Ceftriaxon Viatris 2 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Cef­tri­a­xon Viatris wird an­ge­wendet zur Be­handlung der nachfolgend genannten Infektionen bei Erwachsenen und Kindern, einschließlich Neugeborenen (ab der Geburt):

• bakterielle Meningitis

• ambulant erworbene Pneumonie

• im Krankenhaus erworbene Pneumonie

• Infektionen im Bauchraum

• komplizierte Harn­wegs­in­fek­tio­nen (einschließlich Pyelonephritis)

• Infektionen der Knochen und Gelenke

• komplizierte Infektionen der Haut und des Weichgewebes

• Syphilis

• bakterielle Endokarditis

Cef­tri­a­xon Viatris kann an­ge­wendet werden:

• zur Be­handlung aku­ter Exazerbationen ei­ner chronisch obstruktiven Lungenerkrankung bei Erwachsenen.

• zur Be­handlung ei­ner disseminierten Lyme-Borreliose (Früh- und Spätstadium [II + III]) bei Erwachsenen und Kindern einschließlich Neugeborenen ab ei­nem Alter von 15 Tagen.

• zur prä­ope­ra­tiven Infektionsprophylaxe bei Operationen.

• zur Be­handlung neu­tro­penischer Patienten mit Fieber bei Verdacht auf bakteriell bedingte Infektion.

• zur Be­handlung von Patienten mit Bakteriämie, die in Zusammenhang mit ei­ner der oben genannten Infektionen auftritt oder bei der dieser Verdacht be­steht.

Cef­tri­a­xon Viatris sollte zusammen mit anderen Antibiotika an­ge­wendet werden, wann immer das mögliche Erregerspektrum nicht von sei­nem Anwendungsbereich abgedeckt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Offizielle Richtlinien für den sachgemäßen Gebrauch von Antibiotika sollten berücksichtigt werden.

Dosierung

Die Dosis hängt vom Schweregrad, der Emp­find­lichkeit, der Lo­ka­li­sa­tion und der Art der Infektion sowie vom Alter und der Le­ber- und Nierenfunktion des Patienten ab.

Die in den nachfolgenden Tabellen empfohlenen Dosen sind allgemein empfohlene Dosen in den jeweiligen Indikationen. Bei besonders schweren Fällen sollten Dosierungen im oberen Bereich des empfohlenen Dosierungsberei­ches berücksichtigt werden.

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre (≥ 50 kg)

* Bei dokumentierter Bakteriämie sollten Dosen im oberen Bereich des empfohlenen Dosierungsberei­ches berücksichtigt werden.
** Bei Dosen von mehr als 2 g täglich kann die Anwendung zweimal täglich (12-stündig) in Erwägung gezogen werden.

Anwendungsgebiete für Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre (≥ 50 kg) mit besonderen Dosierungsempfehlungen:

• Präoperative Infektionsprophylaxe bei Operationen
  2 g als Einzelgabe vor der Operation

• Syphilis
  Die allgemein empfohlene Dosis liegt bei 500 mg bis 1 g einmal täglich, Erhöhung auf 2 g einmal täglich bei Neurosyphilis für 10-14 Tage. Die Dosierungsempfehlungen bei Syphilis, einschließlich Neurosyphilis, basieren auf begrenzten Daten. Nationale oder lokale Leitlinien sollten beachtet werden.

• Disseminierte Lyme-Borreliose (Früh-[II] und Spätstadium [III])
  2 g einmal täglich für 14–21 Tage. Die Empfehlungen zur Be­hand­lungs­dauer sind unterschiedlich und nationale oder lokale Leitlinien sollten beachtet werden.

Kinder und Jugendliche

Neugeborene, Säuglinge und Kinder im Alter von 15 Tagen bis 12 Jahren (< 50 kg)

Kinder mit ei­nem Körpergewicht von 50 kg und mehr erhalten einmal täglich die für Erwachsene übliche Dosierung.

* Bei dokumentierter Bakteriämie sollten Dosen im oberen Bereich des empfohlenen Dosierungsberei­ches berücksichtigt werden.
** Bei Dosen von mehr als 2 g täglich kann die Anwendung zweimal täglich (12-stündig) in Erwägung gezogen werden.

Anwendungsgebiete für Neugeborene, Säuglinge und Kinder im Alter von 15 Tagen bis 12 Jahren (< 50 kg) mit besonderen Dosierungsempfehlungen:

• Präoperative Infektionsprophylaxe bei Operationen
  50 – 80 mg/kg als präoperative Einzeldosis

• Syphilis
  Die allgemein empfohlene Dosis liegt bei 75 – 100 mg/kg (max. 4 g) einmal täglich für 10 – 14 Tage. Die Dosierungsempfehlungen bei Syphilis, einschließlich Neurosyphilis, basieren auf sehr begrenzten Daten. Nationale oder lokale Leitlinien sollten beachtet werden.

• Disseminierte Lyme-Borreliose (Früh-[II] und Spätstadium [III])
  50 – 80 mg/kg einmal täglich für 14 – 21 Tage. Die Empfehlungen zur Be­hand­lungs­dauer sind unterschiedlich und nationale oder lokale Leitlinien sollten beachtet werden.

Neugeborene 0–14 Tage
Cef­tri­a­xon ist bei Frühgeborenen bis zu ei­nem postmenstruellen Alter von 41 Wochen (Gestationsalter plus chronologisches Alter) kon­tra­in­di­ziert.

* Bei dokumentierter Bakteriämie sollten Dosen im oberen Bereich des empfohlenen Dosierungsberei­ches berücksichtigt werden.

Eine Maximaldosis von 50 mg/kg täglich sollte nicht überschritten werden.

Anwendungsgebiete für Neugeborene im Alter von 0–14 Tagen mit besonderen Dosierungsempfehlungen:

• Präoperative Infektionsprophylaxe bei Operationen
  20 – 50 mg/kg als Einzeldosis vor der Operation.

• Syphilis
  Die allgemein empfohlene Dosis liegt bei 50 mg/kg einmal täglich für 10– 14 Tage. Die Dosierungsempfehlungen bei Syphilis, einschließlich Neurosyphilis, basieren auf sehr begrenzten Daten. Nationale oder lokale Leitlinien sollten beachtet werden.

Dauer der Anwendung
Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Krankheitsverlauf. Wie bei Antibiotikabehandlungen im Allgemeinen sollte die Gabe von Cef­tri­a­xon noch 48 – 72 Stunden, nachdem der Patient kein Fieber mehr hat oder die Eradikation der Bak­te­rien nachgewiesen ist, fortgeführt werden.

Ältere Patienten
Die für Erwachsene empfohlenen Dosierungen bedürfen im Fall von geriatrischen Patienten kei­ner Anpassung, wenn die Nieren- und Le­berfunktionen zufriedenstellend sind.

Patienten mit Le­berfunktionsstörung
Die vorliegenden Daten lassen keine Notwendigkeit für eine Dosis­an­pas­sung bei leichter oder mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung erkennen, solange die Nierenfunktion nicht beeinträchtigt ist.

Es liegen keine Daten aus Studien bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung be­steht keine Notwendigkeit, die Dosierung von Cef­tri­a­xon herabzusetzen, solange die Le­berfunktion nicht beeinträchtigt ist. Jedoch darf in Fällen von präter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance < 10 ml/min) die Tagesdosis von Cef­tri­a­xon 2 g nicht überschritten werden.

Bei Dialysepatienten ist im Anschluss an die Dialyse keine zusätzliche Gabe erforderlich. Cef­tri­a­xon wird nicht durch Peritoneal- oder Hämodialyse entfernt. Eine engmaschige klinische Überwachung der Sicherheit und Wirk­samkeit wird empfohlen.

Patienten mit schwerer Nieren- und Le­berfunktionsstörung
Bei gleichzeitiger schwerer Nieren- und Le­berinsuffizienz wird eine engmaschige klinische Kontrolle der Sicherheit und Wirk­samkeit empfohlen.

Art der Anwendung:
Die Anwendung von Cef­tri­a­xon kann als intravenöse Infusion über mindestens 30 Minuten erfolgen (bevorzugte Art der Anwendung). Bei Säuglingen und Kindern bis zu 12 Jahren sollten intravenöse Dosen von 50 mg/kg und mehr als Infusion an­ge­wendet werden. Bei Neugeborenen sollten intravenöse Dosen über einen Zeitraum von 60 Minuten an­ge­wendet werden, um das po­ten­zielle Risiko ei­ner Bilirubin-Enzephalopathie zu verringern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Dosen über 2 g sollten intravenös an­ge­wendet werden.

Cef­tri­a­xon ist kon­tra­in­di­ziert bei Neugeborenen (≤ 28 Tage), die eine Be­handlung mit intravenösen Cal­cium-haltigen Lösungen, einschließlich Cal­cium-haltiger Dauerinfusionen z. B. im Rahmen der paren­te­ra­len Ernährung, benötigen (oder bei denen zu erwarten ist, dass sie eine solche Be­handlung benötigen werden), weil das Risiko ei­ner Ausfällung von Cal­cium-Cef­tri­a­xon be­steht (siehe Abschnitt 4.3).

Lösungsmit­tel, die Cal­cium enthalten (z. B. Ringer- oder Hartmann-Lösung), dürfen nicht für die Rekonstitution von Cef­tri­a­xon oder für die wei­te­re Verdünnung ei­ner rekonstituierten Durchstechflasche für die intravenöse Anwendung verwendet werden, weil sich Ausfällungen bilden können. Cal­cium-Cef­tri­a­xon-Ausfällungen können sich auch bilden, wenn Cef­tri­a­xon mit Cal­cium-haltigen Lösungen in derselben Infusionsleitung vermischt wird. Cef­tri­a­xon darf daher nicht mit Cal­cium-haltigen Infusionslösungen gemischt oder gleichzeitig verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 6.2).

Als präoperative Infektionsprophylaxe bei Operationen sollte Cef­tri­a­xon 30–90 Minuten vor der Operation an­ge­wendet werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen Cef­tri­a­xon oder ein anderes Cephalosporin
Bekannte schwere Über­emp­find­lich­keit (z. B. ana­phy­laktische Reaktion) ge­gen irgendein Betalaktam-Antibiotikum (Penicilline, Mo­nobaktame und Carbapeneme).

Ge­gen­anzeigen für Cef­tri­a­xon:

• Frühgeborene bis zu ei­nem postmenstruellen Alter von 41 Wochen (Gestationsalter plus chronologisches Alter)*,

• termingerecht entbundene Neugeborene (bis zu ei­nem Alter von 28 Tagen):

  • mit Hyper­bili­rubin­ämie, Gelbsucht oder Hypo­albumin­ämie oder Azidose, weil in diesen Situationen die Bilirubinbindung wahrscheinlich gestört ist*;

  • wenn sie eine intravenöse Cal­cium-Be­handlung oder Cal­cium-haltige intravenöse Lö­sungen benötigen (oder voraussichtlich benötigen werden), wegen der Gefahr der Ausfällung ei­nes Cef­tri­a­xon-Cal­cium-Sal­zes (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 6.2).

* In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Cef­tri­a­xon Bilirubin aus sei­ner Serum-Al­bu­min-Bindung verdrängen kann, was ein mögliches Risiko für eine Bilirubin-Enzephalopathie bei diesen Patienten darstellt.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Wie bei allen Betalaktam-Antibiotika wurden schwerwiegende und mitunter tödlich verlaufende Über­emp­find­lich­keitsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Über­emp­find­lich­keitsreaktionen kön­nen auch zum Kounis-Syn­drom führen, ei­ner schweren allergischen Reaktion, die einen Myo­kard­infarkt zur Folge haben kann (siehe Abschnitt 4.8). Bei Auftreten von schweren Über­emp­find­lich­keitsreaktionen muss die Be­handlung mit Cef­tri­a­xon sofort abgebrochen und geeignete Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden. Vor Beginn ei­ner Be­handlung ist abzuklären, ob der Patient bereits früher einmal schwere Über­emp­find­lich­keitsreaktionen ge­gen Cef­tri­a­xon, andere Cephalosporine oder andere Betalaktam-Antibiotika entwickelt hat. Bei Patienten mit nicht-schwerwiegenden Über­emp­find­lich­keitsreaktionen ge­gen andere Betalaktam-Antibiotika in ihrer Vorgeschichte sollte Cef­tri­a­xon mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Es ist über schwere kutane Nebenwirkungen (Stevens-Johnson-Syn­drom oder Lyell-Syn­drom/toxische epidermale Nekrolyse) und Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS]), welche lebensbedrohlich oder tödlich sein kön­nen, berichtet worden; die Häufigkeit dieser Er­eignisse ist jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkung mit Cal­cium-haltigen Produkten
Es wurden Fälle von tödlich verlaufenden Reaktionen mit Cal­cium-Cef­tri­a­xon-Ausfällungen in den Lungen und Nieren von Frühgeborenen und Neugeborenen, die jünger als 1 Monat waren, beschrieben. In mindestens ei­nem dieser Fälle wurden Cef­tri­a­xon und Cal­cium zu ver­schie­de­nen Zeiten und über unterschiedliche Infusionsleitungen verabreicht. In den zur Verfügung stehenden wissenschaftlichen Daten gibt es keine Meldungen über bestätigte Ausfällungen in den Gefäßen von Patienten außer Neugeborenen, die mit Cef­tri­a­xon- und Cal­cium-haltigen Lö­sungen oder anderen Cal­cium-haltigen Produkten behandelt wurden. In-vitro-Studien belegten, dass bei Neugeborenen das Risiko für eine Ausfällung von Cef­tri­a­xon-Cal­cium im Vergleich zu anderen Altersgruppen erhöht ist.

Bei Patienten aller Altersgruppen darf Cef­tri­a­xon auf keinen Fall mit Cal­cium-haltigen Lö­sungen für die intravenöse Anwendung gemischt oder gleichzeitig verabreicht werden, auch nicht über verschiedene Infusionsleitungen oder über Infusionszugänge an ver­schie­de­nen Stellen des Körpers. Bei Patienten älter als 28 Tage kön­nen Cef­tri­a­xon und Cal­cium-haltige Lö­sungen jedoch nach­ei­nan­der verabreicht werden, wenn Infusionszugänge an ver­schie­de­nen Stellen des Körpers eingesetzt werden oder wenn die Infusionsleitungen zwischen den Infusionen ausgetauscht oder gründlich mit physiologischer Kochsalzlösung gespült werden, um Ausfällungen zu vermeiden. Bei Patienten, die Cal­cium-haltige Dauerinfusionen zur to­talen paren­te­ra­len Ernährung (TPN) erhalten, sollten alterna­ti­ve antibakterielle Be­handlungen erwogen werden, die kein vergleichbares Risiko von Präzipitationen bergen. Wenn die Anwendung von Cef­tri­a­xon bei Patienten mit paren­te­ra­ler Ernährung erforderlich ist, kön­nen die Lö­sungen zur paren­te­ra­len Ernährung (TPN-Lö­sungen) gleichzeitig mit Cef­tri­a­xon verabreicht werden, jedoch nur über verschiedene intravenöse Zugänge an ver­schie­de­nen Stellen des Körpers. Alterna­tiv kann die Infusion der TPN-Lö­sung für die Dauer der Cef­tri­a­xon-Infusion unterbrochen und die Infusionsleitungen zwischen den Lö­sungen gespült werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.8, 5.2 und 6.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Cef­tri­a­xon bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern wurde für die in „Dosierung und Art der Anwendung“ (siehe Abschnitt 4.2) beschriebenen Dosierungen festgestellt. In Studien konnte gezeigt werden, dass Cef­tri­a­xon wie einige andere Cephalosporine Bilirubin von Se­rum­al­bu­min verdrängen kann.

Cef­tri­a­xon ist kon­tra­in­di­ziert bei Neugeborenen und Frühgeborenen, bei denen ein Risiko für eine Bilirubin-Enzephalopathie be­steht (siehe Abschnitt 4.3).

Immunvermit­telte hämolytische An­ämie
Eine immunvermit­telte hämolytische An­ämie wurde bei Patienten be­ob­ach­tet, die Antibiotika der Cephalosporin-Klasse einschließlich Cef­tri­a­xon erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.8). Schwere Fälle ei­ner hämolytischen An­ämie, einschließlich Todesfällen, wurden während der Be­handlung sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern berichtet.

Wenn ein Patient unter Cef­tri­a­xon eine An­ämie entwickelt, sollte die Di­a­gno­se ei­ner mit Cephalosporinen assoziierten An­ämie in Betracht gezogen und Cef­tri­a­xon bis zur Abklärung der Ursache abgesetzt werden.

Langzeitbehandlung
Bei längerer Be­hand­lungs­dauer sollte in regelmäßigen Abständen ein großes Blutbild durchgeführt werden.

Colitis / ver­mehrtes Wachstum von nicht-empfindlichen Mikroor­ganismen
Bei fast allen Antibiotika, einschließlich Cef­tri­a­xon, wurde über Fälle von Antibiotika-assoziierter Colitis und pseu­do­mem­branöser Colitis berichtet, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann. Diese Di­a­gno­se muss daher unbedingt bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen eine Diarrhö während oder im Anschluss an die Anwendung von Cef­tri­a­xon auftritt (siehe Abschnitt 4.8). Ein Abbruch der Be­handlung mit Cef­tri­a­xon und die Einleitung ei­ner spezifisch ge­gen Clos­tri­di­um difficile gerichteten Therapie müssen in Betracht gezogen werden. Arzneimit­tel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht verabreicht werden.

Su­per­in­fek­tio­nen mit nicht-empfindlichen Mikroor­ganismen kön­nen wie auch bei anderen Antibiotika auftreten.

Schwere Nieren- und Le­berinsuffizienz
Bei schwerer Nieren- und Le­berinsuffizienz wird eine engmaschige klinische Kontrolle der Sicherheit und Wirk­samkeit empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Beeinflussung se­rologischer Testmethoden
Die Be­handlung mit Cef­tri­a­xon kann den Coombs-Test beeinträchtigen und zu ei­nem falsch-positiven Ergebnis führen. Cef­tri­a­xon kann auch bei ei­nem Test auf Galaktosämie ein falsch-positives Testergebnis verursachen (siehe Abschnitt 4.8).

Ebenso kön­nen nicht-enzymatische Methoden zur Harnglukosebestimmung ein falsch-positives Resultat ergeben. Die Bestimmung der Harnglukose sollte daher während ei­ner Therapie mit Cef­tri­a­xon enzymatisch erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).

Unter Cef­tri­a­xon kön­nen fälschlicherweise die mit Hil­fe von bestimmten Blutzuckerspiegel-Messgeräten ge­mes­senen Blutzuckerwerte ernied­rigt sein. Bitte beachten Sie die Bedienungsanleitung des jeweiligen Gerätes. Falls erforderlich, sollten alterna­ti­ve Messmethoden verwendet werden.

Antibakterielles Spektrum
Cef­tri­a­xon hat ein begrenztes Spektrum antibakterieller Wirk­samkeit und ist daher bei der Be­handlung eini­ger Arten von Infektionen nicht als Einzelwirkstoff geeignet, es sei denn, der Erreger wurde bereits bestimmt (siehe Abschnitt 4.2). Bei polymikrobiellen Infektionen, an denen vermutlich Cef­tri­a­xon-resistente Erreger beteiligt sind, ist die Ver­ab­rei­chung ei­nes zusätzlichen Antibiotikums in Erwägung zu ziehen.

Gallensteine
Wenn auf Ultraschallaufnahmen Schatten zu sehen sind, ist an die Möglichkeit von Cal­cium-Cef­tri­a­xon-Ausfällungen zu denken. In Ultraschalluntersuchungen der Gallenblase wurden Schatten irrtümlicherweise als Gallensteine gedeutet und häufiger bei Cef­tri­a­xon-Dosen von 1 g und mehr pro Tag be­ob­ach­tet. Besonders bei pä­di­atrischen Patienten ist Vorsicht geboten. Diese Ausfällungen verschwinden nach Absetzen der Cef­tri­a­xon-Therapie. Selten wurden Cal­cium-Cef­tri­a­xon-Ausfällungen mit dem Auftreten von Symptomen verbunden. In symptomatischen Fällen wird eine konservative, nicht chirurgische Be­handlung empfohlen und ein Absetzen von Cef­tri­a­xon ist nach ei­ner spezifischen Nutzen-Risiko-Abschätzung in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8).

Cholestase
Fälle von Pan­krea­ti­tis, möglicherweise durch eine biliäre Obstruktion verursacht, wurden bei Patienten unter Cef­tri­a­xon be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Patienten hatten Risikofak­toren für Gallenstau und Gallen-Sludge, z. B. umfassende Vorbehandlung, schwere Er­krankung und to­tale paren­te­ra­le Ernährung. Eine Rolle als Auslöser oder Kofak­tor für eine mit Cef­tri­a­xon in Zusammenhang stehende Präzipitation in der Galle ist nicht auszuschließen.

Nierensteine
Es wurden Fälle von Nierensteinen, die nach Absetzen von Cef­tri­a­xon reversibel sind (siehe Abschnitt 4.8), beschrieben. In symptomatischen Fällen sollte ein Ultraschall durchgeführt werden. Die Anwendung bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen oder Hypercalciurie sollte nach ei­ner spezifischen Nutzen-Risiko-Abschätzung erwogen werden.

Jarisch-Herxheimer-Reaktion (JHR)
Bei einigen Patienten mit Spirochäteninfektionen kann kurz nach Beginn der Be­handlung mit Cef­tri­a­xon eine Jarisch-Herxheimer-Reaktion (JHR) auftreten. Die JHR hat nor­mal­erweise einen selbstlimitierenden Verlauf oder kann symptomatisch behandelt werden. Bei Auftreten ei­ner der­ar­ti­gen Reaktion soll die Antibiotika-Be­handlung nicht abgebrochen werden.

Enzephalopathie
Unter Anwendung von Cef­tri­a­xon wurden Enzephalopathien berichtet (siehe Abschnitt 4.8), insbesondere bei älteren Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2) oder Störungen des zen­tra­len Nervensystems. Bei Verdacht auf eine durch Cef­tri­a­xon bedingte Enzephalopathie (z. B. vermindertes Bewusstsein, veränderte psychische Verfassung, Myoklonus, Krämpfe) sollte ein Absetzen von Cef­tri­a­xon in Erwägung gezogen werden.

Cef­tri­a­xon Viatris enthält Na­tri­um.
Dieses Arzneimit­tel enthält 166 mg Na­tri­um pro Durchstechflasche, ent­sprechend 8,3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Cal­cium-haltige Lö­sungs­mit­tel (z. B. Ringer- oder Hartmann-Lö­sung), dürfen nicht für die Rekonstitution von Cef­tri­a­xon-Durchstechflaschen oder für die wei­te­re Verdünnung ei­ner rekonstituierten Durchstechflasche für die intravenöse Anwendung verwendet werden, weil sich Ausfällungen bilden kön­nen. Cal­cium-Cef­tri­a­xon-Ausfällungen kön­nen sich auch bilden, wenn Cef­tri­a­xon mit Cal­cium-haltigen Lö­sungen in derselben Infusionsleitung vermischt wird. Cef­tri­a­xon darf nicht gleichzeitig mit Cal­cium-haltigen intravenösen Infusionslösungen, einschließlich Cal­cium-haltiger Dauerinfusionen, wie z. B. im Rahmen der paren­te­ra­len Ernährung, über ein Y-Verbindungsstück verabreicht werden. Jedoch kön­nen bei Patienten mit Ausnahme von Neugeborenen Cef­tri­a­xon und Cal­cium-haltige Lö­sungen nach­ei­nan­der verabreicht werden, wenn die Infusionsleitungen zwischen den Infusionen gründlich mit ei­ner verträglichen Lö­sung gespült werden. In-vitro-Studien mit Plasma von Erwachsenen und Plasma aus dem Nabelschnurblut von Neugeborenen haben ein erhöhtes Risiko der Ausfällung von Cal­cium-Cef­tri­a­xon bei Neugeborenen ergeben (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 und 6.2).

Die gleichzeitige Einnahme oraler Antikoagulanzien kann die anti-Vi­ta­min-K-Wirkung und das Blu­tungs­ri­si­ko erhöhen. Eine engmaschige Überwachung des INR-Wertes (In­ter­na­tio­nal Normalised Ratio) und die ent­sprechende Dosierungsanpassung des Vi­ta­min-K-Antagonisten werden sowohl während als auch nach der Be­handlung mit Cef­tri­a­xon empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Es liegen widersprüchliche Belege bezüglich ei­ner potenziell erhöhten Nierentoxizität von Ami­noglykosiden bei gleichzeitiger Anwendung mit Cephalosporinen vor. Die empfohlene Überwachung der Ami­noglykosid-Kon­zen­tra­tio­nen (und der Nierenfunktion) in der klinischen Praxis sollte in diesen Fällen strikt eingehalten werden.

In ei­ner in-vitro-Studie wurden unter der Kombination von Chlor­am­phe­ni­col und Cef­tri­a­xon antagonistische Wirkungen be­ob­ach­tet. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist nicht bekannt.

Bei Patienten, die mit Cef­tri­a­xon behandelt werden, kann der Coombs-Test zu falsch positiven Ergebnissen führen.

Wie andere Antibiotika kann auch Cef­tri­a­xon bei Tests auf Galaktosämie zu falsch positiven Ergebnissen führen.

Ebenso kön­nen nicht-enzymatische Methoden zur Harn­zu­cker­be­stimmung ein falsch-positives Resultat ergeben. Deshalb ist der Harnzucker unter der Therapie mit Cef­tri­a­xon enzymatisch zu bestimmen.

Bei gleichzeitiger Gabe hoher Dosen von Cef­tri­a­xon und stark wirksamen Diuretika (wie Fu­ro­se­mid) wurde keine Störung der Nierenfunktion be­ob­ach­tet.

Die gleichzeitige Gabe von Pro­be­ne­cid re­du­ziert nicht die Elimination von Cef­tri­a­xon.

Schwangerschaft
Cef­tri­a­xon passiert die Plazentaschranke. Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Cef­tri­a­xon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen hinsichtlich der em­bryonalen, fe­talen, peri- oder postnatalen Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Cef­tri­a­xon sollte Schwangeren, besonders in den ersten drei Monaten, nur verordnet werden, wenn der therapeutische Nutzen die Risiken überwiegt.

Stillzeit
Cef­tri­a­xon wird in geringen Kon­zen­tra­tio­nen in die Muttermilch ausgeschieden, unter therapeutischen Dosen ist jedoch keine Wirkung auf den Säugling zu erwarten. Das Risiko ei­ner Diarrhö oder Pilz­in­fektion der Schleimhäute kann allerdings nicht ausgeschlossen werden. Auch an eine mögliche Sensibilisierung ist zu denken. Daher muss entschieden werden, entweder das Stillen zu unterbrechen oder auf die Cef­tri­a­xon-Therapie zu verzichten bzw. sie abzubrechen, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen sind.

Fertilität:
In Reproduktionsstudien wurden keine Hinweise auf unerwünschte Wirkungen für die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt.

Unter der Be­handlung mit Cef­tri­a­xon kön­nen Nebenwirkungen (z. B. Be­nom­men­heit) auftreten, die einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen haben kön­nen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Die häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen für Cef­tri­a­xon sind Eosinophilie, Leukopenie, Throm­bo­zyto­pe­nie, Diarrhö, Haut­aus­schlag und eine Erhöhung der Le­ber­enzyme.

Die Daten zur Nebenwirkungshäufigkeit von Cef­tri­a­xon wurden in klinischen Studien erhoben.

Den Häufigkeitsangaben liegt folgende Klassifizierung zugrunde:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der vorhandenen Daten nicht abschätzbar).

^a Basierend auf Meldungen nach der Zulassung. Da diese Reaktionen spontan von ei­ner Patientengruppe unbekannter Größe gemeldet wurden, ist es nicht möglich, die Häufigkeit zuverlässig zu schätzen, daher wird sie als unbekannt eingeordnet.
^b Siehe Abschnitt 4.4
^c Üblicherweise reversibel nach Absetzen von Cef­tri­a­xon.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Er­krankungen
Meldungen über Diarrhö nach Anwendung von Cef­tri­a­xon stehen möglicherweise im Zusammenhang mit Clos­tri­di­um difficile. Eine ange­mes­sene Flüssigkeits- und Elek­tro­lytzufuhr sollte eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Cef­tri­a­xon-Cal­cium-Salz-Ausfällung
Selten wurden schwere und in einigen Fällen tödliche Nebenwirkungen bei Frühgeborenen und termingerecht entbundenen Neugeborenen (Alter < 28 Tage) gemeldet, die intravenös mit Cef­tri­a­xon und Cal­cium behandelt wurden. In der Autopsie von Lunge und Nieren wurden Ausfällungen von Cef­tri­a­xon-Cal­cium-Salz festgestellt. Das hohe Ausfällungsrisiko bei Neugeborenen ist durch ihr geringes Blutvolumen und die längere Halbwertszeit von Cef­tri­a­xon im Vergleich mit Erwachsenen bedingt (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, und 5.2).

Es wurden Fälle von Cef­tri­a­xon-Ausfällungen in den Harnwegen berichtet, meistens bei Kindern, die mit hohen Dosen (z. B. ≥ 80 mg/ kg/Tag oder Gesamtdosen von über 10 g) behandelt wurden und noch andere Risikofak­toren aufwiesen (z. B. Dehydrierung oder Bettlägerigkeit). Diese Nebenwirkung kann asymptomatisch oder symptomatisch sein und zu ei­ner Harnleiterobstruktion und postrenalem aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen führen, ist jedoch nor­mal­erweise nach Absetzen von Cef­tri­a­xon reversibel (siehe Abschnitt 4.4).

Ausfällungen von Cef­tri­a­xon-Cal­cium-Salz in der Gallenblase wurden vor allem bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit Dosen über der empfohlenen Standarddosis behandelt wurden. Bei Kindern wurde in prospektiven Studien gezeigt, dass die Inzidenz der Ausfällungen bei intravenöser Ver­ab­rei­chung variabel ist - über 30 % in einigen Studien. Bei langsamer Infusion (20-30 Minuten) scheint die Inzidenz nied­ri­ger zu sein. Die Ausfällungen verlaufen meist asymptomatisch, aber in seltenen Fällen wurden sie von klinischen Symptomen begleitet, wie Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen. In diesen Fällen wird eine symptomatische Be­handlung empfohlen. Nach Absetzen von Cef­tri­a­xon sind die Ausfällungen in der Regel reversibel (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei ei­ner Überdosierung kön­nen Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö auftreten. Cef­tri­a­xon-Kon­zen­tra­tio­nen kön­nen mit­tels Hämodialyse oder Peritonealdialyse nicht gesenkt werden. Es gibt kein spezifisches Antidot. Die Be­handlung ei­ner Überdosierung erfolgt symptomatisch.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antibiotika zur systemischen Anwendung. Cephalosporine der 3. Generation.
ATC-Code: J01DD04

Wirkmechanismus
Cef­tri­a­xon hemmt die Zellwandsynthese nach Bindung an Penicillin-bindende Pro­te­ine (PBPs). Hieraus resultiert eine Unterbrechung der Zellwand-(Peptidoglykan-)Biosynthese, die zur Lyse und damit zum Tod der Bak­te­rienzelle führt.

Resistenz
Die bakterielle Resistenz ge­gen Cef­tri­a­xon kann auf ei­nem oder mehreren der folgenden Mechanismen beruhen:

• Hy­drolyse durch Betalaktamasen, einschließlich Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (ESBL; extended-spectrum beta-lactamases), Carbapenemasen und AmpC-En­zy­men, die bei bestimmten aeroben Gram-negativen Bak­te­rienspezies induziert oder stabil dereprimiert werden können.

• verminderte Affinität von Penicillin-bindenden Pro­te­inen für Cef­tri­a­xon.

• Impermeabilität der äußeren Mem­bran in Gram-negativen Mikroor­ganismen.

• bakterielle Efflux-Pumpen.

Grenzwerte bei Emp­find­lichkeitstests
Vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) wurden die folgenden Grenzwerte der minimalen Hemmkon­zentration (MHK) festgelegt:

^a Emp­find­lichkeit ab­ge­lei­tet von der Cefoxitin-Emp­find­lichkeit
^b Die Emp­find­lichkeit Methicillin-sensibler Staphylokokken sollte als „empfindlich bei erhöhter Exposition(I)“ gemeldet werden.
^c Die Emp­find­lichkeit wird aus der Ben­zyl­pe­ni­cil­lin-Emp­find­lichkeit ab­ge­lei­tet.
^d Isolate mit Cef­tri­a­xon-MHK-Werten über dem Emp­find­lichkeitsgrenzwert sind selten, wobei der Test beim Auftreten solcher Isolate wiederholt und das Isolat bei ei­ner Bestätigung des Ergebnisses an ein Referenzlabor geschickt werden muss.

Klinische Wirk­samkeit ge­gen spezifische Erreger
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren; deshalb sind – insbesondere für die Be­handlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Gegebenenfalls sollten Fachleute hinzugezogen werden, wenn zumindest bei einigen Arten von Infektionen aufgrund der örtlichen Resistenzsituation nicht sicher von ei­ner Wirk­samkeit von Cef­tri­a­xon ausgegangen werden kann.

^£ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind ge­gen Cef­tri­a­xon resistent.
⁺ Resistenzraten > 50 % in mindestens ei­ner Region.
^% ESBL-produzierende Stämme sind immer resistent.

Resorption

Intravenöse Ver­ab­rei­chung
Nach ei­ner intravenösen Bo­lusgabe von 500 mg und 1 g Cef­tri­a­xon werden maximale Cef­tri­a­xon-Plasmakon­zentrationen von et­wa 120 bzw. 200 mg/l erreicht. Nach intravenöser Infusion von Cetriaxon 500 mg, 1 g und 2 g liegen die Cef­tri­a­xon-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma bei et­wa 80, 150 und 250 mg/l.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Cef­tri­a­xon liegt zwischen 7 und 12 Litern. Kon­zen­tra­tio­nen, die weit über den minimalen Hemmkon­zentrationen der wichtigsten Erreger lagen, konnten im Ge­we­be einschließlich Lunge, Herz, Gallentrakt/Le­ber, Mandeln, Mittelohr, Nasenschleimhaut, Knochen sowie in Liquor, Pleura-, Prostata- und Sy­no­vial­flüs­sigkeiten ge­mes­sen werden. Nach wiederholter Gabe wird ein Anstieg der mittleren maximalen Plasmakon­zentration (C_max) um 8 – 15 % be­ob­ach­tet; der Steady state wird in den meisten Fällen, je nach Ap­pli­kationsart, innerhalb von 48 – 72 Stunden erreicht.

Penetration in bestimmte Ge­we­be
Cef­tri­a­xon geht in die Meningen über. Die Penetration ist am höchsten, wenn die Meningen entzündet sind. Im Liquor von Patienten mit bakterieller Meningitis wurden mittlere maximale Cef­tri­a­xon-Kon­zen­tra­tio­nen von bis zu 25 % der Plasmaspiegel ge­mes­sen im Vergleich zu 2 % der Plasmaspiegel bei Patienten mit nicht-entzündeten Meningen. Die maximalen Cef­tri­a­xon-Kon­zen­tra­tio­nen werden im Liquor et­wa 4 – 6 Stunden nach intravenöser In­jektion erreicht. Cef­tri­a­xon durchdringt die Plazentaschranke und wird in nied­rigen Kon­zen­tra­tio­nen in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt 4.6).

Pro­te­inbindung
Cef­tri­a­xon bindet sich reversibel an Al­bu­min. Die Plas­ma­pro­teinbindung beträgt ungefähr 95 % bei Plasmakon­zentrationen unter 100 mg/l. Die Bindung ist sättigbar und der ge­bun­dene An­teil nimmt mit steigender Kon­zen­tra­tion ab (bis zu 85 % bei ei­ner Plasmakon­zentration von 300 mg/l).

Biotransformation

Cef­tri­a­xon wird im Organismus selbst nicht verstoffwechselt; es wird aber von der Darmflora zu inaktiven Metaboliten umgewandelt.

Elimination
Die Plasmaclearance für das Gesamt-Cef­tri­a­xon (ge­bun­den und unge­bun­den) beträgt 10 – 22 ml/min. Die renale Clearance beträgt 5 – 12 ml/min. Cef­tri­a­xon wird zu 50 – 60 % unverändert über den Urin, vor allem mit­tels glomerulärer Filtration, und zu 40 – 50 % unverändert in die Galle ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit für das Gesamt-Cef­tri­a­xon beträgt bei Erwachsenen et­wa 8 Stunden.

Patienten mit Nieren- oder Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nieren- oder Le­berfunktionsstörung ist die Pharmakokinetik von Cef­tri­a­xon nur sehr gering verändert, wobei die Halbwertszeit leicht erhöht ist (um weni­ger als das Doppelte); das gilt sogar für Patienten mit schwer beeinträchtigter Nierenfunktion.

Der relativ leichte Anstieg der Halbwertszeit bei Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wird durch eine kompensatorische Erhöhung der nicht-renalen Clearance erklärt, die sich aus ei­ner Reduzierung der Pro­te­inbindung und ei­ner ent­sprechenden Erhöhung der nicht-renalen Clearance des Gesamt-Cef­tri­a­xons ergibt.

Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung ist die Eliminationshalbwertszeit von Cef­tri­a­xon aufgrund ei­ner kompensatorischen Erhöhung der renalen Clearance nicht erhöht. Auch dies geht zurück auf eine Erhöhung des Plasmaeiweiß-freien Cef­tri­a­xon-An­teils, der zur be­ob­ach­teten paradoxen Erhöhung der Gesamtclearance der Substanz beiträgt, wobei der Anstieg des Verteilungsvolumens parallel zur Gesamtclearance verläuft.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten über 75 Jahren ist die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit in der Regel zwei bis drei Mal so lang wie bei jungen Erwachsenen.

Kinder und Jugendliche
Bei Neugeborenen ist die Halbwertszeit von Cef­tri­a­xon verlängert. Von der Geburt bis zu ei­nem Lebensalter von 14 Tagen kön­nen die Kon­zen­tra­tio­nen von freiem Cef­tri­a­xon durch Faktoren, wie z. B. eine verringerte glomeruläre Filtration und veränderte Pro­te­inbindung, weiter erhöht sein. Im Kindesalter ist die Halbwertszeit kürzer als bei Neugeborenen oder Erwachsenen.
Plasmaclearance und Verteilungsvolumen für das Gesamt-Cef­tri­a­xon sind bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern höher als bei Erwachsenen.

Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik von Cef­tri­a­xon ist nicht-linear und alle wichtigen pharmakokinetischen Parameter, außer der Eliminationshalbwertszeit, sind dosis­ab­hängig, wenn sie auf die Gesamt-Arzneimit­telkon­zentrationen bezogen werden, wobei der Anstieg geringer als proportional zur Dosis ist. Nicht-Linearität ist eine Folge der Sättigung der Plas­ma­pro­teinbindung und wird daher für das Gesamt-Cef­tri­a­xon im Plasma, nicht aber für freies (unge­bun­denes) Cef­tri­a­xon, be­ob­ach­tet.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Wie für andere Betalaktame wurde als pharmakokinetisch-pharmakodynamischer Index, der die beste Korrelation mit der in-vivo-Wirk­samkeit aufweist, der prozentuale An­teil des Dosierungsintervalls gezeigt, in dem die unge­bun­dene Kon­zen­tra­tion oberhalb der minimalen Hemmkon­zentration (MHK) von Cef­tri­a­xon für eine bestimmte Zielspezies liegt (d. h. % T > MHK).

In tierexperimentellen Studien bei Hunden und Affen konnte nachgewiesen werden, dass hohe Dosen des Cef­tri­a­xon-Cal­cium-Sal­zes zur Bildung von Steinen und Ausfällungen in der Gallenblase führen, die sich als reversibel erwiesen. In tierexperimentellen Studien konnte kein Nachweis für eine toxische Wirkung auf die Reproduktion oder Gentoxizität erbracht werden. Studien zur Kanzerogenität von Cef­tri­a­xon wurden nicht durchgeführt.

Keine.

Entsprechend Berichten in der Literatur ist Cef­tri­a­xon nicht verträglich mit Am­sa­crin, Van­co­my­cin, Flu­cona­zol und Ami­noglykosiden.

Lö­sungen, die Cef­tri­a­xon enthalten, dürfen nicht mit anderen Sub­stan­zen gemischt oder zu diesen hinzugegeben werden – mit Ausnahme derer, die in Abschnitt 6.6 genannt sind. Insbesondere dürfen Lö­sungen, die Cal­cium enthalten (wie z. B. Ringer-Lö­sung oder Hartmann-Lö­sung), nicht zur Rekonstitution ei­ner Cef­tri­a­xon-Durchstechflasche oder zur wei­te­ren Verdünnung ei­ner rekonstituierten Cef­tri­a­xon-Durchstechflasche zur intravenösen Ver­ab­rei­chung verwendet werden, weil es zu Ausfällungen kommen kann. Cef­tri­a­xon darf nicht mit Cal­cium-haltigen Lö­sungen, einschließlich Lö­sungen zur vollständigen paren­te­ra­len Ernährung, gemischt oder gleichzeitig an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 4.8).
Wenn Cef­tri­a­xon mit ei­nem anderen Antibiotikum kombiniert werden soll, darf die Ver­ab­rei­chung nicht in der glei­chen Spritze oder Infusionslösung erfolgen.

3 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch und Rekonstitution

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lö­sung wurde über 6 Stunden bei 25 °C und über 24 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lö­sung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens / der Rekonstitution / des Verdünnens schließt das Risiko ei­ner mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Lö­sung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die nicht länger als der oben genannte Zeitraum für die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lö­sung sein sollten.

Nicht über 25 °C lagern.
Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch und Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

50-ml-Durchstechflasche aus Glas, Typ III (Ph. Eur.), mit Bro­mobu­tyl-Gum­mistopfen (Typ I) und Flip-off-Verschluss aus Alu­mi­ni­um, die ein ste­ri­les Pul­ver enthält.

Packungsgröße: 10 Durchstechflaschen

Hinweise zur Anwendung und Handhabung

Kon­zen­tra­tion zur intravenösen Infusion: 50 mg/ml
(für wei­te­re Informationen siehe Abschnitt 4.2)
Zu­be­reitung von Infusionslösungen
Es wird empfohlen, die Lö­sung unmit­telbar vor der Anwendung frisch zuzubereiten. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.
Die Infusionsleitung sollte nach jeder Ver­ab­rei­chung gespült werden.

Intravenöse Infusion
Für die intravenöse Infusion ist 1 Durchstechflasche, die 2 g Cef­tri­a­xon enthält, in 40 ml ei­ner der folgenden Cal­cium-freien Infusionslösungen zu lösen:
Na­tri­um­chlo­rid 9 mg/ml (0,9 %)-In­jektionslösung, Dex­tro­se 50 mg/ml (5 %) Lö­sung oder Dex­tro­se 100 mg/ml (10 %) Lö­sung. Die Infusion sollte über mindestens 30 Minuten verabreicht werden. Siehe auch Informationen in Abschnitt 6.2.

Bei Neugeborenen sollten intravenöse Dosen über einen Zeitraum von 60 Minuten an­ge­wendet werden, um das po­ten­zielle Risiko ei­ner Bilirubin-Enzephalopathie zu verringern.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.