Teduglutid Viatris

Te­du­glu­tid Viatris wird an­ge­wendet zur Be­handlung von Patienten ab ei­nem korrigierten Gestationsalter von 4 Monaten mit Kurzdarmsyndrom (KDS). Nach ei­nem chirurgischen Eingriff sollte zunächst eine Phase der in­tes­ti­nalen Adaption abgewartet werden und die Patienten sollten sich in ei­ner stabilen Phase befinden.

Die Be­handlung sollte unter der Aufsicht ei­nes Arztes mit Er­fahrung bei der Be­handlung von Patienten mit KDS begonnen werden.

Die Therapie sollte so lange nicht begonnen werden, bis begründet davon ausgegangen werden kann, dass der Patient nach ei­ner Phase der in­tes­ti­nalen Adaption stabil ist. Vor Beginn der Therapie sollte zunächst eine Optimierung und Stabilisierung der intravenösen Flüssigkeits- und Nahrungszufuhr angestrebt werden.

Die klinische Beurteilung durch den Arzt sollte individuelle Be­handlungsziele und Präferenzen des Patienten berücksichtigen. Wenn keine allgemeine Verbesserung des Zustandes des Patienten erzielt wird, sollte die Be­handlung abgesetzt werden. Bei allen Patienten sollte die Wirk­samkeit und Sicherheit gemäß den klinischen Be­handlungsleitlinien regelmäßig und engmaschig überwacht werden.

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis Te­du­glu­tid Viatris beträgt einmal täglich 0,05 mg/kg Körpergewicht. Das pro Körpergewicht zu injizierende Volumen ist in Tabelle 1 unten angegeben. Aufgrund der Heterogenität der KDS-Population kann für manche Patienten unter sorgfältiger Beobachtung eine Heruntertitration der täglichen Dosis in Betracht gezogen werden, um die Verträglichkeit der Be­handlung zu optimieren. Falls eine Dosis vergessen wird, muss diese so bald wie möglich am selben Tag injiziert werden.

Die Be­handlungswirkung sollte nach 6 Monaten bewertet werden. Begrenzte Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass manche Patienten möglicherweise langsamer auf die Be­handlung ansprechen (d.h. Patienten mit noch vorhandener Darmkontinuität oder noch vorhandenem distalen/ter­mi­na­len Ileum); wenn innerhalb von 12 Monaten insgesamt keine Besserung eintritt, ist zu prüfen, ob die Be­handlung fortgesetzt werden sollte.

Bei Patienten, die von der paren­te­ra­len Ernährung entwöhnt wurden, wird die Fortsetzung der Be­handlung empfohlen.

Tabelle 1 In­jektionsvolumen nach Körpergewicht für Erwachsene

Kinder und Jugendliche (≥ 1 Jahr)

Die Be­handlung sollte unter der Aufsicht ei­nes Arztes mit Er­fahrung bei der Be­handlung von Kindern und Jugendlichen mit Kurzdarmsyndrom (KDS) begonnen werden.

Die empfohlene Dosis Te­du­glu­tid Viatris bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 1 bis 17 Jahren) ist die gleiche wie für Erwachsene (0,05 mg/kg Körpergewicht einmal täglich). Das pro Körpergewicht zu injizierende Volumen bei Anwendung der Durchstechflasche der 5-mg-Dosierungsstärke ist in Tabelle 2 unten angegeben. Für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen stehen auch Durchstechflaschen mit 1,25 mg Te­du­glu­tid zur Verfügung (Patienten mit ei­nem Körpergewicht < 20 kg).

Wenn eine Dosis ausgelassen wird, sollte die In­jektion so bald wie möglich am selben Tag nachgeholt werden. Empfohlen wird ein Be­handlungszeitraum von 6 Monaten, nachdem die Be­handlungswirkung beurteilt werden sollte. Bei Kindern unter 2 Jahren soll die Be­handlung nach 12 Wochen beurteilt werden. Für Kinder und Jugendliche liegen keine Daten über mehr als 6 Monate vor (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 2 In­jektionsvolumen nach Körpergewicht für Kinder und Jugendliche (≥ 1 Jahr)

Kinder und Jugendliche (im Alter von 4 Monaten bis unter 12 Monaten)
Bei Kindern im Alter von 4 Monaten bis unter 12 Monaten ist die Durchstechflasche mit 1,25 mg Te­du­glu­tid zu verwenden. Andere Arzneimit­tel mit dem Wirkstoff Te­du­glu­tid stehen für die Anwendung bei Kindern im Alter von 4 Monaten bis unter 12 Monaten zur Verfügung.
Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Eine Dosis­an­pas­sung bei Patienten über 65 Jahren ist nicht erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei erwachsenen Patienten sowie Kindern und Jugendlichen mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich. Bei erwachsenen Patienten sowie Kindern und Jugendlichen mit ei­ner mäßigen oder schweren Nierenfunktionsstörung (Krea­tinin-Clearance < 50 ml/min) und bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz sollte die tägliche Dosis um 50 % re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Basierend auf ei­ner Studie an Patienten im Child-Pugh-Stadium B ist eine Dosis­an­pas­sung bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Le­berfunktion nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung wurde Te­du­glu­tid nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche (< 4 Monate)
Zurzeit liegen keine Daten für Kinder im korrigierten Gestationsalter unter 4 Monaten vor.

Art der Anwendung

Die rekonstituierte Lösung wird durch subkutane In­jektion einmal täglich an­ge­wendet. Dabei sollte jedes Mal ein anderer der 4 Quadranten des Abdomens als In­jektionsstelle gewählt werden. Sollte eine In­jektion ins Abdomen durch Schmerzen, narbiges oder verhärtetes Ge­we­be behindert werden, kann auch der Oberschenkel gewählt werden. Te­du­glu­tid Viatris darf nicht intravenös oder intramuskulär an­ge­wendet werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Aktive oder vermutete Krebserkrankung (Malignität).

Patienten mit ei­ner anamnestisch bekannten malignen Er­krankung des Gastroin­tes­ti­naltraktes, einschließlich des hepatobiliären Systems und des Pan­kre­as, in den vergangenen fünf Jahren.

Es wird dringend empfohlen, bei jeder Anwendung von Te­du­glu­tid Viatris bei ei­nem Patienten den Namen und die Chargenbezeichnung des Arzneimit­tels zu dokumentieren, damit eine Verbindung zwischen dem Patienten und der Charge des Arzneimit­tels her­ge­stellt werden kann.

Erwachsene

Kolorektale Polypen

Zu Beginn der Be­handlung mit Te­du­glu­tid sollte eine Koloskopie zur Entfernung von Darmpolypen durchgeführt werden. Während der ersten zwei Be­handlungsjahre mit Te­du­glu­tid wird eine jährliche Kontrollkoloskopie (oder eine andere bildgebende Untersuchung) empfohlen. Weitere Koloskopien im Abstand von mindestens fünf Jahren werden empfohlen. Anhand der Patientenmerkmale (z. B. Alter, Grund­erkrankungen) sollte individuell bewertet werden, ob häufigere Kontrollen notwendig sind.Siehe auch Abschnitt 5.1. Falls ein Darmpolyp entdeckt wird, wird die Befolgung der aktuellen Leitlinien zur Nachsorge bei Darmpolypen empfohlen. Im Falle ei­ner Malignität muss die Be­handlung mit Te­du­glu­tid beendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Neo­pla­sien des Gastroin­tes­ti­naltrakts und des hepatobiliären Systems

In der Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurden gutartige Tumoren im Dünndarm und in den extrahepatischen Gallengängen gefunden. Die Entwicklung von Dünndarmpolypen wurde auch bei menschlichen KDS-Patienten innerhalb eini­ger Monate nach Beginn der Te­du­glu­tid-Be­handlung be­ob­ach­tet. Aufgrund dessen wird eine Endoskopie oder eine andere bildgebende Untersuchung des oberen Gastroin­tes­ti­naltraktes vor und während der Be­handlung mit Te­du­glu­tid empfohlen. Wird eine Neoplasie entdeckt, ist diese zu entfernen. Im Fall ei­ner Malignität muss die Be­handlung mit Te­du­glu­tid beendet werden (siehe Abschnitt 4.3 und 5.3).

Gallenblase und Gallengänge

Fälle von Cholezystitis, Cholangitis und Cholelithiasis sind in klinischen Studien berichtet worden. Beim Auftreten von Symptomen, die der Gallenblase oder den Gallengängen zuzuordnen sind, muss die Notwendigkeit ei­ner Fortsetzung der Te­du­glu­tid-Be­handlung erneut beurteilt werden.

Er­krankungen des Pan­kre­as

In klinischen Studien wurde über unerwünschte Er­eignisse, die die Bauchspeicheldrüse betreffen, wie chronische und aku­te Pan­krea­ti­tis, Pan­kre­asgangstenose, Pan­kre­asinfektionen oder erhöhte Amy­la­se- und Li­pa­sewerte im Blut berichtet. Beim Auftreten von unerwünschten Er­eignissen, welche die Bauchspeicheldrüse betreffen, muss die Notwendigkeit ei­ner Fortsetzung der Te­du­glu­tid-Be­handlung erneut beurteilt werden.

Regelmäßige Kontrollen des Dünndarms, der Gallenblase, der Gallengänge und des Pan­kre­as

KDS-Patienten sind gemäß den klinischen Be­handlungsleitlinien engmaschig zu überwachen. Dies umfasst in der Regel eine Überwachung der Funktion des Dünndarms sowie der Gallenblase, der Gallengänge und des Pan­kre­as auf bestimmte Anzeichen und Symptome und, falls indiziert, zusätzliche Laboruntersuchungen und Untersuchungen mit geeigneten bildgebenden Verfahren.

Darmverschluss

In klinischen Studien sind Fälle von Darmverschluss berichtet worden. Im Fall von wiederholt auftretendem Darmverschluss muss die Notwendigkeit ei­ner Fortsetzung der Te­du­glu­tid-Be­handlung erneut beurteilt werden.

Hyperhydratation und Elek­tro­lyt­haus­halt

Um Hyperhydratation oder Dehydrierung zu verhindern, ist eine sorgfältige Anpassung der paren­te­ra­len Ernährung bei Patienten, die mit Te­du­glu­tid behandelt werden, erforderlich.
Elek­tro­lyt­haus­halt und Flüs­sig­keitsstatus sollten während der gesamten Be­handlung sorgfältig überwacht werden, insbesondere während des anfänglichen therapeutischen Ansprechens und bei Absetzen der Te­du­glu­tid-Be­handlung.

Hyperhydratation

In klinischen Studien wurde Hyperhydratation be­ob­ach­tet. Unerwünschte Er­eignisse im Zusammenhang mit Hyperhydratation traten am häufigsten in den ersten 4 Wochen der Be­handlung auf und gingen mit der Zeit zurück.

Aufgrund erhöhter Flüs­sig­keitsresorption sollten Patienten mit kardiovaskulären Er­krankungen wie Herzinsuffizienz und Hypertonie hinsichtlich ei­ner Hyperhydratation überwacht werden, insbesondere zu Beginn der Therapie. Patienten sollten angewiesen werden, bei plötzlicher Gewichtszunahme, Gesichtsschwellungen, Schwellungen der Fußknöchel und/oder Dyspnoe ihren Arzt aufzusuchen.
Generell kann eine Hyperhydratation durch eine ange­mes­sene und rechtzeitige Beurteilung des paren­te­ra­len Ernährungsbedarfs vermieden werden. Diese Bewertung sollte in den ersten Monaten der Be­handlung engmaschiger vorgenommen werden.

In klinischen Prüfungen wurden Fälle von kongestiver Herzinsuffizienz be­ob­ach­tet. Im Fall ei­ner signifikanten Verschlechterung der kardiovaskulären Er­krankung muss die Notwendigkeit ei­ner Fortsetzung der Be­handlung mit Te­du­glu­tid erneut beurteilt werden.

Dehydrierung

Patienten mit KDS sind anfällig für Dehydrierung, was zu aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen führen kann.
Bei Patienten, die Te­du­glu­tid erhalten, sollte die paren­te­ra­le Ernährung vorsichtig re­du­ziert und nicht abrupt beendet werden. Nach ei­ner Reduktion der paren­te­ra­len Ernährung ist der Flüs­sig­keitsstatus des Patienten zu beurteilen und ggf. ent­sprechend anzupassen.

Begleitmedikation

Patienten, die eine orale Begleitmedikation mit Arzneimit­teln erhalten, die eine Dosistitration erfordern oder einen engen therapeutischen Index haben, sollten aufgrund ei­ner eventuell erhöhten Resorption sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Begleiterkrankungen

Te­du­glu­tid wurde an Patienten mit schwerwiegenden, klinisch instabilen Begleiterkrankungen (z. B. kardiovaskuläre, respiratorische, renale, infektiöse, endokrine, hepatische oder ZNS-Er­krankungen) oder an Patienten mit ei­ner Krebserkrankung in den letzten 5 Jahren nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3). Bei der Verschreibung von Te­du­glu­tid ist daher Vorsicht geboten.

Eingeschränkte Le­berfunktion

Te­du­glu­tid wurde an Patienten mit schwer eingeschränkter Le­berfunktion nicht untersucht. Die Daten über die Anwendung bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion sprechen nicht für die Notwendigkeit ei­ner Anwendungsbe­schränkung.

Therapieabbruch

Aufgrund des Risikos ei­ner Dehydrierung sollte Te­du­glu­tid mit Vorsicht abgesetzt werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen Te­tra­cyc­lin beim Wechsel von Te­du­glu­tid-Arzneimit­teln
Te­du­glu­tid Viatris wird syn­thetisch her­ge­stellt. Es gibt jedoch ein mit Hil­fe von re­kom­bi­nan­ter DNA-Tech­no­lo­gie in E. coli her­ge­stelltes Te­du­glu­tid-Arzneimit­tel, das bei Patienten mit Über­emp­find­lich­keit ge­gen Te­tra­cyc­lin kon­tra­in­di­ziert ist. Patienten mit bekannter Über­emp­find­lich­keit ge­gen Te­tra­cyc­lin sind über die mögliche Kon­tra­in­di­kation des alterna­ti­ven Te­du­glu­tid-Arzneimit­tels zu informieren, falls ein Wechsel von Te­du­glu­tid Viatris in Erwägung gezogen wird.
Kinder und Jugendliche

Siehe auch die allgemeinen Vorsichtsmaßnahmen bei Erwachsenen in diesem Abschnitt.

Kolorektale Polypen/Neo­pla­sien

Vor Beginn der Be­handlung mit Te­du­glu­tid ist bei allen Kindern und Jugendlichen der Stuhl auf okkultes Blut zu untersuchen. Bei Hinweisen auf ungeklärte Blutbeimengungen im Stuhl ist eine Koloskopie/Sigmoidoskopie erforderlich. Anschließend sind bei Kindern und Jugendlichen jährliche Kontrollen auf okkultes Blut im Stuhl durchzuführen, so lange die Be­handlung mit Te­du­glu­tid durchgeführt wird.
Nach einjähriger Be­handlung wird für alle Kinder und Jugendlichen eine Koloskopie/Sigmoidoskopie empfohlen; bei fortgesetzter Be­handlung mit Te­du­glu­tid empfiehlt sich alle 5 Jahre eine Kontrollkoloskopie/-sigmoidoskopie, die auch dann notwendig ist, wenn neue oder ungeklärte gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen auftreten.

Te­du­glu­tid ist bei Personen mit bekannter Über­emp­find­lich­keit ge­genüber Te­tra­cyc­lin mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält Na­tri­um, aber weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von pharmakokinetischen Wechselwirkungen durchgeführt. Eine In-Vitro-Studie zeigte, dass Te­du­glu­tid die Wirkstoff-abbauenden Cytochrom-P450-En­zy­me nicht inhibiert. Basierend auf der pharmakodynamischen Wirkung von Te­du­glu­tid be­steht die Möglichkeit ei­ner erhöhten Resorption von Begleitmedikationen (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Te­du­glu­tid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Te­du­glu­tid während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Te­du­glu­tid in die Muttermilch übergeht. Nach einmaliger subkutaner In­jektion von 25 mg/kg lag die mittlere Te­du­glu­tid-Kon­zen­tra­tion in der Milch bei Ratten bei weni­ger als 3% der mütterlichen Te­du­glu­tid-Plasmakon­zentration. Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Te­du­glu­tid während der Stillzeit vermieden werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu Wirkungen von Te­du­glu­tid auf die menschliche Fertilität vor. Daten aus tierexperimentellen Studien weisen nicht auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hin.

Te­du­glu­tid hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Allerdings sind Fälle von Synkopen in klinischen Studien berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Derartige Er­eignisse beeinträchtigen die Verkehrstüchtigkeit oder die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Basierend auf 2 Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Te­du­glu­tid an 109 KDS-Patienten, die mit Dosen von 0,05 mg/kg/Tag und 0,10 mg/kg/Tag bis zu 24 Wochen lang behandelt wurden, wurde das Nebenwirkungsprofil erfasst. Bei ca. 52 % der mit Te­du­glu­tid behandelten Patienten traten Nebenwirkungen auf (ge­genüber 36 % der mit Placebo behandelten Patienten). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren abdominale Schmerzen und Blähungen (45 %), Atem­wegs­in­fektionen (28 %) (einschließlich Naso­pha­ryn­gi­tis, Grippe, Infektion der oberen Atemwege und Infektion der unteren Atemwege), Übelkeit (26 %), Reaktionen an der In­jektionsstelle (26 %), Kopf­schmerzen (16 %) und Erbrechen (14 %). Bei et­wa 38 % der behandelten Patienten mit Stoma gab es gas­tro­in­tes­ti­nale Kom­plikationen des Stomas. Die Mehrheit der Reaktionen war leicht oder mäßig ausgeprägt.

Es wurden keine neuen Nebenwirkungen bei Patienten festgestellt, die 0,05 mg/kg/Tag Te­du­glu­tid für bis zu 30 Monate im Rahmen ei­ner offenen Langzeit-Verlängerungsstudie erhielten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die erfassten Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeiten aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt festgelegt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Alle nach der Markteinführung festgestellten Nebenwirkungen sind kursiv gedruckt.

* Schließt folgende bevorzugte Begriffe ein: Naso­pha­ryn­gi­tis, Grippe, Infektion der oberen Atemwege und Infektion der unteren Atemwege.
^† Schließt folgende bevorzugte Begriffe ein: Pan­krea­ti­tis, aku­te Pan­krea­ti­tis und chronische Pan­krea­ti­tis.
^‡ Orte schließen Duodenum, Jejunum und Ileum ein.
^§ Schließt folgende bevorzugte Begriffe ein: Hämatom an der In­jektionsstelle, Ery­them an der In­jektionsstelle, Schmerzen an der In­jektionsstelle, Schwellung an der In­jektionsstelle und Blutung an der In­jektionsstelle.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Immunogenität

Entsprechend den potentiell immunologischen Eigenschaften von Arzneimit­teln, die Peptide enthalten, kann die Anwendung von Te­du­glu­tid möglicherweise zur Entwicklung von Antikörpern führen. Aus integrierten Daten von zwei Studien an Erwachsenen mit KDS (eine 6-monatige, ran­do­mi­sier­te, placebokontrollierte Studie, gefolgt von ei­ner 24-monatigen offenen Studie) geht hervor, dass es bei den Patienten, die Dosen von 0,05 mg/kg Te­du­glu­tid einmal täglich subkutan erhielten, zur Entwicklung von Anti-Te­du­glu­tid-Antikörpern kam, und zwar bei 3 % (2/60) in Monat 3, bei 17 % (13/77) in Monat 6, 24 % (16/67) in Monat 12, 33 % (11/33) in Monat 24 und bei 48 % (14/29) in Monat 30. Die Antikörperbildung führte nicht zu klinisch relevanten Auswirkungen auf die Sicherheit, re­du­zierter Wirk­samkeit oder veränderter Pharmakokinetik von Te­du­glu­tid.

Reaktionen an der In­jektionsstelle

Reaktionen an der In­jektionsstelle traten bei 26 % der mit Te­du­glu­tid behandelten KDS-Patienten auf, im Vergleich zu 5 % der Patienten im Placebo-Arm. Die Reaktionen schlossen Hämatome, Ery­theme, Schmerzen, Schwellungen und Blutungen an der In­jektionsstelle ein (siehe auch Abschnitt 5.3). Die meisten Nebenwirkungen waren von mit­tel­schwe­rer Ausprägung und kei­nes der Vorkommnisse führte zum Absetzen des Arzneimit­tels.

C-reaktives Pro­te­in

Ein moderaterer Anstieg des C-reaktiven Pro­te­ins von ungefähr 25 mg/l wurde innerhalb der ersten sieben Tage der Be­handlung mit Te­du­glu­tid be­ob­ach­tet. Dieser nahm kontinuierlich während der wei­te­ren täglichen In­jektionen ab.

Nach ei­ner 24-wöchigen Be­handlung mit Te­du­glu­tid wiesen die Patienten einen leichten Anstieg des C-reaktiven Pro­te­ins von durchschnittlich ca. 1,5 mg/l auf. Diese Veränderungen waren weder mit Änderungen anderer Laborwerte noch mit irgendwelchen be­ob­ach­teten klinischen Symptomen assoziiert. Es gab keinen klinisch relevanten mittleren Anstieg des C-reaktiven Pro­te­ins nach ei­ner Langzeitbehandlung mit Te­du­glu­tid zwischen Ausgangswert und dem Wert bis zu 30 Monaten.

Kinder und Jugendliche

In zwei abgeschlossenen klinischen Studien wurden 87 pädiatrische Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren) über eine Dauer von bis zu 6 Monaten mit Te­du­glu­tid behandelt. In kei­ner dieser Studien kam es aufgrund unerwünschter Er­eignisse zu ei­nem Studienabbruch seitens der Teilnehmer. Das Sicherheitsprofil von Te­du­glu­tid (einschließlich Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen und Immunogenität) bei Kindern und Jugendlichen (Altersgruppe 1 – 17 Jahre) war insgesamt ähnlich wie das von Erwachsenen.

In drei abgeschlossenen klinischen Studien an pädiatrischen Patienten (im Alter von 4 bis < 12 Monaten, korrigiertes Gestationsalter) stimmte das in diesen Studien berichtete Sicherheitsprofil mit dem Sicherheitsprofil überein, das in vor­her­ge­hen­den Studien an pädiatrischen Patienten festgestellt wurde. Neue Sicherheitsbedenken wurden nicht identifiziert.

Für Kinder und Jugendliche liegen begrenzte Langzeitsicherheitsdaten vor. Für Kinder unter ei­nem Alter von 4 Monaten liegen keine Daten vor.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Die maximale Te­du­glu­tid-Dosis, die während der klinischen Entwicklung getestet wurde, betrug 86 mg/Tag über einen Zeitraum von 8 Tagen. Es wurden keine unerwarteten systemischen Nebenwirkungen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Im Falle ei­ner Überdosierung sollte der Patient ei­ner sorgfältigen Überwachung durch das me­di­zinische Fachpersonal unterstellt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16AX08.

Wirkmechanismus

Das na­tür­lich vorkommende hu­mane Glu­ca­gon-like Peptid-2 (GLP-2) ist ein Peptid, das von den in­tes­ti­nalen L-Zel­len sezerniert wird. Es ist dafür bekannt, den in­tes­ti­nalen und den portalen Blutfluss zu erhöhen, die Se­kre­tion der Magen­säu­re zu hemmen und die Darmmotilität zu senken. Te­du­glu­tid ist ein Analogon des GLP-2. In einigen präklinischen Studien zeigte sich, dass Te­du­glu­tid die Unversehrtheit der Schleimhaut erhält, indem es die Wiederherstellung und das normale Darmwachstum fördert. Dem liegt eine Zunahme der Darmzottenhöhe und der Darmkryptentiefe zugrunde.

Pharmakodynamische Wirkungen

Ähnlich dem GLP-2 ist Te­du­glu­tid ein Peptid mit ei­ner Länge von 33 Ami­no­säu­ren, bei dem das Ala­nin an der 2. Position des N-Terminus durch ein Gly­cin ersetzt wurde. Im Vergleich zu dem na­tür­lich vor­kom­men­den GLP-2 resultiert der Austausch dieser einzelnen Ami­no­säu­re in ei­ner
In-vivo-Resistenz ge­gen den Abbau durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase-IV (DPP-IV) und somit in ei­ner verlängerten Halbwertszeit von Te­du­glu­tid. Te­du­glu­tid erhöht die Darmzottenhöhe und die Darmkryptentiefe des Darmepithels.

Basierend auf den Ergebnissen der präklinischen Studien (siehe Abschnitt 4.4 und 5.3), und dem angenommenen Wirkungsmechanismus mit trophischen Effekten auf die Darmschleimhaut scheint es ein Risiko für die Förderung von Neo­pla­sien im Dünndarm und/oder Kolon zu geben. Die durchgeführten klinischen Studien konnten dieses Risiko weder ausschließen noch bestätigen. Einige Fälle von gutartigen kolorektalen Polypen traten während der Studien auf, jedoch war die Häufigkeit verglichen mit den Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, nicht erhöht. Zusätzlich zum Bedarf ei­ner Koloskopie inklusive ei­ner Entfernung von Polypen zum Beginn der Be­handlung (siehe Abschnitt 4.4) sollte für jeden Patienten die Notwendigkeit für engmaschigere Kontrollen abgeschätzt werden, basierend auf den Merkmalen der Patienten (z. B. Alter und Grund­erkrankung, vorheriges Auftreten von Polypen etc.).

Klinische Wirk­samkeit

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für das Re­fe­renz­arz­nei­mit­tel, das Te­du­glu­tid enthält, eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen mit KDS gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pädiatrische Patienten im Alter von 4 Monaten bis unter 12 Monaten

Die vorgelegten Wirk­samkeitsdaten stammen aus 1 kontrollierten und 1 un­kon­trol­lier­ten Kernstudie mit ei­ner Dauer von 28 Wochen sowie aus zwei Verlängerungsstudien mit bis zu 9 Zyklen (24 Wochen pro Zyklus) ei­ner Be­handlung mit Te­du­glu­tid. In die Studien wurden Säuglinge im Alter von 4 Monaten bis < 12 Monaten, korrigiertes Gestationsalter, eingeschlossen: 10 Säuglinge (2 Säuglinge im Alter von 4 bis < 6 Monaten, 8 Säuglinge im Alter von 6 bis < 12 Monaten) in die kontrollierte Studie (5 in den Te­du­glu­tid-Be­handlungsarm, TED-Arm, und 5 in den Standardbehandlungsarm, SOC-Arm) und 2 Säuglinge in die nicht kontrollierte Studie (beide wurden behandelt). In der kontrollierten Kernstudie schlossen 6 der 10 Säuglinge die Studie ab und nahmen an der Verlängerungsstudie teil (5 wurden behandelt, 1 nicht). In der un­kon­trol­lier­ten Kernstudie schlossen 2 Säuglinge die Studie ab und nahmen an der zweiten Verlängerungsstudie teil (beide wurden behandelt). Die Säuglinge in diesen Studien erhielten Te­du­glu­tid 0,05 mg/kg/Tag. Trotz der begrenzten Stichprobengröße in den Kern- und Verlängerungsstudien wurde eine klinisch bedeutsame numerische Verringerung des Bedarfs an paren­te­ra­ler Unterstützung (PU) be­ob­ach­tet.

Die kontrollierte Kernstudie

Vollständige Entwöhnung
Kein Teilnehmer erreichte entweder während der Kern- oder der Verlängerungsstudien eine en­te­ra­le Autonomie, d. h. eine vollständige Entwöhnung von der PU.

Reduktion des paren­te­ra­len Ernährungsvolumens
Auf der Grundlage der Patiententagebuchdaten erreichten in der kontrollierten Kernstudie 3 Teilnehmer (60,0 %) im TED-Arm und 1 Teilnehmer (20,0 %) im SOC-Arm eine Verringerung des PU-Volumens um mindestens 20 % bei Be­handlungsende verglichen mit dem Ausgangswert (bei 2 Teilnehmern im SOC-Arm fehlten Daten). Im TED-Arm betrug die mittlere Veränderung des PU- Volumens bei Be­handlungsende verglichen mit dem Ausgangswert -21,5 ± 28,91 ml/kg/Tag (-24,8 %). Im SOC-Arm lag die mittlere Veränderung des PU-Volumens bei Be­handlungsende verglichen mit dem Ausgangwert bei -9,5 ± 7,50 ml/kg/Tag (-16,8 %).

Reduktion der paren­te­ra­len Kalorienaufnahme
Auf der Grundlage der Patiententagebuchdaten betrug die mittlere prozentuale Veränderung der Kalorienaufnahme durch die PU in der kontrollierten Kernstudie bei Be­handlungsende verglichen mit dem Ausgangswert -27,0 ± 29,47 % bei Teilnehmern im TED-Arm und -13,7 ± 21,87 % bei Teilnehmern im SOC-Arm.

Reduktion der Infusionsdauer
In der kontrollierten Kernstudie betrug die Veränderung der täglichen PU-Infusionsdauer im TED- Arm gemäß Tagebuch bei Be­handlungsende verglichen mit dem Ausgangswert -3,1 ± 3,31 Stunden/Tag (-28,9 %) und -1,9 ± 2,01 Tage/Woche (-28,5 %). Im SOC- Arm betrug die Veränderung der PU-Infusionsdauer gemäß Tagebuch bei Be­handlungsende verglichen mit dem Ausgangswert ‑0,3 ± 0,63 Stunden/Tag (-1,9 %). Eine Veränderung der PU- Infusionsdauer in Tagen pro Woche wurde nicht festgestellt.

Die unkontrollierte Kernstudie

Vollständige Entwöhnung
Eine vollständige Entwöhnung wurde bei kei­nem teilnehmenden Säugling erreicht.

Reduktion des paren­te­ra­len Ernährungsvolumens
Von den 2 Säuglingen, die in die Studie aufgenommen wurden und diese abschlossen, wurde bei ei­nem Säugling während der Be­handlung mit Te­du­glu­tid eine Verringerung des PU-Volumens um ≥ 20 % festgestellt. Die mittlere Veränderung des PU-Volumens am Ende der Be­handlung ge­genüber dem Ausgangswert betrug -26,2 ± 13,61 ml/kg/Tag (-26,7 %).

Reduktion der paren­te­ra­len Kalorienaufnahme
Bei Säuglingen betrug die mittlere Veränderung der Kalorienaufnahme durch die PU bei Be­handlungsende verglichen mit dem Ausgangswert -13,8 ± 3,17 kcal/kg/Tag (-25,7 %).

Reduktion der Infusionsdauer
Bei den beiden Säuglingen wurde keine Veränderung der Stunden der täglichen Inanspruchnahme der PU festgestellt.

Pädiatrische Patienten im Alter zwischen 1 und 17 Jahren

Die vorgelegten Daten zur Wirk­samkeit stammen aus 2 bis zu 24 Wochen andauernden kontrollierten Studien an pä­di­atrischen Patienten. Diese Studien schlossen 101 Patienten der folgenden Altersgruppen mit ein: 5 Patienten mit 1 – 2 Jahren, 56 Patienten mit 2 – < 6 Jahren, 32 Patienten mit 6 – < 12 Jahren, 7 Patienten mit 12 – < 17 Jahren und 1 Patient mit 17 – < 18 Jahren. Trotz der limitierten Patientenzahl, die keinen aussagekräftigen statistischen Vergleich zuließ, wurde über alle Altersgruppen hinweg eine klinisch aussagekräftige Reduktion des Bedarfs an paren­te­ra­ler Unterstützung be­ob­ach­tet.

Te­du­glu­tid wurde in ei­ner 12-wöchigen offenen klinischen Studie an 42 pä­di­atrischen Patienten im Alter von 1 bis 14 Jahren mit Kurzdarmsyndrom untersucht, die von ei­ner paren­te­ra­len Ernährung abhängig waren. Die Ziele der Studie waren die Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirk­samkeit von Te­du­glu­tid im Vergleich zur Standardbehandlung. Drei Dosen Te­du­glu­tid, 0,0125 mg/kg/Tag (n=8), 0,025 mg/kg/Tag (n=14) und 0,05 mg/kg/Tag (n=15) wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen bewertet. Fünf (5) Studienteilnehmer wurden in eine Kohorte mit Standardbehandlung aufgenommen.

Vollständige Entwöhnung

Drei Patienten (3/15, 20 %), die mit der empfohlenen Dosis Te­du­glu­tid behandelt wurden, waren in Woche 12 von der paren­te­ra­len Ernährung entwöhnt. Nach ei­ner 4-wöchigen Auswaschphase wurde die paren­te­ra­le Ernährung bei zwei dieser Patienten wieder aufgenommen.

Reduktion des paren­te­ra­len Ernährungsvolumens

Die mittlere Veränderung des paren­te­ra­len Ernährungsvolumens von Studienbeginn bis Woche 12 auf der Grundlage der Verschreibungsdaten des Arztes betrug bei den Patienten im ITT-Kollektiv -2,57 (± 3,56) l/Woche, was ei­ner mittleren Abnahme um -39,11 % (± 40,79) ent­sprach, im Vergleich zu 0,43 (± 0,75) l/Woche, was ei­ner Zunahme um 7,38 % (± 12,76) in der Kohorte mit Standardbehandlung ent­sprach. In Woche 16 (4 Wochen nach Be­handlungsende) war noch immer eine Abnahme des paren­te­ra­len Ernährungsvolumens festzustellen, die jedoch geringer war als in Woche 12, als die Patienten noch Te­du­glu­tid erhielten (mittlere Abnahme um -31,80 % (± 39,26) verglichen mit ei­ner Zunahme um 3,92 % (± 16,62) in der Grup­pe mit Standardbehandlung).

Reduktion der paren­te­ra­len Kalorienaufnahme

In Woche 12 ergab sich eine mittlere Veränderung der Kalorienaufnahme durch die paren­te­ra­le Ernährung ge­genüber dem Studienbeginn von -35,11 % (± 53,04) im ITT-Kollektiv auf der Grundlage der Verschreibungsdaten des Arztes. Die ent­sprechende Veränderung bei der Kohorte mit Standardbehandlung betrug 4,31 % (± 5,36). In Woche 16 nahm die Kalorienaufnahme durch die paren­te­ra­le Ernährung weiter ab und es ergab sich eine mittlere Veränderung ge­genüber dem Studienbeginn von -39,15 % (± 39,08) im Vergleich zu 0,87 % (± 9,25) für die Kohorte mit Standardbehandlung.

Zunahme des en­te­ra­len Ernährungsvolumens und der en­te­ra­len Kalorienzufuhr

Auf der Grundlage der Verschreibungsdaten betrug die mittlere prozentuale Veränderung ge­genüber dem Studienbeginn in Woche 12 für das en­te­ra­le Volumen im ITT-Kollektiv 25,82 % (± 41,59) verglichen mit 53,65 % (± 57,01) in der Kohorte mit Standardbehandlung. Die ent­sprechende Zunahme der en­te­ra­len Kalorienzufuhr betrug 58,80 % (± 64,20), verglichen mit 57,02 % (± 55,25) in der Kohorte mit Standardbehandlung.

Reduktion der Infusionsdauer

Die mittlere Abnahme ge­genüber dem Studienbeginn in Woche 12 in Bezug auf die Zahl der Tage pro Woche mit paren­te­ra­ler Ernährung auf der Grundlage der Verschreibungsdaten des Arztes betrug im ITT-Kollektiv -1,36 (± 2,37) Tage pro Woche, was ei­ner prozentualen Abnahme von -24,49 % (± 42,46) ent­sprach. Bei der Kohorte mit Standardbehandlung zeigte sich keine Abnahme ge­genüber dem Studienbeginn. Vier Teilnehmer (26,7 %), die die empfohlene Te­du­glu­tid- Dosis erhielten, erzielten eine mindestens dreitägige Reduktion ihres paren­te­ra­len Ernährungsbedarfs.

In Woche 12 zeigten die Patienten anhand der Patiententagebuchdaten eine mittlere prozentuale Abnahme der Stunden pro Tag von 35,55 % (± 35,23) im Vergleich zum Studienbeginn, was ei­ner Abnahme der Stunden/Tag mit Inanspruchnahme ei­ner paren­te­ra­len Ernährung von -4,18 (± 4,08) ent­sprach, während die Teilnehmer in der Kohorte mit Standardbehandlung eine minimale Veränderung dieses Parameters zum glei­chen Zeitpunkt zeigten.

Eine zusätzliche 24-wöchige, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Multizenterstudie wurde an 59 pä­di­atrischen Patienten im Alter von 1 Jahr bis einschließlich 17 Jahren durchgeführt, die von ei­ner paren­te­ra­len Unterstützung abhängig waren. Das Ziel war die Bewertung der Sicherheit/Verträglichkeit, Pharmakokinetik und der Wirk­samkeit von Te­du­glu­tid. Es wurden zwei Dosen Te­du­glu­tid untersucht: 0,025 mg/kg/Tag (n=24) und 0,05 mg/kg/Tag (n=26); 9 Teilnehmer wurden in einen Be­handlungsarm mit Standardbehandlung aufgenommen. Die Ran­do­mi­sie­rung war in den Dosisgruppen nach Alter stratifiziert. Die unten aufgeführten Ergebnisse ent­sprechend denen des ITT-Kollektivs bei der empfohlenen Dosis von 0,05 mg/kg/Tag.

Vollständige Entwöhnung

Drei (3) pä­di­atrische Patienten in der 0,05 mg/kg-Grup­pe erreichten den zusätzlichen Endpunkt der en­te­ra­len Autonomie bis Woche 24.

Reduktion des paren­te­ra­len Ernährungsvolumens

Auf der Grundlage der Patiententagebuchdaten erreichten 18 (69,2 %) der Teilnehmer in der Grup­pe mit 0,05 mg/kg/Tag den primären Endpunkt ei­ner Reduktion des paren­te­ra­len/intravenösen (PN/IV) Volumens um ≥ 20 % am Ende der Be­handlung verglichen mit dem Ausgangswert; im Be­handlungsarm mit Standardbehandlung erzielte 1 Teilnehmer (11,1 %) diesen Endpunkt.

Die mittlere Veränderung des paren­te­ra­len Ernährungsvolumens ge­genüber dem Ausgangswert in Woche 24 betrug gemäß den Patiententagebuchdaten -23,30 (± 17,50) ml/kg/Tag, ent­sprechend -41,57 % (± 28,90); die mittlere Veränderung im Be­handlungsarm mit Standardbehandlung betrug -6,03 (± 4,5) ml/kg/Tag (ent­sprechend -10,21 % [± 13,59]).

Abnahme der Infusionsdauer

In Woche 24 kam es zu ei­ner Abnahme der Infusionsdauer um -3,03 (± 3,84) Stunden/Tag im Be­handlungsarm mit 0,05 mg/kg/Tag, ent­sprechend ei­ner prozentualen Veränderung von -26,09 % (± 36,14). Die Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert in der Kohorte mit Standardbehandlung betrug -0,21 (± 0,69) Stunden/Tag (-1,75 % [± 5,89]).

Die mittlere Abnahme der Anzahl von Tagen/Woche mit paren­te­ra­ler Ernährung ge­genüber dem Ausgangswert in Woche 24 betrug gemäß den Patiententagebuchdaten -1,34 (± 2,24) Tage/Woche, ent­sprechend ei­ner prozentualen Abnahme um -21,33 % (± 34,09). In der Be­handlungsgruppe mit der Standardbehandlung ergab sich keine Reduktion der Tage mit paren­te­ra­ler Ernährung/intravenöser Infusion pro Woche.

Klinische Wirk­samkeit bei Erwachsenen

Te­du­glu­tid wurde in klinischen Studien an 17 Patienten mit KDS untersucht, die fünf Be­handlungsgruppen zugeordnet wurden. Dabei wurden bei den Patienten folgende Dosierungen an­ge­wendet: 0,03, 0,10 oder 0,15 mg/kg Te­du­glu­tid einmal täglich oder 0,05 bzw. 0,075 mg/kg zweimal täglich in ei­ner 21-tägigen multizentrischen, offenen Dosisfindungsstudie. Die Be­handlung resultierte in ei­ner erhöhten gas­tro­in­tes­ti­na­len Flüs­sig­keitsresorption von et­wa 750–1 000 ml/Tag mit ei­ner verbesserten Resorption von Makronährstoffen und Elek­tro­lyten, ei­ner verringerten stomalen oder fäkalen Flüs­sig­keits- und Makronährstoffausscheidung und ei­ner erhöhten strukturellen und funktionellen Anpassung der Darmmukosa. Strukturelle Anpassungen waren von vo­rü­ber­ge­hend­er Natur und führten zu ei­ner Rückbildung auf den vorherigen Zustand innerhalb von drei Wochen nach Abbruch der Therapie. In der pivotalen Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie der Phase 3 an Patienten mit KDS, die parenteral ernährt werden mussten, wurden je 43 Patienten randomisiert entweder der Grup­pe mit 0,05 mg/kg/Tag Te­du­glu­tid oder der Placebo-Grup­pe zugewiesen und bis zu 24 Wochen behandelt.

Der An­teil der mit Te­du­glu­tid behandelten Patienten, die eine 20–100%ige Reduktion des Bedarfs an paren­te­ra­ler Ernährung in der 20. und 24. Woche erreichten, unterschied sich statistisch signifikant von dem der Placebo-Grup­pe (27 von 43 Patienten (62,8 %) versus 13 von 43 Patienten (30,2 %, p=0,002). Die Be­handlung mit Te­du­glu­tid resultierte innerhalb von 24 Wochen in ei­ner Reduktion des Bedarfs an paren­te­ra­ler Ernährung um 4,4 l/Woche (im Vergleich zur Ausgangsmenge von 12,9 l in der Vorbehandlungsphase) versus 2,3 l/Woche (im Vergleich zur Ausgangsmenge von 13,2 l in der Vorbehandlungsphase) innerhalb der Placebo-Grup­pe. 21 der mit Te­du­glu­tid behandelten Patienten (48,8 %) erreichten ge­genüber 9 mit Placebo behandelten Patienten (20,9 %) eine um mindestens einen Tag verkürzte paren­te­ra­le Ernährung (p=0,008).

97 % der mit Te­du­glu­tid behandelten Patienten (37 von 39 Patienten), die die Placebo-kontrollierte Studie abgeschlossen haben, wurden für eine Langzeit-Verlängerungsstudie ausgewählt, bei der alle Patienten 0,05 mg/kg Te­du­glu­tid täglich für wei­te­re 2 Jahre erhielten. Insgesamt nahmen 88 Patienten an dieser Verlängerungsstudie teil. Davon waren 39 mit Placebo behandelt worden und 12 waren Patienten, die bereits in die vorherige Studie aufgenommen, aber nicht randomisiert worden waren. 65 von 88 Patienten schlossen die Verlängerungsstudie ab. In allen Grup­pen, die Te­du­glu­tid erhielten, konnte auch weiterhin ein Anstieg des Be­handlungsansprechens von bis zu 2,5 Jahren hinsichtlich der Reduktion des Bedarfs an paren­te­ra­ler Ernährung, zusätzlicher Tage pro Woche ohne paren­te­ra­le Ernährung sowie des Absetzens der paren­te­ra­len Ernährung nachgewiesen werden.

Dreißig (30) der 43 mit Te­du­glu­tid behandelten Patienten aus der pivotalen Studie, die an der Verlängerungsstudie teilnahmen, wurden insgesamt 30 Monate lang behandelt. Hiervon erreichten 28 Patienten (93 %) eine Reduktion der paren­te­ra­len Ernährung von 20 % oder mehr. Von den Patienten, die in der pivotalen Studie auf die Be­handlung angesprochen und die Verlängerungsstudie abgeschlossen hatten, sprachen 21 von 22 (96 %) nach ei­ner zusätzlichen kontinuierlichen Be­handlung von 2 Jahren weiterhin auf die Therapie mit Te­du­glu­tid an.

Die mittlere Reduktion des Bedarfs an paren­te­ra­ler Ernährung (n=30) lag bei 7,55 l/Woche (eine 65,6%ige Reduktion vom Ausgangswert). Bei 10 Patienten wurde die paren­te­ra­le Ernährung während der 30-monatigen Be­handlung mit Te­du­glu­tid abgesetzt. Die Patienten erhielten weiterhin Te­du­glu­tid, auch wenn sie keine paren­te­ra­le Ernährung mehr benötigten. Bei diesen 10 Patienten hatte für 1,2 bis 15,5 Jahre die Notwendigkeit ei­ner paren­te­ra­len Ernährung bestanden, und sie hatten vor der Be­handlung mit Te­du­glu­tid zwischen 3,5 und 13,4 l/Woche paren­te­ra­le Nahrungszufuhr benötigt. Am Ende der Studie erreichten 21 (70 %), 18 (60 %) und 18 (60 %) von den 30 Patienten, die die Studie abschlossen, eine Reduktion des Bedarfs an paren­te­ra­ler Ernährung von 1, 2 bzw. 3 Tagen pro Woche.

Von den 39 Patienten der Placebo-Grup­pe schlossen 29 die 24-monatige Be­handlung mit Te­du­glu­tid ab. Die mittlere Reduktion des Bedarfs an paren­te­ra­ler Ernährung lag bei 3,11 l/Woche (eine zusätzliche Reduktion von 28,3 %). 16 (55,2 %) der 29 Patienten, die die Be­handlung abschlossen, erreichten eine Reduktion des Bedarfs an paren­te­ra­ler Ernährung von 20 % oder mehr. Am Ende der Studie erreichten 14 (48,3 %), 7 (24,1 %) und 5 (17,2 %) Patienten eine Reduktion des Bedarfs an paren­te­ra­ler Ernährung von 1, 2 bzw. 3 Tagen pro Woche. Bei 2 Patienten wurde die paren­te­ra­le Ernährung während der Be­handlung mit Te­du­glu­tid vollständig abgesetzt.

Von den 12 Patienten, die nicht in die pivotale Studie randomisiert wurden, schlossen 6 Patienten die 24-monatige Be­handlung mit Te­du­glu­tid ab. Die mittlere Reduktion des Bedarfs an paren­te­ra­ler Ernährung lag bei 4,0 l/Woche (39,4 % Reduktion vom Ausgangswert – der Beginn der Verlängerungsstudie), und 4 von den 6 Patienten (66,7 %), welche die Studie abschlossen, erreichten eine Reduktion des Bedarfs an paren­te­ra­ler Ernährung von 20 % oder mehr. Am Ende der Studie erreichten 3 (50 %), 2 (33 %) und 2 (33 %) Patienten eine Reduktion des Bedarfs an paren­te­ra­ler Ernährung von 1, 2 bzw. 3 Tagen pro Woche. Bei ei­nem Patienten wurde die paren­te­ra­le Ernährung während der Be­handlung mit Te­du­glu­tid vollständig abgesetzt.

In ei­ner anderen Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie der Phase 3 an Patienten mit KDS, die paren­te­ra­le Ernährung benötigten, wurden 0,05 mg/kg/Tag (n=35) oder 0,10 mg/kg/Tag (n=32) Te­du­glu­tid oder Placebo (n=16) bis zu 24 Wochen lang der jeweiligen Patientengruppe verabreicht.

Die erste Analyse der Studienergebnisse bezogen auf die Wirk­samkeit zeigte keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der Grup­pe mit 0,10 mg/kg/Tag Te­du­glu­tid und der Placebo- Grup­pe, wohinge­gen der An­teil der Patienten, die die empfohlene Te­du­glu­tid-Dosis von
0,05 mg/kg/Tag erhielten und eine 20%ige Reduktion des Bedarfs an paren­te­ra­ler Ernährung in Woche 20 und 24 erreichten, statistisch signifikant ge­genüber Placebo (46 % versus 6,3 %, p < 0,01) erhöht war. Die Be­handlung mit Te­du­glu­tid resultierte innerhalb von 24 Wochen in ei­ner Reduktion des Bedarfs an paren­te­ra­ler Ernährung um 2,5 l/Woche (im Vergleich zur Ausgangsmenge von 9,6 l in der Vorbehandlungsphase) versus 0,9 l/Woche (im Vergleich zur Ausgangsmenge von 10,7 l in der Vorbehandlungsphase) innerhalb der Placebo-Grup­pe.

Die Be­handlung mit Te­du­glu­tid bewirkte durch eine signifikante Zunahme der Darmzottenhöhe im Dünndarm die Ausdehnung des absorbierenden Darmepithels.

65 Patienten wurden in eine Follow-up-KDS-Studie für eine Be­hand­lungs­dauer von bis zu wei­te­ren 28 Wochen eingeschlossen. Die mit Te­du­glu­tid behandelten Patienten behielten ihre vorherige Dosis-Zuordnung während der Verlängerungsphase bei, im Gegensatz zu den Placebo-behandelten Patienten, die in der Folge randomisiert mit 0,05 oder 0,10 mg/kg/Tag Te­du­glu­tid behandelt wurden.

Innerhalb der Patientengruppe, die in der 20. und 24. Woche der ersten Studie eine Reduktion der paren­te­ra­len Ernährung um mindestens 20 % erreichten, behielten 75 % der Patienten diese Reaktion auf Te­du­glu­tid nach bis zu 1 Jahr kontinuierlicher Be­handlung bei.

Die durchschnittliche Reduktion des wöchentlichen Bedarfs an paren­te­ra­ler Ernährung betrug 4,9 l/Woche nach ei­nem Jahr Dauerbehandlung mit Te­du­glu­tid (52 % Reduktion im Vergleich zur Ausgangsmenge).

Zwei Patienten, die mit der empfohlenen Te­du­glu­tid-Dosis behandelt wurden, konnten nach 24 Wochen die paren­te­ra­le Ernährung absetzen. Bei ei­nem wei­te­ren Patienten aus der Follow-up- Studie konnte die paren­te­ra­le Ernährung vollständig abgesetzt werden.

Resorption

Te­du­glu­tid wird nach subkutaner In­jektion rasch von der In­jektionsstelle absorbiert und erreicht seine maximalen Plasma-Kon­zen­tra­tio­nen bei jeder Dosierung et­wa 3–5 Stunden nach der In­jektion. Die absolute Bioverfügbarkeit des subkutan applizierten Te­du­glu­tids ist hoch (88 %). Eine Kumulation von Te­du­glu­tid wurde nach wiederholter subkutaner Ver­ab­rei­chung nicht be­ob­ach­tet.

Verteilung

Nach ei­ner subkutanen In­jektion zeigt Te­du­glu­tid ein scheinbares Verteilungsvolumen von 26 l in Patienten mit KDS.

Biotransformation

Der Te­du­glu­tid-Metabolismus ist nicht vollständig bekannt. Da es sich bei Te­du­glu­tid um ein Peptid handelt, unterliegt es wahrscheinlich den elementaren Mechanismen des Peptid-Metabolismus.

Elimination

Te­du­glu­tid weist eine ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von et­wa 2 Stunden auf. Nach ei­ner intravenösen Ver­ab­rei­chung betrug die Plasma-Clearance von Te­du­glu­tid et­wa 127 ml/Stunde/kg, die der glomerulären Filtrationsrate (GFR) ent­spricht. Renale Clearance wurde in ei­ner Studie zur Pharmakokinetik in Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung bestätigt. Eine Akkumulation von Te­du­glu­tid wurde nach wiederholten subkutanen Ver­ab­rei­chungen nicht be­ob­ach­tet.

Dosis-Linearität

Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption von Te­du­glu­tid sind proportional zur subkutanen Einzel- bzw. Mehrfachdosis von bis zu 20 mg.

Pharmakokinetik in Subpopulationen

Kinder und Jugendliche

Durch eine populationspharmakokinetische Modellierung und auf Grundlage von PK-Proben, die nach ei­ner täglichen subkutanen Dosis von 0,05 mg/kg gesammelt wurden, wurde gezeigt, dass die C_max von Te­du­glu­tid in allen Altersgruppen (4 Monate korrigiertes Gestationsalter bis 17 Jahre) ähnlich ist. Die C_max von Te­du­glu­tid bestimmt seine Wirk­samkeit. Jedoch wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 Monaten bis 17 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen eine nied­ri­gere Exposition (AUC) und eine kürzere Halbwertszeit be­ob­ach­tet. Das anhand der Clearance und des Verteilungsvolumens bewertete pharmakokinetische Profil von Te­du­glu­tid unterschied sich bei Kindern und Jugendlichen dieser Altersgruppe nach Korrektur um die Unterschiede im Körpergewicht von dem Profil, das bei Erwachsenen be­ob­ach­tet wurde. Insbesondere die Clearance nimmt im Zeitraum von 4 Monaten bis ins Erwachsenenalter mit zunehmendem Alter ab. Für Kinder und Jugendliche mit mä­ßi­ger bis schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Geschlechtsspezifitäten

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den Geschlechtern in den klinischen Studien be­ob­ach­tet.

Ältere Patienten

In ei­ner Phase-1-Studie wurden keine Unterschiede in der Te­du­glu­tid-Pharmakokinetik zwischen gesunden Patienten unter 65 Jahren und über 65 Jahren be­ob­ach­tet. Die Er­fahrungen mit Patienten im Alter von über 75 Jahren sind begrenzt.

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion

In ei­ner Phase-1-Studie wurde der Einfluss ei­ner Le­bererkrankung auf die Te­du­glu­tid- Pharmakokinetik nach ei­ner subkutanen In­jektion von 20 mg Te­du­glu­tid untersucht. Die maximale Te­du­glu­tid-Exposition und das Ausmaß der Exposition nach subkutanen 20-mg-Einzeldosen waren bei Patienten mit mä­ßi­ger Le­bererkrankung relativ gesehen geringer (10–15 %) als im Vergleich zu gesunden Personen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

In ei­ner Phase-1-Studie wurden die Auswirkungen ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung auf die Te­du­glu­tid- Pharmakokinetik nach ei­ner subkutanen In­jektion von 10 mg Te­du­glu­tid untersucht. Mit der fortschreitenden Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung bis zu und einschließlich ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz wurden erhöhte primäre pharmakokinetische Parameter von Te­du­glu­tid um den Faktor 2,6 (AUC_inf) und 2,1 (C_max) im Vergleich zu gesunden Personen be­ob­ach­tet.

Hyperplasien der Gallenblase, der hepatischen Gallengänge und des Pan­kre­asgangs wurden in subchronischen und chronischen Toxikologie-Studien be­ob­ach­tet. Diese Effekte waren möglicherweise auf die erwarteten und beabsichtigten pharmakologischen Wirkungen von Te­du­glu­tid zurückzuführen. Sie waren jedoch innerhalb ei­nes 8- bis 13-wöchigen Erholungszeitraums nach chronischer Gabe in unterschiedlichem Ausmaß reversibel.

Reaktionen an der In­jektionsstelle

In präklinischen Studien wurden schwere granulomatöse Entzündungen an der In­jektionsstelle be­ob­ach­tet.

Kanzerogenität/Mutagenität

Te­du­glu­tid erzielte in den Standard-Untersuchungen in Genotoxizitäts-Tests negative Resultate.

In ei­ner Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurden unter den behandlungsabhängigen gutartigen Neoplasmen Tumoren des Gallengangepithels in männlichen Tieren be­ob­ach­tet, die Te­du­glu­tid- Plasmawerte aufwiesen, die ca. 32- bis 155-mal höher lagen als bei Patienten, denen die empfohlene tägliche Dosis verabreicht wurde (mit ei­ner Häufigkeit von 1 von 44 bzw. 4 von 48). Adenome der Mukosa des Jejunums wurden in 1 von 50 bzw. 5 von 50 männlichen Tieren be­ob­ach­tet, welche Te­du­glu­tid-Plasmawerte aufwiesen, die ca. 10- bis 155-mal höher lagen als bei Patienten, welchen die empfohlene tägliche Dosis verabreicht wurde. Zusätzlich wurde ein Adenokarzinom des Jejunums in ei­ner männlichen Ratte be­ob­ach­tet, welcher die nied­rigste getestete Dosis verabreicht wurde (Plasmaexpositionsunterschied Tier: Mensch et­wa 10‑fach).

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Untersuchungen zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden an Ratten und Ka­nin­chen mit subkutaner In­jektion von 0, 2, 10 oder 50 mg/kg/Tag Te­du­glu­tid durchgeführt. Te­du­glu­tid wurde nicht mit Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung, auf In-utero- oder Entwicklungsparameter in Zusammenhang gebracht, die in Studien zur Untersuchung der Fertilität, der em­bryo-fe­talen Entwicklung und der prä- und postnatalen Entwicklung ge­mes­sen wurden. Pharmakokinetische Daten zeigten, dass die Te­du­glu­tid-Exposition bei fe­talen Ka­nin­chen und säugenden Rattenjungen sehr gering war.

Pul­ver

Man­ni­tol (Ph.Eur.)
Na­tri­um­di­hy­dro­gen­phos­phat-Mo­no­hy­drat
Di­na­tri­um­hy­dro­gen­phos­phat-Hep­ta­hy­drat
His­ti­din

Lö­sungs­mit­tel

Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche mit Pul­ver

2 Jahre

Unge­öff­nete Durchstechflasche mit Lö­sungs­mit­tel

4 Jahre

Rekonstituiertes Arzneimit­tel

Die chemische und physikalische Stabilität ist für 3 Stunden bei 20-25 °C belegt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lö­sung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode der Rekonstitution schließt eine mikrobielle Kontamination aus.

Sofern die Lö­sung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungsdauer und die Aufbewahrungsbedingungen bis zum Gebrauch verantwortlich. Die Aufbewahrungsdauer beträgt in der Regel nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C, es sei denn, die Rekonstitution wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Pul­ver

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Lö­sungs­mit­tel
Das Lö­sungs­mit­tel (ste­ri­les Was­ser für In­jektionszwe­cke) erfordert keine besonderen Aufbewahrungsbedingungen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Pul­ver

Durchstechflasche (Glas Typ I) mit ei­nem grauen Gum­mistopfen (Brombu­tyl) und Alu­mi­ni­um-Flip-off-Verschluss mit blauem Polypropylenscheibchen, enthält 5 mg Te­du­glu­tid.

Lö­sungs­mit­tel

Fertigspritze (Glas Typ I) mit Spritzenkolben (Bro­mobu­tyl) und starrer Kunststoffspitzkappe, enthält 0,5 ml Lö­sungs­mit­tel.

Packungsgrößen

28 Durchstechflaschen mit Pul­ver und 28 Fertigspritzen mit Lö­sungs­mit­tel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Anzahl der nötigen Durchstechflaschen für die Anwendung ei­ner Dosis muss auf der Grundlage des Gewichts des jeweiligen Patienten und der empfohlenen Dosis von 0,05 mg/kg/Tag bestimmt werden. Bei jedem Besuchstermin sollte der Patient gewogen werden. Es sollte die bis zum nächsten Besuchstermin anzuwendende Dosis bestimmt werden, und der Arzt sollte diese dem Patienten mitteilen.

Tabellen mit den ent­sprechenden In­jektionsvolumina auf der Grundlage der empfohlenen Dosis pro Körpergewicht für Erwachsene, Kinder und Jugendliche sind in Abschnitt 4.2 zu finden.

Die Fertigspritze muss mit ei­ner Re­kon­sti­tu­ti­onsnadel verbunden werden.

Danach muss das Pul­ver in der Durchstechflasche aufgelöst werden, indem das gesamte Lö­sungs­mit­tel aus der Fertigspritze zugegeben wird.

Die Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden, sondern kann zwischen den Handflächen gerollt oder einmal vorsichtig umgedreht werden. Sobald sich eine klare, farblose Lö­sung in der Durchstechflasche gebildet hat, ist die Lö­sung in eine 1-ml-In­jektionsspritze (oder eine 0,5-ml- oder klei­nere In­jektionsspritze für die pä­di­atrische Anwendung) mit ei­ner Skalierung von 0,02 ml oder klei­ner aufzuziehen (diese ist nicht in der Packung enthalten).

Werden zwei Durchstechflaschen benötigt, ist der Vor­gang für die zweite Durchstechflasche zu wiederholen und die zusätzliche In­jektionslösung in dieselbe In­jektionsspritze aufzuziehen, die mit der gebrauchsfertigen Lö­sung aus der ersten Durchstechflasche gefüllt ist. Das überschüssige Volumen, welches die verschriebene Dosis in ml übersteigt, ist aus der Spritze herauszudrücken und zu verwerfen.

Die In­jektionslösung ist subkutan mit ei­ner dünnen Nadel zur subkutanen In­jektion in eine ge­rei­nigte Stelle in das Abdomen oder – falls das nicht möglich ist – in den Oberschenkel zu injizieren (siehe Abschnitt 4.2 Art der Anwendung).

Detaillierte Anwendungshinweise zur Herstellung und In­jektion von Te­du­glu­tid Viatris finden sich in der Pa­ckungs­bei­lage.

Die Lö­sung darf nicht verwendet werden, wenn sie trüb ist oder Schwebstoffe enthält.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Alle Nadeln und Spritzen müssen in ei­nem durchstichsicheren Behältnis entsorgt werden.