zusammenhang zwischen der Ver­ab­rei­chung von Ami­fam­pri­din und der Entwicklung von Tumoren beim Men­schen ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht bekannt.

Die meisten Schwannome sind gutartig und asymptomatisch. Sie kön­nen sich an ver­schie­de­nen Stellen bilden, sodass die klinische Präsentation vielfältig sein kann. Die Di­a­gno­se Schwannom sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Symptome wie eine bei Palpation schmerzhafte Masse oder Symptome ähnlich ei­ner kompressiven Neu­ropathie entwickeln. Schwannome wachsen im Allgemeinen langsam und kön­nen über Monate oder Jahre kei­nerlei Symptome verursachen. Der Nutzen ei­ner fortgesetzten Be­handlung mit Ami­fam­pri­din sollte für alle Patienten, die an ei­nem Schwannom erkranken, geprüft werden.

Ami­fam­pri­din sollte bei Patienten mit erhöhtem Schwannomrisiko, z. B. bei Patienten mit Vorerkrankungen wie Tumoren, Neurofibro­matose Typ 2 oder Schwannomatose, mit Vorsicht eingesetzt werden.

Kardiale Wirkungen
Klinische und EKG-Überwachung sind bei der Einleitung der Be­handlung und danach jährlich angezeigt. Bei Zeichen und Symptomen, die auf kardiale Arrhythmien hindeuten, ist sofort ein EKG durchzuführen.

Begleiterkrankungen
Die Patienten müssen angewiesen werden, jeden ihrer behandelnden Ärzte darüber zu informieren, dass sie dieses Arzneimit­tel einnehmen, da eine engmaschige Überwachung ei­ner Begleiterkrankung, insbesondere von Asthma, erforderlich sein kann.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Arzneimit­tel, die durch Stoffwechsel oder aktive Se­kre­tion ausgeschieden werden
Es gibt keine Daten über die Wirkungen von Ami­fam­pri­din auf den Stoffwechsel oder die aktive Se­kre­tion anderer Arzneimit­tel beteiligt sind. Demzufolge ist besondere Vorsicht bei Patienten geboten, die gleichzeitig mit Arzneimit­teln behandelt werden, die durch Stoffwechsel oder aktive Se­kre­tion ausgeschieden werden. Überwachung ist ratsam, wenn dies möglich ist. Die Dosis des gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­tels ist erforderlichenfalls anzupassen. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln mit geringer therapeutischer Breite ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Sub­stan­zen, die potente In­hi­bi­toren von En­zy­men sind, die Arzneimit­tel verstoffwechseln (siehe Abschnitt 5.2)
Potente Cytochrom P450 (CYP450)-Enzyminhibitoren, z. B. Ci­me­ti­din, Ke­to­con­azol, hemmen den Stoffwechsel von Ami­fam­pri­din durch hu­mane N-Ace­tyl-Trans­fe­ra­se (NAT)-En­zy­me wahrscheinlich eher nicht und tragen damit nicht zu ei­ner erhöhten Ami­fam­pri­din-Exposition bei. Die Ergebnisse aus der in vitro-Studie zur CYP450-Hemmung deuten darauf hin, dass Ami­fam­pri­din wahrscheinlich keine Rolle in Metabolismus-basierten klinischen Arzneimit­telwechselwirkungen bezogen auf die Hemmung des CYP1A2-, CYP2A6-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, CYP2E1- und CYP3A4-Metabolismus von gleichzeitig verabreichten Arzneimit­teln spielt. Ungeachtet dessen sind die Patienten, wenn die Be­handlung mit ei­nem potenten Enzyminhibitor oder renalen Transporterinhibitor eingeleitet wird, engmaschig auf unerwünschte Wirkungen zu überwachen. Wenn die Be­handlung mit ei­nem potenten In­hi­bi­tor abgesetzt wird, sollten die Patienten auf Wirk­samkeit überwacht werden, da eine Steigerung der Ami­fam­pri­din-Dosis erforderlich sein kann.

Sub­stan­zen, die potente Induktoren von En­zy­men sind, die Arzneimit­tel verstoffwechseln (siehe Abschnitt 5.2)
Die Ergebnisse aus in vitro-Studien lassen ein geringes Potential für Wechselwirkungen zwischen Arzneimit­teln aufgrund der En­zym­in­duk­tion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4-En­zy­me durch Ami­fam­pri­din vermuten.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften von Ami­fam­pri­din ist die gleichzeitige Anwendung von Sultoprid oder anderen Arzneimit­teln, die bekanntermaßen eine QT-Verlängerung hervorrufen (z. B. Disopyramid, Cisaprid, Dom­pe­ri­don, Rifampicin und Ke­to­con­azol) kon­tra­in­di­ziert, da diese Kombination das Risiko für eine ven­trikuläre Tachykardie, insbesondere für Tor­sa­des de pointes erhöhen kann (siehe Abschnitte 4.3 und 5.1).

Kombinationen, bei deren Anwendung Vorsicht geboten ist
Arzneimit­tel, die bekanntermaßen die epileptische Krampfschwelle herabsetzen
Die gleichzeitige Anwendung von Ami­fam­pri­din und Sub­stan­zen, die bekanntermaßen die epileptische Krampfschwelle herabsetzen, kann zu ei­nem erhöhten Risiko für das Auftreten epileptischer Anfälle führen. Die Entscheidung, krampffördernde Sub­stan­zen oder Sub­stan­zen, die die epileptische Krampfschwelle herabsetzen, gleichzeitig anzuwenden, sollte sorgfältig im Hinblick auf den Schweregrad der damit verbundenen Risiken abgewogen werden. Zu diesen Sub­stan­zen gehören die meisten Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva, selektive Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmer), Neuroleptika (Phenothiazine und Butyrophenone), Me­flo­quin, Bu­pro­pion und Tra­ma­dol (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Kombinationen, die zu berücksichtigen sind
Arzneimit­tel mit anticho­linerger Wirkung
Die gleichzeitige Anwendung von Ami­fam­pri­din und Arzneimit­teln mit anticho­linerger Wirkung kann die Wirkung beider Wirkstoffe herabsetzen und ist zu berücksichtigen. Zu den Arzneimit­teln mit anticho­linerger Wirkung zählen trizyklische Antidepressiva, die meisten anticho­linergen H1-Antihistaminika, Anticho­linergika, Antiparkinsonmit­tel, anticho­linerge Spasmolytika, Disopyramid, Phenothiazin-Neuroleptika und Clo­za­pin.

Arzneimit­tel mit cho­linerger Wirkung
Die gleichzeitige Anwendung von Ami­fam­pri­din und Arzneimit­teln mit cho­linerger Wirkung (z. B. direkte oder indirekte Cho­lin­es­te­ra­seinhibitoren) kann zu ei­ner erhöhten Wirkung beider Arzneimit­tel führen und ist zu berücksichtigen.

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien
Die gleichzeitige Anwendung von Ami­fam­pri­din und nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien (z. B. Mivacurium, Pi­percurium) kann zu ei­ner verminderten Wirkung beider Arzneimit­tel führen und ist zu berücksichtigen.

Depolarisierende Muskelrelaxantien
Die gleichzeitige Anwendung von Ami­fam­pri­din und depolarisierenden Muskelrelaxanzien (z. B. Suxamethonium) kann zu ei­ner verminderten Wirkung beider Arzneimit­tel führen und ist zu berücksichtigen.

Schwangerschaft
FIRDAPSE sollte während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit FIRDAPSE eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Für Ami­fam­pri­din liegen keine hinreichenden klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Ami­fam­pri­din hat bei Ka­nin­chen keine Wirkungen auf die Lebensfähigkeit und Entwicklung von Embryonen/Feten gezeigt, aber bei Ratten wurden mehr Muttertiere mit Totgeburten be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ami­fam­pri­din beim Men­schen in die Muttermilch übergeht. In Tierstudien wurde Ami­fam­pri­din in der Milch säugender Muttertiere festgestellt. Bei der Untersuchung gesäugter neugeborener Tiere zeigten sich keine unerwünschten Wirkungen durch die Ami­fam­pri­din-Exposition über die Muttermilch. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit FIRDAPSE verzichtet werden soll/die Be­handlung mit FIRDAPSE zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität
Über die Wirkungen von Ami­fam­pri­din auf die Reproduktionsfunktion liegen präklinische Sicherheitsdaten vor. In präklinischen Studien mit Ami­fam­pri­din wurde keine Beeinträchtigung der Reproduktion be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Aufgrund von unerwünschten Wirkungen wie Schläfrigkeit, Be­nom­men­heit, Krampfanfällen und ver­schlei­ertem Sehen kann Ami­fam­pri­din geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am meisten berichteten unerwünschten Wirkungen sind Parästhesien (wie z. B. periphere und peribukkale Parästhesien) und gas­tro­in­tes­ti­nale Beschwerden (wie Epigastralgie, Diarrhö, Übelkeit und Bauchschmerzen). Die Intensität und Inzidenz der meisten unerwünschten Wirkungen ist dosis­abhängig.

In der nachstehenden Tabelle sind die für Ami­fam­pri­din berichteten unerwünschten Wirkungen aufgelistet.

Tabellarische Liste unerwünschter Wirkungen
Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Häufigkeiten wurden auf der Grundlage ei­ner klinischen Studie zur Untersuchung der Wirkungen von Ami­fam­pri­din auf die kardiale Repolarisation an gesunden Freiwilligen nach ei­ner Einzeldosis von 30 mg oder 60 mg geschätzt.

Tabelle 1: Für FIRDAPSE berichtete unerwünschte Wirkungen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

Es liegen nur wenige Er­fahrungen mit Überdosierung vor. Zu den Manifestationen ei­ner aku­ten Überdosierung gehören unter anderem Erbrechen und abdominale Schmerzen. Bei Überdosierung sollten die Patienten die Be­handlung absetzen. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt. Eine unterstützende Be­handlung sollte in dem Maß erfolgen, wie dies klinisch indiziert ist. Dazu gehört eine engmaschige Überwachung der Vitalzeichen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code: N07XX05.

Wirkmechanismus
Ami­fam­pri­din blo­ckiert die spannungsabhängigen Ka­li­umkanäle und verlängert dadurch die Depolarisation der präsynaptischen Zellmembran. Die Verlängerung des Wirkungspotentials fördert den Kalziumtransport in die Nervenenden. Die da­raus resultierende Erhöhung der in­tra­zellulären Kalziumkon­zentrationen erleichtert die Exozytose acetylcho­linhaltiger Ve­si­kel, was wiederum die neuromuskuläre Transmission fördert.
Es verbessert die Muskelstärke und die Amplituden des Summenmuskelaktionspotentials (CMAP - compound muscle action potential) in Ruhe mit ei­ner gewichteten mittleren Gesamtdifferenz von 1,69 mV (95 % CI 0,60 - 2,77).

Pharmakodynamische Wirkung
Das pharmakodynamische Profil von Ami­fam­pri­din wurde für eine Palette von Dosierungen untersucht. Eine prospektive, Placebo-kontrollierte, ran­do­mi­sier­te Studie an 26 Patienten mit Lambert-Eaton-Myasthenischem Syn­drom (LEMS) berichtete klinische Wirk­samkeit für Ami­fam­pri­din bei der empfohlenen maximalen Standarddosis von 60 mg/Tag (Sanders et al. 2000). Zwei wei­te­re Studien an insgesamt 57 Patienten mit LEMS berichteten Daten für höhere Ami­fam­pri­din-Dosierungen. McEvoy et al. berichteten 1989 Daten aus ei­ner Kurzzeitstudie an 12 Patienten mit LEMS. Daraus ging hervor, dass die Anwendung von Ami­fam­pri­din in Dosierungen bis zu 100 mg/Tag für einen Zeitraum von 3 Tagen bei der Be­handlung autonomer und mo­to­ri­scher Symptome von LEMS wirksam war. Sanders et al. legten 1998 Daten über Wirk­samkeit und Sicherheit der Be­handlung mit Ami­fam­pri­din bei Dosierungen bis zu 100 mg pro Tag an 45 Patienten mit LEMS vor, die im Durchschnitt 31 Monate behandelt wurden. Deshalb können in Ausnahmefällen höhere Dosierungen bis zu maximal 80 mg pro Tag von Nutzen sein, wenn sie zusammen mit ei­ner ent­sprechenden Sicherheitsüberwachung an­ge­wendet werden. Es wird empfohlen, dass die Dosissteigerung von 60 mg pro Tag auf 80 mg pro Tag in Erhöhungen von 5 mg alle 7 Tage erfolgt. Die Dosissteigerung muss abgesetzt werden, wenn Nebenwirkungen oder EKG-Anomalien festgestellt werden.

Zur Bewertung der pharmakokinetischen QTc-Be­ziehung der Ami­fam­pri­dinkon­zentration auf die kardiale Repolarisation bei gesunden Freiwilligen wurde die Auswirkung ei­ner Einzeldosis von 30 mg oder 60 mg Ami­fam­pri­dinphos­phat verwendet. Diese Beurteilung wurde in ei­ner dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten Phase-1-Studie mit Cross-over-Design durchgeführt, um die Auswirkungen von Ami­fam­pri­dinphos­phat auf das EKG bei diesen Dosen im Vergleich zu Placebo und Mo­xi­flo­xa­cin (ei­ner Positivkontrolle) bei gesunden Männern und Frauen, die langsame Ace­tylierer sind, zu definieren (n=52). Basierend auf der ge­mes­senen Herzfrequenz und der Dauer der PR- und QTc-Intervalle gab es keine Auswirkung von Ami­fam­pri­dinphos­phat auf die Herzfrequenz, die atrioven­trikuläre Reizleitung oder die kardiale Repolarisation. Kein Proband entwickelte nach Gabe von Ami­fam­pri­dinphos­phat neue, klinisch relevante Veränderungen in der EKG-Morphologie. Basierend auf der Beurteilung der QTc-Intervalle gab es keine Auswirkung von Ami­fam­pri­dinphos­phat auf die kardiale Repolarisation.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Es wurde eine dop­pel­blinde, placebokontrollierte, ran­do­mi­sier­te Auslassstudie zur Beurteilung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Ami­fam­pri­dinphos­phat bei Patienten mit LEMS im Alter von 18 Jahren oder älter (n=26) durchgeführt. Für die Patienten wurde für mindestens 7 Tage vor der Ran­do­mi­sie­rung eine stabile Ami­fam­pri­dinphos­phat-Dosis und Ami­fam­pri­dinphos­phat-Frequenz aufrechterhalten. In dieser viertägigen Studie wurden Patienten an Tag 0 nach dem Zufallsprinzip (1:1) Ami­fam­pri­dinphos­phat (in der für den Patienten optimalen Dosis) oder Placebo zugewiesen. Die Ausgangswert-Beurteilungen wurden an Tag 0 durchgeführt. Die primären Endpunkte waren die Änderung in Bezug auf den Ausgangswert (CFB) des Patient Global Impression (SGI) Scores und des Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) Scores an Tag 4. Ein sekundärer Wirk­samkeitsendpunkt war die Änderung des CGI-I Scores in Bezug auf den Ausgangswert an Tag 4, die durch die behandelnden Ärzte festgestellt wurde. Patienten durften peripher wirksame Cho­lin­es­te­ra­sehemmer oder Kor­ti­ko­ste­ro­i­de in stabilen Dosen anwenden. Patienten mit kürzlicher Anwendung immunmodulierender Therapien (z. B. Aza­thi­oprin, Mycophenolat, Ci­clo­spo­rin), von Ri­tu­xi­mab, intravenösem Im­mun­glo­bu­lin G und Plasmapherese wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 55,5 Jahren (Bereich: 31 bis 75 Jahre). 62 % waren weiblich und 38 % waren männlich.

Nach dem viertägigen, dop­pel­blinden Unterbrechungszeitraum war die Muskelstärke bei den mit Ami­fam­pri­dinphos­phat behandelten Patienten gleich geblieben, wohinge­gen die mit Placebo behandelten Patienten im Vergleich dazu eine Abnahme der Muskelstärke aufwiesen. Die be­ob­ach­tete Mittelwertdifferenz bei der Änderung der QMG insgesamt und des SGI in Bezug auf den Ausgangswert zwischen den Be­handlungen betrug je­weils -6,54 (95 % CI: -9,78, -3,29; p=0,0004) und 2,95 (95 % CI: 1,53, 4,38; p=0,0003), beides statistisch signifikant zugunsten von Ami­fam­pri­dinphos­phat. Außerdem zeigten die von den Ärzten an Tag 4 bestimmten CGI-I-Scores eine signifikante Verbesserung bei Patienten, die weiterhin Ami­fam­pri­dinphos­phat erhielten, im Vergleich zu Placebo (p = 0,0020).

Tabelle 2: Zusammenfassung der Änderungen bei den primären und sekundären Wirk­samkeitsendpunkten in Bezug auf den Ausgangswert

Dieses Arzneimit­tel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.
Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Er­krankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimit­tel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels aktualisiert werden.

Resorption
Oral verabreichtes Ami­fam­pri­din wird beim Mensch schnell resorbiert, wobei die Spitzenplasmakon­zentrationen innerhalb von 0,6 bis 1,3 Stunden (Mittelwerte) erreicht werden.

Beim Men­schen wird die Geschwindigkeit und der Grad der Resorption von Ami­fam­pri­din durch die Einnahme zusammen mit ei­ner Mahlzeit beeinflusst (siehe Tabelle 3). Im Vergleich zu ei­ner Einnahme unabhängig von ei­ner Mahlzeit kam es zu ei­nem Abfall der C_max und ei­ner Verklei­nerung der Fläche unter der Kurve (AUC) sowie zu ei­ner Verlängerung der Zeit bis zur Erreichung der maximalen Plasmakon­zentrationen, wenn Ami­fam­pri­dinphos­phat zusammen mit ei­ner Mahlzeit eingenommen wurde. Eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen von C_max (T_max) auf das Doppelte wurde bei gleichzeitiger Einnahme ei­ner Mahlzeit be­ob­ach­tet. Genauso fanden sich auch höhere Werte für C_max und AUC_0-∞ im nüchternen Zustand im Vergleich zum nicht nüchternen Zustand. Insgesamt verlangsamte und verringerte Nahrung die Absorption von Ami­fam­pri­din und führte (basierend auf den geometrischen Mittelwerten (Nüchtern zu Nicht-Nüchtern)) zu ei­ner durchschnittlichen Abnahme der Exposition um ~ 44 % (C_max) bzw. ~ 20 % (AUC).

Im Hinblick auf die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma belief sich der Unterschied in der Studie, die die Einnahme zusammen mit ei­ner Mahlzeit untersuchte, auf das 3- bis 4-Fache zwischen den einzelnen Probanden. Die Bioverfügbarkeit beträgt et­wa 93-100 % basierend auf den Wiederfindungsraten von nicht metabolisiertem Ami­fam­pri­din und ei­nem 3-N-ace­ty­lierten Hauptmetaboliten von Ami­fam­pri­din im Urin.

Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter für Ami­fam­pri­din bei nicht nüchternen und nüchternen Probanden nach der Einnahme ei­ner Einzeldosis von Ami­fam­pri­dinphos­phat.

In ei­ner Studie an gesunden Probanden wurde die systemische Exposition von Ami­fam­pri­din insbesondere durch die gesamte metabolische Aktivität der Ace­tylierung der NAT-En­zy­me und den NAT2-Genotyp erheblich beeinflusst. Die NAT-Gene sind sehr polymorph und führen zu Phänotypen mit variablen Ace­tylierungsaktivitäten von langsam bis schnell. In der Studie mit gesunden Probanden wurden schnelle Ace­tylierer als Probanden mit ei­nem Koffein-Metaboliten-Verhältnis > 0,3 und langsame Ace­tylierer als Probanden mit ei­nem Koffein-Metaboliten-Verhältnis < 0,2 definiert. Bei langsamen Ace­tylierern fand sich im Vergleich zu schnellen Ace­tylierern eine deutlich höhere Exposition ge­genüber Ami­fam­pri­din. Statistisch signifikante Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parameter C_max, AUC_0-∞, t_1/2 und der scheinbaren Clearance von Ami­fam­pri­din wurden zwischen den schnellen und langsamen Ace­tylierern bei allen Dosierungen be­ob­ach­tet. In dieser Studie erlitten langsame Ace­tylierer mehr Nebenwirkungen als schnelle Ace­tylierer. Das Sicherheitsprofil in dieser Studie stimmte mit den Nebenwirkungen, die bei Patienten unter Ami­fam­pri­din be­ob­ach­tet wurden, überein.

Tabelle 4: Mittelwerte der PK-Parameter für Ami­fam­pri­din bei gesunden Probanden nach der Einnahme ei­ner Einzeldosis (5-30 mg) bei Langsam- und Schnell-Ace­tylierer-Phänotypen

Das mittlere Koffein-Ace­tylierer-Verhältnis bei diesen 12 Probanden, die vier Eskalationsdosierungen erhielten, betrug 0,408 und 0,172 für schnelle bzw. langsame Ace­tylierer-Typen.

Verteilung
Die Verteilung von Ami­fam­pri­din wurde bei der Ratte untersucht. Nach oraler Ver­ab­rei­chung von radioaktiv markiertem [¹⁴C] Ami­fam­pri­din, wird das radioaktive Material rasch aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt aufgenommen und weit im Körper verteilt. Die Ge­we­be­kon­zen­tra­tio­nen sind im Allgemeinen ähnlich wie oder höher als die Plasmakon­zentrationen, mit der höchsten Kon­zen­tra­tion in den Ausscheidungsor­ganen (Le­ber, Nieren und Gastroin­tes­ti­naltrakt) und in bestimmten Ge­we­ben mit Drüsenfunktion (Tränendrüse, Speicheldrüsen, Schleimdrüsen, Hypophyse und Schilddrüse).

Biotransformation
In vitro- und in vivo-Studien beim Men­schen deuten darauf hin, dass Ami­fam­pri­din zu ei­nem einzigen 3-N-ace­ty­lierten Hauptmetaboliten verstoffwechselt wird.

Elimination
Beim Men­schen werden 93,2 % bis 100 % des Ami­fam­pri­din innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme von Ami­fam­pri­din (19 %) und als 3-N-ace­ty­lierter Metabolit von Ami­fam­pri­din (74,0 % bis 81,7 %) über den Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma beträgt et­wa 2,5 Stunden für Ami­fam­pri­din und 4 Stunden für den 3-N-ace­ty­lierten Metaboliten von Ami­fam­pri­din.

Die Gesamt-Clearance von Ami­fam­pri­din basiert vor allem auf dem Abbau durch N-Ace­tylierung und der Ace­tylator-Phänotyp hat einen größeren Einfluss auf den Stoffwechsel ei­ner Person und die Elimination von Ami­fam­pri­din, als die Ausscheidung über die Nieren (siehe Tabelle 5).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Exposition ge­genüber Ami­fam­pri­din war im Allgemeinen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion; dabei hatte der NAT2-Phänotyp allerdings eine größere Auswirkung auf die Exposition ei­ner Person ge­genüber Ami­fam­pri­din als die Nierenfunktion (siehe Tabelle 5). Die Ami­fam­pri­din-Exposition (AUC_0-∞) war im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion bis zu 2‑fach höher bei langsamen Ace­tylierern und bis zu 3‑fach höher bei schnellen Ace­tylierern mit stark eingeschränkter Nierenfunktion. Die Exposition (C_max) wurde durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nur minimal beeinflusst, unabhängig von Ace­tylator-Status.

Im Gegensatz dazu wurde die 3-N-Ace­tyl-Metabolit-Exposition durch eine eingeschränkte Nierenfunktion stärker beeinflusst als die Exposition ge­genüber Ami­fam­pri­din.
Die 3-N-Ace­tyl-Metabolit-Exposition (AUC_0-∞) war im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion bis zu 6,8‑fach höher bei langsamen Ace­tylierern und bis zu 4‑fach höher bei schnellen Ace­tylierern mit schwerer Niereninsuffizienz. Die Exposition (C_max) wurde durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nur minimal beeinflusst, unabhängig vom Ace­tylator-Status. Der Metabolit zeigt zwar keine Wirkung an den Ka­li­umkanälen, potentielle Off-Target-Wirkungen aufgrund von Akkumulation sind bisher nicht bekannt.

Tabelle 5: Mittelwerte der PK-Parameter von Ami­fam­pri­din bei gesunden Probanden und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nach Einnahme ei­ner Einzeldosis (10 mg) in langsamen und schnellen Ace­tylator-Phänotypen

Beeinträchtigte Le­berfunktion
Es liegen keine Daten über die Pharmakokinetik von Ami­fam­pri­din bei Patienten mit beeinträchtigter Le­berfunktion vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten über die Pharmakokinetik von Ami­fam­pri­din bei Kindern und Jugendlichen vor (siehe Abschnitt 4.2).

Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Ami­fam­pri­din wurde nicht untersucht.

Studien zur Sicherheitspharmakologie an Ratten ergaben bis zu 10 mg/kg keine Wirkungen auf das respiratorische System oder bei bis zu 40 mg/kg auf das zen­tra­le Nervensystem.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden ließen Wirkungen auf das zen­tra­le und das vegetative Nervensystem, ein erhöhtes Le­ber- und Nierengewicht und kardiale Wirkungen (atrio-ven­trikulärer Block 2. Gra­des) erkennen. Aufgrund der Sensitivität der verwendeten Tiermodelle wurden in Tierstudien keine Sicherheitsabstände zur Humanexposition erreicht.

In ei­ner 2-jährigen Fütterungsstudie zur Karzinogenizität verursachte Ami­fam­pri­din eine geringfügige, aber statistisch signifikante dosisbezogene Zunahme von Schwannomen bei beiden Geschlechtern und von Endometri­umkarzinomen bei weib­li­chen Ratten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Ami­fam­pri­din war in ei­ner Standardbatterie von in-vitro- und in-vivo-Tests nicht genotoxisch.

Es wurden Tierstudien an Ratten und Ka­nin­chen zur Untersuchung der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität von Ami­fam­pri­din in Dosierungen bis zu 75 mg/kg/Tag durchgeführt. Ami­fam­pri­din zeigte in Dosierungen bis zu 75 mg/kg/Tag weder unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weib­li­chen Ratten noch auf die postnatale Entwicklung oder Fertilität der Nachkommen behandelter Tiere. In ei­ner perinatalen/postnatalen Reproduktionsstudie an trächtigen Ratten wurde unter Ami­fam­pri­din in Dosierungen von 22,5 mg/kg/Tag bzw. 75 mg/kg/Tag (ent­spricht basierend auf dem C_max dem 1,1- bzw. 2,7-Fachen der 80-mg-Tagesdosis für Men­schen) eine dosis­ab­hängige Zunahme der Muttertiere mit Totgeburten festgestellt (16,7 % bis 20 %).
Allerdings zeigten sich in ei­ner ähnlichen Studie an trächtigen Ka­nin­chen mit Dosierungen bis zu 57 mg/kg/Tag keine Wirkungen auf die Lebensfähigkeit von Embryonen/Feten, die direkt vor der Geburt untersucht worden waren.

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Cal­cium­stea­rat (Ph.Eur.)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuch­tigkeit zu schützen.

Thermogeformte perforierte Blister zur Abgabe von Einzeldosen (Thermogeformte Alu­mi­ni­um-PVC/PVDC-Laminate), die 10 Ta­blet­ten enthalten.

Ein Umkarton enthält 100 Ta­blet­ten mit 10 Streifen zu je­weils 10 Ta­blet­ten.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.