Adapaben forte 3 mg/g + 25 mg/g Gel

Dieses Arzneimit­tel ist angezeigt zur topischen Be­handlung der Acne vul­ga­ris bei Vorliegen von Komedonen, Papeln und Pusteln (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Adapaben forte ist bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren indiziert.

Dosierung

Das Gel sollte einmal täglich abends auf die saubere und tro­ckene Haut aller von Akne betroffenen Bereiche von Gesicht und Rumpf aufgetragen werden.

Die Be­hand­lungs­dauer wird auf Grundlage des klinischen Gesamtzustands und des therapeutischen Ansprechens vom Arzt festgelegt. Die ersten Anzeichen ei­ner klinischen Besserung treten in der Regel nach 1 bis 4 Be­handlungswochen in Erscheinung. Wird nach 4 bis 8 Be­handlungswochen keine Besserung be­ob­ach­tet, sollte der Nutzen ei­ner Fortsetzung der Be­handlung überdacht werden.

Von Adapaben forte ist eine geringere Wirkstärke erhältlich (Adapaben 1 mg/g + 25 mg/g Gel), die bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Acne vul­ga­ris in Betracht gezogen werden sollte (siehe Abschnitt 5.1).

Bei den mit Ada­pa­len/ Ben­zo­yl­per­oxid 3 mg/g + 25 mg/g Gel behandelten Patienten, bei denen das ganze Gesicht von zahlreichen Papeln und Pusteln befallen war, wurde im Vergleich zur Referenztherapie (Ada­pa­len/ Ben­zo­yl­per­oxid 1 mg/g + 25 mg/g Gel) eine erhöhte klinische Wirk­samkeit be­ob­ach­tet. Ärzte kön­nen zwischen den beiden Wirkstärken auf Grundlage des klinischen Zustands des Patienten und des Schweregrads der Akne wählen.

Besondere Patientengruppen
Ältere Men­schen
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ada­pa­len/ Ben­zo­yl­per­oxid Gel bei älteren Patienten ab 65 Jahren sind nicht erwiesen.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion
Dieses Arzneimit­tel wurde bei Patienten mit Nieren- oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit dieses Arzneimit­tels wurden bei Kindern unter 12 Jahren nicht untersucht.

Art der Anwendung
Nur zur Anwendung auf der Haut.

Einmal täglich eine dünne Schicht des Gels nach dem Waschen auf die betroffenen Bereiche von Gesicht und/oder Rumpf auftragen. Eine erbsengroße Men­ge für jeden Bereich des Gesichts (z. B. Stirn, Kinn, jede Wange) verwenden, wobei der Kontakt mit Augen und Lippen zu vermeiden ist (siehe Abschnitt 4.4).

Die Patienten sollten angewiesen werden, ihre Hände nach dem Auftragen des Arzneimit­tels zu waschen.

Kosmetika kön­nen nach dem Trocknen des Arzneimit­tels aufgetragen werden.

Bei Auftreten von Hautreizungen sollte der Patient angewiesen werden, nach Bedarf nicht-komedogene feuchtigkeitsspendende Produkte aufzutragen, das Arzneimit­tel seltener (z. B. alle zwei Tage) anzuwenden, die Anwendung vorübergehend zu unterbrechen oder vollständig zu beenden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

• Frauen, die eine Schwangerschaft planen (siehe Abschnitt 4.6)

Adapaben forte Gel darf nicht auf geschädigte Haut, weder auf verletzte (Schnittverletzungen oder Abschürfungen) noch auf sonnenverbrannte oder ekzematöse Haut, aufgetragen werden.

Adapaben forte darf nicht mit Augen, Mund, Nasenlöchern oder Schleimhäuten in Kontakt kommen. Bei versehentlichem Augenkontakt müssen die Augen unverzüglich mit warmem Was­ser ausgespült werden.

Beim Auftreten von Hautreaktionen, die auf eine Über­emp­find­lich­keit ge­gen einen der Be­stand­tei­le der Formulierung hindeuten, sollte die Anwendung dieses Arzneimit­tels beendet werden.

Eine übermäßige Exposition ge­genüber Sonnenlicht oder UV-Strahlung sollte vermieden werden.

Adapaben forte sollte nicht in Kontakt mit gefärbten Materialien einschließlich Haaren oder gefärbten Ge­we­ben kommen, da es hierdurch zum Ausbleichen und zu Verfärbungen kommen kann.

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid Gel wurden bei Patienten mit schwerer nodulärer oder tiefer nodulozystischer Akne nicht untersucht. Da bei Patienten mit schwerer nodulärer / nodulozystischer Akne ein erhöhtes Risiko für dauerhafte Narbenbildung als Folge von Akneläsionen be­steht, wird bei diesen Patienten die Anwendung dieses Gels aufgrund des Risikos ei­nes unzureichenden therapeutischen Ansprechens nicht empfohlen.

Dieses Arzneimit­tel enthält 40 mg Pro­py­len­gly­col (E1520) pro Gramm Gel ent­sprechend 4,0% w/w, was Hautreizungen hervorrufen kann.

Dieses Arzneimit­tel enthält Poly­sor­bate, die allergische Reaktionen hervorrufen kön­nen.

Dieses Arzneimit­tel kann bis zu 2,5 mg Benzoesäure, ein Abbauprodukt des Ben­zo­yl­per­oxids, pro Gramm Gel enthalten. Benzoesäure kann lokale Rei­zun­gen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Auf der Ba­sis der bisherigen Er­fahrungen mit Ada­pa­len und Ben­zo­yl­per­oxid sind keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln bekannt, die gleichzeitig mit dem Gel auf der Haut an­ge­wendet werden könnten. Dennoch sollten andere Retinoide oder Ben­zo­yl­per­oxid oder Arzneimit­tel mit ähnlichem Wirkmechanismus nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden. Bei der Anwendung von Kosmetika mit abrasiven, hautreizenden oder austrocknenden Wirkungen ist Vorsicht geboten, da diese in Verbindung mit diesem Arzneimit­tel zu additiven hautreizenden Wirkungen führen kön­nen.

Die Resorption von Ada­pa­len über die menschliche Haut ist gering (siehe Abschnitt 5.2). Daher sind Wechselwirkungen mit systemisch wirkenden Arzneimit­teln unwahrscheinlich.

Die perkutane Penetration von Ben­zo­yl­per­oxid ist gering und der Wirkstoff wird in der Haut vollständig in Benzoesäure metabolisiert, die rasch eliminiert wird. Daher ist es unwahrscheinlich, dass mögliche Wechselwirkungen mit systemischen Arzneimit­teln auftreten.

Die orale Anwendung von Retinoiden verursacht kongenitale Fehlbildungen. Bei bestimmungsgemäßer Anwendung wird bei topisch verabreichten Retinoiden generell angenommen, dass es aufgrund minimaler dermaler Absorption zu ei­ner nied­rigen systemischen
Exposition kommt. Es kann jedoch individuelle Faktoren geben (z.B. verletzte Hautbarriere, übermä­ßi­ger Gebrauch), die zu ei­ner erhöhten systemischen Exposition beitragen kön­nen.

Schwangerschaft
Ada­pa­len/ Ben­zo­yl­per­oxid ist in der Schwangerschaft und bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Er­fahrungen mit der topischen Anwendung von Ada­pa­len bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben nach oraler Gabe eine Reproduktionstoxizität bei hoher systemischer Exposition gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die klinischen Er­fahrungen mit lokal appliziertem Ada­pa­len und Ben­zo­yl­per­oxid in der Schwangerschaft sind begrenzt.

Wird das Arzneimit­tel während der Schwangerschaft an­ge­wendet oder wird die Patientin während der Anwendung dieses Arzneimit­tels schwanger, muss die Be­handlung abgebrochen werden.

Stillzeit
Es wurden keine Studien zum Übergang in die Muttermilch nach kutaner Anwendung von Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid Gel bei Mensch oder Tier durchgeführt. Die verfügbaren pharmakokinetischen Daten aus Untersuchungen an Ratten haben eine Ausscheidung von Ada­pa­len in die Muttermilch nach oraler oder intravenöser Gabe von Ada­pa­len gezeigt.

Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, entweder das Stillen zu unterbrechen oder auf die Be­handlung zu verzichten / die Be­handlung zu unterbrechen. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Um eine Exposition des Säuglings durch direkten Kontakt zu vermeiden, ist eine Ap­pli­kation von diesem Gel auf die Brust in der Stillzeit zu vermeiden.

Fertilität
Mit Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid Gel wurden keine Fertilitätsstudien am Men­schen durchgeführt.

In Reproduktionsstudien an Ratten wurden jedoch keine Auswirkungen von Ada­pa­len oder Ben­zo­yl­per­oxid auf die Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Adapaben forte hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bei et­wa 10% der Patienten kann es zu unerwünschten Hautreaktionen kommen. Die typischerweise mit der Anwendung von Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid Gel verbundenen therapiebedingten Nebenwirkungen sind leichte bis mit­tel­schwe­re Reaktionen am Ver­ab­rei­chungsort, wie beispielsweise Hautreizungen, die hauptsächlich durch Schuppung, Trockenheit, Ery­them und Brennen/ste­chen­de Schmerzen gekennzeichnet sind. In diesen Fällen wird empfohlen, feuchtigkeitsspendende Produkte anzuwenden, vorübergehend die Häufigkeit der Anwendung auf alle zwei Tage zu reduzieren oder die Anwendung vorübergehend zu unterbrechen, bis die einmal tägliche Anwendung wieder aufgenommen werden kann.

Diese Reaktionen treten im Allgemeinen zu Beginn der Be­handlung auf und lassen tendenziell im Laufe der Zeit allmählich nach.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen werden nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit unter Anwendung der folgenden Kategorien klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Sie wurden während der Be­handlung mit Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid Gel in ei­ner Vehikel-kontrollierten klinischen Phase-3-Studie berichtet (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1 Nebenwirkungen

*Daten aus der Überwachung nach Markteinführung, die seit der weltweiten Einführung von Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid 0,1% / 2,5% Gel von ei­ner Population unbekannter Größe gemeldet wurden
**In den meisten Fällen handelte es sich bei „verbrennungsähnlichen Reaktionen an der Anwendungsstelle“ um oberflächliche verbrennungsähnliche Reaktionen; es wurden jedoch auch Fälle ähnlich Verbrennungen 2. Gra­des und schweren Verbrennungen beschrieben.

Die Haut betreffende Nebenwirkungen waren unter Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid 3 mg/g + 25 mg/g Gel häufiger als unter dem Gel mit der nied­ri­geren Kon­zen­tra­tion (Ada­pa­len 0,1% / Ben­zo­yl­per­oxid 2,5%) und ei­nem Vehikel-Gel. In der Zulassungsstudie (siehe Abschnitt 5.1) hatten 9,2% der in der Gesamtpopulation mit Ada­pa­lene/Ben­zo­yl­per­oxid 3 mg/g + 25 mg/g behandelten Patienten die Haut betreffende Nebenwirkungen und 3,7% der Patienten in der mit Ada­pa­lene/Ben­zo­yl­per­oxid Gel behandelten Grup­pe im Vergleich zu 2,9% in der Vehikel-Grup­pe.

Zusätzlich zu einigen der oben genannten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien wei­te­re unerwünschte Arzneimit­telreaktionen unter Ada­pa­len 0,1% / Ben­zo­yl­per­oxid 2,5% gemeldet, der zuvor zugelassenen fixen Kombination von Ada­pa­len und Ben­zo­yl­per­oxid:

• Weitere in klinischen Studien mit Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid Gel berichtete unerwünschte Arzneimit­telreaktionen sind irritative Kontaktdermatitis (häufig) und Sonnenbrand (ge­le­gentlich).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Adapaben forte ist ausschließlich zur einmal täglichen Anwendung auf der Haut bestimmt. Eine übermäßige Ap­pli­kation des Gels kann zu schweren Rei­zun­gen führen. In diesem Fall muss die Anwendung unterbrochen und gewartet werden, bis die Haut sich erholt hat.

Bei versehentlicher oraler Einnahme sind geeignete symptomatische Maßnahmen einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Aknemit­tel zur topischen Anwendung, Retinoide zur topischen Anwendung bei Akne
ATC-Code: D10AD53

Wirkungsmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Adapaben forte enthält eine Kombination aus zwei Wirk­stof­fen, deren Wirkung auf ver­schie­de­nen, aber sich ergänzenden Wirkmechanismen beruht:

• Ada­pa­len: Ada­pa­len ist ein chemisch stabiles Naphthoesäurederivat mit retinoidähnlicher Wirkung. Studien zum biochemischen und pharmakologischen Profil haben gezeigt, dass Ada­pa­len in die Pathomechanismen der Acne vul­ga­ris eingreift: Es ist ein potenter Modulator der Zelldifferenzierung und der Ke­ra­tinbildung und hat anti­in­flam­ma­to­rische Eigenschaften. Mechanistisch bindet Ada­pa­len an spezifische nukleäre Retinoid-Re­zep­tor­en. Die derzeit verfügbaren Belege weisen darauf hin, dass topisch an­ge­wendetes Ada­pa­len die Differenzierung follikulärer Epithelzellen nor­ma­li­siert und dadurch zu ei­ner verminderten Bildung von Mi­krokomedonen führt. In in vitro-Testmodellen hemmt Ada­pa­len die chemotaktischen (gerichteten) und chemokinetischen (ungezielten) Reaktionen hu­maner polymorphkerni­ger Leukozyten; außerdem hemmt es die Metabolisierung von Arachidonsäure zu Entzündungsmediatoren. In vitro-Studien haben eine Hemmung der AP-1-Faktoren sowie eine Hemmung der Expression von Toll-like-Re­zep­tor­en 2 gezeigt. Dieses Profil lässt darauf schließen, dass die zellvermit­telte entzündliche Komponente der Akne durch Ada­pa­len re­du­ziert wird.

• Ben­zo­yl­per­oxid: Ben­zo­yl­per­oxid hat sich als antimikrobiell wirksam erwiesen, insbesondere ge­gen Cutibacterium ac­nes, das sich in den von Akne betroffenen Haarfollikeln und Talgdrüsen abnorm anreichert. Der Wirkmechanismus von Ben­zo­yl­per­oxid wurde durch seine hohe lipophile Aktivität erklärt, die seine Penetration durch die Epidermis in die Zellmembranen von Bak­te­rien und Ke­ra­tinozyten in den Haarfollikeln und Talgdrüsen ermöglicht. Ben­zo­yl­per­oxid ist bei der Be­handlung der Acne vul­ga­ris als ein sehr wirksames antibakterielles Mittel mit breitem Wirkspektrum anerkannt. Es wurde nachgewiesen, dass es seine bakterizide Wirkung durch Bildung freier Radikale entfaltet, die Pro­te­ine und andere es­sen­zi­el­le zelluläre Komponenten in der Bak­te­rienwand oxidieren. Die minimale Hemmkon­zentration von Ben­zo­yl­per­oxid wirkt bakterizid und wirkt nachgewiesenermaßen auf antibiotikaempfindliche und antibiotikaresistente Stämme von C. ac­nes. Zusätzlich hat Ben­zo­yl­per­oxid exfoliative und keratolytische Wirkungen gezeigt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Die Sicherheit und Wirk­samkeit der einmal täglichen Ap­pli­kation von Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid Gel zur Be­handlung der Acne vul­ga­ris wurden in ei­ner 12-wöchigen, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, kontrollierten klinischen Studie untersucht, in der Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid 3 mg/g + 25 mg/g Gel bei 503 Aknepatienten mit dem Vehikel-Gel verglichen wurde. In dieser Studie wurden 217 Patienten mit Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid 0,3%/2,5% Gel, 217 Patienten mit Ada­pa­len 0,1% / Ben­zo­yl­per­oxid 2,5% Gel und 69 Patienten mit dem Vehikel-Gel behandelt.

Die Wirk­samkeitskriterien waren:

• Erfolgsrate, definiert als der Prozentsatz der Patienten, die laut globaler Beurteilung durch den Prüfarzt (Investigator’s Global Assessment, IGA) in Woche 12 als „erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“ mit ei­ner Besserung um mindestens zwei Grade eingestuft wurden. Ein IGA-Score von „erscheinungsfrei“ ent­sprach ei­ner abgeheilten Haut ohne entzündliche oder nicht entzündliche Läsionen. Ein IGA-Score von „fast erscheinungsfrei“ ent­sprach ei­ner Haut mit einigen vereinzelten Komedonen und einigen kleinen Papeln.

• Mittlere absolute Änderung der Anzahl entzündlicher Läsionen und nicht entzündlicher Läsionen ab Therapiebeginn bis Woche 12.

Vor Therapiebeginn wurde bei 50% der an der Studie teilnehmenden Patienten der Akne-Schweregrad als „mit­telschwer“ (IGA = 3) und bei 50% der Patienten als „schwer“ (IGA = 4) eingestuft. In der gesamten Studienpopulation waren bis zu zwei Akneknoten erlaubt. Die Patienten hatten durchschnittlich 98 Läsionen insgesamt (Spanne: 51-226), von denen im Durchschnitt 38 (Spanne: 20-99) entzündliche Läsionen und 60 (Spanne: 30-149) nicht entzündliche Läsionen waren. Das Alter der Patienten lag zwischen 12 und 57 Jahren (Durchschnittsalter: 19,6 Jahre). 273 (54,3%) Patienten waren im Alter von 12 bis 17 Jahren. Die Anzahl der teilnehmenden Männer (47,7%) und Frauen (52,3%) war vergleichbar.

In dieser Zulassungsstudie hatten 55,2% der Patienten mit schwerer Akne eine Stammakne. Die Patienten behandelten je nach Bedarf das Gesicht und von Akne betroffene Bereiche des Rumpfs einmal täglich abends.

Statistische Analysen zum Vergleich und zur Interpretation der Studienergebnisse wurden schrittweise durchgeführt:

• Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid 0,3%/2,5% Gel versus Vehikel-Gel in der Gesamtpopulation der Patienten mit mit­tel­schwe­rer und schwerer Akne (IGA = 3 und IGA = 4).

• Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid 0,3%/2,5% Gel versus Vehikel-Gel in der Subgruppe der Patienten mit schwerer Akne (IGA = 4).

Die Wirk­samkeitsergebnisse für die Gesamtpopulation mit mit­tel­schwe­rer und schwerer Akne sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Klinische Wirk­samkeit in der Gesamtpopulation: Patienten mit mit­tel­schwe­rer und schwerer Acne vul­ga­ris in Woche 12 (IGA = 3 und 4 kombiniert, MI, ITT-Population)

MI = Multiple Imputation; ITT = Intention-to-Treat
a) Diese Studie wurde nicht entwickelt und hatte nicht die statistische Power, um die Wirk­samkeit von Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid 0,3%/2,5% Gel mit der geringeren Wirkstärke Ada­pa­len 0,1% / Ben­zo­yl­per­oxid 2,5% Gel oder die geringere Wirkstärke Ada­pa­len 0,1% / Ben­zo­yl­per­oxid 2,5% Gel mit dem Vehikel-Gel formal zu verglei­chen.
b) p < 0,001 vs. Vehikel

Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse der primären Wirk­samkeitsanalysen in der Population mit schwerer Akne.

Tabelle 3: Klinische Wirk­samkeit bei Patienten mit schwerer Acne vul­ga­ris (IGA = 4, MI, ITT-Population)

MI = Multiple Imputation; ITT = Intention-to-Treat
a) p=0,029 vs Vehikel
b) p<0,001 vs Vehikel

Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid 1 mg/g + 25 mg/g Gel diente in dieser Studie als Referenztherapie. Bei Patienten, deren Akne als „mit­telschwer“ (IGA = 3) eingestuft wurde, zeigte Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid 3 mg/g + 25 mg/g Gel keinen Wirk­samkeitsvorteil im Vergleich zur Referenztherapie. In der Analyse der Patienten, deren Akne als „schwer“ (IGA = 4) eingestuft wurde, erzielte Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid 3 mg/g + 25 mg/g Gel eine höhere Wirk­samkeit als das Vehikel-Gel mit ei­nem Be­handlungsunterschied von 20,1% (31,9% vs. 11,8%; 95%-KI: 6,0%, 34,2%; p = 0,029), die Referenztherapie jedoch nicht (Be­handlungsunterschied vs. Vehikel-Gel von 8,8%).

Der Effekt von Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid 3 mg/g + 25 mg/g Gel auf die Narbenbildung bei Akne wurde in der OSCAR Studie untersucht. Dies war eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, für den Prüfarzt verblindete, placebokontrollierte Studie, die einen intraindividuellen Vergleich (rechte Gesichtshälfte versus linke Gesichtshälfte) bei männlichen und weib­li­chen Patienten im Alter von 16 bis 35 Jahren (n=67) mit moderater bis schwerer Acne vul­ga­ris (IGA 3-4) mit ei­ner durchschnittlichen mittleren Anzahl an 40 Akne-Läsionen (18 entzündliche Läsionen, 22 nicht-entzündliche Läsionen) auf jeder Seite. Die große Mehrheit der Patienten hatte einen moderaten Akne-Schweregrad (93%). Die Akne-Läsionen auf beiden Gesichtshälften waren gut ausgewogen, der Schweregrad der Akne-Narben betrug 12 Narben auf jeder Seite. Die Mehrheit dieser Narben hatte einen Durchmesser von 2-4 mm. Die Mehrheit der Patienten hatte einen milden (63%, Scar Global Assessment (SGA) 2) und et­wa 30% hatten einen moderaten Narben-Schweregrad (SGA 3).

In die Studie waren männliche und weibliche Patienten im Alter von 16 bis einschließlich 35 Jahren mit ei­nem Hauttyp von Fitzpatrick I bis IV eingeschlossen.

Die Studienpopulation bestand überwiegend aus Frauen (65,7%) und die meisten Patienten wurden als größtenteils weiß (86,6%) und der Rest als asi­atisch klassifiziert, Ethnische Zugehörigkeit wurde nicht erfasst. Die häufigsten Hauttypen waren II (47,8%), III (34,3%) und der Rest IV (13,4%) sowie I (4,5%).

Alle geeigneten Patienten wurden randomisiert und erhielten Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid 3 mg/g + 25 mg/g auf ei­ner Hälfte des Gesichtes und Vehikel auf der anderen Gesichtshälfte, einmal täglich abends, über 24 Wochen. Der primäre Endpunkt der Studie war die Anzahl der atrophischen Akne-Narben pro Gesichtshälfte zu Woche 24.

Die Analyse des primären Endpunkts zeigte, dass die Arzneimit­teltherapie die Gesamtzahl der Akne-Narben re­du­zierte (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Gesamtanzahl Akne-Narben (ITT/LOCF)

Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid 3 mg/g + 25 mg/g Gel re­du­zierte vorwiegend Akne-Narben von 2-4 mm Größe (Mittelwert Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid 3 mg/g + 25 mg/g Gel 9,0 ± 5,4; Mittelwert Vehikel 12,1 ± 7,0; gemit­telter Be­handlungsunterschied vs. Vehikel -3,1 ± 4,1), während die Reduktion von Narben größer als 4 mm geringer war (Mittelwert Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid 3 mg/g + 25 mg/g Gel 0,6 ± 0,8; Mittelwert Vehikel Gel 1,2 ± 1,9; gemit­telter Be­handlungsunterschied vs. Vehikel -0,6 ± 1,5).

Abbildung 1 zeigt die prozentuale Änderung der Gesamtzahl atrophischer Narben für die mit Gel beziehungsweise Vehikel behandelte Gesichtshälfte nach Visite.

Abbildung 1

* nominaler p-Wert, nicht angepasst an multiple statistische Tests

Resorption
Mit Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid 3 mg/g + 25 mg/g Gel wurde bei 26 Erwachsenen und Jugendlichen mit schwerer Acne vul­ga­ris (im Alter von 12 bis 33 Jahren) eine pharmakokinetische Studie durchgeführt. Die Patienten wurden über einen Zeitraum von 4 Wochen auf allen potenziell betroffenen Bereichen mit einmal täglichen Ap­pli­kationen von durchschnittlich 2,3 g/Tag (Spanne: 1,6-3,1 g/Tag) Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid 0,3%/2,5% Gel behandelt, das als dünne Schicht auf Gesicht, Schultern sowie oberen Brust- und Rückenbereich aufgetragen wurde. Nach 4-wöchiger Be­handlung hatten 16 Patienten (62%) quantifizierbare Ada­pa­len-Plasmakon­zentrationen oberhalb der Bestimmungsgrenze (LOQ von 0,1 ng/ml) mit ei­ner mittleren C_max von 0,16 ± 0,08 ng/ml und ei­ner mittleren AUC_0-24h von 2,49 ± 1,21 ng h/ml. Patienten mit der höchsten Exposition hatten C_max- bzw. AUC_0-24h-Werte von Ada­pa­len von 0,35 ng/ml bzw. 6,41 ng h/ml.

In pharmakokinetischen Studien, die mit beiden Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid Gelstärken (1 mg/g + 25 mg/g und 3 mg/g + 25 mg/g) durchgeführt wurden, wurde nachgewiesen, dass die transdermale Resorption von Ada­pa­len nicht durch Ben­zo­yl­per­oxid beeinflusst wird.

Die perkutane Penetration von Ben­zo­yl­per­oxid ist gering und der Wirkstoff wird in der Haut vollständig zu Benzoesäure metabolisiert, die rasch eliminiert wird.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Phototoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Studien zur Reproduktionstoxizität von Ada­pa­len wurden an Ratten und Ka­nin­chen sowohl mit oraler als auch mit dermaler Ap­pli­kation durchgeführt. Bei sehr hohen systemischen Expositionen (orale Dosen von 25 mg/kg/Tag) wurde eine teratogene Wirkung nachgewiesen. Bei nied­ri­geren Expositionen (dermale Dosis von 6 mg/kg/Tag) wurden Änderungen in der Anzahl der Rippen oder Wirbel gesehen.

Mit Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid Gel durchgeführte tierexperimentelle Studien umfassen bis zu 13-wöchige Studien zur lokalen Verträglichkeit und zur Toxizität bei wiederholter dermaler Anwendung bei Ratten, Hunden und Minischweinen. Wie bei ei­ner Ben­zo­yl­per­oxid-haltigen Kombination zu erwarten, zeigten sich in diesen Studien lokale Rei­zun­gen und ein Sensibilisierungspotenzial. Die systemische Exposition mit Ada­pa­len ist nach wiederholter dermaler Ap­pli­kation der fixen Kombination bei Tieren nur sehr gering, was mit klinischen pharmakokinetischen Daten übereinstimmt. Ben­zo­yl­per­oxid wird in der Haut rasch und vollständig zu Benzoesäure umgewandelt und nach der Resorption mit dem Urin ausgeschieden, wobei die systemische Exposition begrenzt ist.
Die Reproduktionstoxizität von Ada­pa­len in Hinblick auf die Fertilität wurde peroral an Ratten getestet.

Es gab keine nach­tei­li­gen Auswirkungen auf die Reproduktionsfähigkeit und Fertilität, auf das Überleben des F1-Wurfs, das Wachstum und die Entwicklung bis zum Absetzen, sowie auf die nachfolgende Reproduktionsfähigkeit nach der oralen Be­handlung mit Ada­pa­len in Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag.

Eine an Ratten durchgeführte Studie zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, bei denen Grup­pen Ben­zo­yl­per­oxid in oralen Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag (5 ml/kg) ausgesetzt waren, zeigte, dass Ben­zo­yl­per­oxid in Dosen bis 500 mg/kg/Tag keine Teratogenität oder Wirkungen auf die Reproduktionsfunktion hervorrief.

Umweltrisikobewertung:
Studien zur Umweltrisikobewertung haben gezeigt, dass Ada­pa­len das Potenzial hat, sehr persistent und umwelttoxisch zu sein (siehe Abschnitt 6.6).

Studien zur Umweltrisikobewertung haben gezeigt, dass Ada­pa­len ein Risiko für das Gewässer darstellen kann.

Pro­py­len­gly­col (E1520)
Gly­ce­rol
Sepineo P600
Po­lo­xa­mer 124
Na­tri­um­ede­tat (Ph.Eur.)
Do­cu­sat-Na­tri­um
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Sepineo P600 ist ein mitverarbeiteter Hilfsstoff, be­ste­hend aus:
Poly[prop-2-enamid-co-natri­um-2-me­thyl-2-(prop-2-enamido)pro­pan-1-sul­fo­nat], Hep­ta­me­thyl­no­nan, Poly­sor­bat 80 [pflanz­lich], Sor­bi­tan­oleat

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch: 6 Monate

Nicht über 30 °C lagern.

Weiße HDPE/LLDPE-Kunststofftuben mit wei­ßem HDPE-Kopf, die mit ei­nem Alu­mi­ni­um-Abziehsiegel versehen und mit ei­nem wei­ßen Polypropylen-Schraubverschluss verschlossen sind.

Eine Tube mit 15 g, 30 g, 45 g oder 60 g Gel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.