Joenja^® 70 mg Filmtabletten

Joenja ist indiziert zur Be­handlung von APDS (ak­ti­viertes Phosphoinositid-3-Kinase-Delta-Syn­drom) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und mit ei­nem Gewicht ab 45 kg.

Die Be­handlung muss von ei­nem Arzt eingeleitet werden, der Er­fahrung in der Be­handlung primärer Immundefekte hat.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 70 mg Leniolisib zweimal täglich im Abstand von et­wa 12 Stunden. Joenja ist indiziert bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und mit ei­nem Gewicht ab 45 kg.

Die Be­handlung sollte fortgesetzt werden, solange ein Nutzen be­ob­ach­tet wird oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Versäumte Dosis
Wenn eine Dosis um mehr als 6 Stunden versäumt wird, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht einnehmen, sondern die Einnahme zum nächsten geplanten Zeitpunkt fortsetzen.

Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Leniolisib erbricht, ist so schnell wie möglich eine wei­te­re Ta­blet­te Leniolisib einzunehmen. Wenn der Patient mehr als 1 Stunde nach der Einnahme von Leniolisib erbricht, ist keine zusätzliche Dosis einzunehmen.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Leniolisib bei Kindern unter 12 Jahren oder mit ei­nem Körpergewicht unter 45 kg sind noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten
Es liegen keine Daten zu Patienten ab 65 Jahren vor. Für ältere Patienten werden keine Dosis­an­pas­sun­gen empfohlen.

Nierenfunktionsbeeinträchtigung
Leniolisib wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Krea­tinin-Clearance (CrCL)
15 bis 89 ml/min) nicht untersucht. Für Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung werden keine Dosis­an­pas­sun­gen empfohlen.

Beeinträchtigung der Le­ber
Leniolisib wurde bei Patienten mit beeinträchtigter Le­berfunktion nicht untersucht. Die Anwendung von Leniolisib bei Patienten mit mit­telstarker oder starker Beeinträchtigung der Le­berfunktion (Child-Pugh-Klasse B oder C) wird nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Joenja kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Ta­blet­ten sind im Ganzen zu schlucken. Die Ta­blet­ten nicht zerteilen, zerklei­nern oder zerkauen.

Magen­säu­rehemmende Mittel (Ant­azida)
Bei Patienten mit Langzeitanwendung von lang wirksamen Ant­azida sollte das Antazidum entweder 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach Gabe von Leniolisib eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Immunbedingte unerwünschte Er­eignisse

Bei Patienten, die andere Phosphoinositid-3-Kinase-Delta(PI3Kδ)-In­hi­bi­toren zur Be­handlung von hämatologischen Krebserkrankungen oder so­liden Tumoren erhielten, traten schwerwiegende, mitunter tödliche immunbedingte unerwünschte Er­eignisse wie schwere Infektionen, schwere kutane Nebenwirkungen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), Pneumonitis, schwere Diarrhö/Kolitis und Hepatotoxizität auf. Diese schwerwiegenden Er­eignisse wurden bei Patienten mit APDS nicht mit der Anwendung von Joenja in Verbindung gebracht. Joenja ist nicht für die Be­handlung von hämatologischen Krebserkrankungen oder so­liden Krebstumoren zugelassen.

Kombination mit CYP3A4-In­hi­bi­toren

Die gleichzeitige Therapie mit ei­nem starken Cytochrom-P450(CYP3A4)-In­hi­bi­tor führte zu ei­ner Erhöhung der Leniolisib-Exposition. Die gleichzeitige Anwendung von Leniolisib mit starken CYP3A4-In­hi­bi­toren ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die Anwendung starker CYP3A4-In­hi­bi­toren unumgänglich ist, wird empfohlen, Joenja 2 Tage vor der Gabe des CYP3A4-In­hi­bi­tors abzusetzen. Die Be­handlung mit Joenja kann 7 Tage nach Absetzen des CYP3A4-In­hi­bi­tors wieder aufgenommen werden.

Kombination mit CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung kann zu ei­ner verminderten Leniolisib-Exposition und damit zu ei­ner verminderten Wirk­samkeit von Leniolisib führen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Leniolisib mit starken und mit­telstarken CYP3A4-Induktoren zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination mit BCRP-In­hi­bi­toren

Die gleichzeitige Anwendung kann zu ei­ner erhöhten Leniolisib-Exposition und damit zu ei­nem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen führen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Leniolisib mit starken In­hi­bi­toren der BCRP(Breast Cancer Resistance Pro­te­in)-Transporter zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination mit Substraten der or­ganischen Anionentransporter (OAT)P1B1 und OATP1B3 und von BCRP (Breast Cancer Resistance Pro­te­in)

Bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung erhöhte Leniolisib die systemische Exposition ge­genüber Ro­su­va­sta­tin um das Zweifache. Die gleichzeitige Anwendung von Leniolisib mit Arzneimit­teln, die Substrate dieser Transporter sind, ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination mit OAT3-Substraten

Bei OAT3-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Me­tho­tre­xat) sollten Patienten auf Nebenwirkungen überwacht und Dosis­an­pas­sun­gen erwogen werden, falls eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist (siehe Abschnitt 4.5).

Substrate der UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1)

In vitro ist Leniolisib ein In­hi­bi­tor von UGT1A1. Obwohl eine relevante klinische Wechselwirkung nicht zu erwarten ist, ist die gleichzeitige Anwendung von Leniolisib mit ei­nem UGT1A1-Substrat zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Magen­säu­rehemmende Mittel (Ant­azida)

Bei Patienten mit Langzeitanwendung von Ant­azida sollte das Antazidum entweder 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach Gabe von Joenja eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Reproduktionstoxizität

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten während der Einnahme von Joenja und für 1 Woche nach der letzten Dosis hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.6). Joenja wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden, nicht empfohlen. Vor Beginn der Be­handlung mit Joenja muss bei Frauen im fortpflanzungsfä­hi­gen Alter der Schwangerschaftsstatus überprüft werden.

Sonstige(r) Be­stand­teil(e) mit bekannter Wirkung

Lac­to­segehalt
Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se-Mo­no­hy­drat. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion dürfen dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Na­tri­umgehalt
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Film­ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Arzneimit­tel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Leniolisib

CYP3A4-In­hi­bi­toren
Leniolisib wird primär über den oxidativen Metabolismus (haupt­säch­lich Hy­dro­xylierung und Dealkylierung) durch CYP-Isoenzyme (vorwiegend CYP3A4, 95,4 %) eliminiert. In ei­ner Studie mit gesunden Erwachsenen führte die gleichzeitige Anwendung von Leniolisib und Itra­cona­zol, ei­nem starken CYP3A4-In­hi­bi­tor, zu ei­nem Anstieg der Leniolisib-Exposition um das 2-Fache. Die gleichzeitige Anwendung von Leniolisib mit starken CYP3A4-In­hi­bi­toren (z. B. Co­bi­cis­tat, Danoprevir, El­vi­te­gra­vir, Indinavir, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Lo­pi­na­vir, Om­bi­tas­vir, Pa­ri­ta­pre­vir, Po­sa­co­na­zol, Ri­to­na­vir, Sa­qui­na­vir, Teli­thro­my­cin, Tip­ra­na­vir, Troleandomycin, Vo­ri­co­na­zol) ist zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

CYP3A4-Induktoren
Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen zwischen Leniolisib und starken und mit­telstarken CYP3A4-Induktoren durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung kann zu ei­ner verminderten Leniolisib-Exposition und damit zu ei­ner verminderten Wirk­samkeit von Leniolisib führen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Leniolisib mit starken und mit­telstarken CYP3A4-Induktoren (z. B. Avasimib, Car­bama­ze­pin, Mito­tan, Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Rifabutin, Rifampicin, Jo­han­nis­kraut, Bo­sen­tan, Efa­vi­renz, Etra­vi­rin, Modafenil, Nafcillin) zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

BCRP-In­hi­bi­toren
Leniolisib ist ein Substrat von BCRP-Transportern. Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen zwischen Leniolisib und starken BCRP-In­hi­bi­toren durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung kann zu ei­ner erhöhten Leniolisib-Exposition und damit zu ei­nem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen führen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Leniolisib mit starken BCRP-In­hi­bi­toren (z. B. Cur­cu­min, Ci­clo­spo­rin) zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Magen­säu­rehemmende Mittel (Ant­azida)
Leniolisib weist eine pH-abhängige Löslichkeit auf, wobei die Löslichkeit bei hö­he­ren pH-Werten geringer ist. Lokal wirkende Ant­azida (z. B. Ant­azida auf Ma­gne­si­um-, Alu­mi­ni­um- und Cal­ciumbasis, Na­tri­um­bi­car­bo­nat) sollten 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach der Gabe von Leniolisib eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Arzneimit­tel, bei denen die Exposition durch Leniolisib verändert wird

OATP1B1-, OATP1B3- und BCRP-Substrate
Bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung erhöhte Leniolisib die Exposition ge­genüber Ro­su­va­sta­tin um das 2-Fache. Die gleichzeitige Anwendung von Leniolisib mit Arzneimit­teln, die Substrate von OATP1B1, OATP1B3 und BCRP sind (z. B. Ro­su­va­sta­tin, Pitavastatin, Letermovir), ist zu vermeiden.

OAT3-Substrate
Leniolisib ist ein OAT3-In­hi­bi­tor und kann die systemische Exposition ge­genüber OAT3-Substraten (z. B. Adefovir, Baricitinib, Bumetanid, Ce­fa­clor, Ceftizoxim, Ci­pro­flo­xa­cin, Famotidin, Fu­ro­se­mid, Me­tho­tre­xat, Osel­ta­mi­vir-Car­boxylat, Ben­zyl­pe­ni­cil­lin [Penicillin G], Tenofovir) erhöhen. Bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung erhöhte Leniolisib die Exposition ge­genüber Fu­ro­se­mid um das 1,4-Fache. Die gleichzeitige Anwendung von Leniolisib mit Arzneimit­teln, die Substrate von OAT3 mit geringer therapeutischer Breite sind (z. B. Me­tho­tre­xat), ist zu vermeiden.

Substrate der UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1)
In vitro ist Leniolisib ein In­hi­bi­tor der UGT1A1. Obwohl eine relevante klinische Wechselwirkung nicht zu erwarten ist, ist die gleichzeitige Anwendung von Leniolisib mit ei­nem UGT1A1-Substrat (z. B. Iri­no­te­can) zu vermeiden.

Hormonelle Verhütungsmit­tel
Bei Anwendung von Leniolisib zusammen mit ei­ner Einzeldosis ei­nes oralen Kon­tra­zeptivums, das Ethinyl­es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel enthielt, erhöhte sich die Ethinyl­es­tra­diol-Exposition um et­wa 30 %, ohne dass sich dies auf die Le­vo­nor­ges­trel-Exposition auswirkte. Es ist unwahrscheinlich, dass der Anstieg der Ethinyl­es­tra­diol-Exposition die Wirk­samkeit ei­nes oralen Kon­tra­zeptivums mit ei­ner Kombination aus Ethinyl­es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel verringert.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten während der Be­handlung mit Joenja und für 1 Woche nach der letzten Dosis hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Tierexperimentelle Studien ergaben, dass Leniolisib zu Schädigungen des Fötus führen kann (siehe Abschnitt 5.3). Vor Beginn der Be­handlung mit Joenja muss bei Frauen im fortpflanzungsfä­hi­gen Alter der Schwangerschaftsstatus überprüft werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Leniolisib bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Joenja wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden, nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Leniolisib/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Leniolisib in die Milch übergeht (für Details siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Be­handlung mit Joenja unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Leniolisib auf die Fertilität beim Men­schen vor. Tierexperimentelle Studien haben Auswirkungen auf männliche Fortpflanzungsor­gane gezeigt
(siehe Abschnitt 5.3).

Leniolisib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Be­handlung mit Leniolisib waren Kopf­schmerzen (32 %), Erbrechen (16 %), erhöhtes Gewicht (13 %) und Alopezie (11%). Auf Grundlage von Labordaten aus den klinischen Studien kam es bei 33 % der Patienten zu ei­ner Abnahme der Neutrophilenzahl.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Leniolisib wurde bei 38 jugendlichen und erwachsenen Patienten mit APDS untersucht, die am placebokontrollierten Abschnitt der Studie 2201 teilnahmen, sowie in ei­ner offenen Sicherheitsstudie. Von den 38 Patienten erhielten 37 mindestens 60 Wochen lang zweimal täglich 70 mg Leniolisib oral, und 84 % wurden 108 Wochen oder länger behandelt. Die mediane Dauer der Be­handlung mit Leniolisib betrug et­wa 4 Jahre, und 10 Patienten wurden länger als 5 Jahre mit Leniolisib behandelt.

Die folgende Liste der Nebenwirkungen basiert auf Er­fahrungen aus klinischen Studien und auf Er­fahrungen nach der Markteinführung. Die Nebenwirkungen in Tabelle 1 sind nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100) und selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge ihrer Häufigkeit aufgeführt.

Tabelle 1 Nebenwirkungen

*Überempfindlichkeit: einschließlich Juckreiz, Hautrötung, Nesselsucht, Ausschlag, Atem- oder Schluckbeschwerden (aus der Anwendung von Joenja nach dem Inverkehrbringen)
**Atopische Dermatitis: umfasst Dermatitis atopisch und Ek­zem

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neutrophilenzahl ernied­rigt
Bei sieben (33 %) Patienten, die Leniolisib erhielten, verringerte sich die absolute Neutrophilenzahl (ANC) vorübergehend auf 500 bis 1 500 Zel­len/μl. Kei­ner der Patienten hatte einen ANC-Wert < 500 Zel­len/μl und es gab keine Berichte über eine Infektion im Zusammenhang mit Neu­tro­pe­nie.
Es wurde ein Fall mit Reduzierung der Neutrophilenzahl Grad 3 berichtet, die als mit Leniolisib in Zusammenhang stehend betrachtet wurde.

Überempfindlichkeit
Bei Anwendung von Joenja nach der Markteinführung wurden Überempfindlichkeitsreaktionen festgestellt.

Kinder und Jugendliche

In den klinischen Studien wurden dreizehn Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit Leniolisib behandelt. Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen waren ähnlich wie bei Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Im Falle ei­ner Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen ei­ner Toxizität zu überwachen
(siehe Abschnitt 4.8). Die Be­handlung ei­ner Überdosierung mit Leniolisib be­steht aus allgemeinen un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen, einschließlich der Überwachung der Vitalparameter sowie der Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunstimulanzien, andere Immunstimulanzien, ATC-Code: L03AX22

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Leniolisib hemmt PI3Kδ selektiv durch Blockierung der aktiven Bindungsstelle von PI3Kδ.
Gain-of-Function-Varianten des Gens für die katalytische Un­ter­ein­heit p110δ (führt zu APDS1) oder Loss-of-Function-Varianten der regulatorischen Un­ter­ein­heit p85α (führt zu APDS2) führen beide zu ei­ner überaktiven PI3Kδ-Signalübertragung und dadurch zu ei­ner verstärkten Produktion von Phos­pha­ti­dylinositol-3,4,5-triphos­phat und der nachgeordneten phos­phorylierten Pro­te­inkinase B (pAkt). Durch die Hemmung von PI3Kδ und die dadurch bedingte Verringerung der Produktion von PIP3 wird die Hyperaktivität des nachgeordneten Akt/Mammalian Target of Rapamycin(mTOR)-Signalwegs re­du­ziert. Dadurch kommt es zu ei­ner Normalisierung der nachgeordnet vorhandenen Defizienzen und der Fehlregulation von B- und T-Zellpopulationen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit von Leniolisib wurde in der Studie 2201, ei­ner 12-wöchigen ran­do­mi­sier­ten, verblindeten, placebokontrollierten Studie der Phase II/III bei 31 Patienten mit bestätigter APDS-assoziierter pathogener Variante in PIK3CD oder PIK3R1, untersucht. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten zweimal täglich entweder 70 mg Leniolisib oder Placebo. Die demografischen Daten der Patienten zu Studienbeginn sind in Tabelle 2 dargestellt.

Bei den Patienten lag eine nodale und/oder extranodale Lymphoproliferation vor, ge­mes­sen anhand der nach den Cheson-Kriterien in der CT oder MRT ausgewählten Indexknotenläsionen und anhand klinischer Befunde und Manifestationen, die mit APDS vereinbar waren (z. B. wiederholte oto-sinopulmonale Infektionen in der Vorgeschichte, Organfunktionsstörung). mTOR-In­hi­bi­toren und PI3Kδ-In­hi­bi­toren (selektiv oder nicht selektiv) waren innerhalb von 6 Wochen vor Baseline und während der gesamten Studie nicht zulässig. Darüber hinaus waren Patienten, die vorher oder innerhalb von 6 Monaten vor der Baseline gleichzeitig mit B-Zell-depletierenden Wirk­stof­fen
(z. B. Ri­tu­xi­mab) behandelt wurden, von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen, es sei denn,
der Absolutwert der B-Lym­pho­zy­ten im Blut war normal. B-Zell-depletierende Wirkstoffe waren während der gesamten Studie nicht zulässig.

Die co-primären Wirk­samkeitsendpunkte waren eine Verbesserung der Lymphoproliferation, ge­mes­sen anhand ei­ner Veränderung der Lymph­ade­no­pa­thie ge­genüber Baseline, ge­mes­sen anhand der Log10-transformierten Summe der Produkte der Durchmesser (SPD) der Indexläsionen, und die Normalisierung des Immunphänotyps, ge­mes­sen anhand des prozentualen An­teils der naiven B-Zel­len an den B-Zel­len gesamt. Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse für die co-primären Endpunkte.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Leniolisib eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei APDS gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Außergewöhnliche Umstände

Dieses Arzneimit­tel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Er­krankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimit­tel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels aktualisiert werden.

Die Pharmakokinetik von Leniolisib wurde bei gesunden Probanden sowie bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit APDS untersucht. Wirk­stoff­konzentrationen im Steady-State werden voraussichtlich nach et­wa 2- bis 3-tägiger Be­handlung mit Leniolisib erreicht. Die Pharmakokinetik von Leniolisib ist bei gesunden Teilnehmenden und APDS-Patienten ähnlich.

Resorption

In ei­ner placebokontrollierten Studie mit steigender Einzel- und Mehrfachdosis bei gesunden Probanden wurde Leniolisib nach Nahrungskarenz schnell resorbiert, wobei die mediane Zeit bis zur maximalen Plasmakon­zentration (t_max) et­wa 1 Stunde nach der Einnahme betrug. T_max erschien dosisunabhängig zu sein und veränderte sich nach mehreren oralen Dosen nicht.

Auswirkung von Nahrung
Die gleichzeitige Einnahme ei­ner Einzeldosis von 70 mg Leniolisib mit ei­ner fettreichen Mahlzeit verzögerte die Resorptionsrate (T_max) um 3 Stunden (0,64 Stunden [nüchtern] bis 3,51 Stunden [nicht nüchtern]) und verringerte die C_max im Durchschnitt um 41 %, jedoch nicht den Grad der Resorption (Fläche unter der Kurve [AUC]). Es ist nicht zu erwarten, dass die Nahrungsaufnahme einen klinisch relevanten Einfluss auf die Resorption von Leniolisib hat (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Der systemische Abfall der Leniolisib-Plasmakon­zentration im Zeitverlauf ist bi-exponentiell,
was auf eine Verzögerung der Verteilung in periphere Ge­we­be hinweist. Die scheinbare ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit t_1/2 beträgt et­wa 10 Stunden (Schätzung anhand des Washout des Arzneimit­tels ausgehend vom Steady-State). Das mediane Verteilungsvolumen nach oraler Gabe während der ter­mi­na­len Phase lag zwischen 33 l und 57 l, was darauf hindeutet, dass Leniolisib ein moderates bis nied­riges Verteilungsvolumen aufweist. Beim Men­schen beträgt das Blut/Plasma-Verhältnis in vitro 0,643.

Biotransformation

Leniolisib wurde zu 60 % in der Le­ber metabolisiert, wobei am primären oxidativen Metabolismus von Leniolisib haupt­säch­lich das Enzym CYP3A4 beteiligt war (95,4 %), mit geringem Beitrag von anderen En­zy­men (3,5 % CYP3A5, 0,7 % CYP1A2 und 0,4 % CYP2D6). Die starke Ak­ti­vi­tät von re­kom­bi­nan­tem CYP1A1 lässt auf eine mögliche Beteiligung dieses Enzyms an der Biotransformation von Leniolisib in extrahepatischen Ge­we­ben schließen. Als Ausscheidungswege kön­nen die in­tes­ti­nale Ausscheidung über BCRP und über extrahepatisches CYP1A1 nicht ausgeschlossen werden.

Elimination

Die Massenbilanz ei­ner oralen Dosis von 70 mg ¹⁴C-Leniolisib betrug 168 Stunden nach der Einnahme (Morgen von Tag 8) 92,5 % (Standardabweichung: 2,3 %).

¹⁴C‑Leniolisib wurde überwiegend über die Fäzes ausgeschieden (67,0 %), während die Ausscheidung über den Urin et­wa 25,5 % betrug. Ungefähr 70 % von ¹⁴C‑Leniolisibs wurden innerhalb von 48 Stunden wiedergefunden. Bei zweimal täglicher Gabe im Abstand von et­wa 12 Stunden reichert sich Leniolisib beim Erreichen des Steady-State um et­wa das 1,4-Fache an (Bereich von 1,0 bis 2,2), was ei­ner effektiven Halbwertszeit (t_1/2) von et­wa 7 Stunden ent­spricht.

Linearität/Nicht-Linearität
Die Analyse der Dosisproportionalität der systemischen Arz­nei­mit­tel­ex­po­si­tion (AUC und maximale Plasmakon­zentration [C_max]) ergab, dass die Pharmakokinetik von Leniolisib sowohl in Bezug auf die Dosis (20 bis 140 mg zweimal täglich sowie Einzeldosen von 10 bis 400 mg/Tag) als auch in Bezug auf die Zeit linear ist.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Die Ex-vivo-Pharmakodynamik von Leniolisib (An­teil pAkt-positiver B-Zel­len) wurde intraindividuell bei 10, 30 und 70 mg 4 Wochen lang zweimal täglich je Dosisstufe bei Patienten mit APDS beurteilt. Innerhalb des untersuchten Dosisbereichs waren hö­he­re Plasmakon­zentrationen von Leniolisib im Allgemeinen mit ei­ner stärkeren Reduktion pAkt-positiver B-Zel­len verbunden, wobei hö­he­re Dosen mit ei­ner et­was stärkeren maximalen Reduktion sowie ei­ner länger anhaltenden Reduktion verbunden waren. Die Be­handlung mit 70 mg Leniolisib zweimal täglich dürfte im Steady-State zu ei­ner zeitlich gemit­telten Reduktion der pAkt-positiven B-Zel­len um et­wa 80 % führen.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Die in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe be­ob­ach­teten Wirkungen betrafen haupt­säch­lich das hämolymphopoetische System im Zusammenhang mit den immunmodulatorischen Eigenschaften von Leniolisib und dem Gastroin­tes­ti­naltrakt bei Mäusen, Ratten und Affen. Bei Ratten verursachte Leniolisib eine Depletion/verringerte Ak­ti­vi­tät in Lymphgeweben und hemmte die
T-Zell-abhängige Antikörperreaktion (TDAR). Als Folge der Immunsuppression wurde ein
Anstieg opportunistischer Hautinfektionen (bei Ratten) und gas­tro­in­tes­ti­naler Toxizität (d. h. Entzündungen/Infektionen bei Mäusen und Affen) be­ob­ach­tet, was zu schwerem Durchfall und Erbrechen führte (nur bei Affen). Bei den NOAEL-Werten (No Observed Adverse Effect Level; Dosis ohne be­ob­ach­tete schädliche Wirkung) von Ratten und Affen in den Studien zur Langzeittoxizität war die kombinierte Plasmaexposition bei männlichen und weib­li­chen Tieren (AUC_0‑24h,u) ähnlich wie die Exposition bei Men­schen bei Gabe ei­ner therapeutischen Dosis.

Gentoxizität und Karzinogenität

Leniolisib zeigte in den Genotoxizitätsstudien kein mutagenes, klastogenes oder aneugenes Potenzial. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe ergaben sich keine Anzeichen für ein krebserzeugendes Potenzial (z. B. Hyperplasie/Neoplasie). Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren zur Bewertung des karzinogenen Potenzials von Leniolisib durchgeführt.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

In der 26-wöchigen Studie bei Ratten korrelierten nied­ri­gere Prostatagewichte mit ei­ner mikroskopisch sichtbaren verringerten Sezernierung. In dieser Studie und der 10-wöchigen Studie an jungen Ratten wurden geringere Hoden- und Nebenhodengewichte und geringere Spermienzahlen mit ei­ner Abnahme des Kei­mepithels und der runden Spermatiden sowie ei­nem Verlust von Spermatozyten in Verbindung gebracht. Diese histologischen Befunde wurden bei 90 bzw. ≥ 40 mg/kg/Tag festgestellt (ent­spricht dem 2,4- bzw. 1,5-Fachen der beim Men­schen empfohlenen Höchstdosis basierend auf der AUC). Bei Ratten ergaben sich bei Dosen bis zu 90 mg/kg/Tag (ent­spricht dem 2,4- bis 3,8-Fachen der beim Men­schen empfohlenen Höchstdosis basierend auf der AUC) keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität oder die Fortpflanzungsleistung.

In Studien zur em­bryonalen und fötalen Entwicklung bei Ratten und Ka­nin­chen wurden bei den höchsten Dosierungen (120 bzw. 100 mg/kg/Tag) Mikrophthalmie sowie eine verringerte Augenhöhlengröße (Ratten und Ka­nin­chen) und Anophthalmie (nur Ratten) festgestellt. Bei Ka­nin­chen wurde ab 30 mg/kg/Tag auch über Aglossie berichtet. Die NOAEL-Werte bezüglich der em­bryofötalen Entwicklung betrugen bei Ratten 30 mg/kg/Tag und bei Ka­nin­chen 10 mg/kg/Tag, was et­wa dem 1,7- bzw. 0,1-Fachen der beim Men­schen empfohlenen Höchstdosis basierend auf der AUC ent­spricht. Daher kann auf der Grundlage der vorliegenden Daten der Schluss gezogen werden, dass Leniolisib bei Ratten und Ka­nin­chen teratogen ist und ein po­ten­zie­lles klinisches Risiko darstellen könnte.

In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklungstoxizität bei Ratten wurden bei maternalen Dosen von 90 mg/kg/Tag während der Säugeperiode nachteilige Auswirkungen auf die Nachkommen festgestellt, die sich in ei­ner verringerten Überlebensrate der Jungtiere sowie ei­nem durchgehend geringeren Gewicht der Jungtiere nach Absetzen der Muttermilch äußerten. Leniolisib wurde in allen Proben der Laktationsstudie nachgewiesen. Die Leniolisib-Kon­zen­tra­tio­nen stiegen dosis­ab­hängig an und führten zu Kon­zen­tra­tio­nen, die bei 10 bis 30 mg/kg/Tag et­wa 2- bis 3‑fach höher waren als die mütterlichen Plasmakon­zentrationen.

In der 10-wöchigen Studie an jungen Ratten, die mit 7 Tage alten Tieren begonnen wurde, wurde bei 90 mg/kg/Tag ein Anstieg der Sterblichkeitsrate während der Säugeperiode berichtet (die nach der ersten Dosis ge­mes­senen AUC-Werte lagen um das 9,5-Fache über der beim Men­schen empfohlenen Höchstdosis).

Ta­blet­tenkern

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E 460)
Hypro­mel­lo­se (E 464)
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Typ A) (Ph.Eur.)
Ma­gne­si­um­stea­rat (E 572)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid (E 551)

Ta­blet­tenüberzug

Hypro­mel­lo­se (E 464)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen­oxid­gelb (E 172)
Ei­sen­oxidrot (E 172)
Tal­kum (E 553b)
Poly­ethy­len­gly­col (E 1521)

Nicht zutreffend.

30 Monate

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Flaschen aus hochdichtem Poly­ethy­len mit Alu­mi­ni­um-Induktionssiegel und kindersicherem Polypropylen-Schraubverschluss.

Jede Packung enthält 1 Flasche mit 60 Ta­blet­ten.

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.