RISVEDEX®100 mg/ml Injektionslösung

Aufhebung der durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade bei Erwachsenen.

Kinder und Jugendliche: Su­gam­ma­dex wird nur zur routinemäßigen Aufhebung ei­ner Rocuronium-induzierten Blockade bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 17 Jahren empfohlen.

Dosierung
Su­gam­ma­dex sollte nur von ei­nem Anästhesisten oder unter dessen Aufsicht verabreicht werden.
Die Anwendung ei­ner geeigneten neuromuskulären Überwachungstechnik wird empfohlen, um die Erholung der neuromuskulären Blockade zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).
Die empfohlene Dosierung von Su­gam­ma­dex hängt von der Tiefe der aufzuhebenden neuromuskulären Blockade und nicht von der Art der Anästhesie ab.
Su­gam­ma­dex kann zur Aufhebung verschiedener Tiefen ei­ner Rocuronium- oder Vecuronium-induzierten neuromuskulären Blockade eingesetzt werden:

Erwachsene
Routinemäßige Aufhebung:
Eine Dosierung von 4 mg/kg Su­gam­ma­dex wird empfohlen, wenn sich die Rocuronium- oder Vecuronium-induzierte neuromuskuläre Blockade auf mindestens 1-2 Post-Tetanic Counts (PTC) erholt hat. Die mittlere Dauer bis zur Erholung des T₄/T₁-Verhältnisses auf 0,9 beträgt et­wa 3 Minuten (siehe Abschnitt 5.1).

Eine Dosierung von 2 mg/kg Su­gam­ma­dex wird empfohlen, wenn die Spontanerholung nach der Rocuronium- oder Vecuronium-induzierten Blockade mindestens T₂ erreicht hat. Die mittlere Dauer bis zur Erholung des T₄/T₁-Verhältnisses auf 0,9 beträgt et­wa 2 Minuten (siehe Abschnitt 5.1).

Die Anwendung der empfohlenen Dosierungen für die routinemäßige Aufhebung führt bei Rocuronium-induzierten im Vergleich zu Vecuronium-induzierten neuromuskulären Blockaden zu et­was kür­ze­ren mittleren Erholungswerten des T₄/T₁-Verhältnisses auf 0,9 (siehe Abschnitt 5.1).

Sofortige Aufhebung ei­ner Rocuronium-induzierten Blockade:
Falls nach Ver­ab­rei­chung von Rocuronium eine klinische Notwendigkeit zur sofortigen Aufhebung be­steht, wird eine Dosierung von 16 mg/kg Su­gam­ma­dex empfohlen. Wenn 16 mg/kg Su­gam­ma­dex 3 Minuten nach ei­ner Bo­lusgabe von 1,2 mg/kg Ro­cu­ro­nium­bro­mid verabreicht wird, kann eine mittlere Erholungsdauer des T₄/T₁-Verhältnisses auf 0,9 in et­wa 1,5 Minuten erwartet werden (siehe Abschnitt 5.1).
Es liegen keine Daten zur Empfehlung der Anwendung von Su­gam­ma­dex für eine sofortige Aufhebung ei­ner Vecuronium-induzierten Blockade vor.

Wiederholte Ver­ab­rei­chung von Su­gam­ma­dex:
Für den seltenen Fall ei­nes postoperativen Wie­der­auf­tre­tens ei­ner neuromuskulären Blockade (siehe Abschnitt 4.4) nach ei­ner initialen Gabe von 2 mg/kg oder 4 mg/kg Su­gam­ma­dex wird eine erneute Gabe von 4 mg/kg Su­gam­ma­dex empfohlen. Nach ei­ner zweiten Gabe von Su­gam­ma­dex sollte der Patient eng überwacht werden, um eine dauerhafte Rückkehr der neuromuskulären Funktion sicherzustellen.

Wiederholte Ver­ab­rei­chung von Rocuronium oder Vecuronium nach Su­gam­ma­dex:
Zu den Wartezeiten für eine wiederholte Ver­ab­rei­chung von Rocuronium oder Vecuronium nach Aufhebung der neuromuskulären Blockade durch Su­gam­ma­dex, siehe Abschnitt 4.4.

Weitere Informationen für spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion:
Die Anwendung von Su­gam­ma­dex bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (einschließlich Dialyse-Patienten (CrCl <30 ml/min)) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Studien bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion liefern keine hinreichenden Sicherheitsdaten, um die Anwendung von Su­gam­ma­dex bei diesen Patienten zu stützen (siehe auch Abschnitt 5.1).
Bei leicht bis mit­telmäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance ≥30 und <80 ml/min): Die Dosierungsempfehlungen ent­sprechen denen für Erwachsene ohne Einschränkung der Nierenfunktion.

Ältere Patienten:
Die mediane Erholungsdauer des T₄/T₁-Verhältnisses auf 0,9 nach Ver­ab­rei­chung von Su­gam­ma­dex zum Zeitpunkt T₂ im Anschluss an eine Rocuronium-induzierte Blockade betrug bei Erwachsenen (18 - 64 Jahre) 2,2 Minuten, bei älteren Erwachsenen (65 - 74 Jahre) 2,6 Minuten und bei sehr alten Erwachsenen (75 Jahre und älter) 3,6 Minuten. Auch wenn die Erholungszeit bei Älteren tendenziell et­was länger erscheint, sollte den glei­chen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene gefolgt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Übergewichtige Patienten:
Bei übergewichtigen Patienten, einschließlich krankhaft übergewichtigen Patienten (Body-Mass-Index ≥40 kg/m²), sollte die Dosierung von Su­gam­ma­dex auf dem tatsächlichen Körpergewicht basieren. Es gelten die glei­chen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene.

Eingeschränkte Le­berfunktion:
Studien an Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion wurden nicht durchgeführt. Daher sollten Patienten mit schwer eingeschränkter Le­berfunktion oder mit eingeschränkter Le­berfunktion und gleichzeitiger Ge­rin­nungs­störung mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Bei leicht bis mäßig eingeschränkter Le­berfunktion: Da Su­gam­ma­dex vorwiegend renal ausgeschieden wird, sind keine Dosierungsanpassungen erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche (2 – 17 Jahre):
RISVEDEX^®100 mg/ml kann auf 10 mg/ml ver­dünnt werden, um die Dosiergenauigkeit bei Kindern und Jugendlichen zu erhöhen (siehe Abschnitt 6.6).

Routinemäßige Aufhebung:
Eine Dosierung von 4 mg/kg Su­gam­ma­dex wird zur Aufhebung ei­ner Rocuronium-induzierten Blockade empfohlen, wenn die Erholung mindestens 1 - 2 Post-Tetanic Counts (PTC) erreicht hat.
Eine Dosierung von 2 mg/kg wird zur Aufhebung ei­ner Rocuronium-induzierten Blockade nach Wiedererlangung von T₂ empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Sofortige Aufhebung:
Eine sofortige Aufhebung bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Neugeborene und Kleinkinder:
Zur Anwendung von Su­gam­ma­dex bei Kleinkindern (30 Tage bis 2 Jahre) liegen nur begrenzte Er­fahrungen vor. Neugeborene (jünger als 30 Tage) wurden nicht untersucht. Die Anwendung von Su­gam­ma­dex bei Neugeborenen und Kleinkindern wird daher bis zum Vorliegen wei­te­rer Daten nicht empfohlen.

Art der Anwendung
Su­gam­ma­dex sollte intravenös als einmalige Bo­lus­in­jektion verabreicht werden (intravenöse Anwendung). Die Bo­lus­in­jektion sollte zügig (innerhalb von 10 Sekunden) über einen be­ste­henden intravenösen Zugang verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6).

Su­gam­ma­dex wurde in klinischen Studien nur als einmalige Bo­lus­in­jektion verabreicht.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Wie in der anästhesiologischen Praxis nach ei­ner neuromuskulären Blockade üblich, wird empfohlen, Patienten unmit­telbar nach der Operation hinsichtlich Nebenwirkungen einschließlich ei­nes Wie­der­auf­tre­tens der neuromuskulären Blockade zu überwachen.

Überwachung der Atemfunktion während der Erholung:
Der Patient muss so lange künstlich beatmet werden, bis eine aus­reichende Spontanatmung nach Aufhebung der neuromuskulären Blockade wiederher­ge­stellt ist. Auch wenn der Patient sich vollständig von der neuromuskulären Blockade erholt hat, kann eine künstliche Beatmung nach wie vor erforderlich sein, da andere Arzneimit­tel, welche in der peri- und postoperativen Phase verwendet wurden, die Atemfunktion einschränken können.
Sollte die neuromuskuläre Blockade nach Extubation erneut auftreten, muss für eine aus­reichende künstliche Beatmung gesorgt werden.

Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade:
In klinischen Studien mit Patienten, die mit Rocuronium oder Vecuronium behandelt wurden, und die Su­gam­ma­dex in ei­ner für die Tiefe der neuromuskulären Blockade empfohlenen Dosis erhielten, wurde eine Inzidenz von 0,20% für das Wiederauftreten ei­ner neuromuskulären Blockade be­ob­ach­tet (basierend auf neuromuskulärem Monitoring oder klinischen Anzeichen). Die Anwendung von geringeren als den empfohlenen Dosen kann zu ei­nem erhöhten Risiko für das Wiederauftreten ei­ner neuromuskulären Blockade nach initialer Aufhebung führen und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.8).

Auswirkung auf die Hämostase:
In ei­ner Studie mit Probanden führten Dosierungen von 4 mg/kg und 16 mg/kg Su­gam­ma­dex zu ei­ner maximalen mittleren Verlängerung der ak­ti­vierten par­tiel­len Thromboplastinzeit (aPTT) um 17 bzw. 22% sowie der Pro­throm­bin­zeit (PT) / In­ter­na­tio­nal Normalized Ratio (INR) um 11 bzw. 22%. Diese begrenzten Verlängerungen der mittleren aPTT und PT / INR waren von kurzer Dauer (≤30 Minuten). Basierend auf der klinischen Datenbank (n = 3.519) und der Auswertung ei­ner spezifischen Studie mit 1.184 Patienten, die wegen ei­ner Hüftfraktur operiert wurden oder bei denen ein großes Gelenk ersetzt werden musste, gab es keinen klinisch relevanten Effekt von 4 mg/kg Su­gam­ma­dex allein oder in Kombination mit Antikoagulantien auf die Inzidenz von peri- oder postoperativen Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen.

In In-vitro-Tests wurde eine pharmakodynamische Wechselwirkung (Verlängerung der aPTT und PT) mit Vi­ta­min-K-Antagonisten, un­fraktioniertem He­pa­rin, niedermolekularen He­pa­rinoiden, Ri­va­ro­xa­ban und Da­bi­ga­tran be­ob­ach­tet. Bei Patienten, die eine routinemäßige postoperative pro­phy­laktische Antikoagulation erhalten, ist diese pharmakodynamische Wechselwirkung klinisch nicht relevant. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Su­gam­ma­dex bei Patienten in Betracht gezogen wird, die aufgrund ei­nes anamnestisch bekannten oder aktuellen Krankheitszustandes eine therapeutische Antikoagulation erhalten.

Ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko kann nicht ausgeschlossen werden bei Patienten:

• mit angeborenem Mangel an Vi­ta­min-K-abhängigen Ge­rin­nungs­fak­toren;

• mit ei­ner anamnestisch bekannten Koagulopathie;

• die Cumarin-Derivate erhalten und eine INR über 3,5 haben;

• die Antikoagulantien anwenden und eine Dosierung von 16 mg/kg Su­gam­ma­dex erhalten.

Wenn es me­di­zinisch notwendig ist, diesen Patienten Su­gam­ma­dex zu verabreichen, muss der Anästhesist unter Berücksichtigung von Blu­tungs­epi­so­den in der Vorgeschichte des Patienten und der Art der geplanten Operation entscheiden, ob der Nutzen das mögliche Risiko für Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen überwiegt. Wenn Su­gam­ma­dex diesen Patienten verabreicht wird, wird eine Überwachung der Hämostase und der Ge­rinnungsparameter empfohlen.

Wartezeiten vor wiederholter Ver­ab­rei­chung neuromuskulär blo­ckierender Sub­stan­zen nach Aufhebung der neuromuskulären Blockade mit Su­gam­ma­dex:

Tabelle 1: Wiederholte Ver­ab­rei­chung von Rocuronium oder Vecuronium nach routinemäßiger Aufhebung der neuromuskulären Blockade (bis zu 4 mg/kg Su­gam­ma­dex):

Nach erneuter Ver­ab­rei­chung von 1,2 mg/kg Rocuronium innerhalb von 30 Minuten nach der Anwendung von Su­gam­ma­dex, kann das Einsetzen der neuromuskulären Blockade bis zu ca. 4 Minuten verzögert und die Dauer der neuromuskulären Blockade auf bis zu ca. 15 Minuten verkürzt werden.

Für Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wird auf Ba­sis pharmakokinetischer Modelle nach ei­ner routinemäßigen Aufhebung der neuromuskulären Blockade mit Su­gam­ma­dex eine Wartezeit von 24 Stunden vor ei­ner wiederholten Anwendung von 0,6 mg/kg Rocuronium oder 0,1 mg/kg Vecuronium empfohlen. Ist eine kürzere Wartezeit erforderlich, sollte die Rocuronium-Dosis für eine wiederholte neuromuskuläre Blockade 1,2 mg/kg betragen.

Wiederholte Ver­ab­rei­chung von Rocuronium oder Vecuronium nach sofortiger Aufhebung der neuromuskulären Blockade (16 mg/kg Su­gam­ma­dex):
Für die sehr seltenen Fälle, in denen dies erforderlich sein könnte, wird eine Wartezeit von 24 Stunden vorgeschlagen.

Sollte eine erneute neuromuskuläre Blockade vor Ablauf der empfohlenen Wartezeit erforderlich sein, so wird die Gabe ei­ner nicht steroidalen neuromuskulär blo­ckie­ren­den Substanz empfohlen. Die Wirkung ei­ner depolarisierenden neuromuskulär blo­ckie­ren­den Substanz könnte langsamer eintreten als erwartet, da ein erheblicher An­teil der postsynaptischen Nikotinrezeptoren noch immer durch die neuromuskulär blo­ckierende Substanz besetzt sein kann.

Eingeschränkte Nierenfunktion:
Su­gam­ma­dex wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion oder Dialysepflicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Flache Narkose:
Wurde die neuromuskuläre Blockade in klinischen Studien absichtlich inmitten ei­ner Narkose aufgehoben, so konnten ge­le­gentlich Anzeichen ei­ner flachen Narkose be­ob­ach­tet werden (Bewegungen, Husten, Grimassieren und Saugen am Endotrachealtubus).
Wird eine neuromuskuläre Blockade während ei­ner Narkose aufgehoben, sollten zusätzliche Dosen ei­nes Anästhetikums und/oder ei­nes Opioids verabreicht werden, falls dies klinisch erforderlich ist.

Ausgeprägte Bradykardie:
In seltenen Fällen wurde ausgeprägte Bradykardie innerhalb von Minuten nach der Anwendung von Su­gam­ma­dex zur Aufhebung der neuromuskulären Blockade be­ob­ach­tet. Bradykardie kann ge­le­gentlich zum Herzstillstand führen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten während und nach Aufhebung der neuromuskulären Blockade engmaschig auf hämodynamische Veränderungen hin überwacht werden. Sie sollten mit Anticho­linergika wie Atro­pin behandelt werden, wenn eine klinisch relevante Bradykardie be­ob­ach­tet wird.

Eingeschränkte Le­berfunktion:
Su­gam­ma­dex wird von der Le­ber weder metabolisiert noch ausgeschieden. Daher wurden keine speziellen Studien bei Patienten mit Le­berinsuffizienz durchgeführt. Patienten mit schwer eingeschränkter Le­berfunktion sollten mit besonderer Vorsicht behandelt werden. Ist die Einschränkung der Le­berfunktion von ei­ner Ge­rinnungsstörung begleitet, siehe die Informationen zur Auswirkung auf die Hämostase.

Anwendung auf der Intensivstation:
Su­gam­ma­dex wurde nicht bei Patienten untersucht, die Rocuronium oder Vecuronium in der intensivme­di­zi­ni­schen Anwendung erhielten.

Anwendung zur Aufhebung anderer neuromuskulär blo­ckierender Sub­stan­zen als Rocuronium oder Vecuronium:
Su­gam­ma­dex sollte nicht zur Aufhebung ei­ner Blockade durch nicht steroidale neuromuskulär blo­ckierende Sub­stan­zen wie z.B. Succinylcho­lin oder Ben­zylisochinoline eingesetzt werden. Wegen fehlender Daten zur Wirk­samkeit und Sicherheit sollte Su­gam­ma­dex nicht zur Aufhebung ei­ner Blockade durch andere steroidale neuromuskulär blo­ckierende Sub­stan­zen als Rocuronium oder Vecuronium eingesetzt werden. Es liegen begrenzt Daten zur Aufhebung ei­ner Pancuronium-induzierten Blockade vor, aber die Anwendung von Su­gam­ma­dex hierfür wird nicht empfohlen.

Verlängerte Erholungszeit:
Zustände, die mit ei­ner verlängerten Kreislaufzeit einhergehen, wie z.B. kardiovaskuläre Er­krankungen, hohes Alter (siehe Abschnitt 4.2 zur Dauer bis zur Erholung bei älteren Patienten) oder ödematöse Zustände (z.B. schwere Le­berfunktionseinschränkung), können zu ei­ner verlängerten Erholungszeit führen.

Arzneimit­telüberempfindlichkeitsreaktionen:
Ärzte sollten auf mögliche Arzneimit­telüberempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich ana­phy­laktische Reaktionen) vorbereitet sein und ent­sprechende Vorsichtsmaßnahmen treffen (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Be­stand­tei­le:
RISVEDEX^® enthält bis zu 9,5 mg Na­tri­um pro ml, ent­sprechend 0,5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Die Angaben in diesem Abschnitt basieren auf der Bindungsaffinität zwischen Su­gam­ma­dex und anderen Arzneimit­teln, präklinischen Studien, klinischen Studien und Simulationen in ei­nem Modell, in dem die pharmakodynamischen Effekte von neuromuskulär blo­ckie­ren­den Sub­stan­zen und die pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen neuromuskulär blo­ckie­ren­den Sub­stan­zen und Su­gam­ma­dex berücksichtigt werden. Basierend auf diesen Daten sind keine klinisch relevanten pharmakodynamischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln außer den folgenden zu erwarten:
Bei Toremifen und Fu­si­din­säu­re kön­nen Wechselwirkungen durch Verdrängung nicht ausgeschlossen werden (es werden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen durch Einkapselung erwartet).
Bei hormonellen Kon­tra­zep­ti­va kön­nen klinisch relevante Wechselwirkungen durch Einkapselung nicht ausgeschlossen werden (es werden keine Wechselwirkungen durch Verdrängung erwartet).

Wechselwirkungen, die möglicherweise die Wirk­samkeit von Su­gam­ma­dex beeinflussen (Wechselwirkungen durch Verdrängung):

Theoretisch kön­nen Rocuronium oder Vecuronium durch Ver­ab­rei­chung bestimmter Arzneimit­tel nach der Anwendung von Su­gam­ma­dex aus Su­gam­ma­dex verdrängt werden. Dies kann ein Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade zur Folge haben. In diesem Fall muss der Patient künstlich beatmet werden. Falls das Arzneimit­tel, welches die Verdrängung ausgelöst hat, als Infusion verabreicht wurde, sollte diese gestoppt werden. In Situationen, in denen mögliche Wechselwirkungen durch Verdrängung zu erwarten sind, sollten Patienten nach paren­te­ra­ler Ver­ab­rei­chung ei­nes anderen Arzneimit­tels, die innerhalb von 7,5 Stunden nach Ver­ab­rei­chung von Su­gam­ma­dex erfolgt, sorgfältig (für et­wa 15 Minuten) hinsichtlich Anzeichen ei­nes Wie­der­auf­tre­tens der neuromuskulären Blockade überwacht werden.

Toremifen:
Bei Toremifen, das eine relativ hohe Bindungsaffinität für Su­gam­ma­dex besitzt, und bei dem eine relativ hohe Plasmakon­zentration auftreten kann, kann eine Verdrängung von Vecuronium oder Rocuronium aus dem Kom­plex mit Su­gam­ma­dex auftreten. Kliniker sollten deshalb wissen, dass die Erholung des T₄/T₁-Verhältnisses auf 0,9 daher bei Patienten, die am Tag der Operation Toremifen erhalten haben, verzögert sein kann.

Intravenöse Ver­ab­rei­chung von Fu­si­din­säu­re:
Die Ver­ab­rei­chung von Fu­si­din­säu­re in der prä­ope­ra­tiven Phase kann die Erholung des T₄/T₁-Verhältnisses auf 0,9 verzögern. In der postoperativen Phase wird kein Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade erwartet, da Fu­si­din­säu­re über mehrere Stunden infundiert wird und die Blutspiegel über 2 - 3 Tage kumulieren. Zur erneuten Ver­ab­rei­chung von Su­gam­ma­dex siehe Abschnitt 4.2.

Wechselwirkungen, die möglicherweise die Wirk­samkeit anderer Arzneimit­tel beeinflussen (Wechselwirkungen durch Einkapselung):

Durch Ver­ab­rei­chung von Su­gam­ma­dex kann die Wirkung bestimmter Arzneimit­tel aufgrund der Reduktion ihrer (freien) Plasmakon­zentration abnehmen. In diesem Fall sollte der Kliniker die erneute Ver­ab­rei­chung desselben Arzneimit­tels, die Ver­ab­rei­chung ei­nes therapeutisch äquivalenten Arzneimit­tels (möglichst aus ei­ner anderen Wirk­stoff­klas­se) und/oder nicht-pharmakologische Maßnahmen in Betracht ziehen.

Hormonelle Kon­tra­zep­ti­va:
Die zu erwartende Wechselwirkung zwischen 4 mg/kg Su­gam­ma­dex und Gestagen be­steht in ei­ner Reduktion der freien Gestagenspiegel (34% der AUC), vergleichbar mit der Reduktion, die be­ob­ach­tet wird, wenn eine Tagesdosis ei­nes oralen Kon­tra­zeptivums 12 Stunden zu spät eingenommen wird. Dadurch kann es zu ei­ner Wirk­samkeitsabschwächung kommen. Bei Östrogenen ist der zu erwartende Effekt geringer. Daher wird die Bo­lusgabe von Su­gam­ma­dex äquivalent ei­ner vergessenen Tagesdosis ei­nes oralen Kon­tra­zeptivums (entweder kombiniert oder nur Gestagen) angesehen. Wird Su­gam­ma­dex am selben Tag an­ge­wendet, an dem ein orales Kon­tra­zeptivum eingenommen wurde, wird auf die Empfehlungen zum Vorgehen bei vergessener Ta­blet­teneinnahme in der Pa­ckungs­bei­lage des oralen Kon­tra­zeptivums verwiesen. Falls nicht orale hormonelle Kon­tra­zep­ti­va an­ge­wendet werden, muss die Patientin in den folgenden 7 Tagen eine zusätzliche nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden. Zusätzlich soll auf die Angaben in der Pa­ckungs­bei­lage des Kon­tra­zeptivums verwiesen werden.

Wechselwirkungen aufgrund der anhaltenden Wirkung von Rocuronium oder Vecuronium:
Falls postoperativ Arzneimit­tel an­ge­wendet werden, die eine neuromuskuläre Blockade verstärken, sollte besonders auf ein mögliches Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade geachtet werden. Bitte beachten Sie die Gebrauchsinformation von Rocuronium und Vecuronium bezüglich ei­ner Auflistung von Arzneimit­teln, welche die neuromuskuläre Blockade verstärken kön­nen. Im Falle des Wie­der­auf­tre­tens ei­ner neuromuskulären Blockade kann es erforderlich sein, den Patienten künstlich zu beatmen und erneut Su­gam­ma­dex zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.2).

Beeinflussung von Labortests:
Im Allgemeinen beeinflusst Su­gam­ma­dex Labortests nicht. Einzige Ausnahme könnte möglicherweise der Serum-Gestagen-Test sein. Eine Beeinflussung dieses Labortests wird bei ei­ner Su­gam­ma­dex-Plasmakon­zentration von 100 Mi­kro­gramm/ml (Plasmaspitzenspiegel nach Bo­lus­in­jektion von 8 mg/kg) be­ob­ach­tet.

In ei­ner Studie mit Probanden führten Dosierungen von 4 mg/kg und 16 mg/kg Su­gam­ma­dex zu ei­ner maximalen mittleren Verlängerung der aPTT um 17 bzw. 22% sowie der PT (INR) um 11 bzw. 22%. Diese begrenzten Verlängerungen der mittleren aPTT und PT (INR) waren von kurzer Dauer (≤30 Minuten).

In In-vitro-Tests wurde eine pharmakodynamische Wechselwirkung (Verlängerung der aPTT und PT) mit Vi­ta­min-K-Antagonisten, un­fraktioniertem He­pa­rin, niedermolekularen He­pa­rinoiden, Ri­va­ro­xa­ban und Da­bi­ga­tran be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Es wurden keine speziellen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Die oben genannten Wechselwirkungen bei Erwachsenen und die Warnhinweise in Abschnitt 4.4 sollten auch bei pä­di­atrischen Patienten beachtet werden.

Schwangerschaft
Für Su­gam­ma­dex liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, em­bryonale/fe­tale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen.
Bei der Anwendung von Su­gam­ma­dex in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Su­gam­ma­dex in die Muttermilch ausgeschieden wird. Tierexperimentelle Studien zeigen eine Exkretion von Su­gam­ma­dex in die Muttermilch. Die orale Resorption von Cyclodextrinen ist im Allgemeinen gering, und nach einmaliger Anwendung in der Stillzeit ist keine Auswirkung auf das gestillte Kind zu erwarten.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Su­gam­ma­dex verzichtet werden soll/ die Be­handlung mit Su­gam­ma­dex zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität
Die Wirkungen von Su­gam­ma­dex auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht. Tierstudien zur Beurteilung der Fertilität ergaben keine schädigenden Wirkungen.

Für Su­gam­ma­dex ist kein Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen bekannt.

Zusammenfassung des Sicherheits-Profils
Su­gam­ma­dex wird zusammen mit neuromuskulär blo­ckie­ren­den Sub­stan­zen und Anästhetika bei chirurgischen Patienten an­ge­wendet. Daher ist die Kausalität von unerwünschten Er­eignissen schwierig zu beurteilen.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei chirurgischen Patienten waren Husten, Luftwegkomplikationen der Anästhesie, Narkosekomplikationen, prozedurale Hypotonie und prozedurale Kom­plikationen (häufig (≥1/100 bis <1/10)).

Die Sicherheit von Su­gam­ma­dex wurde auf Ba­sis der Daten ei­ner Sicherheits-Datenbank von 3 519 Einzelpersonen aus gepoolten Phase-I-III-Studien bewertet. Folgende Nebenwirkungen wurden in Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten gemeldet, die eine Anästhesie und/oder neuromuskulär blo­ckierende Sub­stan­zen erhielten (1 078 Patienten unter Su­gam­ma­dex im Vergleich zu 544 Personen unter Placebo):
Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1 000 bis <1/100), selten
(≥1/10 000 bis <1/1 000) und sehr selten (<1/10 000)

Tabelle 2: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Arzneimit­telüberempfindlichkeitsreaktionen:
Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie sind bei einigen Patienten und Probanden aufgetreten (für Informationen zu Probanden siehe unten). In klinischen Studien mit Patienten mit ei­nem operativen Eingriff wurden diese Reaktionen ge­le­gentlich berichtet, und für Berichte nach Markteinführung ist die Häufigkeit unbekannt.

Diese Reaktionen reichten von lokalen Hautreaktionen bis hin zu schwerwiegenden systemischen Reaktionen (d.h. Anaphylaxie, ana­phy­laktischer Schock) und sind bei Patienten aufgetreten, die bisher nicht mit Su­gam­ma­dex behandelt wurden.
Symptome, die mit diesen Reaktionen verbunden sind, können umfassen: Flush, Urtikaria, erythematöser Haut­aus­schlag, (schwerwiegende) Hypotonie, Tachykardie, Schwellung von Zunge, Schwellung des Rachens, Bron­cho­spas­mus und obstruktive pulmonale Er­eignisse. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen können tödlich verlaufen.
In Berichten nach dem Inverkehrbringen wurden sowohl bei Su­gam­ma­dex als auch beim Su­gam­ma­dex-Rocuronium-Kom­plex Überempfindlichkeitsreaktionen be­ob­ach­tet.

Luftwegkomplikation der Anästhesie:
Zu den Luftwegkomplikationen der Anästhesie zählten u. a. Sträuben ge­gen den Endotrachealtubus, Husten, leichte Abwehrreaktion, Weck­re­aktionen während der Operation, Husten während der Anästhesie bzw. der Operation, oder mit der Anästhesie assoziiertes spontanes Atmen des Patienten.

Narkosekomplikationen:
Narkosekomplikationen, hinweisend auf ein Wiedereinsetzen der neuromuskulären Funktion, umfassen Bewegung der Gliedmaßen oder des Körpers oder Husten während der Narkose oder während der Operation, Grimassieren oder Saugen am Endotrachealtubus. Siehe Abschnitt 4.4, Flache Narkose.

Prozedurale Kom­plikationen:
Zu den prozeduralen Kom­plikationen zählten u.a. Husten, Tachykardie, Bradykardie, Bewegung und erhöhte Herzfrequenz.

Ausgeprägte Bradykardie:
Nach Markteinführung wurden einzelne Fälle ausgeprägter Bradykardie und Bradykardie mit Herzstillstand innerhalb von Minuten nach der Anwendung von Su­gam­ma­dex be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4).

Wiederauftreten ei­ner neuromuskulären Blockade:
In klinischen Studien mit Patienten, die mit Rocuronium oder Vecuronium behandelt wurden, und die Su­gam­ma­dex in ei­ner für die Tiefe der neuromuskulären Blockade empfohlenen Dosis erhielten (n = 2 022), wurde eine Inzidenz von 0,20% für das Wiederauftreten ei­ner neuromuskulären Blockade be­ob­ach­tet (basierend auf neuromuskulärem Monitoring oder klinischen Anzeichen) (siehe Abschnitt 4.4).

Informationen zu Probanden:
Die Inzidenz von Arzneimit­telüberempfindlichkeitsreaktionen wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Studie untersucht, in der gesunde Probanden bis zu drei Dosen Placebo (n = 76), Su­gam­ma­dex 4 mg/kg (n = 151) oder Su­gam­ma­dex 16 mg/kg (n = 148) erhielten. Die Berichte über den Verdacht ei­ner Überempfindlichkeit wurden durch ein verblindetes Gremium beurteilt. Die Inzidenz bestätigter Überempfindlichkeit lag unter Placebo bei 1,3%, unter Su­gam­ma­dex 4 mg/kg bei 6,6% und unter Su­gam­ma­dex 16 mg/kg bei 9,5%. Es gab keine Berichte über Anaphylaxien nach Gabe von Placebo oder Su­gam­ma­dex 4 mg/kg. Es gab einen einzigen bestätigten Fall von Anaphylaxie nach Gabe der ersten Dosis Su­gam­ma­dex 16 mg/kg (Inzidenz 0,7%). Es gab keinen Hinweis auf eine erhöhte Häufigkeit oder einen höheren Schweregrad von Überempfindlichkeit nach wiederholter Gabe von Su­gam­ma­dex.
In ei­ner früheren Studie mit ähnlichem Design traten drei bestätigte Anaphylaxiefälle auf – alle unter Su­gam­ma­dex 16 mg/kg (Inzidenz 2,0%).
In den gepoolten Daten aus Phase-I-Studien zählten zu den Nebenwirkungen, die als häufig (≥1/100 bis <1/10) oder sehr häufig (≥1/10) eingestuft wurden und bei Personen unter der Be­handlung mit Su­gam­ma­dex häufiger auftraten als unter Placebo: Dys­geusie (10,1%), Kopf­schmerzen (6,7%), Übelkeit (5,6%), Urtikaria (1,7%), Pruritus (1,7%), Schwindelgefühl (1,6%), Erbrechen (1,2%) und Abdominalschmerzen (1,0%).

Zusätzliche Angaben zu besonderen Patientengruppen

Pulmonale Patienten:
Nach Markteinführung und in ei­ner speziellen klinischen Studie an Patienten mit pulmonalen Kom­plikationen in der Vorgeschichte wurde über Bronchospasmen als mögliche Nebenwirkung berichtet. Wie bei allen Patienten mit pulmonalen Kom­plikationen in der Vorgeschichte sollte sich der Arzt über das mögliche Auftreten von Bronchospasmen bewusst sein.

Kinder und Jugendliche:
In Studien mit pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren war das Sicherheitsprofil von Su­gam­ma­dex (bis zu 4 mg/kg) weitgehend vergleichbar mit dem bei Erwachsenen be­ob­ach­teten Profil.

Krankhaft übergewichtige Patienten:
In ei­ner eigens angelegten klinischen Studie mit krankhaft übergewichtigen Patienten war das Sicherheitsprofil weitgehend mit dem Profil bei erwachsenen Patienten aus den gepoolten Phase-I-III-Studien vergleichbar (siehe Tabelle 2).

Patienten mit schwerer Allgemei­nerkrankung:
In ei­ner Studie an Patienten, die als American Society of Anesthesiologists (ASA)-Klasse 3 oder 4 eingestuft wurden (Patienten mit schwerer Allgemei­nerkrankung oder Patienten mit schwerer Allgemei­nerkrankung, die eine ständige Lebensbedrohung darstellt), war das Nebenwirkungsprofil bei diesen Patienten der ASA-Klassen 3 und 4 weitgehend mit dem bei erwachsenen Patienten aus den gepoolten Phase-I-III-Studien vergleichbar (siehe Tabelle 2). Siehe Abschnitt 5.1.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

In klinischen Studien wurde ein Fall ei­ner versehentlichen Überdosierung mit 40 mg/kg ohne signifikante Nebenwirkungen berichtet. In ei­ner hu­manen Verträglichkeitsstudie wurden Dosierungen von bis zu 96 mg/kg verabreicht. Es wurden weder dosis­ab­hängige noch schwerwiegende Nebenwirkungen be­ob­ach­tet.
Su­gam­ma­dex kann durch Hämodialyse mit ei­nem High-Flux-Filter eliminiert werden, aber nicht mit ei­nem Low-Flux-Filter. Klinischen Studien zufolge kann die Plasmakon­zentration von Su­gam­ma­dex durch eine 3- bis 6-stündige Dialysesitzung um bis zu 70% gesenkt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Alle übrigen therapeutischen Mittel, Antidote
ATC-Code: V03AB35

Wirkmechanismus:
Su­gam­ma­dex ist ein mo­di­fi­zier­tes Gam­ma-Cyclodextrin, bei dem es sich um eine selektiv Relaxanz-bindende Substanz handelt. Es bildet mit den neuromuskulär blo­ckie­ren­den Sub­stan­zen Rocuronium oder Vecuronium im Plasma einen Kom­plex, wodurch die Men­ge der für die Bindung an den nikotinergen Re­zep­tor­en in der neuromuskulären Endplatte zur Verfügung stehenden neuromuskulär blo­ckie­ren­den Substanz re­du­ziert wird. Dies führt zu ei­ner Aufhebung der Rocuronium- oder Vecuronium-induzierten Blockade.

Pharmakodynamische Wirkungen:
In Dosis-Wirkungsstudien wurde Su­gam­ma­dex in Dosierungen von 0,5 mg/kg bis 16 mg/kg zur Aufhebung ei­ner Rocuronium-induzierten Blockade (0,6, 0,9, 1,0 und 1,2 mg/kg Ro­cu­ro­nium­bro­mid mit und ohne Erhaltungsdosis) und ei­ner Vecuronium-induzierten Blockade (0,1 mg/kg Ve­cu­ro­ni­um­bro­mid mit und ohne Erhaltungsdosis) zu ver­schie­de­nen Zeitpunkten/Tiefen der Blockade eingesetzt. In diesen Studien konnte eine eindeutige Dosis-Wirkungsbeziehung be­ob­ach­tet werden.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit:
Su­gam­ma­dex kann zu ver­schie­de­nen Zeitpunkten nach der Ver­ab­rei­chung von Rocuronium- oder Ve­cu­ro­ni­um­bro­mid an­ge­wendet werden:

Routinemäßige Aufhebung – tiefe neuromuskuläre Blockade:
In ei­ner pivotalen Studie wurden Patienten randomisiert der Rocuronium- oder Vecuronium-Grup­pe zugeteilt. Nach der letzten Dosis von Rocuronium oder Vecuronium wurde bei 1 - 2 PTC in ran­do­mi­sier­ter Form 4 mg/kg Su­gam­ma­dex oder 70 Mi­kro­gramm/kg Neostigmin verabreicht. Die Dauer von Beginn der Ver­ab­rei­chung von Su­gam­ma­dex oder Neostigmin bis zur Erholung des T₄/T₁-Verhältnisses auf 0,9 betrug:

Tabelle 3: Dauer (Minuten) von der Ver­ab­rei­chung von Su­gam­ma­dex oder Neostigmin bei tiefer neuromuskulärer Blockade (1 - 2 PTCs) nach Rocuronium oder Vecuronium bis zur Erholung des T₄/T₁-Verhältnisses auf 0,9

Routinemäßige Aufhebung – moderate neuromuskuläre Blockade:
In ei­ner anderen pivotalen Studie wurden Patienten randomisiert der Rocuronium- oder Vecuronium-Grup­pe zugeteilt.
Nach der letzten Dosis von Rocuronium oder Vecuronium wurden bei Wiederauftreten von T₂ in ran­do­mi­sier­ter Form 2 mg/kg Su­gam­ma­dex oder 50 Mi­kro­gramm/kg Neostigmin verabreicht. Die Dauer vom Beginn der Gabe von Su­gam­ma­dex oder Neostigmin bis zur Erholung des T₄/T₁-Verhältnisses auf 0,9 betrug:

Tabelle 4: Dauer (Minuten) von der Gabe von Su­gam­ma­dex oder Neostigmin bei Wiederauftreten von T₂ nach Rocuronium oder Vecuronium bis zur Erholung des T₄/T₁-Verhältnisses auf 0,9

Die Aufhebung der Rocuronium-induzierten neuromuskulären Blockade mit Su­gam­ma­dex wurde mit der Aufhebung ei­ner Ci­sa­tra­cu­rium-induzierten neuromuskulären Blockade mit Neostigmin verglichen. Bei Wiederauftreten von T₂ wurde eine Dosis von 2 mg/kg Su­gam­ma­dex oder 50 Mi­kro­gramm/kg Neostigmin verabreicht.
Su­gam­ma­dex führte zu ei­ner schnelleren Aufhebung der Rocuronium-induzierten neuromuskulären Blockade verglichen mit der Aufhebung der Ci­sa­tra­cu­rium-induzierten neuromuskulären Blockade durch Neostigmin:

Tabelle 5: Dauer (Minuten) von der Ver­ab­rei­chung von Su­gam­ma­dex oder Neostigmin bei Wiederauftreten von T₂ nach Rocuronium oder Ci­sa­tra­cu­rium bis zur Erholung des T₄/T₁-Verhältnisses auf 0,9

Für die sofortige Aufhebung:
Es wurde die Erholungsdauer ei­ner Succinylcho­lin-induzierten neuromuskulären Blockade (1 mg/kg) mit der Su­gam­ma­dex-induzierten Erholung (16 mg/kg, nach 3 Minuten) aus ei­ner Rocuronium-induzierten neuromuskulären Blockade (1,2 mg/kg) verglichen.

Tabelle 6: Dauer (Minuten) von der Ver­ab­rei­chung von Rocuronium und Su­gam­ma­dex oder Succinylcho­lin bis zur Erholung auf einen T₁-Wert von 10%

Eine Auswertung gepoolter Daten hat die folgenden Erholungszeiten bei Gabe von 16 mg/kg Su­gam­ma­dex nach 1,2 mg/kg Rocuronium ergeben:

Tabelle 7: Dauer (Minuten) von der Ver­ab­rei­chung von Su­gam­ma­dex 3 Minuten nach Rocuronium bis zur Erholung des T₄/T₁-Verhältnisses auf 0,9, 0,8 oder 0,7

Eingeschränkte Nierenfunktion:
In zwei offenen Studien wurden Wirk­samkeit und Sicherheit von Su­gam­ma­dex bei Patienten mit und ohne schwere Einschränkung der Nierenfunktion verglichen, die einen operativen Eingriff hatten. In ei­ner Studie wurde Su­gam­ma­dex nach ei­ner Rocuronium-induzierten Blockade bei 1 - 2 PTC (4 mg/kg; n = 68) verabreicht, in der anderen Studie wurde Su­gam­ma­dex mit Wiedererlangung von T₂ (2 mg/kg; n = 30) gegeben. Die Erholung nach Blockade dauerte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung geringfügig länger als bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung. In diesen Studien gab es bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung keine Berichte über eine neuromuskuläre Restblockade oder ein Wiederauftreten ei­ner neuromuskulären Blockade.

Krankhaft übergewichtige Patienten:
Eine Studie mit 188 Patienten, die als krankhaft übergewichtig diagnostiziert waren, untersuchte die Zeit bis zur Erholung aus moderater oder tiefer, durch Rocuronium oder Vecuronium induzierter neuromuskulärer Blockade. Die Patienten erhielten ent­sprechend der Tiefe der Blockade 2 mg/kg oder 4 mg/kg Su­gam­ma­dex, randomisiert dop­pel­blind entweder gemäß tatsächlichem oder idealisiertem Körpergewicht dosiert. Über die Tiefe der Blockade und die neuromuskulär blo­ckierende Substanz gepoolt, war die mediane Zeit bis zur Erholung auf ein Train-of-four-(TOF)-Verhältnis ≥0,9 bei Patienten, bei denen nach tatsächlichem Körpergewicht dosiert wurde (1,8 Minuten), statistisch signifikant (p <0,0001) kürzer als bei Patienten, bei denen nach idealisiertem Körpergewicht dosiert wurde (3,3 Minuten).

Patienten mit schwerer Allgemei­nerkrankung:
Eine Studie mit 331 Patienten, die als ASA-Klasse 3 oder 4 eingestuft wurden, untersuchte die Inzidenz von behandlungsbedingten Arrhythmien (Sinusbradykardie, Sinustachykardie oder andere Herzrhythmusstörungen) nach Ver­ab­rei­chung von Su­gam­ma­dex.
Bei Patienten, die Su­gam­ma­dex (2 mg/kg, 4 mg/kg oder 16 mg/kg) erhielten, war die Inzidenz behandlungsbedingter Arrhythmien weitgehend mit dem bei Neostigmin (50 μg/kg bis zu 5 mg Maximaldosis) + Glycopyrrolat (10 μg/kg bis zu 1 mg Maximaldosis) vergleichbar. Das Nebenwirkungsprofil bei Patienten der ASA-Klassen 3 und 4 war weitgehend mit dem bei erwachsenen Patienten aus den gepoolten Phase-I-III-Studien vergleichbar. Daher ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Siehe Abschnitt 4.8.

Kinder und Jugendliche:
Eine Studie mit 288 Patienten im Alter von 2 bis <17 Jahren untersuchte die Sicherheit und Wirk­samkeit von Su­gam­ma­dex im Vergleich zu Neostigmin als Mittel zur Aufhebung ei­ner, durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten, neuromuskulären Blockade. Die Erholung aus ei­ner moderaten Blockade auf ein Train-of-four-(TOF)-Verhältnis ≥0,9 war bei der Grup­pe mit Su­gam­ma­dex 2 mg/kg signifikant schneller als bei der Grup­pe mit Neostigmin (geometrisches Mittel von 1,6 Minuten bei Su­gam­ma­dex 2 mg/kg und 7,5 Minuten bei Neostigmin; Verhältnis der geometrischen Mittel 0,22; 95% Konfidenzintervall 0,16 - 0,32; p <0,0001). Su­gam­ma­dex 4 mg/kg erreichte die Aufhebung ei­ner tiefen Blockade mit ei­nem geometrischen Mittel von 2,0 Minuten, vergleichbar mit den Ergebnissen bei Erwachsenen. Diese Effekte waren über alle be­ob­ach­teten Altersklassen (2 bis <6; 6 bis < 12; 12 bis <17 Jahre) sowie für Rocuronium und Vecuronium konsistent. Siehe Abschnitt 4.2.

Die pharmakokinetischen Parameter von Su­gam­ma­dex wurden anhand der Gesamtsumme der Kon­zen­tra­tio­nen von nicht im Kom­plex ge­bun­denem und im Kom­plex ge­bun­denem Su­gam­ma­dex berechnet. Es wird angenommen, dass die pharmakokinetischen Parameter wie Clearance und Verteilungsvolumen für nicht im Kom­plex ge­bun­denes und im Kom­plex ge­bun­denes Su­gam­ma­dex bei anästhesierten Patienten identisch sind.

Verteilung:
Das ermit­telte Steady-State-Verteilungsvolumen von Su­gam­ma­dex beträgt bei erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion et­wa 11 bis 14 Liter (basierend auf konventioneller, nicht kompartimentierter pharmakokinetischer Analyse). In-vitro-Studien mit menschlichem Plasma und Vollblut von Männern zeigten, dass weder Su­gam­ma­dex noch der Kom­plex aus Su­gam­ma­dex und Rocuronium an Plas­ma­pro­tei­ne oder Ery­thro­zy­ten bindet.
Su­gam­ma­dex besitzt bei Ver­ab­rei­chung als i.v. Bo­lus in Dosierungen von 1 bis 16 mg/kg eine lineare Kinetik.

Biotransformation:
In präklinischen und klinischen Studien wurde nur die renale Exkretion der unveränderten Substanz als Eliminationsweg festgestellt; Metaboliten von Su­gam­ma­dex wurden nicht be­ob­ach­tet.

Elimination:
Die Eliminations-Halbwertszeit (t_1/2) von Su­gam­ma­dex beträgt bei anästhesierten erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion et­wa 2 Stunden und die geschätzte Plasma-Clearance et­wa 88 ml/min. Eine Men­genbilanzstudie zeigte, dass >90% der Dosis innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden wird. 96% der Dosis wird über den Urin ausgeschieden, davon mindestens 95% unverändert. Über die Fäzes oder die Ausatemluft wurden weni­ger als 0,02% der Dosis ausgeschieden. Die Ver­ab­rei­chung von Su­gam­ma­dex an gesunde Probanden ergab eine erhöhte renale Elimination des komplexierten Rocuroniums.

Spezielle Patientengruppen:

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und ältere Patienten:
In ei­ner Pharmakokinetikstudie, in der Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit Patienten mit normaler Nierenfunktion verglichen wurden, waren die Plasma-Kon­zen­tra­tio­nen von Su­gam­ma­dex in der ersten Stunde nach Ver­ab­rei­chung vergleichbar; danach sank die Kon­zen­tra­tion bei der Kontrollgruppe schneller ab. Die Su­gam­ma­dex-Gesamtexposition war verlängert, was bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung zu ei­ner 17‑fach höheren Exposition führte. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind geringe Kon­zen­tra­tio­nen von Su­gam­ma­dex noch mindestens 48 Stunden nach Ver­ab­rei­chung nachweisbar.
In ei­ner zweiten Studie wurden Patienten mit mäßig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit normaler Nierenfunktion verglichen; dabei kam es mit fortschreitender Nierenfunktionseinschränkung zu ei­ner zunehmenden Verringerung der Clearance von Su­gam­ma­dex und zu ei­ner zunehmenden Verlängerung der t_1/2. Die Exposition war bei Teilnehmern mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion 2‑fach und mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion 5‑fach erhöht. Die Kon­zen­tra­tio­nen von Su­gam­ma­dex lagen bei Teilnehmern mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion sieben Tage nach Gabe unter der Nachweisgrenze.

Tabelle 8: Eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter für Su­gam­ma­dex nach Altersgruppe und Nierenfunktionsstatus ist im Folgenden dargestellt:

*CV = Variationskoeffizient – Coefficient of Variation (%)

Geschlecht:
Es wurden keine geschlechtsspezifischen Unterschiede festgestellt.

Ethnische Herkunft:
In ei­ner Studie mit gesunden japanischen und kaukasischen Probanden wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter be­ob­ach­tet. Begrenzte Daten lassen nicht auf Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter von Schwar­zen Men­schen oder Afroamerikanern schließen.

Körpergewicht:
Eine Populations-Pharmakokinetik-Analyse mit Erwachsenen und älteren Patienten zeigte keinen klinisch relevanten Zusammenhang zwischen der Clearance, dem Verteilungsvolumen und dem Körpergewicht.

Übergewicht:
In ei­ner Studie mit krankhaft übergewichtigen Patienten, wurden 2 mg/kg und 4 mg/kg Su­gam­ma­dex entweder gemäß tatsächlichem (n = 76) oder idealisiertem Körpergewicht (n = 74) dosiert. Die Su­gam­ma­dex-Exposition stieg nach Gabe gemäß tatsächlichem oder idealisiertem Körpergewicht in dosis­abhängiger, linearer Weise. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter zwischen krankhaft übergewichtigen Patienten und der Allgemeinbevölkerung be­ob­ach­tet.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität, lokalen Verträglichkeit oder Blutverträglichkeit lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.
Su­gam­ma­dex wird bei den in präklinischen Studien untersuchten Spezies rasch eliminiert, allerdings wurden Rückstände in den Knochen und Zähnen heranwachsender Ratten gefunden. Präklinische Untersuchungen an jungen erwachsenen und vollentwickelten Ratten zeigen, dass Su­gam­ma­dex die Zahnfarbe oder die Knochenqualität sowie deren Struktur oder Stoffwechsel nicht nachteilig beeinflusst. Su­gam­ma­dex hat keine Wirkung auf die Frakturheilung oder die Knochenneubildung.

Salz­säu­re 3,7% (zur pH-Wert-Einstellung) und/oder
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Wert-Einstellung)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Es wurde über physikalische Inkompatibilität mit Ve­ra­pa­mil, On­dan­se­tron und Ra­ni­ti­din berichtet.

36 monates
Nach Anbruch und Verdünnung wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zu­be­reitung für 48 Stunden bei 2°C bis 25°C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die ver­dünnte Zu­be­reitung sofort verwendet werden.

Nicht über 30 C lagern.
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

2 ml oder 5 ml In­jektionslösung in Durchstechflaschen aus Typ-I-Glas, verschlossen mit ei­nem Chlorbu­tylgummi-Stopfen und ei­ner Alu­mi­ni­um-Bördelkappe mit Abziehverschluss.

Packungsgrößen:
1 oder 10 Durchstechflaschen mit 2 ml In­jektionslösung
2 oder 10 Durchstechflaschen mit 5 ml In­jektionslösung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

RISVEDEX^®kann in den intravenösen Anschluss ei­ner laufenden Infusion mit den folgenden Infusionslösungen injiziert werden: Na­tri­um­chlo­rid 9 mg/ml (0,9 %), Glu­co­se 50 mg/ml (5 %), Na­tri­um­chlo­rid 4,5 mg/ml (0,45 %) und Glu­co­se 25 mg/ml (2,5 %), Ringer-Laktat-Lö­sung, Ringer-Lö­sung, Glu­co­se 50 mg/ml (5 %) in Na­tri­um­chlo­rid 9 mg/ml (0,9 %).

Der Infusionsschlauch soll zwischen der Gabe von RISVEDEX^® und der von anderen Arzneimit­teln aus­reichend gespült werden (z. B. mit Na­tri­um­chlo­rid 9 mg/ml (0,9 %)).

Anwendung bei pä­di­atrischen Patienten
Bei pä­di­atrischen Patienten kann RISVEDEX^®mit Na­tri­um­chlo­rid 9 mg/ml (0,9%) auf 10 mg/ml ver­dünnt werden (siehe Abschnitt 6.3).

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.