Votum^®

Be­handlung der es­sen­zi­el­len Hypertonie bei Erwachsenen.

Be­handlung der Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren.

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil einmal täglich. Bei Patienten, deren Blutdruck mit ei­ner Dosis von 10 mg nicht aus­reichend kontrollierbar ist, kann die Dosis auf 20 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil einmal täglich als optimale Dosis erhöht werden. Falls eine wei­te­re Senkung des Blutdrucks erforderlich ist, kann die Dosis bis auf maximal 40 mg täglich erhöht oder eine Zusatztherapie mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid verordnet werden.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil tritt im Wesentlichen innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Be­handlung ein und erreicht ihr Maximum et­wa 8 Wochen nach Therapiebeginn. Dies sollte bei ei­ner beabsichtigten Veränderung des Dosierungsschemas für jeden Patienten berücksichtigt werden.

Ältere Men­schen (65 Jahre oder älter)

Im Allgemeinen ist bei älteren Men­schen keine Anpassung der Dosierung erforderlich (Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe unten). Falls eine Dosis­er­höhung bis zur maximalen Dosierung von 40 mg täglich erforderlich ist, sollte der Blutdruck engmaschig überwacht werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die maximale Dosis beträgt bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance 20 – 60 ml/min) 20 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil einmal täglich, da bei dieser Patientengruppe nur begrenzte Er­fahrungen mit hö­he­ren Dosierungen vorliegen. Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil wird nicht empfohlen bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 20 ml/min), da mit diesem Patientenkollektiv nur begrenzte Er­fahrungen vorliegen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Le­berfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion wird eine Anfangsdosis von 10 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil einmal täglich empfohlen. Die maximale Dosis von einmal täglich 20 mg sollte nicht überschritten werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion, die zusätzlich Diuretika und/oder andere blutdrucksenkende Arzneimit­tel einnehmen, wird eine engmaschige Überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion empfohlen. Da keine Er­fahrungen bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion vorliegen, wird eine Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil darf nicht bei Patienten mit Gallenwegsobstruktion an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 18 Jahren
Die empfohlene Anfangsdosis bei Kindern im Alter von 6 bis 18 Jahren beträgt 10 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil einmal täglich. Bei Kindern, deren Blutdruck mit dieser Dosis nicht aus­reichend kontrollierbar ist, kann die Dosis auf 20 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil einmal täglich erhöht werden. Falls eine wei­te­re Senkung des Blutdrucks erforderlich ist, kann die Dosis von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil bei Kindern, die ≥ 35 kg wiegen, auf maximal 40 mg erhöht werden. Bei Kindern, die < 35 kg wiegen, sollte die tägliche Dosis 20 mg nicht überschreiten.

Andere pä­di­atrische Altersgruppen
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil bei Kindern im Alter von 1 bis 5 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil darf bei Kindern unter 1 Jahr nicht an­ge­wendet werden, da Bedenken hinsichtlich der Sicherheit be­stehen und Daten in dieser Altersgruppe fehlen.

Art der Anwendung

Zur Verbesserung der Compliance wird empfohlen, die Votum-Ta­blet­ten täglich zur selben Tageszeit, z. B. zur Frühstückszeit, unabhängig von den Mahlzeiten einzunehmen. Die Ta­blet­te sollte mit ei­ner aus­rei­chen­den Men­ge Flüs­sig­keit (z. B. ei­nem Glas Was­ser) eingenommen werden. Die Ta­blet­te sollte nicht gekaut werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le von Votum Film­ta­blet­ten.

• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

• Gallenwegsobstruktion (siehe Abschnitt 5.2).

• Die gleichzeitige Anwendung von Votum mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimit­teln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Intravaskulärer Volumenmangel

Eine symptomatische Hypotonie kann, insbesondere nach der ersten Dosis, bei Patienten auftreten, bei denen ein Volumen- und/oder Na­tri­ummangel aufgrund ei­ner hochdosierten Diuretikabehandlung, salzarmer Diät, Durchfall oder Erbrechen vorliegt. Ein Volumen- und/oder Na­tri­ummangel sollte daher vor Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil aus­ge­glichen werden.

Andere Zustände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion haupt­säch­lich von der Ak­ti­vi­tät des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z. B. Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz oder zugrunde liegender Nierenerkrankung einschließlich Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se), wurde eine Be­handlung mit anderen Arzneimit­teln, die dieses System beeinflussen, mit aku­ter Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder in seltenen Fällen ei­nem aku­ten Nie­ren­ver­sa­gen in Zusammenhang gebracht. Die Möglichkeit, dass ähnliche Effekte bei der Einnahme von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) auftreten, kann nicht ausgeschlossen werden.

Renovaskuläre Hypertonie

Werden Patienten mit bilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere mit Arzneimit­teln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, behandelt, be­steht ein erhöhtes Risiko ei­ner schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Nie­ren­trans­plan­tation

Wenn Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion an­ge­wendet wird, wird eine regelmäßige Kontrolle der Serum-Ka­li­um- und Serum-Krea­tinin-Spiegel empfohlen.

Die Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 20 ml/min) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Es liegen keine Er­fahrungen zur Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil bei Patienten kurz nach Nie­ren­trans­plan­tation oder bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (d. h. Krea­tinin-Clearance < 12 ml/min) vor.

Eingeschränkte Le­berfunktion

Es liegen keine Er­fahrungen bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion vor; daher wird die Gabe von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil an diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 zu Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Le­berfunktion).

Hyperkaliämie

Die Einnahme von Arzneimit­teln, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, kann eine Hyperkaliämie verursachen.

Das Risiko eine Hyperkaliämie zu entwickeln, welche tödlich verlaufen kann, ist bei älteren Men­schen, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Diabetikern sowie bei Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimit­tel einnehmen, die den Ka­li­umspiegel erhöhen kön­nen und/oder bei Patienten mit zusätzlichen Kom­plikationen erhöht.

Bevor eine gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, in Betracht gezogen wird, sollte eine Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt und mögliche Alterna­ti­ven erwogen werden (siehe auch Abschnitt unten “Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)“).

Die zu berücksichtigenden wichtigsten Risikofak­toren für das Auftreten ei­ner Hyperkaliämie sind:

• Diabetes, eingeschränkte Nierenfunktion, Alter (> 70 Jahre)

• Die Kombination mit ei­nem oder mehreren Arzneimit­teln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen und/oder Präparate zur Ka­li­umergänzung. Einige Arzneimit­tel oder therapeutische Substanzklassen von Arzneimit­teln kön­nen eine Hyperkaliämie auslösen: kaliumhaltige Präparate zur Salzsubstitution, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, nicht­ste­ro­idale Antiphlogistika (NSAIDs, auch selektive COX-2-Hem­mer), He­pa­rin, Immunsuppressiva wie Ci­clo­spo­rin oder Ta­cro­li­mus, Tri­me­tho­prim.

• Zusätzliche Kom­plikationen, insbesondere De­hy­dra­ta­tion, aku­te kardiale Dekompensation, metabolische Azidose, Verschlechterung der Nierenfunktion, plötzliche Nierenerkrankung (z. B. durch Infektionskrankheiten), zelluläre Lyse (z. B. aku­te Is­chä­mie der Gliedmaßen, Rhabdomyolyse, ausgedehntes Trauma).

Eine engmaschige Kontrolle des Serumkaliumspiegels bei Risikopatienten wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Alis­ki­ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Alis­ki­ren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit ei­ner dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Li­thi­um

Wie bei anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wird eine Kombination von Li­thi­um und Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Aorten- oder Mi­tral­klap­pen­ste­no­se; obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mi­tral­klap­pen­ste­no­se oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.

Primärer Aldosteronismus

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Sprue-ähnliche Enteropathie

In sehr seltenen Fällen wurden bei Patienten, die Olmesartan einnahmen, einige Monate bis Jahre nach Therapiebeginn schwere, chronische Di­ar­rhö­en mit erheblichem Gewichtsverlust berichtet, die möglicherweise auf eine lokale, verzögerte Über­emp­find­lich­keitsreaktion zurückzuführen sind. Intestinale Biopsien bei diesen Patienten wiesen häufig eine Zottenatrophie auf. Falls ein Patient während der Be­handlung mit Olmesartan die beschriebenen Symptome entwickelt und falls keine andere offensichtliche Ätiologie vorliegt, sollte die Be­handlung mit Olmesartan sofort und dauerhaft beendet werden. Falls sich die Durchfälle innerhalb ei­ner Woche nach Be­handlungsende nicht bessern, sollte wei­te­rer fachärztlicher Rat (z. B. ei­nes Gastroenterologen) in Betracht gezogen werden.

Intestinales Angioödem

Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (einschließlich Olmesartan) behandelt wurden, wurde über in­tes­ti­nale Angio­ödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein in­tes­ti­nales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Olmesartan abgesetzt und eine ange­mes­sene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.

Ethnische Unterschiede

Wie bei allen anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, ist der blutdrucksenkende Effekt von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil bei Patienten schwarzer Hautfarbe ein wenig geringer als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe, möglicherweise aufgrund ei­ner hö­he­ren Prävalenz ei­nes nied­rigen Renin-Spiegels bei hypertensiven Patienten dieser Bevölkerungsgruppe.

Schwangerschaft

Eine Be­handlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alterna­ti­ve blutdrucksenkende Be­handlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Be­handlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Be­handlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Andere

Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimit­tel könnte ein übermä­ßi­ger Blutdruckabfall bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder ischämischer cerebrovaskulärer Er­krankung zu ei­nem Myo­kard­infarkt oder Schlaganfall führen.

Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil

Andere Antihypertensiva

Die blutdrucksenkende Wirkung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil kann durch gleichzeitige Anwendung anderer Antihypertensiva verstärkt werden.

ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Rezeptorblocker oder Alis­ki­ren

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Alis­ki­ren im Vergleich zur Anwendung ei­ner einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit ei­ner hö­he­ren Rate an unerwünschten Er­eignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und ei­ner Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Präparate zur Ka­li­umsubstitution und kaliumsparende Diuretika

Aufgrund der Er­fahrungen bei der Anwendung anderer Arzneimit­tel, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, kann es zu ei­ner Erhöhung des Serum-Ka­li­um-Spiegels kommen, wenn gleichzeitig kaliumsparende Diuretika, Präparate zur Ka­li­umsubstitution, kaliumhaltige Elek­tro­lytpräparate oder andere Arzneimit­tel, die den Serum-Ka­li­um-Spiegel erhöhen kön­nen (z. B. He­pa­rin), an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Daher wird eine ent­sprechende Kombination nicht empfohlen.

Nichtsteroidale An­alge­ti­ka/Antirheumatika (NSAIDs)

NSAIDs (einschließlich Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re in ei­ner Dosierung > 3 g/Tag und COX-2-Hem­mer) und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten kön­nen synergistisch wirken und somit die glomeruläre Filtrationsrate senken. Bei gleichzeitiger Einnahme von NSAIDs und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten be­steht das Risiko aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens. Eine Überprüfung der Nierenfunktion sowie eine aus­reichende Hy­dratation des Patienten sollten zu Beginn der Be­handlung empfohlen werden.

Zusätzlich kann eine solche Kombinationstherapie die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten vermindern und so zu ei­nem teil­weisen Wirk­samkeitsverlust führen.

Gallen­säu­rebinder Co­le­se­ve­lam

Die gleichzeitige Einnahme des gallen­säu­rebindenden Wirk­stof­fes Co­le­se­ve­lamhy­dro­chlorid verringert die systemische Exposition und die maximale Plasmakon­zentration von Olmesartan und re­du­ziert die Halbwertszeit. Die Einnahme von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil mindestens 4 Stunden vor Co­le­se­ve­lamhy­dro­chlorid verminderte den Effekt der Wechselwirkung. Daher sollte eine Einnahme von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil im Abstand von mindestens 4 Stunden vor der Co­le­se­ve­lamhy­dro­chlorid-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Andere Sub­stan­zen

Nach der Be­handlung mit ei­nem Antazidum (Ma­gne­si­um-Alu­mi­ni­um-Hy­droxid) wurde eine leichte Abnahme der Bioverfügbarkeit von Olmesartan be­ob­ach­tet. Die gleichzeitige Gabe von War­farin und Di­go­xin hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Olmesartan.

Wirkungen von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil auf andere Arzneimit­tel

Li­thi­um

Bei gleichzeitiger Gabe von Li­thi­um mit ACE-Hem­mern und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist ein reversibler Anstieg der Serum-Li­thi­um-Kon­zen­tra­tio­nen und der Toxizität berichtet worden. Die Kombination von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und Li­thi­um wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Kontrolle des Serum-Li­thi­um-Spiegels empfohlen.

Andere Sub­stan­zen

Zu den Sub­stan­zen, die in spezifischen klinischen Studien an gesunden Freiwilligen untersucht wurden, gehören War­farin, Di­go­xin, ein Antazidum (Ma­gne­si­um-Alu­mi­ni­um-Hy­droxid), Hy­dro­chlo­ro­thi­azid und Pra­va­sta­tin. Es wurden dabei keine klinisch relevanten Wechselwirkungen be­ob­ach­tet. Insbesondere hatte Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von War­farin oder die Pharmakokinetik von Di­go­xin.

Olmesartan zeigte in vitro keine klinisch relevanten inhibitorischen Effekte auf die menschlichen Cytochrom-P450-En­zy­me 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4. Es hatte bei Ratten keinen oder einen minimalen Induktionseffekt auf die Cytochrom-P450-Ak­ti­vi­tät. Deshalb wurden keine In-vivo-Studien zu Wechselwirkungen mit bekannten Cytochrom-P450-In­hi­bi­toren und -Induktoren durchgeführt, und es sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Olmesartan und Arzneimit­teln, die über die oben genannten Cytochrom-P450-En­zy­me metabolisiert werden, zu erwarten.

Kinder und Jugendliche:

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Es ist nicht bekannt, ob die Wechselwirkungen bei Kindern denen bei Erwachsenen ähneln.

Schwangerschaft

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich ei­nes teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hem­mern während des ersten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hem­mern (AIIRAs) vorliegen, so be­stehen möglicherweise für diese Arzneimit­telklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Be­handlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydram­nion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle ei­ner Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Olmesartan wird in die Milch laktierender Ratten abgegeben. Es ist nicht bekannt, ob Olmesartan beim Men­schen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Votum in der Stillzeit vorliegen, wird Votum nicht empfohlen; eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit ei­nem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Votum hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Patienten, die Antihypertensiva einnehmen, kön­nen bisweilen Schwindel oder Müdigkeit auftreten, wodurch die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt werden kann.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten bei der Be­handlung mit Votum berichteten Nebenwirkungen sind Kopf­schmerzen (7,7 %), grippeähnliche Symptome (4,0 %) und Schwindelgefühl (3,7 %).

In placebokontrollierten Mo­notherapiestudien trat unter Einnahme von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil als einziges unerwünschtes Er­eignis mit eindeutigem Kausalzusammenhang Schwindelgefühl auf (2,5 % Inzidenz in der Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil-Grup­pe und 0,9 % in der Placebo-Grup­pe).

Unter Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil traten auch mit et­was höherer Inzidenz als unter Placebo auf: Hypertriglyzeridämie (2,0 % versus 1,1 %) und erhöhte Krea­tin-Phosphokinase-Werte (1,3 % versus 0,7 %).

Tabellarische Liste mit Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen von Votum aus klinischen Studien, PASS (Post-Authorisation-Safety-Studien) und Spontanberichten zusammengefasst.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Einzelfälle von Rhabdomyolyse wurden in zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme von Angiotensin-II-Rezeptorblockern berichtet.

Zusätzliche Information zu speziellen Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil wurde in 2 klinischen Studien an 361 Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 – 17 Jahren untersucht.

Während Art und Schweregrad der Nebenwirkungen ähnlich denen bei Erwachsenen sind, ist die Häufigkeit fol­gen­der Nebenwirkungen bei Kindern erhöht:

• Epistaxis ist eine häufige (d. h. ≥ 1/100 bis < 1/10) Nebenwirkung bei Kindern, die bei Erwachsenen nicht berichtet wurde.

• Während der 3-wöchigen Doppelblindstudie war die Häufigkeit von therapiebedingtem Schwindelgefühl und Kopf­schmerz bei Kindern von 6 – 17 Jahren in der Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil-Grup­pe mit hoher Dosierung nahezu verdoppelt.

Insgesamt unterscheidet sich das Sicherheitsprofil von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil bei pädiatrischen Patienten nicht signifikant vom Sicherheitsprofil bei Erwachsenen.

Ältere Men­schen (65 Jahre oder älter)

Bei älteren Men­schen ist die Häufigkeit ei­ner Hypotonie geringfügig erhöht, von selten auf ge­le­gentlich.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Für die Anwendung beim Men­schen liegen nur begrenzte Informationen zur Überdosierung vor. Die wahrscheinlichste Manifestation ei­ner Überdosierung ist das Auftreten ei­ner Hypotonie. Bei ei­ner Überdosierung sollte der Patient sorgfältig überwacht werden und die Be­handlung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen.

Angaben bezüglich der Dialysierbarkeit von Olmesartan liegen nicht vor.

Pharmakotherapeutische Grup­pe:
Angiotensin-II-Antagonisten, ATC-Code C09CA08.

Wirkmechanismus/Pharmakodynamische Wirkungen

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil ist ein potenter, oral wirksamer, selektiver Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT₁). Es ist davon auszugehen, dass alle Wirkungen von Angiotensin II, die über den AT₁-Rezeptor vermit­telt werden, unabhängig vom Ursprung oder Syntheseweg von Angiotensin II, blo­ckiert werden. Der selektive Antagonismus des Angiotensin-II(AT₁)-Rezeptors führt zum Anstieg des Plasma-Renin-Spiegels und der Angiotensin-I- und -II-Kon­zen­tra­tio­nen sowie zu ei­ner geringfügigen Abnahme der Plasma-Aldosteron-Kon­zen­tra­tion.

Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine bedeutende Rolle in der Pathophysiologie des über den Rezeptortyp 1 (AT₁) vermit­telten Blut­hoch­drucks.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Bei Hypertonie bewirkt Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil eine dosis­ab­hängige, langanhaltende Senkung des ar­te­ri­ellen Blutdrucks. Es haben sich keine Hinweise auf eine First-dose-Hypotonie, eine Tachyphylaxie während Dauerbehandlung oder eine Rebound-Hypertonie nach Beendigung der Therapie ergeben.

Eine 1-mal tägliche Gabe von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil erzielt eine wirksame und gleichmäßige Senkung des Blutdrucks während des 24-stündigen Dosierungsintervalls. Die Einmalgabe führte zu ei­ner ähnlichen Blutdrucksenkung wie die Gabe der glei­chen Tagesdosis verteilt auf 2 Einzelgaben.

Bei kontinuierlicher Be­handlung werden maximale Blutdrucksenkungen innerhalb von 8 Wochen nach Therapiebeginn erreicht, wobei ein erheblicher Teil der blutdrucksenkenden Wirkung bereits nach 2 Wochen Be­handlung be­ob­ach­tet wird. Bei gleichzeitiger Gabe mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist die Blutdrucksenkung additiv, und die gemeinsame Einnahme wird gut vertragen.

Die Wirkung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil auf Mortalität und Morbidität ist derzeit noch unbekannt.

In der ROADMAP-Studie (Randomised Olmesartan and Diabetes Microal­buminuria Prevention Study) wurde bei 4 447 Patienten mit Typ-2-Diabetes, Normoal­buminurie und mindestens ei­nem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor untersucht, ob die Be­handlung mit Olmesartan das Auftreten ei­ner Mikroal­buminurie verzögern kann.

Während der medianen Beobachtungsdauer von 3,2 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, mit Ausnahme von ACE-Hem­mern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.

Für den primären Endpunkt zeigte die Studie zugunsten von Olmesartan eine signifikante Risikoreduktion für die Zeit bis zum Auftreten ei­ner Mikroal­buminurie. Nach Adjustierung der Blutdruckunterschiede war diese Risikoreduktion nicht mehr statistisch signifikant. 8,2 % (178 von 2 160) der Patienten in der Olmesartan-Grup­pe und 9,8 % (210 von 2 139) der Patienten in der Placebo-Grup­pe entwickelten eine Mikroal­buminurie.

Bei den sekundären Endpunkten traten kardiovaskuläre Er­eignisse bei 96 Patienten (4,3 %) unter Olmesartan und bei 94 Patienten (4,2 %) unter Placebo auf. Die Inzidenz von kardiovaskulärer Mortalität war unter Olmesartan höher als unter Be­handlung mit Placebo [15 Patienten (0,7 %) vs. 3 Patienten (0,1 %)], trotz vergleichbarer Raten für nicht-tödlichen Schlaganfall [14 Patienten (0,6 %) vs. 8 Patienten (0,4 %)], nicht-tödlichen Myo­kard­infarkt [17 Patienten (0,8 %) vs. 26 (1,2 %)] und nicht-kardiovaskulärer Mortalität [11 Patienten (0,5 %) vs. 12 Patienten (0,5 %)]. Die Gesamtmortalität unter Olmesartan war numerisch erhöht [26 Patienten (1,2 %) vs. 15 Patienten (0,7 %)], was vor allem durch eine hö­he­re Anzahl an tödlichen kardiovaskulären Er­eignissen bedingt ist.

In der ORIENT-Studie (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) wurden die Effekte von Olmesartan auf renale und kardiovaskuläre Er­eignisse bei 577 ran­do­mi­sier­ten japanischen und chi­nesischen Typ-2-Diabetikern mit manifester Nephropathie untersucht.

Während ei­ner medianen Beobachtungsdauer von 3,1 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, einschließlich ACE-Hem­mern.

Der primäre kombinierte Endpunkt (Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Verdoppelung von Serum-Krea­tinin, ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz, Tod jeglicher Ursache) trat bei 116 Patienten der Olmesartan-Grup­pe (41,1 %) und bei 129 Patienten (45,4 %) der Placebo-Grup­pe [HR: 0,97 (95 % KI 0,75 bis 1,24); p-Wert 0.791] auf.

Der kombinierte sekundäre kardiovaskuläre Endpunkt trat bei 40 mit Olmesartan behandelten Patienten (14,2 %) und 53 mit Placebo behandelten Patienten (18,7 %) auf. Dieser kombinierte kardiovaskuläre Endpunkt umfasste kardiovaskulären Tod bei 10 (3,5 %) Patienten unter Olmesartan vs. 3 (1,1 %) unter Placebo, Gesamtmortalität 19 (6,7 %) vs. 20 (7,0 %), nicht-tödlichen Schlaganfall 8 (2,8 %) vs. 11 (3,9 %) und nicht-tödlichen Myo­kard­infarkt 3 (1,1 %) vs. 7 (2,5 %).

Kinder und Jugendliche

Die antihypertensiven Effekte von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil bei Kindern und Jugendlichen wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie an 302 hypertensiven Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren untersucht. Die Studienpopulation bestand aus ei­ner Kohorte von 112 Patienten ausschließlich schwarzer Hautfarbe und ei­ner Kohorte von 190 Patienten verschiedener ethnischer Herkunft, darunter 38 Patienten schwarzer Hautfarbe. Ätiologisch handelte es sich dabei überwiegend um essentielle Hypertonie (87 % in der schwarzen und 67 % in der ethnisch gemischten Kohorte). Patienten, die 20 bis < 35 kg wogen, wurden auf die Dosierung von 2,5 mg (nied­rige Dosis) oder 20 mg (hohe Dosis) Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil einmal täglich randomisiert und Patienten, die ≥ 35 kg wogen, wurden auf die Dosierung von 5 mg (nied­rige Dosis) oder 40 mg (hohe Dosis) Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil einmal täglich randomisiert. Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil re­du­zierte dosis­ab­hängig sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck signifikant (nach Adjustierung bzgl. des Gewichts). Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil senkte sowohl in nied­ri­ger als auch in hoher Dosierung den systolischen Blutdruck signifikant um 6,6 beziehungsweise 11,9 mmHg im Vergleich zum Ausgangswert. Dieser Effekt wurde auch während der 2-wöchigen ran­do­mi­sier­ten Absetzungsphase be­ob­ach­tet, wobei sowohl der mittlere systolische als auch der mittlere diastolische Blutdruck einen statistisch signifikanten Rebound-Effekt in der Placebo-Grup­pe im Vergleich zur Olmesartan-Grup­pe zeigte. Die Be­handlung war sowohl bei pä­di­atrischen Patienten mit primärer als auch mit sekundärer Hypertonie wirksam. Wie bei Erwachsenen be­ob­ach­tet, war die Blutdrucksenkung geringer bei Patienten schwarzer Hautfarbe.

In derselben Studie erhielten 59 Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren, die ≥ 5 kg wogen, 0,3 mg/kg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil einmal täglich für drei Wochen in ei­ner Open Label-Phase und wurden anschließend auf Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil oder Placebo in ei­ner Doppelblind-Phase randomisiert. Am Ende der zweiten Woche nach Absetzen war der mittlere systolische/diastolische Blutdruck am Ende des Dosierungsintervalls 3/3 mmHg nied­ri­ger in der auf Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil ran­do­mi­sier­ten Grup­pe; diese Blutdruckdifferenz war statistisch nicht signifikant (95 % KI −2 bis 7/−1 bis 7).

Weitere Informationen

In zwei großen ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien (“ONTARGET“ [ONgoing Tel­mi­sar­tan Alone and in combination with Ra­mi­pril Global Endpoint Trial] und “VA NEPHRON-D“ [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Angiotensin-II-Rezeptorblocker untersucht.

Die “ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit ei­ner kardiovaskulären oder ei­ner ze­re­bro­vaskulären Er­krankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endor­ganschäden durchgeführt. Die “VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein hö­he­res Risiko für Hyperkaliämie, aku­te Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Mo­notherapie be­ob­ach­tet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

In der “ALTITUDE“-Studie (Alis­ki­ren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Alis­ki­ren zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie mit ei­nem ACE-Hem­mer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Er­krankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen ei­nes erhöhten Risikos unerwünschter Er­eignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Alis­ki­ren-Grup­pe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Grup­pe, ebenso unerwünschte Er­eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung).

Resorption und Verteilung

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil ist ein Prodrug. Es wird während der Resorption aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt durch Es­te­ra­sen in der Darmmukosa und im Pfortaderblut schnell in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt.

Es wurde kein intaktes Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil oder die intakte Medoxomil-Seitenkette im Plasma oder den Exkrementen gefunden. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Olmesartan aus ei­ner Ta­blet­tenzubereitung betrug 25,6 %.

Die durchschnittliche maximale Plasmakon­zentration (C_max) von Olmesartan wird innerhalb von et­wa 2 Stunden nach oraler Gabe von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil erreicht, und die Olmesartan-Plasmakon­zentrationen steigen fast linear mit Erhöhung der oralen Einzeldosen bis zu et­wa 80 mg.

Nahrung hatte eine minimale Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Olmesartan. Daher kann Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Klinisch relevante geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Olmesartan wurden nicht be­ob­ach­tet.

Olmesartan wird stark (zu 99,7 %) an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den, jedoch ist das Potenzial für klinisch signifikante verdrängungsvermit­telte Wechselwirkungen zwischen Olmesartan und anderen stark proteinge­bun­denen zusätzlich verabreichten Arzneimit­teln nied­rig (was auch durch das Fehlen ei­ner klinisch signifikanten Wechselwirkung zwischen Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und War­farin bestätigt wird). Die Bindung von Olmesartan an Blutzellen ist zu vernachlässigen. Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe ist nied­rig (16 – 29 l).

Biotransformation und Elimination

Die Gesamt-Plasmaclearance lag im Allgemeinen bei 1,3 l/h (Variationskoeffizient 19 %) und war verglichen mit der Le­berdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ nied­rig. Nach Gabe ei­ner oralen Einzeldosis von ¹⁴C-markiertem Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil wurden 10 – 16 % der zugeführten Radioaktivität im Urin ausgeschieden (der weitaus größte Teil innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme); der Rest der wiedergefundenen Radioaktivität wurde im Stuhl ausgeschieden. Ausgehend von der systemischen Verfügbarkeit von 25,6 % lässt sich berechnen, dass das resorbierte Olmesartan sowohl renal (ca. 40 %) als auch hepatobiliär (ca. 60 %) ausgeschieden wird. Die gesamte wiedergefundene Radioaktivität wurde als Olmesartan identifiziert. Es wurde kein wei­te­rer bedeutender Metabolit nachgewiesen. Die enterohepatische Rückresorption von Olmesartan ist minimal. Da ein großer An­teil von Olmesartan über die Galle ausgeschieden wird, ist die Anwendung bei Patienten mit Gallenwegsobstruktion kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von Olmesartan schwankte zwischen 10 und 15 Stunden nach oraler Mehrfachdosierung. Der Steady State wurde nach wenigen Einnahmen erreicht und nach 14-tägiger Mehrfachgabe keine wei­te­re Kumulation festgestellt. Die renale Clearance betrug et­wa 0,5 – 0,7 l/h und war unabhängig von der Dosis.

Pharmakokinetik bei besonderen Grup­pen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Olmesartan wurde an hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 16 Jahren untersucht. Die Clearance von Olmesartan bei Kindern und Jugendlichen war, nach Adjustierung bzgl. des Körpergewichtes, der von Erwachsenen ähnlich.

Es liegen keine pharmakokinetischen Informationen vor bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Ältere Men­schen (65 Jahre oder älter)

Bei Hochdruckpatienten war die AUC im Steady State bei älteren Men­schen (65 – 75 Jahre) im Vergleich zu ei­ner jüngeren Grup­pe um ca. 35 % und bei sehr alten Men­schen (≥ 75 Jahre) um ca. 44 % erhöht. Dies könnte zumindest zum Teil durch eine generell verminderte Nierenfunktion in diesen Patientengruppen begründet sein.

Einschränkung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter, mä­ßi­ger bzw. schwerer Einschränkung der Nierenfunktion stieg die AUC im Steady State im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um 62 %, 82 % bzw. 179 % (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Einschränkung der Le­berfunktion

Nach oraler Einzelgabe lagen die AUC-Werte für Olmesartan bei Patienten mit leicht bzw. mäßig eingeschränkter Le­berfunktion um 6 % und 65 % höher als bei der ihr ge­genübergestellten gesunden Kontrollgruppe. Der unge­bun­dene An­teil von Olmesartan lag 2 Stunden nach der Einnahme bei gesunden Personen bei 0,26 %, bei Patienten mit leicht eingeschränkter Le­berfunktion bei 0,34 % und bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion bei 0,41 %. Nach wiederholter Anwendung bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion war die mittlere AUC von Olmesartan wiederum um ca. 65 % höher als in der ge­genübergestellten gesunden Kontrollgruppe. Die mittleren C_max-Werte von Olmesartan waren bei Personen mit eingeschränkter Le­berfunktion und Gesunden vergleichbar. Es liegt keine Untersuchung zu Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Arzneimit­telwechselwirkungen

Gallen­säu­rebinder Co­le­se­ve­lam

Die gleichzeitige Einnahme von 40 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und 3750 mg Co­le­se­ve­lamhy­dro­chlorid führte bei gesunden Probanden für Olmesartan zu ei­ner Reduktion der C_max um 28 % und ei­ner Reduktion der AUC um 39 %. Geringere Effekte, eine Reduktion um 4 % der C_max bzw. 15 % der AUC, wurden be­ob­ach­tet, wenn Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil 4 Stunden vor Einnahme von Co­le­se­ve­lamhy­dro­chlorid eingenommen wurde. Die Eliminationshalbwertszeit von Olmesartan war um 50 – 52 % re­du­ziert, unabhängig davon, ob es gleichzeitig oder 4 Stunden vor Co­le­se­ve­lamhy­dro­chlorid eingenommen wurde (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden rief Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil ähnliche Wirkungen wie andere AT₁-Rezeptor-Antagonisten und ACE-Hem­mer hervor: Anstiege von Harnstoff-N und Krea­tinin (durch funktionelle Nierenveränderungen über Blockade der AT₁-Re­zep­tor­en); Abnahme des Herzgewichts; Abnahme der ro­ten Blutzell-Parameter (Ery­thro­zy­ten, Hämoglobin, Hämatokrit); histologische Anzeichen der Nierenschädigung (regenerative Läsionen des Nierenepithels, Verdickung der Basalmembran, Dilatation der Tubuli). Diese durch die pharmakologischen Wirkungen von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil hervorgerufenen unerwünschten Wirkungen, die auch in präklinischen Untersuchungen mit anderen AT₁-Rezeptor-Antagonisten und mit ACE-Hem­mern auftraten, wurden durch gleichzeitige orale Gabe von NaCl vermindert. Bei beiden Spezies wurden eine erhöhte Plasma-Renin-Ak­ti­vi­tät sowie Hypertrophie/Hyperplasie der juxtaglomerulären Zel­len in der Niere be­ob­ach­tet. Diese Ver­än­de­run­gen, die auch ein Klassen-Effekt von ACE-Hem­mern und anderen AT₁-Rezeptor-Antagonisten sind, scheinen keine klinische Relevanz zu haben.

Wie auch bei anderen AT₁-Rezeptor-Antagonisten wurde bei Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil in vitro ein Anstieg der Inzidenz von Chromosomenbrüchen bei Zellkulturen festgestellt. In mehreren In-vivo-Studien mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil wurden bei sehr hohen oralen Dosen von bis zu 2 000 mg/kg keine relevanten Auswirkungen be­ob­ach­tet. Die Untersuchungen zur Genotoxizität deuten insgesamt darauf hin, dass erbgutschädigende Wirkungen bei klinischer Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil sehr unwahrscheinlich sind.

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil war nicht karzinogen, weder bei Ratten in ei­ner 2-Jahres-Studie, noch bei Mäusen in zwei 6-Monats-Studien unter Verwendung von transgenen Modellen.

In Reproduktionsstudien an Ratten beeinflusste Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil die Fruchtbarkeit nicht und löste auch keine teratogene Wirkung aus. Wie bei anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten war die Überlebensrate der Jungen infolge der Aufnahme von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil re­du­ziert und es wurde eine Erweiterung des Nierenbeckens nach Exposition der Muttertiere während der späten Trächtigkeit und Laktation festgestellt. Wie bei anderen Antihypertensiva erwies sich Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil als toxischer für trächtige Ka­nin­chen als für trächtige Ratten; es gab jedoch keinen Hinweis auf eine fetotoxische Wirkung.

Ta­blet­tenkern

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se (Ph. Eur.)
Niedrig sub­sti­tu­ierte Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]

Filmüberzug

Ti­tan­di­oxid (E 171)
Tal­kum
Hypro­mel­lo­se

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Beschichtete Poly­a­mid/Alu­mi­ni­um/Poly­vi­nyl­chlo­rid//Alu­mi­ni­um-Blisterpackung.

Packungen mit 28 Film­ta­blet­ten (N1)
Packungen mit 56 Film­ta­blet­ten (N2)
Packungen mit 98 Film­ta­blet­ten (N3)
Klinikpackungen mit 10 × 28 Film­ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen