FOMEPIZOLE SERB 5 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

FOMEPIZOLE SERB ist ein Antidot, das zur Be­handlung von aku­ten Intoxikationen durch Ethy­len­gly­col verwendet wird.

Dosierung
Bei jedem Verdacht auf das Vorliegen ei­ner Intoxikation durch Ethy­len­gly­col ist nach der Einnahme des Giftstoffs und selbst in Abwesenheit von Vergiftungssymptomen so schnell wie möglich mit der Be­handlung zu beginnen.

Falls ein Ethy­len­gly­col-Plasmaspiegel nicht vorliegt, sollte bei folgenden Kriterien eine Ethy­len­gly­colvergiftung angenommen werden:

• Patienten Anamnese

• Osmolare Lücke ≥ 20 mOsm/kg H₂O

• Metabolische Azidose mit ei­ner Anionenlücke > 16 mmol/l (in Gegenwart von hohen Gly­colwerten)

• Cal­ciumoxalatkris­talle im Urin

Nach der Einlieferung des Patienten sollte eine Bestimmung des Ethy­len­gly­col-Plasmaspiegels durchgeführt werden, diese darf jedoch nicht den Beginn der Be­handlung mit Fomepizol verzögern. Der Ethy­len­gly­col-Plasmaspiegels sollte alle 12 bis 24 Stunden bestimmt werden.

Die Dosierung sollte in Abhängigkeit der Plasmakon­zentration von Ethy­len­gly­col und der Nierenfunktion vorgenommen werden:

Anwendung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder ei­ner schwach bis mäßig ausgeprägten Nierenfunktionsstörung (Serum-Krea­tininwerte im Bereich von 100 bis 265 µmol/l), die eine Hämodialyse nicht erforderlich machen:

Die Be­handlung sollte über 30 bis 45 Minuten mit­tels langsamer intravenöser Infusion (Dauerinfusion) erfolgen. Die Infusion sollte mit ei­ner Initialdosis von 15 mg/kg beginnen, und in Zeitin­tervallen von 12 Stunden wiederholt werden bis die Plasmakon­zentration von Ethy­len­gly­col auf einen Wert von unter 0,2 g/l (3,2 mmol/l) abgesunken ist.

Die Anzahl der Folge-Dosierungen und die Dosis nach 48 Stunden sind abhängig von der Initialdosis und dem Verlauf der Plasmakon­zentrationen von Ethy­len­gly­col während der Be­handlung.

Allgemein werden bei Ausgangswerten der Plasmakon­zentration von Ethy­len­gly­col zwischen 3 bis 6 g/l (48 bis  96 mmol/l) 4 bis 5 Folge-Dosierungen empfohlen. Für Ausgangswerte zwischen 0,35 und 1,5 g/l (5,6 bis 24 mmol/l) werden 1 bis 3 Folge-Dosierungen empfohlen.

Anwendung bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Serum-Krea­tinin > 265 µmol/l (3 mg/dl)):
Bei der Be­handlung mit Fomepizol ist eine Hämodialyse angezeigt.

Die Initialdosis von 15 mg/kg wird über 30 bis 45 Minuten infundiert. Im Anschluss daran erfolgt eine Dauerinfusion (1 mg/kg/Stunde Fomepizol) während der gesamten Dauer der Hämodialyse.

Die Dosierung von Fomepizol während der Dauer ei­ner venovenösen Hämodiafiltration, sowie anderen Methoden der ex­tra­kor­po­ra­len Elimination ist nicht bekannt.

Die Hämodialyse und die Gabe von Fom­epi­zol­he­mi­sul­fat sollte abgebrochen werden, wenn die metabolische Azidose nicht weiter fort­be­steht und die Plasmakon­zentration des Ethy­len­gly­col unter 0,2 g/l (3,2 mmol/l) abgefallen ist.

Eine Hämodialyse sollte auch dann eingeleitet werden, wenn mindestens ei­ner der folgenden Parameter während der Be­handlung mit Fomepizol zutrifft:

• pH (ar­te­ri­elles Blut) < 7,10;

• Abfall des pH des ar­te­ri­ellen Blutes > 0,05 in einen pH-Bereich, der trotz Infusion mit Bicar­bo­nat außerhalb des normalen Berei­ches liegt;

• Unvermögen den ar­te­ri­ellen Blut-pH > 7,30 trotz Infusion mit Bicar­bo­nat zu halten;

• Abfall der Serum-Bicar­bo­nat-Kon­zen­tra­tion um mehr als 5 mmol/l trotz Therapie mit Bicar­bo­nat;

• Anstieg des Serum-Krea­tinin auf > 90 µmol/l (1 mg/dl).

Anwendung bei älteren Patienten
Klinische Er­fahrungen mit älteren Patienten liegen nur begrenzt vor. Die Be­handlung sollte an die Nierenfunktion angepasst werden (siehe oben).

Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten über die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fomepizol bei Kindern vor. Klinische Er­fahrungen liegen nur begrenzt vor und basieren auf ähnlichen, gewichtsabhängigen Dosierungen.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Es liegen keine klinischen Daten vor.

Art der Anwendung
FOMEPIZOLE SERB 5 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung, ist vor Gebrauch zu verdünnen (siehe auch Abschnitt 6.6). Die verdünnte Lösung sollte durch langsame intravenöse Infusion verabreicht werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff und andere Pyrazole oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Eine begonnene Be­handlung ei­ner Ethy­len­gly­colvergiftung mit Etha­nol schließt nicht die Anwendung von Fomepizol aus. Dennoch wird die Kombination von Etha­nol und Fomepizol in der Regel nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei einigen Patienten wurden leichtere allergische Reaktionen (Haut­aus­schlag, Hypereosinophilie) be­ob­ach­tet. Bei Auftreten dieser Symptome sollten die Patienten überwacht werden.

Bei schweren Symptomen (Angioödem, Bron­cho­spas­mus, ana­phy­laktischer Schock) ei­ner allergischen Reaktion und Fehlen ei­ner anderen möglichen Ursache sollte die Be­handlung mit Fomepizol abgebrochen werden. Symptomatische Maßnahmen sollten eingeleitet werden. Eine Etha­nolgabe sollte erfolgen und eine Hämodialyse sollte in Betracht gezogen werden.

Eine Intoxikation durch Ethy­len­gly­col führt in schweren Fällen zu ei­ner metabolischen Azidose (Anionenlücke > 16 mmol/l), Krämpfen und Koma sowie zu Niereninsuffizienz.

Die Be­handlung ei­ner Ethy­len­gly­colvergiftung zielt auf die Verhinderung der Bildung von toxischen Metaboliten des Ethy­len­gly­cols ab, sowie zur Korrektur ei­ner metabolischen Azidose, auf aus­reichende Hy­dratation (oral oder i.v., wenn verfügbar) um die Gefahren ei­ner De­hy­dra­ta­tion und Hypernatriämie vorzubeugen, sowie auf eine beschleunigte Diurese von Ethy­len­gly­col und, wenn notwendig, auf die Entfernung von toxischen Metaboliten mit­tels Hämodialyse. Die klinische Beobachtung des Patienten erfordert regelmäßige Bestimmungen der Plasmakon­zentrationen des Ethy­len­gly­cols, der Blutgase, des Blut-pH, der Elek­tro­lyte, des Serum-Krea­tinins, eine Urinanalyse sowie die Überprüfung der Gegenwart von Oxalatkris­tallen im Urin.

Es wird empfohlen die Le­ber­trans­ami­na­sen und das Blutbild vor und einen Monat nach der Be­handlung zu bestimmen. Bei vorbe­ste­hen­der Le­berinsuffizienz ist eine engmaschige Überwachung der Transaminasen erforderlich.

FOMEPIZOLE SERB 5 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusion sollte nicht unver­dünnt verabreicht werden. Die ver­dünnte Lö­sung sollte nicht als Bo­lus-In­jektion gegeben werden.

Dieses Arzneimit­tel enthält 55 mg (2,4 mmol) Na­tri­um pro Ampulle, ent­sprechend 2,8 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Es wird empfohlen, FOMEPIZOLE SERB für Patienten, die sich ei­ner kontrollierten Na­tri­umdiät unterziehen, in ei­ner Glu­co­selösung zu verdünnen (siehe Abschnitt 6.6).

Kombination mit Etha­nol:
Die gleichzeitige Anwendung von Al­ko­hol und Fomepizol verringert die Eliminationsrate beider Sub­stan­zen. Obwohl die klinische Wirk­samkeit von Fomepizol nicht beeinträchtigt zu sein scheint, wird aus Sicherheitsgründen die gleichzeitige Anwendung von Fomepizol und Al­ko­hol nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Fomepizol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.
Fomepizol darf während der Schwangerschaft nur wenn unbedingt erforderlich eingesetzt werden.

Stillzeit
Es gibt keine Informationen darüber, ob Fomepizol in die Muttermilch übergeht. Für die Dauer der Be­handlung mit FOMEPIZOLE SERB wird angeraten, das Stillen zu unterbrechen.

Fertilität
Es wurden keine Studien zur Fertilität durchgeführt.

In diesem Zusammenhang ist vor allem das Risiko des Auftretens von Be­nom­men­heit oder Schwindel im Verlauf der Be­handlung zu berücksichtigen.

Während der ersten Tage nach dem Absetzen der Be­handlung sollten die Patienten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei gesunden Freiwilligen wurden nach Gabe ei­ner Dosis zwischen 50 und 100 mg/kg Be­nom­men­heit, Trunkenheit, Nausea, Vertigo, Kopf­schmerzen, Nystagmus und Sprachstörungen be­ob­ach­tet.
Da Fom­epi­zol­he­mi­sul­fat dialysierbar ist, sollte bei starker Überdosierung eine Hämodialyse in Erwägung gezogen werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antidote, ATC Code: V03AB34

Fomepizol ist ein kompetitiver Hemmstoff der Al­ko­hol-Dehy­dro­genase (ADH). ADH katalysiert den ersten Schritt des Abbaus von Ethy­len­gly­col in der Le­ber. Die Therapie mit Fomepizol verhindert die Bildung von toxischen Metaboliten des Ethy­len­gly­col und führt zu ei­ner Verlängerung dessen Plasmahalbwertzeit. Ethy­len­gly­col wird somit in unveränderter Form renal ausgeschieden, wodurch eine Polyurie osmotisch induziert wird. Die spontane Plasmahalbwertszeit von Ethy­len­gly­col von 4 Stunden wird durch die Wirkung von Fomepizol auf 10 bis 16 Stunden verlängert.
Die Wirk­samkeit von Fomepizol zur Be­handlung ei­ner Ethy­len­gly­col-Intoxikation wurde anhand von Initialdosen von 20 bzw. 50 mg/kg bei Hunden und Affen gezeigt.

Bei gesunden Freiwilligen wurde die pharmakologische Wirkung von Fomepizol indirekt durch den Nachweis ei­ner metabolischen Interaktion mit dem ebenfalls durch ADH metabolisierten Etha­nol erbracht. Orale oder intravenöse Dosen zwischen 7 und 20 mg/kg/Tag Fomepizol gelten als wirksam.

Das Verteilungsvolumen von Fomepizol beträgt et­wa 0,7 l/kg.

Für Dosen zwischen 7 und 20 mg/kg ist die Eliminationskinetik nicht linear und zeigt Sättigungscharakter. Die wiederholte Gabe von Fomepizol induziert einen eigenständigen Metabolismus.
Fomepizol wird im Organismus fast vollständig metabolisiert. Das wichtigste Abbauprodukt ist 4-Car­boxypyrazol. Es hat in vitro keinen hemmenden Einfluss auf die Ak­ti­vi­tät der menschlichen ADH.
Die für den Abbau von Fomepizol verantwortlichen En­zy­me sind nicht bekannt. In präklinischen Studien zeigte Fomepizol sowohl inhibitorische als auch induzierende Eigenschaften auf die Ak­ti­vi­tät von CYP450 Isoenzymen. Vergleichbare Studien in Men­schen wurden nicht durchgeführt, somit kann keine Aussage über die Beeinflussung der Pharmakokinetik anderer Arzneimit­tel, die ebenfalls durch CYP450 vermit­telt wird, getroffen werden.

Fomepizol und seine Abbauprodukte werden haupt­säch­lich über die Nieren ausgeschieden. Nur 2 bis 3 % der verabreichten Men­ge Fomepizol wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden.

Fomepizol ist dialysierbar. Der Ex­traktionskoeffizient liegt bei 0,75, und die Ausscheidung pro Stunde beträgt zwischen 0,41 und 1,15 mg/kg/h.

In Studien zur Toxizität bei Tieren fanden sich keine Hinweise auf eine spezielle Toxizität.

Fom­epi­zol­he­mi­sul­fat zeigte kei­nerlei Anzeichen von mutagenen oder klastogenen Ver­än­de­run­gen.

Das karzinogene Potential und die Reproduktionstoxizität von Fomepizol wurden bisher nicht untersucht.

Im Hinblick auf die Reproduktionstoxikologie wurden keine kon­ven­tio­nel­len Studien durchgeführt. Aus der Literatur ist jedoch bekannt, dass Fomepizol nach ei­ner intraperitonealen Dosis (mg/kg/Tag) bei Mäusen am 11. Trächtigkeitstag, die et­wa dem 6,5-Fachen der Initialdosis ent­sprach, em­bryotoxische (erhöhte fötale Resorption) und teratogene (erhöhte Anzahl an Missbildungen der vorderen Gliedmaßen) Effekte ausgelöst hat.

Na­tri­um­chlo­rid, Was­ser für In­jektionszwe­cke

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre

Nach dem Verdünnen (siehe Abschnitt 6.4.): 24 Stunden

Nicht einfrieren.

Nach dem Verdünnen der Lö­sung (siehe Abschnitt 6.6) wurde die chemische und physikalische Stabilität der zubereiteten Lö­sung bei 25 °C für 24 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die zubereitete Lö­sung unverzüglich verwendet werden. Wird die zubereitete Lö­sung nicht unverzüglich verwendet, liegen die Lagerungsdauer und die La­ge­rungs­be­din­gun­gen vor der Anwendung der Lö­sung in der Ve­rantwortung des Anwenders. Die zubereitete Lö­sung sollte nor­mal­erweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C gelagert werden, es sei denn, die Lö­sung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen zubereitet.

Packung mit 5 Ampullen (farbloses Glas, Typ I) zu 20 ml

Nur klare und farblose Lö­sungen ohne sichtbare Partikel dürfen verwendet werden.
Nur für den Einmalgebrauch bestimmt. Unbenutzte Lö­sungen sind zu verwerfen.

FOMEPIZOLE SERB 5 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung muss vor der Anwendung ver­dünnt werden. Die Zu­be­reitung der Infusionslösung muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Das Konzentrat sollte mit 0,9 % Kochsalzlösung oder 5 % Glu­co­se-Lö­sung zur intravenösen Anwendung ver­dünnt werden.

Patienten mit normaler Nierenfunktion:
Jede Einzeldosis wird mit 100 bis 250 ml der oben angeführten Lö­sungen ver­dünnt und über einen Zeitraum von 30 bis 45 Minuten infundiert, wie im Abschnitt 4.2 beschrieben.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
Für die Verwendung von Fomepizol in ei­ner Dauerinfusion für Hämodialyse-Patienten sollte das Konzentrat mit ei­nem geringeren Volumen der oben genannten Lö­sungen ver­dünnt werden, um eine Volumenüberlastung zu verhindern.