Aforbe® 200 Mikrogramm/6 Mikrogramm pro Sprühstoß Druckgasinhalation, Lösung

Aforbe ist angezeigt für die regelmäßige Be­handlung von Asthma, bei der die Anwendung ei­nes Kombinationsproduktes (aus inhalativem Kor­ti­ko­ste­roid und langwirksamem Beta‑2-Agonisten) angezeigt ist:

• Patienten, die mit inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und inhalativen schnellwirksamen Beta‑2-Agonisten zur „bedarfsweisen“ Inhalation nicht aus­reichend eingestellt sind

• Patienten, die mit inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und langwirksamen Beta‑2-Agonisten in Kombination bereits aus­reichend eingestellt sind.

Aforbe wird bei Erwachsenen an­ge­wendet.

Dosierung

Aforbe ist nicht zur einleitenden Be­handlung von Asthma bestimmt. Die Dosierung der Einzelkomponenten von Aforbe erfolgt individuell, und sie sollte dem Schweregrad der Er­krankung angepasst werden. Dies sollte nicht nur zu Beginn der Be­handlung mit Kombinationspräparaten beachtet werden, sondern auch bei Dosis­an­pas­sun­gen. Wenn ein Patient Dosiskombinationen benötigt, die nicht mit dem Kombinationspräparat zur Verfügung stehen, sollten Beta‑2-Agonisten und/oder Kor­ti­ko­ste­ro­i­de in geeigneten Dosierungen und in separaten Inhalatoren verordnet werden.

Das in Aforbe enthaltene Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat zeichnet sich durch eine extrafeine Partikelgrößenverteilung aus, die zu ei­ner stärkeren Wirkung führt als Formulierungen von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat, die keine extrafeine Partikelgrößenverteilung aufweisen (100 Mi­kro­gramm Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat der extrafeinen Formulierung in Aforbe ent­sprechen 250 Mi­kro­gramm Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat ei­ner nicht extrafeinen Formulierung). Die tägliche Dosis an Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat, die mit Aforbe verabreicht wird, sollte daher nied­ri­ger sein als die tägliche Dosis an Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat, die durch eine nicht-extrafeine Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-Formulierung verabreicht wird.

Dies sollte berücksichtigt werden, wenn ein Patient von ei­ner nicht extrafeinen Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-Formulierung auf Aforbe umgestellt wird. Die Dosis an Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat sollte nied­ri­ger sein und ent­sprechend auf die individuellen Bedürfnisse des Patienten eingestellt werden.

Empfohlene Dosierung für Erwachsene ab 18 Jahren

Zweimal täglich zwei Inhalationen.

Die maximale Tagesdosis beträgt vier Inhalationen.

Aforbe 200/6 sollte nur als Erhaltungstherapie an­ge­wendet werden. Für eine Erhaltungs‑ und Bedarfstherapie ist eine nied­ri­gere Stär­ke.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren separaten schnellwirksamen Bronchodilatator für eine Notfallanwendung jederzeit griffbereit zu haben.

Die Patienten sollten regelmäßig von ei­nem Arzt untersucht werden, sodass die optimale Dosierung von Aforbe gewahrt bleibt und nur auf ärztlichen Rat hin geändert wird. Die Dosierung sollte auf die nied­rigste Dosis eingestellt werden, mit der eine effektive Kontrolle der Symptome erreicht wird. In Fällen, in denen die Kontrolle der Symptomatik mit der nied­rigsten empfohlenen Dosisstärke erreicht wird, könnte der nächste Schritt darin be­stehen, ein inhalatives Kor­ti­ko­ste­roid allein anzuwenden.

Aforbe 200/6 sollte nicht für eine Step-down-Be­handlung an­ge­wendet werden. Dazu kann eine nied­ri­gerdosierte Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-Komponente im glei­chen Inhalator verfügbar sein.

Die Patienten sollten angewiesen werden, Aforbe jeden Tag anzuwenden, auch wenn sie keine Symptome aufweisen.

Ältere Patienten, Patienten mit Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Bei älteren Patienten sind keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich. Für die Anwendung von Aforbe bei Patienten mit Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Aforbe 200/6 darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht an­ge­wendet werden.

Art der Anwendung

Aforbe ist zur Inhalation bestimmt.

Um die korrekte Anwendung des Arzneimit­tels sicherzustellen, sollte ein Arzt oder eine andere me­di­zinische Fachkraft dem Patienten zeigen, wie der Inhalator benutzt wird. Für eine erfolgreiche Be­handlung ist die korrekte Anwendung des Druckgas-Dosierinhalators notwendig. Der Patient ist darauf hinzuweisen, die Gebrauchsinformation sorgfältig durchzulesen und die darin enthaltenen Anweisungen zu befolgen.

Der Aforbe-Inhalator ist mit ei­nem Dosiszähler auf der Vorderseite (Mundstückseite) des Inhalators ausgestattet, der anzeigt, wie viele Dosen noch verfügbar sind. Jedes Mal, wenn der Patient das Behältnis nach unten drückt, wird ein Sprühstoß des Arzneimit­tels freigesetzt und der Dosiszähler zählt um 1 herunter. Das Dosiszählerfenster zeigt jedoch die im Inhalator verbleibenden Sprüh­stö­ße in 20‑er Schritten an (z. B. 120, 100, 80, etc). Außerdem gibt der Dosiszähler bei jedem Sprühstoß ein Klickgeräusch von sich, so dass es eine akustische Rückmeldung über die korrekte Funktion des Zählers gibt. Wenn noch 20 Sprüh­stö­ße übrig sind, zeigt das Display den Wert „20“ auf ei­nem halbro­ten/halbwei­ßen Hintergrund an, was darauf hinweist, dass sich der Inhalt des Behältnisses dem Ende neigt. Wenn 120 Sprüh­stö­ße freigesetzt wurden, zeigt das Display den Wert „0“ auf ro­tem Hintergrund an. Die Anzeige bleibt bei „0“ stehen, und der Indikator gibt kein Klickgeräusch mehr von sich.

Überprüfung des Inhalators

Um eine einwandfreie Funktion des Inhalators sicherzustellen, sollte der Patient vor der ersten Inbetriebnahme des Inhalators drei Aerosolstöße in die Luft abgeben und nach Nichtgebrauch über 14 (oder mehr) Tage sollte der Patient einen Aerosolstoß in die Luft abgeben. Nach der ersten Überprüfung des Inhalators sollte der Dosiszähler 120 anzeigen.

Anwendung des Inhalators

Wenn der Inhalator starker Kälte ausgesetzt war, sollten die Patienten ihn vor der Anwendung für ein paar Minuten mit den Händen wärmen. Sie dürfen niemals Hilfsmit­tel verwenden, um ihn aufzuwärmen.

Wenn möglich, sollten die Patienten die Inhalation in aufrechter Körperhaltung – stehend oder sitzend - durchführen.

1. Die Patienten sollten die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und überprüfen, ob das Mundstück sauber und frei von Schmutz und Staub sowie anderen Fremdkörpern ist.

2. Die Patienten sollten so langsam und tief wie möglich ausatmen.

3. Die Patienten sollten das Behältnis senkrecht mit dem Behälterboden nach oben halten und das Mundstück mit den Lippen umschließen, ohne in das Mundstück zu beißen.

4. Gleichzeitig sollten die Patienten langsam und tief durch den Mund einatmen. Nachdem mit dem Einatmen begonnen wurde, sollten sie auf den oberen Teil des Inhalators drücken, um einen Aerosolstoß freizusetzen.

5. Die Patienten sollten den Atem so lange wie möglich anhalten, anschließend den Inhalator aus dem Mund nehmen und langsam ausatmen. Sie sollten nicht in den Inhalator hinein ausatmen.

Um einen wei­te­ren Aerosolstoß zu inhalieren, sollten die Patienten den Inhalator et­wa eine halbe Minute aufrecht halten und anschließend die Schritte 2 bis 5 wiederholen.

WICHTIG: Die Patienten sollten die Schritte 2 bis 5 nicht zu schnell vornehmen.

Nach der Anwendung sollten die Patienten den Inhalator mit der Schutzkappe verschließen und den Dosiszähler überprüfen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, sich einen neuen Inhalator zu besorgen, wenn der Dosiszähler den Wert „20“ auf ei­nem halbro­ten/halbwei­ßen Hintergrund anzeigt. Dies weist den Patienten darauf hin, dass sich der Inhalt des Behältnisses dem Ende neigt. Sie sollten den Inhalator nicht mehr verwenden, wenn der Dosiszähler den Wert „0“ auf ro­tem Hintergrund anzeigt, da die noch im Behältnis verbleibende Men­ge an Sprüh­stö­ßen nicht mehr aus­reichend sein könnte, um eine vollständige Dosis abzugeben. Sie sollten mit der Verwendung des neuen Inhalators beginnen.

Sollte nach der Inhalation ein Nebel aus dem Inhalator oder seitlich aus dem Mund entweichen, ist die Inhalation ab Schritt 2 zu wiederholen.

Für Patienten mit schwächerem Händedruck kann es leichter sein, den Inhalator mit beiden Händen zu halten. Dazu wird der Inhalator mit beiden Zeigefingern von oben und beiden Daumen von unten gehalten.

Die Patienten sollten nach der Inhalation den Mund mit Was­ser ausspülen, mit Was­ser gurgeln oder die Zähne putzen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Behältnis enthält eine unter Druck stehende Flüs­sig­keit. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, das Behältnis nicht Temperaturen über 50 °C auszusetzen und diesen nicht zu durchbohren.

Reinigung

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, die Anweisungen zur Reinigung des Inhalators in der Gebrauchsinformation sorgfältig durchzulesen. Zur regelmäßigen Reinigung des Inhalators sollten die Patienten die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und die Außen‑ und Innenseite des Mundstücks mit ei­nem tro­ckenen Tuch abwischen. Sie sollten das Behältnis nicht aus dem Inhalator entfernen und kein Was­ser oder andere Flüs­sig­keiten zur Reinigung des Mundstücks verwenden.

Patienten, die Schwierigkeiten haben die Aerosolstöße mit der Einatmung zu synchronisieren, kön­nen den AeroChamber Plus^®-Spacer benutzen. Sie sollten durch ihren Arzt, Apotheker oder das me­di­zinische Fachpersonal in die korrekte Anwendung und Pflege ihres Inhalators und Spacers eingewiesen werden. Ihre Technik sollte überprüft werden, um eine optimale Abgabe des inhalierten Wirk­stof­fes in die Lungen zu gewährleisten. Dies kann der Patient durch die Benutzung des AeroChamber Plus^® erreichen, indem er einen kontinuierlichen langsamen und tiefen Atemzug durch den Spacer unmit­telbar nach dem Auslösen macht.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Aforbe sollte unter Vorsichtsmaßnahmen (ggf. Überwachung) bei Patienten mit den folgenden Er­krankungen an­ge­wendet werden: Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, insbesondere AV‑Block III. Gra­des und Ta­chy­ar­rhyth­mien, idiopathische subvalvuläre Aortenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, ischämische Herzkrankheit, schwere Herzinsuffizienz, schwere ar­te­ri­elle Hypertonie und Aneurysma.

Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit bekannter oder mit Verdacht auf Verlängerung des QTc‑Intervalls (QTc > 0,44 Sekunden), arz­nei­mit­tel­in­duziert oder erblich bedingt. Formoterol selbst kann eine Verlängerung des QTc‑Intervalls hervorrufen.

Aforbe ist außerdem bei Patienten mit Thyreotoxikose, Diabetes mellitus, Phäochromozytom und unbehandelter Hypokaliämie mit Vorsicht anzuwenden.

Eine Be­handlung mit Beta‑2-Agonisten kann eine potenziell schwere Hypokaliämie hervorrufen. Bei schwerem Asthma ist besondere Vorsicht geboten, da diese Wirkung durch Hypoxie verstärkt werden kann. Eine Hypokaliämie kann auch durch eine be­glei­ten­de Be­handlung mit anderen Arzneimit­teln verstärkt werden, die eine Hypokaliämie auslösen kön­nen, et­wa Xanthinderivate, Steroide und Diuretika (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist auch bei Patienten mit instabilem Asthma geboten, wenn verschiedene Bronchodilatatoren als „Notfallmedikation“ an­ge­wendet werden. Bei betroffenen Patienten wird eine Überwachung des Serumkaliumspiegels empfohlen.

Durch die Inhalation von Formoterol kann der Blutglukosespiegel ansteigen. Daher sollte der Blutglukosespiegel bei Patienten mit Diabetes engmaschig überwacht werden.

Wenn eine Allgemeinanästhesie unter Anwendung von halogenierten Anästhetika geplant ist, sollte darauf geachtet werden, dass Aforbe aufgrund des Risikos kardialer Herzarrhythmien mindestens 12 Stunden vor Einleitung der Anästhesie nicht mehr an­ge­wendet wird.

Aforbe sollte bei Patienten mit aktiver oder nicht aktiver Lungentuberkulose, Mykosen und viralen Infektionen der Atemwege mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Es wird empfohlen, die Be­handlung mit Aforbe nicht abrupt zu beenden.

Wenn Patienten die Be­handlung als wirkungslos empfinden, ist eine Rücksprache mit dem behandelnden Arzt notwendig. Ein zunehmender Gebrauch von Bronchodilatatoren als Notfallmedikation lässt auf eine Verschlechterung der Grund­erkrankung schließen und erfordert ein Überdenken der Asthmatherapie. Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Krankheitskontrolle bei Asthma ist potenziell lebensbedrohlich, und der Patient sollte dringend von ei­nem Arzt untersucht werden. Die Notwendigkeit ei­ner Therapieintensivierung mit inhalativen oder oralen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den sollte erwogen werden oder die Be­handlung mit Antibiotika, falls eine Infektion vermutet wird.

Eine Therapie mit Aforbe darf nicht während ei­ner Exazerbation begonnen werden, oder wenn sich das Asthma signifikant verschlechtert oder akut verschlimmert. Während der Be­handlung mit Aforbe kön­nen schwere asthma-assoziierte unerwünschte Er­eignisse und Exazerbationen auftreten. Patienten sollten dann aufgefordert werden, die Be­handlung fortzusetzen, jedoch ärztlichen Rat einzuholen, wenn keine Kontrolle der Asthmasymptome zu erreichen ist oder sich diese nach Therapiebeginn mit Aforbe verschlimmern.

Es kann ein paradoxer Bron­cho­spas­mus ausgelöst werden, der sich unmit­telbar nach der Inhalation durch stärkere pfeifende Atemgeräusche oder Kurzatmigkeit äußert. Diese Symptome sollten sofort mit ei­nem schnellwirksamen inhalativen Bronchodilatator behandelt werden. Aforbe sollte umgehend abgesetzt, der Patient neu beurteilt und gegebenenfalls eine andere Therapie eingeleitet werden.

Aforbe darf nicht als Initialtherapie zur Asthmabehandlung eingesetzt werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie ihren schnellwirksamen Bronchodilatator zur Be­handlung ei­nes aku­ten Asthmaanfalls jederzeit griffbereit haben.

Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, Aforbe wie verordnet täglich anzuwenden, auch wenn sie keine Symptome haben.

Sobald eine Kontrolle der Asthmasymptome erreicht ist, sollte erwogen werden, die Dosierung von Aforbe schrittweise zu reduzieren. Es ist wichtig, die Patienten regelmäßig nach der Dosisreduktion zu untersuchen. Es sollte die nied­rigste wirksame Dosis von Aforbe eingesetzt werden. Es kann eine geringere Stär­ke verfügbar sein (siehe Abschnitt 4.2).

Inhalativ anzuwendende Kor­ti­ko­ste­ro­i­de kön­nen systemische Nebenwirkungen verursachen, insbesondere wenn hohe Dosen über längere Zeiträume gegeben werden. Solche Reaktionen treten bei inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den deutlich seltener auf als bei oraler Kor­ti­ko­ste­roidgabe. Mögliche systemische Wirkungen sind: Cushing-Syn­drom, cushingoide Erscheinungen, Nebennierenrindensuppression, verringerte Knochenmineraldichte, Wachstumsverzögerungen bei Kindern und Jugendlichen, Katarakt und Glaukom und seltener, eine Reihe von Auswirkungen auf die Psyche oder das Verhalten, einschließlich psy­cho­mo­to­ri­scher Hyperaktivität, Schlaf­stö­run­gen, Angstzustände, De­pression oder Aggressivität (vor allem bei Kindern).

Deshalb ist es wichtig, dass der Patient regelmäßig überprüft, und die Dosis des inhalativen Kor­ti­ko­ste­roids auf die nied­rigste Dosis re­du­ziert wird, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas aufrechterhalten werden kann.

Die pharmakokinetischen Daten zur einmaligen Dosierung (siehe Abschnitt 5.2) haben gezeigt, dass die Anwendung von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat mit dem AeroChamber Plus^®-Spacer im Vergleich zum Standardinhalator die systemische Gesamtverfügbarkeit von Formoterol nicht erhöht, und die systemische Verfügbarkeit von Beclometason‑17-monopro­pio­nat senkt. Dabei gibt es einen Anstieg von unverändertem Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat, das von den Lungen aus in den Blutkreislauf gelangt. Da jedoch die systemische Gesamtverfügbarkeit von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und sei­nem aktiven Metaboliten gleichbleibt, ist das Risiko systemischer Wirkungen bei Anwendung von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat mit dem genannten Spacer nicht erhöht.

Die Be­handlung von Patienten mit hohen Dosen inhalativer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de über längere Zeit kann zu ei­ner Nebennierenrindensuppression bis zur aku­ten adrenalen Krise führen. Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren, die hö­he­re Dosen von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat einnehmen/inhalieren als empfohlen, sind dem Risiko besonders ausgesetzt. Situationen, die möglicherweise eine aku­te Nebennierenrindeninsuffizienz auslösen könnten, sind beispielsweise Traumata, Operationen, Infektionen oder eine rasche Dosisreduzierung. Die Symptome sind in der Regel unspezifisch, wie z. B. Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopf­schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Be­wusst­seinseinschränkungen, Hypo­gly­kä­mie und Krampfanfälle. Die zusätzliche Gabe von systemischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den sollte während Stresssituationen oder im Rahmen ei­ner geplanten Operation in Erwägung gezogen werden.

Wenn es einen Anhaltspunkt dafür gibt, dass die Nebennierenrindenfunktion durch eine frühere systemische Kor­ti­ko­ste­roid­therapie eingeschränkt ist, sollten Patienten nur mit Vorsicht auf Aforbe umgestellt werden.

Bei Patienten, die von oralen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den auf eine Inhalationstherapie umgestellt werden, kann das Risiko ei­ner eingeschränkten Funktion der Nebennierenrinde über einen längeren Zeitraum be­stehen bleiben. Für Patienten, die in der Vorgeschichte eine hochdosierte Kor­ti­ko­ste­roidgabe als Notfallmedikation benötigt haben oder eine längere Be­handlung mit hohen Dosen inhalativer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de hatten, kann ebenfalls ein Risiko be­stehen. Eine mögliche eingeschränkte Funktion der Nebennierenrinde sollte vor allem während Stresssituationen, wie bei Notfällen oder bei ei­ner anstehenden Operation, bedacht und eine ange­mes­sene Be­handlung mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den in Erwägung gezogen werden. Ein erhöhtes Risiko ei­ner Nebennierenrindenfunktionsstörung kann die Hinzuziehung ei­nes Spe­zialisten vor geplanten operativen Eingriffen erfordern.

Um das Risiko ei­ner oropharyngealen Pilz­in­fektion zu minimieren, sollten Patienten dazu angehalten werden, nach Inhalation der vorgeschriebenen Dosis den Mund mit Was­ser auszuspülen, mit Was­ser zu gurgeln oder die Zähne zu putzen.

Aforbe enthält eine geringe Al­ko­holmenge (Etha­nol), 9 mg pro Sprühstoß. Die Men­ge Etha­nol pro Sprühstoß ent­spricht weni­ger als 1 ml Bier oder 1 ml Wein. Die geringe Al­ko­holmenge in Aforbe hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Sehstörung

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den kön­nen Seh­stö­run­gen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Seh­stö­run­gen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Er­krankungen, wie z. B. zen­tra­le seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de gemeldet wurden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat wird über Es­te­ra­sen sehr rasch verstoffwechselt. Beclometason ist weni­ger abhängig vom CYP3A-Metabolismus als einige andere Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, und Wechselwirkungen sind im Allgemeinen unwahrscheinlich. Die Möglichkeit systemischer Wirkungen bei der gleichzeitigen Anwendung starker CYP3A-In­hi­bi­toren (z. B. Ri­to­na­vir, Co­bi­cis­tat) kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, weshalb bei der Anwendung solcher Mittel Vorsicht geboten ist und eine ent­sprechende Überwachung empfohlen wird.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Beta-Adrenorezeptorenblocker kön­nen die Wirkung von Formoterol abschwächen oder hemmen. Aforbe darf daher nicht zusammen mit Beta-Ad­re­no­re­zep­to­ren­blo­ckern (einschließlich Augentropfen) an­ge­wendet werden, sofern dies nicht zwingend erforderlich ist.

Andererseits kann die gleichzeitige Anwendung von anderen beta-adrenergen Arzneimit­teln einen potenziell additiven Effekt haben. Deswegen ist bei gleichzeitiger Ve­rordnung von Theo­phyl­lin oder anderen beta-adrenergen Arzneimit­teln zusammen mit Formoterol Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Be­handlung mit Chinidin, Disopyramid, Pro­cainamid, Phenothiazinen, Antihistaminika, Mo­no­amin­oxi­da­sehemmern und trizyklischen Antidepressiva kann das QTc‑Intervall verlängern und das Risiko für ven­trikuläre Arrhythmien erhöhen.

Zusätzlich kön­nen L‑Dopa, L‑Thyroxin, Oxy­to­cin und Al­ko­hol die kardiale Toleranz ge­genüber Beta‑2-Sympathomimetika beeinträchtigen.

Die gleichzeitige Be­handlung mit Mo­no­amin­oxi­da­sehemmern, einschließlich Wirk­stof­fen mit ähnlichen Eigenschaften, wie Furazolidon und Pro­car­ba­zin, kann hypertensive Reaktionen verstärken.

Ein erhöhtes Arrhythmierisiko be­steht bei Patienten, die gleichzeitig mit Anästhetika behandelt werden, die halogenierte Koh­len­was­ser­stof­fe enthalten.

Die gleichzeitige Be­handlung mit Xanthinderivaten, Steroiden oder Diuretika kann eine mögliche hypokalämische Wirkung von Beta‑2-Agonisten verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die mit Di­gi­ta­lisglykosiden behandelt werden, kann eine gegebenenfalls auftretende Hypokaliämie die Anfälligkeit für Arrhythmien erhöhen.

Aforbe enthält eine geringe Men­ge an Etha­nol. Es be­steht ein theoretisches Potenzial für Wechselwirkungen bei besonders empfindlichen Patienten, die Di­sulfi­ram oder Me­tro­ni­da­zol einnehmen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu Men­schen vor. In Tierversuchen bei Ratten ging das Vorliegen von hohen Dosen an Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat in der Kombination mit verminderter weiblicher Fertilität und mit Embryotoxizität einher (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Es liegen keine Er­fahrungen oder Nachweise für die Sicherheit zur Anwendung des Treibgases HFA‑134a während der Schwangerschaft oder Stillzeit vor. In Tierversuchsstudien mit HFA‑134a hinsichtlich der reproduktiven Funktion und der em­bryofe­talen Entwicklung konnten keine klinisch relevanten negativen Effekte festgestellt werden.

Es liegen keine relevanten klinischen Daten für die Anwendung von Aforbe bei schwangeren Frauen vor. In tierexperimentellen Studien, in denen eine Kombination von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol an­ge­wendet wurde, gab es Hinweise auf reproduktionstoxikologische Effekte nach hoher systemischer Exposition (siehe Abschnitt 5.3). Wegen der Wehen hemmenden Wirkung von Beta‑2-Sympathomimetika ist eine Anwendung kurz vor der Entbindung besonders sorgfältig abzuwägen. Formoterol sollte für die Anwendung während der Schwangerschaft und besonders am Ende der Schwangerschaft oder während der Wehen nicht empfohlen werden, es sei denn, es gibt keine andere etablierte (sicherere) Alterna­ti­ve.

Aforbe sollte während der Schwangerschaft nur dann an­ge­wendet werden, wenn der erwartete Nutzen die po­ten­ziellen Risiken übersteigt.

Stillzeit

Es liegen keine relevanten klinischen Daten für die Anwendung von Aforbe während der Stillzeit beim Men­schen vor. Obwohl keine tierexperimentellen Befunde vorliegen, ist es ange­mes­sen anzunehmen, dass Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat wie andere Kor­ti­ko­ste­ro­i­de in die Muttermilch sezerniert wird.

Es ist zwar nicht bekannt, ob Formoterol beim Men­schen in die Muttermilch übergeht, es wurde aber in der Milch von lak­tie­ren­den Tieren nachgewiesen.

Die Anwendung von Aforbe bei stillenden Frauen sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen die po­ten­ziellen Risiken übersteigt.

Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Aforbe-Therapie unterbrochen/unterlassen werden soll, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen ist.

Es ist unwahrscheinlich, dass Aforbe die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Da Aforbe Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat-Di­hy­drat enthält, können die für diese Sub­stan­zen bekannten Nebenwirkungen in gleicher Art und Weise auftreten. Es gibt keine Hinweise auf zusätzliche Nebenwirkungen nach gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung der beiden Sub­stan­zen.

Nebenwirkungen, die mit der Anwendung von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol als fixe Kombination (Aforbe) oder als Einzelsubstanzen in Verbindung gebracht werden, sind im Folgenden aufgeführt, geordnet nach Sys­tem­or­gan­klas­sen. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), ge­le­gentlich ((≥1/1.000 bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (≤1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die häufigen und ge­le­gentlichen Nebenwirkungen wurden aus den Daten klinischer Studien von Patienten mit Asthma und COPD ab­ge­lei­tet.

Wie bei anderen Inhalationstherapien können paradoxe Bronchospasmen auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Formoterol

Unter den be­ob­ach­teten Nebenwirkungen treten typischerweise folgende im Zusammenhang mit Formoterol auf:

• Hypokaliämie, Kopf­schmerzen, Tremor, Herzklopfen, Husten, Muskelspasmen und Verlängerung des QTc‑Intervalls.

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat

Nebenwirkungen, die typischerweise in Verbindung mit Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat auftreten, sind:

• orale Pilz­in­fek­tio­nen, orale Can­di­damykose, Dys­pho­nie, Rachenreizung.

Dys­pho­nie und Can­di­damykose können durch Gurgeln oder Spülen mit Was­ser oder durch Zähneputzen nach Anwendung des Produktes gemindert werden. Eine symptomatische Can­di­damykose kann mit topischen Antimykotika behandelt werden, während die Be­handlung mit Aforbe fortgesetzt wird.

Systemische Effekte bei inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den (z. B. Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat) können vor allem dann auftreten, wenn sie in hohen Dosen über lange Zeit an­ge­wendet werden. Dazu können zählen: Nebennierenrindensuppression, verringerte Knochenmineraldichte, Wachstumsverzögerungen bei Kindern und Jugendlichen, Katarakt und Glaukom (siehe Abschnitt 4.4).

Überempfindlichkeitsreaktionen wie Haut­aus­schlag, Urtikaria, Pruritus, Ery­them, Ödem der Augen, des Gesichts, der Lippen und des Rachens können ebenfalls auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D‑53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei Asthmapatienten wurden bis zu zwölf kumulative Inhalationen von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat 100/6 µg (Gesamt: Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat 1.200 Mi­kro­gramm, Formoterol 72 Mi­kro­gramm) untersucht. Die kumulativen Be­handlungen verursachten keine abnorme Wirkung auf die Vitalparameter und es wurden weder schwerwiegende noch schwere unerwünschte Reaktionen be­ob­ach­tet.

Exzessive Dosen Formoterol kön­nen die folgenden für beta‑2-adrenerge Agonisten typischen Effekte hervorrufen: Übelkeit, Erbrechen, Kopf­schmerzen, Tremor, Schläfrigkeit, Palpitationen, Tachykardie, ven­trikuläre Arrhythmien, Verlängerung des QTc‑Intervalls, metabolische Azidose, Hypokaliämie, Hyper­gly­kä­mie.

Im Falle ei­ner Überdosierung von Formoterol ist eine supportive und symptomatische Be­handlung angezeigt. Bei schweren Fällen ist eine Kran­ken­haus­ein­wei­sung anzuraten. Die Anwendung von kardioselek­ti­ven Beta-Ad­re­no­re­zep­to­ren­blo­ckern kann in Betracht gezogen werden, jedoch nur mit ex­tre­mer Vorsicht, da die Anwendung von Beta-Ad­re­no­re­zep­to­ren­blo­ckern Bronchospasmen hervorrufen kann. Der Serumkaliumspiegel sollte überwacht werden.

Die aku­te Inhalation von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat in hö­he­ren als den empfohlenen Dosierungen kann zu ei­ner vorübergehenden Nebennierenrindensuppression führen. Notfallmaßnahmen sind nicht erforderlich, da sich die Nebennierenrindenfunktion innerhalb weni­ger Tage nor­ma­li­siert, was anhand von Plasmakortisolspiegelmessungen gezeigt werden konnte. Bei diesen Patienten ist die Be­handlung mit ei­ner Dosierung fortzusetzen, die eine aus­reichende Kontrolle der Asthmasymptome gewährleistet.

Chronische Überdosierung mit inhalativem Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat: Risiko der Nebennierenrindensuppression (siehe Abschnitt 4.4). Gegebenenfalls ist eine Überwachung der Nebennierenfunktionsreserve erforderlich. Die Be­handlung sollte mit ei­ner zur Asthmakontrolle aus­rei­chen­den Dosis weitergeführt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel bei obstruktiven Atem­wegs­er­krankungen: Inhalative Sympathomimetika. Sympathomimetika in Kombination mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder anderen Mitteln, exkl. Anticho­linergika
ATC‑Code: R03 AK08

Wirkungsmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Aforbe enthält Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol. Diese beiden Wirkstoffe haben unterschiedliche Wirkmechanismen. Wie bei anderen Kombinationen von inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und Beta‑2-Agonisten kommt es zu ei­ner additiven Wirkung hinsichtlich der Reduzierung der Asthmaanfälle.

Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat

Das Kor­ti­ko­ste­roid Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosierungen eine entzündungshemmende Wirkung in der Lunge. Hieraus resultiert eine Abnahme der Asthmasymptome und ‑anfälle mit weni­ger Nebenwirkungen als bei ei­ner systemischen Kor­ti­ko­ste­roid­therapie.

Formoterol

Formoterol ist ein selektiver beta‑2-adrenerger Agonist, der bei Patienten mit reversibler Obstruktion der Atemwege eine Erschlaffung der glatten Bronchialmuskulatur bewirkt. Die bronchodilatatorische Wirkung setzt rasch innerhalb von 1 bis 3 Minuten nach Inhalation ein, und hat nach Gabe ei­ner Einzeldosis eine durchschnittliche Wirkdauer von 12 Stunden.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

In klinischen Studien bei Erwachsenen führte der Zusatz von Formoterol zu Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat zu ei­ner Verbesserung der Asthmasymptome und der Lungenfunktion sowie zu ei­ner Reduktion der Exazerbationen.

In ei­ner 24‑wöchigen Studie war die Wirkung von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat 100/6 HFA auf die Lungenfunktion mindestens ent­sprechend der Wirkung ei­ner freien Kombination von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol und stärker als die von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat alleine.

Die Wirkung von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat 200/6 HFA, zweimal 2 Sprüh­stö­ße pro Tag, wurde im Rahmen ei­ner 12‑wöchigen Zulassungsstudie evaluiert. Dabei wurde die Wirkung auf die Lungenfunktion mit ei­ner Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-Mo­notherapie bei Asthmapatienten verglichen, die mit ihrer bisherigen Be­handlung nicht adäquat kontrolliert wurden (inhalative Kor­ti­ko­ste­ro­i­de [ICS] im hohen Dosisbereich oder ei­ner Kombination aus ei­nem ICS im mittleren Dosisbereich und ei­nem Beta‑2-Agonisten). Die Studie demonstrierte die Überlegenheit von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat 200/6 HFA ge­genüber BDP‑HFA im Hinblick auf die Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert beim morgendlichen Prä-Dosis-PEF (bereinigte mittlere Differenz 18,53 L).

In ei­ner 24‑wöchigen Zulassungsstudie war das Sicherheitsprofil von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat 200/6 HFA, zweimal 2 Sprüh­stö­ße pro Tag, vergleichbar mit ei­ner fixen Kombination (Flu­ti­ca­son/Sal­me­te­rol 500/50, zweimal 1 Sprühstoß pro Tag). Nach ei­ner 6‑monatigen Be­handlung wurden bei Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat 200/6 HFA auf der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden (HPA)-Achse keine klinisch relevanten Effekte be­ob­ach­tet. Die Studie zeigte, dass sowohl Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat 200/6 µg als auch die zugelassene fixe Dosiskombination der Mo­notherapie mit nicht extrafei­nem Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat (2.000 Mi­kro­gramm/Tag) im Hinblick auf Veränderung des Prä-Dosis-FEV₁ und des prozentualen An­teils symptomfreier Tage nicht überlegen war.

Die systemische Exposition der beiden Wirkstoffe Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol in der fixen Kombination wurde in ei­ner klinischen Studie mit den jeweiligen Einzelkomponenten verglichen.

In ei­ner pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden wurde die Be­handlung mit ei­ner Einzeldosis von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat als fixer Kombination (4 Aerosolstöße à 100/6 Mi­kro­gramm) oder ei­ner Einzeldosis von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-FCKW (4 Aerosolstöße à 250 Mi­kro­gramm) und Formoterol HFA (4 Aerosolstöße à 6 Mi­kro­gramm) durchgeführt. Die Fläche unter der Kurve (AUC) und die maximale Plasmakon­zentration des aktiven Hauptmetaboliten von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat, Beclometason‑17-monopro­pio­nat, waren nach Gabe der fixen Kombination 35 % und 19 % geringer als mit der nicht extrafeinen Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-FCKW-Formulierung. Hinge­gen war die Resorptionsgeschwindigkeit bei der fixen Kombination höher im Vergleich mit der nicht extrafeinen Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-FCKW-Formulierung allein (0,5 versus 2 Stunden).

Die maximale Plasmakon­zentration von Formoterol war nach Ver­ab­rei­chung der fixen oder der freien Kombination vergleichbar. Die systemische Exposition war nach Ver­ab­rei­chung von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat et­was höher als nach Gabe der freien Kombination.

Es gab keine Hinweise auf pharmakokinetische oder (systemische) pharmakodynamische Wechselwirkungen zwischen Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol.

In ei­ner pharmakokinetischen Studie mit Ak­tiv­koh­leblockade wurde mit gesunden Probanden nachgewiesen, dass sich die Bioverfügbarkeit von Beclometason‑17-monopro­pio­nat in der Lunge in der Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat 200/6‑Formulierung bezüglich der Wirkstärke von 100/6 nur für den AUC‑Bereich proportional zur Dosis verhält (mittleres Verhältnis zwischen der systemischen Bioverfügbarkeit in der 200/6‑Formulierung und in der 100/6‑Stär­ke ent­sprach 91,63 [90 % Konfidenzintervall: 83,79; 100,20]). Für For­mo­te­rol­fu­ma­rat ent­sprach das mittlere Verhältnis zwischen der systemischen Bioverfügbarkeit in der 200/6‑Formulierung und der Stär­ke 100/6 ei­nem Wert von 86,15 (90 % Konfidenzintervall: 75,94; 97,74).

In ei­ner anderen pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden ohne Ak­tiv­koh­leblockade wurde nachgewiesen, dass sich die systemische Bioverfügbarkeit von Beclometason‑17-monopro­pio­nat in der Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat 200/6‑Formulierung bezüglich der Stär­ke 100/6 proportional zur Dosis verhält (mittleres Verhältnis zwischen der systemischen Bioverfügbarkeit in der 200/6‑Formulierung und in der Stär­ke 100/6 ent­sprach 89,2 [90 % Konfidenzintervall: 79,8; 99,7]). Die systemische Gesamtverfügbarkeit von For­mo­te­rol­fu­ma­rat war unverändert (mittleres Verhältnis zwischen der systemischen Bioverfügbarkeit in der 200/6‑Formulierung und der Stär­ke 100/6 ent­sprach 102,2 [90 % Konfidenzintervall: 90,4; 115,5]).

Die Anwendung von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat 200/6 mit dem AeroChamber Plus-Spacer erhöhte die Zufuhr von Beclometason‑17-monopro­pio­nat, dem aktiven Metaboliten von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol bei gesunden Probanden in die Lunge um 25 % und 32 %, während die systemische Gesamtverfügbarkeit für Beclometason‑17-monopro­pio­nat (um 17 %) und für Formoterol (um 17 %) geringfügig re­du­ziert und für unverändertes Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat (um 54 %) erhöht war.

Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat

Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat ist eine Arzneimit­telvorstufe (Prodrug) mit schwacher Bindungsaffinität für den Glukokortikoid-Rezeptor und wird über Es­te­ra­se-En­zy­me zum aktiven Metaboliten Beclometason‑17-monopro­pio­nat hy­dro­ly­siert. Dieser Metabolit hat im Vergleich zu der Arzneimit­telvorstufe (Prodrug) Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat eine stärkere topische entzündungshemmende Wirkung.

Resorption, Verteilung und Biotransformation

Inhaliertes Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat wird rasch über die Lunge resorbiert. Vor der Resorption findet eine weitgehende Umwandlung zu sei­nem aktiven Metaboliten Beclometason‑17-monopro­pio­nat statt, und zwar durch Es­te­ra­se-En­zy­me, die in den meisten Ge­we­ben vorkommen. Die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten resultiert aus der Deposition in der Lunge (36 %) und aus der gas­tro­in­tes­ti­na­len Resorption des verschluckten Dosisanteils. Die Bioverfügbarkeit von verschlucktem Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat ist vernachlässigbar gering, allerdings resultiert präsystemische Umwandlung zu Beclometason‑17-monopro­pio­nat darin, dass 41 % der Dosis als aktiver Metabolit resorbiert wird.

Die systemische Exposition zeigt einen ungefähr linearen Anstieg parallel zu steigenden inhalierten Dosierungen.

Die absolute Bioverfügbarkeit nach Inhalation beträgt et­wa 2 % und 62 % der nominalen Dosis für unverändertes Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat bzw. Beclometason‑17-monopro­pio­nat.

Nach intravenöser Gabe ist die Verteilung von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und sei­nem aktiven Metaboliten durch eine hohe Plasma-Clearance (150 und 120 L/Stunde) bei klei­nem Verteilungsvolumen im Steady-State für Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat (20 Liter) und größeren Ge­we­beverteilung für den aktiven Metaboliten (424 Liter) charakterisiert.

Die Plas­ma­pro­teinbindung liegt im moderat hohen Bereich.

Elimination

Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat wird haupt­säch­lich mit den Fäzes in Form von polaren Metaboliten ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und seinen Metaboliten ist vernachlässigbar gering. Die ter­mi­na­len Eliminationshalbwertszeiten betragen 0,5 Stunden und 2,7 Stunden für Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat bzw. Beclometason‑17-monopro­pio­nat.

Besondere Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Le­berinsuffizienz wurde nicht untersucht. Da Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat jedoch sehr rasch über Es­te­ra­se-En­zy­me, die sich in der Darmflüs­sigkeit, dem Serum, den Lungen und der Le­ber befinden, zu den stärker polaren Produkten Beclometason‑21-monopro­pio­nat, Beclometason‑17-monopro­pio­nat und Beclometason abgebaut wird, ist durch eine beeinträchtigte Le­berfunktion keine Veränderung der Pharmakokinetik und des Sicherheitsprofils von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat zu erwarten.

Weder Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat noch seine Stoffwechselprodukte konnten im Urin nachgewiesen werden. Daher ist bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen nicht mit ei­ner erhöhten systemischen Exposition zu rechnen.

Formoterol

Resorption und Verteilung

Nach Inhalation wird Formoterol sowohl von der Lunge als auch vom Gastroin­tes­ti­naltrakt rasch resorbiert. Der An­teil ei­ner inhalierten Dosis, der nach Anwendung ei­nes Dosieraerosols geschluckt wird, beträgt zwischen 60 % und 90 %. Min­des­tens 65 % ei­ner verschluckten Formoteroldosis werden vom Gastroin­tes­ti­naltrakt resorbiert. Maximale Plasmakon­zentrationen des unveränderten Wirk­stoffs werden innerhalb von ei­ner halben bis ei­ner Stunde nach oraler Gabe erreicht. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Formoterol beträgt 61‑64 %, wobei 34 % an Al­bu­min ge­bun­den sind. Eine Sättigung der Bindung innerhalb des Kon­zen­tra­tionsbereichs therapeutischer Dosen trat nicht auf. Die Eliminationshalbwertszeit nach oraler Ver­ab­rei­chung beträgt 2‑3 Stunden. Nach Inhalation von 12 bis 96 Mi­kro­gramm For­mo­te­rol­fu­ma­rat zeigt die Resorption von Formoterol einen linearen Verlauf.

Biotransformation

Formoterol wird überwiegend durch die direkte Konjugation an der phenolischen Hy­dro­xylgruppe metabolisiert. Das Glukuronsäurekonjugat ist nicht aktiv. Der zweite Hauptabbauweg ist die O‑Deme­thylierung mit nachfol­gen­der Kopplung an der phenolischen 2'‑Hy­dro­xylgruppe. Die Cytochrom‑P450-Isoenzyme CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 sind an der O‑Deme­thylierung von Formoterol beteiligt. Die Le­ber scheint der Hauptabbauort zu sein. In therapeutisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen hemmt Formoterol nicht die CYP450‑En­zy­me.

Elimination

Die Ausscheidung von Formoterol im Urin nach einmaliger Inhalation mit ei­nem Tro­cken­pul­verinhalator nahm linear im Dosisbereich 12‑96 µg zu. Durchschnittlich wurden 8 % und 25 % der Dosis unverändert bzw. als Gesamtformoterol ausgeschieden. Berechnet aufgrund der Plasmakon­zentrationen, die nach Inhalation ei­ner Einzeldosis von 120 µg bei 12 gesunden Probanden ge­mes­sen wurden, wurde die mittlere ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von 10 Stunden bestimmt. Die (R,R)‑ und (S,S)‑Enantiomere machten et­wa 40 % und 60 % des unverändert im Urin ausgeschiedenen Wirk­stoffs aus. Der relative An­teil der beiden Enantiomere blieb über den untersuchten Dosisbereich konstant. Nach Mehrfachgabe gab es keinen Hinweis auf eine relative Kumulation des einen Enantiomers im Verhältnis zum anderen Enantiomer.

Nach oraler Gabe (40 bis 80 µg) wurden bei gesunden Probanden 6 % bis 10 % der Dosis im Urin als unveränderte Substanz gefunden. Bis zu 8 % der Dosis wurde als Glukuronid wiedergefunden. Insgesamt 67 % ei­ner oralen Dosis Formoterol werden im Urin (haupt­säch­lich als Metaboliten) ausgeschieden, der Rest in den Fäzes. Die renale Clearance von Formoterol beträgt 150 ml/min.

Besondere Patientengruppen

Le­ber‑/Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Formoterol bei Patienten mit Le­ber‑ oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht. Da Formoterol vorrangig über die Le­ber verstoffwechselt wird, ist bei Patienten mit schwerer Le­berzirrhose eine erhöhte Exposition zu erwarten.

In toxikologischen Tierstudien mit einzeln oder gleichzeitig an­ge­wendetem Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol wurden vor allem übersteigerte pharmakologische Effekte be­ob­ach­tet. Sie hängen mit der immunsuppressiven Ak­ti­vi­tät von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und den bekannten kardiovaskulären Effekten von Formoterol zusammen, die sich haupt­säch­lich bei Hunden zeigen. Nach der Ver­ab­rei­chung der Kombination wurde weder eine erhöhte Toxizität be­ob­ach­tet noch traten unerwartete Ergebnisse auf.

In Studien zur Reproduktionstoxikologie bei Ratten traten dosis­ab­hängige Effekte auf. Die Kombinationsbehandlung war mit re­du­zierter Fruchtbarkeit bei weib­li­chen Tieren sowie em­bryofe­taler Toxizität verbunden. Es ist bekannt, dass Kor­ti­ko­ste­ro­i­de in hohen Dosierungen bei trächtigen Tieren zu Abnormitäten bei der fe­talen Entwicklung einschließlich Gaumenspalte und intrauteriner Wachstumsverzögerung führen. Es ist wahrscheinlich, dass die mit der Kombination Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/Formoterol be­ob­ach­teten Wirkungen auf Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat zurückzuführen waren. Diese Wirkungen waren nur bei hoher systemischer Exposition ge­genüber dem aktiven Metaboliten Beclometason‑17-monopro­pio­nat zu beobachten (das 200‑Fache der erwarteten Plasmaspiegel bei den Patienten). Außerdem wurde in Tierstudien eine Verlängerung der Trächtigkeit und des Geburtsvor­gangs be­ob­ach­tet, was auf die bekannte, die Wehen hemmende Wirkung von Beta‑2-Sympathomimetika zurückzuführen ist. Diese Wirkungen waren bereits sichtbar, wenn die Plasmaformoterolspiegel des Muttertiers unter den bei mit Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat behandelten Patienten zu erwartenden Werten lagen.

Genotoxizitätsstudien, die mit ei­ner Kombination aus Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Fomoterol durchgeführt wurden, deuten nicht auf ein mutagenes Potenzial hin. Mit der vorliegenden Kombination wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt. Die Daten, die für die einzelnen Be­stand­tei­le aus Tierstudien vorliegen, weisen jedoch nicht auf ein mögliches Kanzerogenitätsrisiko beim Men­schen hin.

Präklinische Daten zum FCKW‑freien Treibmit­tel HFA‑134a lassen keine besondere Gefahr für den Men­schen erkennen, basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktionstoxizität.

Etha­nol
Was­ser für In­jektionszwe­cke
Ma­lein­säu­re
Nor­flu­ran (HFA‑134a)

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit vor der Abgabe: 21 Monate
Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen: 3 Monate

Einzelpackung mit 120 Dosen

Bis zur Abgabe an den Patienten
Aufrechtstehend im Kühlschrank lagern (2 °C‑8 °C). Nicht länger als 18 Monate.

Nach Abgabe
Nicht über 25 °C lagern. Nicht länger als 3 Monate.

Doppelpackung mit je­weils 120 Dosen

Bis zur Abgabe an den Patienten
Aufrechtstehend im Kühlschrank lagern (2 °C‑8 °C). Nicht länger als 18 Monate.

Nach Abgabe
Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass beide Behältnisse bis zur Verwendung aufrechtstehend im Kühlschrank (2 °C‑8 °C) gelagert werden sollten.
Sobald ein Behältnis aus dem Kühlschrank genommen und zur Be­handlung geöffnet wurde, kann es bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) aufbewahrt und für maximal 3 Monate oder bis zu dem auf dem Karton und Etikett angegebenen Verfalldatum verwendet werden, je nachdem, was zuerst eintritt.

Das Behältnis enthält eine unter Druck stehende Flüs­sig­keit. Nicht Temperaturen über 50 °C aussetzen. Behältnis nicht durchbohren.

Die Formulierung ist in ei­nem mit Fluorkohlenstoff-Poly­mer­isation (FCP) behandelten Alu­mi­ni­umbehältnis enthalten, verschlossen mit ei­nem Dosierventil. Das Behältnis wird in einen wei­ßen Kunststoffinhalator mit grü­ner Staubkappe eingesetzt. Der Inhalator ist mit ei­ner integrierten Dosisanzeige ausgestattet, die jede Betätigung genau zählt und jede 20. Betätigung anzeigt.

Packungsgröße

Einzelpackung: 1 Druckbehältnis, das 120 Aerosolstöße ermöglicht, ent­sprechend 11,8 g Inhalationslösung.

Doppelpackung: 2 Druckbehältnisse, welche je­weils 120 Aerosolstöße ermöglichen, ent­sprechend 11,8 g Inhalationslösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Für Apotheken
Bitte schreiben Sie das Datum der Abgabe an den Patienten auf die Packung.
Es ist darauf zu achten, dass zwischen Abgabedatum und aufgedrucktem Verfalldatum ein Zeitraum von mindestens 3 Monaten liegt.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.