Votum^® plus 40 mg/12,5 mg /-40 mg/25 mg

Be­handlung der es­sen­zi­el­len Hypertonie.

Die fixen Kombinationen Votum plus 40 mg/12,5 mg und -40 mg/25 mg sind indiziert bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck mit 40 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil allein nicht aus­reichend kontrolliert werden kann.

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosierung von Votum plus 40 mg/12,5 mg oder -40 mg/25 mg beträgt 1 Ta­blet­te täglich.

Votum plus 40 mg/12,5 mg kann bei Patienten an­ge­wendet werden, deren Blutdruck mit 40 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil allein nicht aus­reichend kontrolliert werden kann.

Votum plus 40 mg/25 mg kann bei Patienten an­ge­wendet werden, deren Blutdruck mit der fixen Kombination Votum plus 40 mg/12,5 mg nicht aus­reichend kontrolliert werden kann.

Zur Vereinfachung kön­nen Patienten, die Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bereits als Einzeltabletten einnehmen, auf Votum plus 40 mg/12,5 mg und -40 mg/25 mg Ta­blet­ten mit identischer Dosierung der Wirkstoffe umgestellt werden.

Votum plus 40 mg/12,5 mg und -40 mg/25 mg kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Ältere Men­schen (65 Jahre oder älter)

Für ältere Men­schen wird dieselbe Dosierung der Kombination wie im Abschnitt „Erwachsene“ empfohlen. Der Blutdruck sollte engmaschig überwacht werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Votum plus ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min).

Aufgrund mangelnder Er­fahrung mit hö­he­ren Dosierungen in dieser Patientengruppe beträgt die maximale Do­sis bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance 30 – 60 ml/min) 20 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil einmal täglich. Eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion wird empfohlen.

Votum plus 40 mg/12,5 mg und -40 mg/25 mg ist daher in allen Stadien ei­ner eingeschränkten Nierenfunktion kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 5.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Le­berfunktion sollte Votum plus 40 mg/12,5 mg und -40 mg/25 mg mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.4, 5.2). Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion, die zusätzlich Diuretika und/oder andere blutdrucksenkende Arzneimittel einnehmen, sind eine engmaschige Überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion angeraten. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion wird eine Anfangsdosis von 10 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil einmal täglich empfohlen, und eine maximale Do­sis von 20 mg einmal täglich sollte nicht überschritten werden. Es liegen keine Er­fahrungen mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion vor. Votum plus 40 mg/12,5 mg und -40 mg/25 mg darf deshalb nicht von Patienten mit mäßig und stark eingeschränkter Le­berfunktion (siehe Abschnitte 4.3, 5.2) sowie bei Cholestase und Gallenwegsobstruktion (siehe Abschnitt 4.3) eingenommen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Votum plus 40 mg/12,5 mg und -40 mg/25 mg bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Die Ta­blet­ten sollen mit ei­ner aus­rei­chen­den Men­ge Flüs­sig­keit (z. B. ei­nem Glas Was­ser) eingenommen werden. Die Ta­blet­ten sollen nicht gekaut und täglich zur selben Tageszeit eingenommen werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le oder ge­gen andere Sulfonamid-Derivate (da Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ein Sulfonamid-Derivat ist)

• eingeschränkte Nierenfunktion (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)

• therapieresistente Hypokaliämie, Hyper­kalz­ämie, Hypo­na­tri­ämie und symptomatische Hyperurikämie

• mäßige und stark eingeschränkte Le­berfunktion, Cholestase und Gallenwegsobstruktionen (siehe Abschnitt 5.2)

• zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

• Die gleichzeitige Anwendung von Votum plus mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Intravaskulärer Volumenmangel

Eine symptomatische Hypotonie kann, insbesondere nach der ersten Do­sis, bei Patienten auftreten, bei denen ein Volumen- und/oder Na­tri­ummangel aufgrund ei­ner hochdosierten Diuretikabehandlung, salzarmer Diät, Durchfall oder Erbrechen vorliegt. Ein Volumen- und/oder Na­tri­ummangel sollte daher vor Einnahme von Votum plus aus­ge­glichen werden.

Andere Zustände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion haupt­säch­lich von der Ak­ti­vi­tät des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz oder zugrunde liegender Nierenerkrankung, einschließlich Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se), wurde eine Be­handlung mit Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, mit aku­ter Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder in seltenen Fällen ei­nem aku­ten Nie­ren­ver­sa­gen in Zusammenhang gebracht.

Renovaskuläre Hypertonie

Wenn Patienten mit bilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere mit Arzneimitteln behandelt werden, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, be­steht ein erhöhtes Risiko ei­ner schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Nie­ren­trans­plan­tation

Votum plus darf nicht bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion an­ge­wendet werden (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min).

Die maximale Do­sis bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance 30 – 60 ml/min) beträgt 20 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil einmal täglich. Dennoch sollte Votum plus 20 mg/12,5 mg und -20 mg/25 mg bei diesen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Eine regelmäßige Kontrolle der Serumspiegel von Ka­li­um, Krea­tinin und Harnsäure wird empfohlen.

Eine mit Thiazid-Diuretika in Zusammenhang stehende Azotämie kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftreten.

Bei ei­nem offensichtlichen Fortschreiten der Niereninsuffizienz ist eine sorgfältige Neubewertung der Therapie erforderlich und ein Absetzen der Diuretika-Therapie sollte in Erwägung gezogen werden.

Votum plus 40 mg/12,5 mg und -40 mg/25 mg ist daher in allen Stadien ei­ner eingeschränkten Nierenfunktion kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen keine Er­fahrungen zur Einnahme von Votum plus vor bei Patienten mit kürzlich erfolgter Nie­ren­trans­plan­tation.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Alis­ki­ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Alis­ki­ren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit ei­ner dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Eingeschränkte Le­berfunktion

Es liegen derzeit keine Er­fahrungen mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion vor. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion beträgt die maximale Do­sis 20 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil.

Darüber hinaus kön­nen bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion oder fortgeschrittener Le­bererkrankung geringfügige Änderungen des Flüs­sig­keitshaushalts und Elek­tro­lyt­gleichgewichts während der Be­handlung mit Thiazid-Diuretika zu ei­nem Coma hepaticum führen.

Die Anwendung von Votum plus 40 mg/12,5 mg und -40 mg/25 mg ist daher bei Patienten mit mäßig bis stark eingeschränkter Le­berfunktion, Cholestase und Gallenwegsobstruktion kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3, 5.2).

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Le­berfunktion sollte die Anwendung mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Aorten- oder Mi­tral­klap­pen­ste­no­se; obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Bei Patienten mit Aorten- oder Mi­tral­klap­pen­ste­no­se oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie ist, wie auch bei anderen Vasodilatatoren, besondere Vorsicht angezeigt.

Primärer Aldosteronismus

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Votum plus bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Metabolische und endokrine Effekte

Die Be­handlung mit ei­nem Thiazid-Diuretikum kann die Glu­ko­setoleranz beeinträchtigen. Bei Diabetes-Patienten kann eine Dosis­an­pas­sung von In­su­lin oder oralen Antidiabetika erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5). Ein latenter Diabetes mellitus kann unter Thiazid-Therapie manifest werden.

Erhöhungen der Cholesterin- und der Triglyceridspiegel sind unerwünschte Wirkungen, die bekanntermaßen mit ei­ner Thiazid-Diuretika-Therapie in Verbindung gebracht werden.

Bei einigen Patienten kann unter Be­handlung mit Thiazid-Diuretika eine Hyperurikämie auftreten oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.

Störungen des Elek­tro­lyt­haus­halts

Wie bei jedem Patienten unter Diuretika-Therapie sollten regelmäßig und in geeigneten Abständen die Serum-Elek­tro­lyte bestimmt werden.

Thiazide, Hy­dro­chlo­ro­thi­azid eingeschlossen, kön­nen eine Störung des Flüs­sig­keits- oder Elek­tro­lyt­haus­halts verursachen (einschließlich Hypokaliämie, Hypo­na­tri­ämie und hypochlorämische Alkalose). Warnzeichen für Störungen im Flüs­sig­keits- oder Elek­tro­lyt­haus­halt sind: tro­ckener Mund, Durst, Schwächegefühl, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gas­tro­in­tes­ti­nale Störungen, wie Übelkeit oder Erbrechen (siehe Abschnitt 4.8).

Das Risiko ei­ner Hypokaliämie ist am größten bei Patienten mit Le­berzirrhose, bei Patienten unter for­cier­ter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elek­tro­lytzufuhr und bei Patienten unter gleichzeitiger Be­handlung mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).

Umgekehrt kann es aufgrund des Antagonismus an den Angiotensin-II-Re­zep­tor­en (AT₁) durch die Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil-Komponente in Votum plus zu ei­ner Hyperkaliämie kommen, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus. Eine adäquate Überwachung der Serum-Ka­li­um-Spiegel wird bei Risikopatienten empfohlen. Ka­li­umsparende Diuretika, Ka­li­umergänzungspräparate oder kaliumhaltige Sal­zersatzpräparate und andere Arzneimittel, die die Serum-Ka­li­um-Spiegel erhöhen kön­nen (z. B. He­pa­rin), sollten nur mit Vorsicht zusammen mit Votum plus gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es gibt keine Hinweise, dass Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil eine Diuretika-induzierte Hypo­na­tri­ämie verringern oder verhindern könnte. Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen leicht ausgeprägt und bedarf nor­mal­erweise kei­ner Be­handlung.

Thiazide kön­nen die renale Cal­cium­aus­scheidung vermindern und zu ei­ner vo­rü­ber­ge­hen­den und leichten Erhöhung des Serum-Cal­cium-Spiegels führen, ohne dass Störungen des Cal­ciumstoffwechsels bekannt sind. Eine Hyper­kalz­ämie kann ein Hinweis auf einen versteckten Hyperpa­ra­thy­reoidismus sein. Thiazide sollten vor Durchführung ei­nes Funktionstests der Nebenschilddrüsen abgesetzt werden.

Thiazide erhöhen nachweislich die renale Ma­gne­si­umausscheidung, was zu ei­ner Hypo­mag­ne­si­ämie führen kann.

Bei ödematösen Patienten kann es bei Hitze zu ei­ner Verdünnungshyponatriämie kommen.

Li­thi­um

Wie bei anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) wird eine gleichzeitige Anwendung von Votum plus und Li­thi­um nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Sprue-ähnliche Enteropathie

In sehr seltenen Fällen wurden bei Patienten, die Olmesartan einnahmen, einige Monate bis Jahre nach Therapiebeginn schwere, chronische Di­ar­rhö­en mit erheblichem Gewichtsverlust berichtet, die möglicherweise auf eine lokale, verzögerte Über­emp­find­lich­keitsreaktion zurückzuführen sind. Intestinale Biopsien bei diesen Patienten wiesen häufig eine Zottenatrophie auf. Falls ein Patient während der Be­handlung mit Olmesartan die beschriebenen Symptome entwickelt und falls keine andere offensichtliche Ätiologie vorliegt, sollte die Be­handlung mit Olmesartan sofort und dauerhaft beendet werden. Falls sich die Durchfälle innerhalb ei­ner Woche nach Be­handlungsende nicht bessern, sollte wei­te­rer fachärztlicher Rat (z. B. ei­nes Gastroenterologen) in Betracht gezogen werden.

Intestinales Angioödem

Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (einschließlich Olmesartan) behandelt wurden, wurde über in­tes­ti­nale Angio­ödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein in­tes­ti­nales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Olmesartan abgesetzt und eine ange­mes­sene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.

Ader­haut­er­guss (choroidaler Erguss), aku­te Myopie und sekundäres Eng­win­kel­glau­kom

Das Sulfonamid Hy­dro­chlo­ro­thi­azid kann eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die in ei­nem Ader­haut­er­guss mit Gesichtsfelddefekt, aku­ter transienter Myopie und aku­tem Eng­win­kel­glau­kom resultiert. Symptome wie eine akut einsetzende verminderte Sehschärfe oder Au­gen­schmerzen kön­nen typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Be­handlungsbeginn auftreten. Ein unbehandeltes aku­tes Eng­win­kel­glau­kom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme ist Hy­dro­chlo­ro­thi­azid so schnell wie möglich abzusetzen. Umgehende me­di­zinische oder operative Be­handlungen müssen in Betracht gezogen werden, wenn der in­tra­oku­lare Druck außer Kontrolle bleibt. Risikofak­toren für die Entwicklung ei­nes aku­ten Eng­win­kel­glau­koms kön­nen auch bekannte Sulfonamid- oder Penicillinallergien sein.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) (Basalzellkarzinom [BCC] und Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom [SCC]) mit steigender kumulativer Do­sis von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (HCT) be­ob­ach­tet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCT könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCT einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Haut­ver­änderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition ge­genüber Sonnenlicht und UV-Strahlung oder im Fall ei­ner Exposition Verwendung ei­nes ange­mes­senen Sonnenschutzes. Verdächtige Haut­ver­änderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCT überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von aku­ter Atemwegstoxizität, einschließlich des aku­ten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Votum plus abgesetzt und eine ange­mes­sene Be­handlung eingeleitet werden. Hy­dro­chlo­ro­thi­azid darf nicht bei Patienten an­ge­wendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Ethnische Unterschiede

Wie bei allen anderen Präparaten, die Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten enthalten, ist der blutdrucksenkende Effekt von Votum plus bei Patienten schwarzer Hautfarbe et­was geringer als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe, möglicherweise aufgrund der hö­he­ren Prävalenz ei­nes nied­rigen Renin-Status bei hypertensiven Patienten der Bevölkerungsgruppe mit schwarzer Hautfarbe.

Dopingtest

Die Anwendung des Arzneimittels Votum plus kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Votum plus als Dopingmittel kann zu ei­ner Gefährdung der Gesundheit führen.

Schwangerschaft

Eine Be­handlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alterna­ti­ve blutdrucksenkende Be­handlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Be­handlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Be­handlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Andere

Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimittel könnte ein übermä­ßi­ger Blutdruckabfall bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder ischämischer cerebrovaskulärer Er­krankung zu ei­nem Myo­kard­infarkt oder Schlaganfall führen.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf Hy­dro­chlo­ro­thi­azid kön­nen bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese auftreten, sind jedoch wahrscheinlicher bei Patienten mit ent­sprechender Vorgeschichte.

Eine Verschlechterung oder Aktivierung ei­nes systemischen Lupus erythematodes wurde unter Anwendung von Thiazid-Diuretika berichtet.

Dieses Arzneimittel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Votum plus nicht einnehmen.

Mögliche Wechselwirkungen im Zusammenhang mit der Wirkstoffkombination in Votum plus

Die gleichzeitige Anwendung fol­gen­der Arzneimittel wird nicht empfohlen

Li­thi­um

Bei gleichzeitiger Anwendung von Li­thi­um und ACE-Hem­mern, selten bei Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, ist eine reversible Erhöhung der Serum-Li­thi­um-Kon­zen­tra­tio­nen und der Toxizität berichtet worden. Zusätzlich verringern Thiazide die renale Clearance von Li­thi­um und kön­nen infolgedessen das Risiko ei­ner Li­thi­umintoxikation erhöhen. Die Kombination von Votum plus und Li­thi­um wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Kontrolle des Serum-Li­thi­um-Spiegels empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung fol­gen­der Arzneimittel ist mit Vorsicht durchzuführen

Ba­clo­fen

Eine Verstärkung der antihypertensiven Wirkung kann auftreten.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs)

NSAIDs (d. h. Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re [> 3 g/Tag], COX-2-Hem­mer und nicht­se­lek­tive NSAIDs) kön­nen die antihypertensive Wirkung von Thiazid-Diuretika und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten abschwächen.

Bei manchen Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (z. B. de­hy­drierte Patienten oder ältere Men­schen mit beeinträchtigter Nierenfunktion) kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Wirk­stof­fen, die die Cyclooxygenase hemmen, zu ei­ner wei­te­ren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich ei­nes möglichen aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens, welches meistens reversibel ist. Daher ist die Kombination mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere bei älteren Men­schen. Die Patienten sollen aus­reichend mit Flüs­sig­keit versorgt werden, eine Überprüfung der Nierenfunktion zu Be­handlungsbeginn und danach regelmäßig wird empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung fol­gen­der Arzneimittel ist zu berücksichtigen

Amifostin

Eine Verstärkung der antihypertensiven Wirkung kann auftreten.

Andere Antihypertensiva

Die blutdrucksenkende Wirkung von Votum plus kann durch gleichzeitige Anwendung anderer Antihypertensiva verstärkt werden.

Al­ko­hol, Barbiturate, Narkotika oder Antidepressiva

Eine Verstärkung ei­ner orthostatischen Hypotonie kann auftreten.

Mögliche Wechselwirkungen im Zusammenhang mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil

Die gleichzeitige Anwendung fol­gen­der Arzneimittel wird nicht empfohlen

ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Rezeptorblocker oder Alis­ki­ren

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Alis­ki­ren im Vergleich zur Anwendung ei­ner einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit ei­ner hö­he­ren Rate an unerwünschten Er­eignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und ei­ner Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Arzneimittel, die den Ka­li­umhaushalt beeinflussen

Wie aus der Er­fahrung mit anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, bekannt ist, kann die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Ka­li­umergänzungspräparaten, kaliumhaltigen Sal­zersatzpräparaten oder anderen Arzneimitteln, die den Serum-Ka­li­um-Spiegel erhöhen kön­nen (z. B. He­pa­rin, ACE-Hem­mer), zu ei­ner Erhöhung des Serum-Ka­li­um-Spiegels führen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn Arzneimittel, die den Ka­li­umspiegel beeinflussen, in Kombination mit Votum plus verschrieben werden müssen, wird eine regelmäßige Kontrolle des Serum-Ka­li­um-Spiegels empfohlen.

Gallen­säu­rebinder Co­le­se­ve­lam

Die gleichzeitige Einnahme des gallen­säu­rebindenden Wirk­stof­fes Co­le­se­ve­lamhy­dro­chlorid verringert die systemische Exposition und die maximale Plasmakon­zentration von Olmesartan und re­du­ziert die Halbwertszeit. Die Einnahme von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil mindestens 4 Stunden vor Co­le­se­ve­lamhy­dro­chlorid verminderte den Effekt der Wechselwirkung. Daher sollte eine Einnahme von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil im Abstand von mindestens 4 Stunden vor der Co­le­se­ve­lamhy­dro­chlorid-Do­sis in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Zusätzliche Informationen

Nach der Be­handlung mit ei­nem Antazidum (Alu­mi­ni­um-/Ma­gne­si­um­hy­dro­xid) wurde eine leichte Reduktion der Bioverfügbarkeit von Olmesartan be­ob­ach­tet.

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von War­farin oder die Pharmakokinetik von Di­go­xin.

Die gleichzeitige Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und Pra­va­sta­tin hatte bei gesunden Probanden keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik der beiden Wirkstoffe.

Olmesartan zeigte in vitro keinen klinisch relevanten inhibitorischen Effekt auf die menschlichen Cytochrom-P-450-En­zy­me 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4, und hatte bei Ratten keinen oder einen minimalen Induktionseffekt auf die Cytochrom-P-450-Ak­ti­vi­tät. Es sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Olmesartan und Arzneimitteln, die über die oben genannten Cytochrom-P-450-En­zy­me metabolisiert werden, zu erwarten.

Mögliche Wechselwirkungen im Zusammenhang mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid

Die gleichzeitige Anwendung fol­gen­der Arzneimittel wird nicht empfohlen

Arzneimittel, die den Ka­li­umhaushalt beeinflussen

Die kaliuretische Wirkung von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (siehe Abschnitt 4.4) kann durch die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel verstärkt werden, die einen Ka­li­umverlust und eine Hypokaliämie verursachen kön­nen (z. B. andere kaliuretische Diuretika, Laxanzien, Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, ACTH, Am­pho­te­ri­cin, Carbenoxolon, Penicillin-G [Ben­zyl­pe­ni­cil­lin-Na­tri­um] oder Sa­li­cyl­säu­rederivate). Die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung fol­gen­der Arzneimittel ist mit Vorsicht durchzuführen

Cal­cium­salze

Thiazid-Diuretika kön­nen zu ei­nem Anstieg der Serum-Cal­cium-Spiegel aufgrund ei­ner verminderten Ausscheidung führen. Falls die Verschreibung von Cal­cium-Ergänzungspräparaten erforderlich ist, sollten die Serum-Cal­cium-Spiegel überwacht und die Cal­ciumdosierung ent­sprechend angepasst werden.

Co­les­tyra­min und Colestipolharze

Die Resorption von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist in Gegenwart von Anionenaustauscherharzen beeinträchtigt.

Di­gi­ta­lisglykoside

Eine Thiazid-bedingte Hypokaliämie oder Hypo­mag­ne­si­ämie kann das Auftreten Di­gi­ta­lis-bedingter Herz­rhyth­mus­stö­run­gen begünstigen.

Arzneimittel, die durch eine Störung des Serum-Ka­li­um-Haushalts beeinflusst werden

Eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums und des EKGs wird empfohlen, wenn Votum plus gleichzeitig mit Arzneimitteln an­ge­wendet wird, deren Wirkung durch Störungen im Serum-Ka­li­um-Haushalt beeinflusst wird (z. B. Di­gi­ta­lisglykoside und Anti­ar­rhyth­mika), bzw. mit den nachfolgend aufgeführten, Tor­sa­des-de-pointes(ven­trikuläre Tachykardie)-induzierenden Arzneimitteln (einschließlich eini­ger Anti­ar­rhyth­mika), wobei eine Hypokaliämie ein prä­dis­po­nierender Faktor für das Auftreten von Tor­sa­des-de-pointes (ven­trikuläre Tachykardie) ist:

• Klasse-Ia-Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Chinidin, Hy­drochinidin, Disopyramid)

• Klasse-III-Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Amio­da­ron, So­ta­lol, Dofetilid, Ibutilid)

• Einige Antipsy­chotika (z. B. Thio­ri­da­zin, Chlorpromazin, Le­vo­me­pro­ma­zin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sul­pi­rid, Sultoprid, Ami­sul­prid, Tia­prid, Pimozid, Ha­lo­pe­ri­dol, Dro­pe­ri­dol)

• Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Ery­thro­my­cin in­tra­ve­nös, Ha­lo­fan­trin, Mi­zo­las­tin, Pentamidin, Sparfloxazin, Terfenadin, Vincamin in­tra­ve­nös)

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin)

Die Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien kann durch Hy­dro­chlo­ro­thi­azid verstärkt werden.

Anticho­linergika (z. B. Atro­pin, Bi­pe­ri­den)

Die Bioverfügbarkeit von Diuretika vom Thiazid-Typ kann durch eine Verringerung der Magen- und Darmmotilität und eine Verlangsamung der Magenentleerung erhöht werden.

Antidiabetika (orale Arzneimittel und In­su­lin)

Die Be­handlung mit ei­nem Thiazid-Diuretikum kann die Glu­ko­setoleranz beeinflussen. Eine Dosis­an­pas­sung des Antidiabetikums kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Met­for­min

Met­for­min sollte mit Vorsicht an­ge­wendet werden aufgrund des Risikos ei­ner Lak­tat­azi­do­se, induziert durch ein mögliches funktionelles Nie­ren­ver­sa­gen, das mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid in Verbindung gebracht wird.

Betablocker und Di­azo­xid

Die hyperglykämische Wirkung von Be­ta­blo­ckern und Di­azo­xid kann durch Thiazide verstärkt werden.

Sympathomimetika (z. B. Nor­adre­na­lin)

Die Wirkung von Sympathomimetika kann abgeschwächt werden.

Arzneimittel, die zur Gicht-Be­handlung an­ge­wendet werden (z. B. Pro­be­ne­cid, Sulfinpyrazon und Allo­pu­ri­nol)

Eine Dosis­an­pas­sung von Urikosurika kann erforderlich sein, da Hy­dro­chlo­ro­thi­azid zu ei­ner Erhöhung des Harnsäurespiegels im Serum führen kann. Eine Erhöhung der Do­sis von Pro­be­ne­cid oder Sulfinpyrazon kann notwendig sein. Die gleichzeitige Anwendung ei­nes Thiazids kann zu ei­ner erhöhten Inzidenz von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf Allo­pu­ri­nol führen.

Amantadin

Thiazide kön­nen das Nebenwirkungsrisiko von Amantadin erhöhen.

Zytotoxische Arzneimittel (z. B. Cy­clo­phos­pha­mid, Me­tho­tre­xat)

Thiazide kön­nen die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimittel verringern und deren myelosuppressive Wirkung verstärken.

Salicylate

Bei hochdosierter Salicylateinnahme kann Hy­dro­chlo­ro­thi­azid die toxische Wirkung der Salicylate auf das zen­tra­le Nervensystem verstärken.

Me­thyl­do­pa

In Einzelfällen wurde über hämolytische An­ämien nach gleichzeitiger Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid und Me­thyl­do­pa berichtet.

Ci­clo­spo­rin

Die gleichzeitige Be­handlung mit Ci­clo­spo­rin kann das Risiko ei­ner Hyperurikämie und von Gicht-artigen Kom­plikationen erhöhen.

Te­tra­cyc­line

Die gleichzeitige Anwendung von Te­tra­cyc­linen und Thiaziden erhöht das Risiko ei­nes durch Te­tra­cyc­lin bedingten Anstiegs des Harnstoffs. Diese Interaktion gilt wahrscheinlich nicht für Do­xy­cyc­lin.

Schwangerschaft

Aufgrund der Wirkungen der einzelnen Wirkstoffe dieses Kombinationsarzneimittels in der Schwangerschaft wird die Anwendung von Votum plus während des ersten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Votum plus ist kon­tra­in­di­ziert während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs)

Die Anwendung von AIIRAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich ei­nes teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hem­mern während des ersten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hem­mern (AIIRAs) vorliegen, so be­stehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Be­handlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydram­nion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3).

Im Falle ei­ner Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid

Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu ei­ner Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fe­talen und neonatalen Auswirkungen, wie Ikterus, Störung des Elek­tro­lyt­haus­halts und Throm­bo­zyto­pe­nien, kommen.

Aufgrund des Risikos ei­nes verringerten Plasmavolumens und ei­ner plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder ei­ner Prä­ek­lamp­sie nicht zur Anwendung kommen.

Bei es­sen­zi­el­ler Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hy­dro­chlo­ro­thi­azid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Be­handlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs)

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Votum plus in der Stillzeit vorliegen, wird Votum plus nicht empfohlen; eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit ei­nem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid geht in geringen Men­gen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, kön­nen die Laktation hemmen.

Die Anwendung von Votum plus während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Votum plus während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Do­sis so nied­rig wie möglich sein.

Votum plus 40 mg/12,5 mg und -40 mg/25 mg hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Patienten, die Antihypertensiva einnehmen, kön­nen bisweilen Schwindel oder Müdigkeit auftreten, wodurch die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt werden kann.

Die am häufigsten bei der Be­handlung mit Votum plus 40 mg/12,5 mg und -40 mg/25 mg berichteten Nebenwirkungen sind Kopf­schmerzen (2,9 %), Schwindelgefühl (1,9 %) und Müdigkeit (1,0 %).

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid kann einen Volumenmangel verursachen oder verstärken, welcher zu Elek­tro­lytstörungen führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit von Votum plus 40 mg/12,5 mg und -40 mg/25 mg wurde in klinischen Studien mit 3 709 Patienten untersucht, die mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil in Kombination mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid behandelt wurden.

Weitere Nebenwirkungen, die für die fixe Kombination Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid in den nied­ri­geren Dosierungen 20 mg/12,5 mg und -20 mg/25 mg berichtet wurden, können po­ten­zielle Nebenwirkungen von Votum plus 40 mg/12,5 mg und -40 mg/25 mg sein.

In der folgenden Tabelle sind sowohl die Nebenwirkungen von Votum plus aus klinischen Studien, PASS(Post-Authorisation-Safety)-Studien und Spontanberichten als auch die Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, basierend auf ihren bekannten Sicherheitsprofilen, zusammengefasst.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Einzelfälle von Rhabdomyolyse wurden in zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme von Angiotensin-II-Rezeptorblockern berichtet.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosis­abhängiger Zusammenhang zwischen HCT und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Zu den Auswirkungen ei­ner Überdosierung mit Votum plus oder deren Be­handlung liegen keine spezifischen Informationen vor. Der Patient sollte engmaschig überwacht werden, und die Be­handlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Die Be­handlung hängt von der Zeit seit der Einnahme und der Schwere der Symptome ab. Empfohlene Maßnahmen sind u. a. das Herbeiführen von Erbrechen und/oder eine Magenspülung. Ak­tiv­koh­le kann bei der Be­handlung ei­ner Überdosierung von Nutzen sein. Se­rum­elek­tro­lyte und -kreatinin sollten häufig überprüft werden. Bei Auftreten ei­ner Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht und rasch eine Salz- und Volumensubstitution gegeben werden.

Die wahrscheinlichsten Auswirkungen ei­ner Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil-Überdosierung sind Hypotonie und Tachykardie; ebenso könnte eine Bradykardie auftreten.

Eine Überdosierung mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist mit ei­nem Elek­tro­lytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie) und ei­ner Dehydrierung infolge exzessiver Diurese verbunden. Die häufigsten Anzeichen und Symptome ei­ner Überdosierung sind Übelkeit und Schläfrigkeit. Eine Hypokaliämie kann zu Mus­kel­krämpfen führen und/oder Herz­rhyth­mus­stö­run­gen verstärken, die im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Di­gi­ta­lisglykosiden oder bestimmten Anti­ar­rhyth­mika auftreten.

Es liegen keine Angaben bezüglich der Dialysierbarkeit von Olmesartan oder Hy­dro­chlo­ro­thi­azid vor.

Pharmakotherapeutische Grup­pe:
Angiotensin-II-Antagonisten und Diuretika
ATC-Code: C09DA08

Wirkmechanismus/pharmakodynamische Wirkungen

Votum plus ist eine Kombination von ei­nem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, und ei­nem Thiazid-Diuretikum, Hy­dro­chlo­ro­thi­azid. Die Kombination dieser Wirkstoffe weist eine additive antihypertensive Wirkung auf, der Blutdruck wird stärker gesenkt als durch jeden einzelnen Wirkstoff allein.

Eine 1-mal tägliche Einnahme von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil führt zu ei­ner wirksamen und gleichmäßigen Senkung des Blutdrucks während des 24-stündigen Dosierungsintervalls.

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil ist ein oral wirksamer, selektiver Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT₁). Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine bedeutende Rolle in der Pathophysiologie des Blut­hoch­drucks.

Die Wirkungen von Angiotensin II beinhalten Vasokonstriktion, Stimulation der Synthese und Ausschüttung von Aldosteron sowie Herzstimulation und renale Na­tri­um-Rückresorption. Olmesartan unterbindet die vasokonstriktorischen und die Aldosteron-sezernierenden Wirkungen von Angiotensin II durch Blockade sei­ner Bindung an den AT₁-Rezeptor in Ge­we­ben, einschließlich vaskulärer glatter Muskulatur und Nebenniere. Die Wirkung von Olmesartan ist unabhängig vom Ursprung oder des Synthesewegs des Angiotensin II. Der selektive Antagonismus des Angiotensin-II-(AT₁)-Rezeptors durch Olmesartan führt zum Anstieg des Plasma-Renin-Spiegels und der Angiotensin-I- und -II-Kon­zen­tra­tio­nen sowie zu ei­ner geringen Abnahme der Plasma-Aldosteron-Kon­zen­tra­tion.

Bei Hypertonie bewirkt Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil eine dosis­ab­hängige, lang anhaltende Senkung des ar­te­ri­ellen Blutdrucks. Es haben sich keine Hinweise auf eine First-dose-Hypotonie, Tachyphylaxie während Dauerbehandlung oder eine Rebound-Hypertonie nach Beendigung der Therapie ergeben.

Eine 1-mal tägliche Einnahme von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil führt zu ei­ner wirksamen und gleichmäßigen Senkung des Blutdrucks während des 24-stündigen Dosierungsintervalls. Die einmalige Einnahme führte zu ei­ner ähnlichen Blutdrucksenkung wie die gleiche tägliche Gesamtdosis verteilt auf 2 einzelne Einnahmen.

Bei kontinuierlicher Einnahme werden maximale Blutdrucksenkungen innerhalb von 8 Wochen nach Therapiebeginn erreicht, wobei ein erheblicher Teil der blutdrucksenkenden Wirkung bereits nach 2-wöchiger Be­handlung be­ob­ach­tet wird.

Die Wirkung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil auf Mortalität und Morbidität ist derzeit noch unbekannt.

In der ROADMAP-Studie (Randomised Olmesartan and Diabetes Microal­buminuria Prevention Study) wurde bei 4 447 Patienten mit Typ-2-Diabetes, Normoal­buminurie und mindestens ei­nem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor untersucht, ob die Be­handlung mit Olmesartan das Auftreten ei­ner Mikroal­buminurie verzögern kann.

Während der medianen Beobachtungsdauer von 3,2 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, mit Ausnahme von ACE-Hem­mern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.

Für den primären Endpunkt zeigte die Studie zugunsten von Olmesartan eine signifikante Risikoreduktion für die Zeit bis zum Auftreten ei­ner Mikroal­buminurie. Nach Adjustierung der Blutdruckunterschiede war diese Risikoreduktion nicht mehr statistisch signifikant. 8,2 % (178 von 2 160) der Patienten in der Olmesartan-Grup­pe und 9,8 % (210 von 2 139) der Patienten in der Placebo-Grup­pe entwickelten eine Mikroal­buminurie.

Bei den sekundären Endpunkten traten kardiovaskuläre Er­eignisse bei 96 Patienten (4,3 %) unter Olmesartan und bei 94 Patienten (4,2 %) unter Placebo auf. Die Inzidenz von kardiovaskulärer Mortalität war unter Olmesartan höher als unter Be­handlung mit Placebo (15 Patienten [0,7 %] vs. 3 Patienten [0,1 %]), trotz vergleichbarer Raten für nicht-tödlichen Schlaganfall (14 Patienten [0,6 %] vs. 8 Patienten [0,4 %]), nicht-tödlichen Myo­kard­infarkt (17 Patienten [0,8 %] vs. 26 [1,2 %]) und nicht-kardiovaskulärer Mortalität (11 Patienten [0,5 %] vs. 12 Patienten [0,5 %]). Die Gesamtmortalität unter Olmesartan war numerisch erhöht (26 Patienten [1,2 %] vs. 15 Patienten [0,7 %]), was vor allem durch eine hö­he­re Anzahl an tödlichen kardiovaskulären Er­eignissen bedingt ist.

In der ORIENT-Studie (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) wurden die Effekte von Olmesartan auf renale und kardiovaskuläre Er­eignisse bei 577 ran­do­mi­sier­ten japanischen und chi­nesischen Typ-2-Diabetikern mit manifester Nephropathie untersucht.

Während ei­ner medianen Beobachtungsdauer von 3,1 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, einschließlich ACE-Hem­mern.

Der primäre kombinierte Endpunkt (Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Verdoppelung von Serum-Krea­tinin, ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz, Tod jeglicher Ursache) trat bei 116 Patienten der Olmesartan-Grup­pe (41,1 %) und bei 129 Patienten (45,4 %) der Placebo-Grup­pe (HR: 0,97 [95%-KI: 0,75 – 1,24]; p-Wert 0,791) auf.

Der kombinierte sekundäre kardiovaskuläre Endpunkt trat bei 40 mit Olmesartan behandelten Patienten (14,2 %) und 53 mit Placebo behandelten Patienten (18,7 %) auf. Dieser kombinierte kardiovaskuläre Endpunkt umfasste kardiovaskulären Tod bei 10 (3,5 %) Patienten unter Olmesartan vs. 3 (1,1 %) unter Placebo, Gesamtmortalität 19 (6,7 %) vs. 20 (7,0 %), nicht-tödlichen Schlaganfall 8 (2,8 %) vs. 11 (3,9 %) und nicht-tödlichen Myo­kard­infarkt 3 (1,1 %) vs. 7 (2,5 %).

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist ein Thiazid-Diuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der Thiazid-Diuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die Elek­tro­lytrückresorption in den Nierentubuli, wobei sie die Na­tri­um- und Chloridausscheidung in et­wa gleichem Ausmaß erhöhen. Die diuretische Wirkung des Hy­dro­chlo­ro­thi­azids führt zu ei­ner Verringerung des Plasmavolumens, zu ei­ner Erhöhung der Plasma-Renin-Ak­ti­vi­tät, zu ei­ner Erhöhung der Aldosteronsekretion und infolgedessen zu ei­ner Verstärkung des Ka­li­um- und Bikarbonatverlusts im Urin und ei­ner Senkung des Serum-Ka­li­um-Spiegels. Durch die Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kann die gleichzeitige Einnahme von Olmesartan dem Ka­li­umverlust entge­genwirken, der mit diesen Diuretika in Zusammenhang steht. Unter Hy­dro­chlo­ro­thi­azid setzt die Diurese nach ca. 2 Stunden ein und der maximale Effekt wird nach et­wa 4 Stunden erreicht, wobei die Wirkung et­wa 6 – 12 Stunden anhält.

Epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass die Langzeit-Be­handlung mit ei­ner Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Mo­notherapie das Risiko der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität verringert.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Kombination von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid führt zu additiven Blutdrucksenkungen, die im Allgemeinen in Abhängigkeit von der Dosierung jedes einzelnen Wirk­stoffs ansteigen. In gepoolten placebokontrollierten Studien bewirkte die Einnahme von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Kombinationen mit 20 mg/12,5 mg bzw. 20 mg/25 mg durchschnittliche placebobereinigte systolische/diastolische Blutdrucksenkungen im Talwert von 12/7 mmHg bzw. 16/9 mmHg.

Bei Patienten, deren Blutdruck unter Mo­notherapie mit 20 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil nicht aus­reichend kontrolliert werden konnte, zeigte die zusätzliche Einnahme von 12,5 mg bzw. 25 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid eine wei­te­re Senkung des 24-stündigen systolischen und diastolischen Blutdrucks um 7/5 mmHg bzw. 12/7 mmHg, verglichen mit der Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil-Mo­notherapie, ermittelt mittels ambulanter 24-Stunden-Blutdruckmessungen. Die zusätzliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks im Talwert, 24 Stunden nach der letzten Ta­blet­teneinnahme, betrug 11/10 mmHg bzw. 16/11 mmHg, verglichen mit dem Ausgangswert.

Die Wirk­samkeit der Kombinationstherapie mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid blieb in der Langzeitbehandlung (1 Jahr) erhalten. Das Absetzen von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, mit oder ohne gleichzeitiger Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Therapie, führt nicht zu ei­ner Rebound-Hypertonie.

Die fixen Kombinationen von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 40 mg/12,5 mg und -40 mg/25 mg wurden in 3 Studien an 1 482 hypertensiven Patienten geprüft.

Eine dop­pel­blinde Studie an Patienten mit es­sen­zi­el­ler Hypertonie bewertete die Wirk­samkeit der Kombinationstherapie mit Votum plus 40 mg/12,5 mg im Vergleich zur Mo­notherapie mit 40 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil (Votum). Primärparameter für die Wirk­samkeit war die durchschnittliche Reduktion des diastolischen Blutdrucks im Sitzen. Nach acht Wochen Be­handlung wurde der systolische/diastolische Blutdruck in der Grup­pe, die die Kombination erhielt, um 31,9/18,9 mmHg gesenkt, im Vergleich zu 26,5/15,8 mmHg in der Grup­pe, die die Mo­notherapie erhielt (p < 0,0001).

In ei­ner dop­pel­blinden, aber nicht kontrolliert durchgeführten zweiten Phase dieser Studie führte die Ti­tration von Votum 40 mg auf Votum plus 40 mg/12,5 mg sowie von Votum plus 40 mg/12,5 mg auf Votum plus 40 mg/25 mg bei Patienten, die auf die bisherige Therapie nicht aus­reichend angesprochen hatten, zu ei­ner wei­te­ren relevanten Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks, wodurch bestätigt wurde, dass die Ti­tration ein klinisch bedeutsames Mittel zur Verbesserung der Blutdruckkontrolle ist.

Eine zweite dop­pel­blinde ran­do­mi­sier­te placebokontrollierte Studie bewertete die Wirk­samkeit ei­ner zusätzlichen Anwendung von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bei Patienten, deren Blutdruck durch eine achtwöchige Mo­notherapie mit Votum 40 mg nicht aus­reichend kontrolliert werden konnte. Die Patienten erhielten für wei­te­re 8 Wochen nur Votum 40 mg oder sie bekamen zusätzlich 12,5 mg oder 25 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid. Eine vierte Grup­pe bekam Votum plus 20 mg/12,5 mg.

Der Zusatz von 12,5 mg oder 25 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid führte im Vergleich zur Be­handlung mit Votum 40 mg allein zu ei­ner wei­te­ren Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 5,2/3,4 mmHg (p < 0,0001) bzw. 7,4/5,3 mmHg (p < 0,0001).

Ein Vergleich zwischen Patienten, die Votum plus 20 mg/12,5 mg bzw. Votum plus 40 mg/12,5 mg erhielten, zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied in der Senkung des systolischen Blutdrucks zugunsten der hö­he­ren Do­siskombination von 2,6 mmHg (p = 0,0255). Bei der Senkung des diastolischen Blutdrucks wurde ein Unterschied von 0,9 mmHg be­ob­ach­tet. Ambulante Blutdrucküberwachungen, basierend auf den mittleren Ver­än­de­run­gen der diastolischen und systolischen Blutdruckwerte über 24 Stunden, bei Tag und bei Nacht bestätigten die Ergebnisse der kon­ven­tio­nel­len Blutdruckmessungen.

Eine wei­te­re dop­pel­blinde ran­do­mi­sier­te Studie verglich die Wirk­samkeit der Kombinationsbehandlung mit Votum plus 20 mg/25 mg und Votum plus 40 mg/25 mg bei Patienten, deren Blutdruck nach ei­ner achtwöchigen Therapie mit Votum 40 mg nicht aus­reichend kontrolliert war.

Nach 8 Wochen Kombinationstherapie war der systolische/diastolische Blutdruck ge­genüber dem Ausgangswert in der mit Votum plus 20 mg/25 mg behandelten Grup­pe um 17,1/10,5 mmHg und in der mit Votum plus 40 mg/25 mg behandelten Grup­pe um 17,4/11,2 mmHg signifikant re­du­ziert. Der Unterschied zwischen beiden Be­handlungsgruppen war bei konventioneller Blutdruckmessung nicht statistisch signifikant, was mit der bekannten flachen Do­sis-Wirkungs-Be­ziehung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wie Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil erklärt werden kann.

Jedoch wurde mittels ambulanter Blutdrucküberwachung ein klinisch bedeutsamer und statistisch signifikanter Unterschied im diastolischen und systolischen Blutdruck über 24 Stunden, bei Tag und bei Nacht zugunsten von Votum plus 40 mg/25 mg ge­genüber Votum plus 20 mg/25 mg be­ob­ach­tet.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Votum plus war unabhängig von Alter oder Geschlecht und war bei Patienten mit und ohne Diabetes vergleichbar.

Weitere Informationen

In zwei großen ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien („ONTARGET“ [ONgoing Tel­mi­sar­tan Alone and in combination with Ra­mi­pril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D“ [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Angiotensin-II-Rezeptorblocker untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit ei­ner kardiovaskulären oder ei­ner ze­re­bro­vaskulären Er­krankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endor­ganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein hö­he­res Risiko für Hyperkaliämie, aku­te Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Mo­notherapie be­ob­ach­tet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Alis­ki­ren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Alis­ki­ren zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie mit ei­nem ACE-Hem­mer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Er­krankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen ei­nes erhöhten Risikos unerwünschter Er­eignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Alis­ki­ren-Grup­pe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Grup­pe, ebenso unerwünschte Er­eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung).

Nicht-melanozytärer Hautkrebs:
Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosis­ab­hängiger Zusammenhang zwischen HCT und NMSC be­ob­ach­tet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCT-Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit ei­ner bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95%-Konfidenzintervall: 1,23 – 1,35) für BCC und 3,98 (95%-Konfidenzintervall: 3,68 – 4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Do­sis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine wei­te­re Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition ge­genüber HCT: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels ei­nes risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit ei­ner Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Do­sis-Wirkungsbeziehung mit ei­ner bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95%-Konfidenzintervall: 1,7 – 2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0 – 4,9) und bei der höchsten kumulativen Do­sis (~ 100 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7 – 10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

Resorption und Verteilung

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil ist ein Prodrug. Es wird während der Resorption aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt durch Es­te­ra­sen in der Darmmukosa und im Pfortaderblut schnell in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt. Es wurde kein intaktes Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil oder die intakte Medoxomil-Seitenkette im Plasma oder den Ausscheidungen gefunden. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Olmesartan aus ei­ner Ta­blet­tenzubereitung betrug 25,6 %.

Die durchschnittliche maximale Plasmakon­zentration (C_max) von Olmesartan wird innerhalb von et­wa 2 Stunden nach oraler Einnahme von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil erreicht, und die Olmesartan-Plasmakon­zentrationen steigen fast linear mit Erhöhung der oralen Einzeldosen bis zu et­wa 80 mg.

Nahrung hatte einen minimalen Effekt auf die Bioverfügbarkeit von Olmesartan. Daher kann Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Klinisch relevante geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Olmesartan wurden nicht be­ob­ach­tet.

Olmesartan wird stark an Plas­ma­pro­tein (99,7 %) ge­bun­den, jedoch ist das Potenzial für klinisch signifikante verdrängungsvermittelte Wechselwirkungen zwischen Olmesartan und anderen stark proteinge­bun­denen zusätzlich verabreichten Arzneimitteln nied­rig (was auch durch das Fehlen ei­ner klinisch signifikanten Wechselwirkung zwischen Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und War­farin bestätigt wird). Die Bindung von Olmesartan an Blutzellen ist vernachlässigbar. Das mittlere Verteilungsvolumen nach in­tra­ve­nö­ser Gabe ist nied­rig (16 – 29 l).

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid

Nach oraler Einnahme von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid in Kombination betrug die durchschnittliche Zeit bis zum Erreichen der maximalen Kon­zen­tra­tio­nen von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 1,5 bis 2 Stunden. Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist zu 68 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den und das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 0,83 – 1,14 l/kg.

Biotransformation und Elimination

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil

Die Gesamt-Plasmaclearance lag im Allgemeinen bei 1,3 l/h (CV 19 %) und war, verglichen mit der Le­berdurchblutung (ca. 90 l/h), relativ nied­rig. Nach Einnahme ei­ner oralen Einzeldosis von ¹⁴C-markiertem Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil wurden 10 – 16 % der zugeführten Radioaktivität im Urin ausgeschieden (der weitaus größte Teil innerhalb von 24 Stunden nach Ver­ab­rei­chung); der Rest der wieder gefundenen Radioaktivität wurde im Stuhl ausgeschieden. Ausgehend von der systemischen Verfügbarkeit von 25,6 % lässt sich berechnen, dass das resorbierte Olmesartan sowohl renal (ca. 40 %) als auch hepatobiliär (ca. 60 %) ausgeschieden wird. Die gesamte wieder gefundene Radioaktivität wurde als Olmesartan identifiziert. Es wurde kein wei­te­rer bedeutender Metabolit nachgewiesen. Die enterohepatische Rückresorption von Olmesartan ist minimal. Da ein großer An­teil von Olmesartan über die Galle ausgeschieden wird, ist die Anwendung bei Patienten mit Gallenwegsobstruktion kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von Olmesartan schwankte zwischen 10 und 15 Stunden nach oraler Mehrfachdosierung. Der Steady State wurde nach wenigen Einnahmen erreicht und nach 14-tägiger Mehrfachgabe keine wei­te­re Kumulation festgestellt. Die renale Clearance betrug et­wa 0,5 – 0,7 l/h und war unabhängig von der Do­sis.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wird vom Men­schen nicht metabolisiert und wird fast vollständig als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Etwa 60 % der oralen Do­sis werden innerhalb von 48 Stunden als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt et­wa 250 – 300 ml/min. Die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid beträgt 10 – 15 Stunden.

Votum plus

Die systemische Verfügbarkeit von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil um ca. 20 % vermindert, aber diese geringe Abnahme ist nicht klinisch relevant. Die Kinetik von Olmesartan wird durch die gleichzeitige Anwendung von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid nicht beeinflusst.

Pharmakokinetik bei besonderen Grup­pen

Ältere Men­schen (65 Jahre oder älter)

Bei Hochdruckpatienten war die AUC von Olmesartan im Steady State bei älteren Men­schen (65 – 75 Jahre), im Vergleich zu ei­ner jüngeren Grup­pe, um ca. 35 % erhöht, bei sehr alten Men­schen (≥ 75 Jahre) um ca. 44 % (siehe Abschnitt 4.2).

Begrenzte Daten lassen den Schluss zu, dass die systemische Clearance von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid sowohl bei älteren Gesunden als auch bei älteren Hypertonikern im Vergleich zu jungen, gesunden Probanden re­du­ziert ist.

Einschränkung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter, mä­ßi­ger bzw. schwerer Einschränkung der Nierenfunktion stieg die AUC im Steady State im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um 62 %, 82 % bzw. 179 % (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance von 30 – 60 ml/min) beträgt die maximale Do­sis 20 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil einmal täglich. Die Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance von < 30 ml/min) wird nicht empfohlen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid verlängert.

Einschränkung der Le­berfunktion

Nach oraler Einzelgabe lagen die AUC-Werte für Olmesartan bei Patienten mit leicht bzw. mäßig eingeschränkter Le­berfunktion um 6 % und 65 % höher als bei der ihr ge­genübergestellten gesunden Kontrollgruppe. Der unge­bun­dene An­teil von Olmesartan lag 2 Stunden nach der Einnahme bei gesunden Personen bei 0,26 %, bei Patienten mit leicht eingeschränkter Le­berfunktion bei 0,34 % und bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion bei 0,41 %. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion war die mittlere AUC von Olmesartan nach wiederholter Anwendung wiederum um ca. 65 % höher im Vergleich zu der gesunden Kontrollgruppe. Die mittleren C_max-Werte von Olmesartan waren bei Personen mit eingeschränkter Le­berfunktion und Gesunden vergleichbar.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion wird eine Anfangsdosis von 10 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil einmal täglich empfohlen. Die maximale Do­sis von 20 mg einmal täglich sollte nicht überschritten werden. Es liegt keine Untersuchung zu Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion vor (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen beeinflussen die Pharmakokinetik von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid nicht signifikant.

Arzneimittelwechselwirkungen

Gallen­säu­rebinder Co­le­se­ve­lam

Die gleichzeitige Einnahme von 40 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und 3 750 mg Co­le­se­ve­lamhy­dro­chlorid führte bei gesunden Probanden für Olmesartan zu ei­ner Reduktion der C_max um 28 % und ei­ner Reduktion der AUC um 39 %. Geringere Effekte, eine Reduktion um 4 % der C_max bzw. 15 % der AUC, wurden be­ob­ach­tet, wenn Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil 4 Stunden vor Einnahme von Co­le­se­ve­lamhy­dro­chlorid eingenommen wurde. Die Eliminationshalbwertszeit von Olmesartan war um 50 – 52 % re­du­ziert, unabhängig davon, ob es gleichzeitig oder 4 Stunden vor Co­le­se­ve­lamhy­dro­chlorid eingenommen wurde (siehe Abschnitt 4.5).

Das toxische Potenzial der Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Kombinationen wurde in Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Gabe über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten an Ratten und Hunden untersucht. Wie bei jedem einzelnen Wirkstoff und bei anderen Arzneimitteln dieser Wirk­stoff­klas­se war das haupt­säch­liche toxikologische Zielor­gan der Kombination die Niere. Die Kombination Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid rief funktionelle Nierenveränderungen (Anstiege von Serum-Harnstoff-N und von Serum-Krea­tinin) hervor. Bei hohen Dosierungen wurden bei Ratten und Hunden tubuläre De- und Regenerationen in der Niere ausgelöst, vermutlich über eine Änderung der renalen Hämodynamik (re­du­zierte Nierenperfusion als Konsequenz der Hypotonie mit tubulärer Hypoxie und tubulärer Zelldegeneration). Außerdem rief die Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Kombination einen Abfall der ro­ten Blutzellparameter (Ery­thro­zy­ten, Hämoglobin und Hämatokrit) sowie eine Abnahme des Herzgewichts bei Ratten hervor. Diese Effekte wurden auch bei anderen AT₁-Rezeptor-Antagonisten und bei ACE-Hem­mern be­ob­ach­tet und scheinen durch die pharmakologischen Wirkungen hoher Dosierungen von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil ausgelöst worden zu sein. Sie scheinen für die Anwendung der empfohlenen therapeutischen Dosierungen beim Men­schen nicht relevant zu sein.

Genotoxizitätsstudien mit der Kombination von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid sowie den einzelnen Be­stand­tei­len ergaben keine Hinweise auf eine klinisch relevante genotoxische Ak­ti­vi­tät.

Das karzinogene Potenzial der Kombination von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wurde nicht untersucht.

Es ergaben sich keine Hinweise auf Teratogenität bei Mäusen oder Ratten, die mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Kombinationen behandelt wurden. Wie bei dieser Stoffklasse erwartet, wurde bei Ratten Fetotoxizität (signifikant vermindertes fe­tales Körpergewicht) be­ob­ach­tet, wenn sie während der Trächtigkeit mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Kombinationen behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.3, 4.6).

Ta­blet­tenkern

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Niedrig sub­sti­tu­ierte Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se
Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se (Ph. Eur.)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]

Filmüberzug

Tal­kum
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid × H₂O (E 172)
Ei­sen(III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Beschichtete Poly­a­mid/Alu­mi­ni­um/Poly­vi­nyl­chlo­rid//Alu­mi­ni­um-Blisterpackung.

Pa­ckun­gen mit 28 (N1), 56 (N2), 98 (N3) Film­ta­blet­ten
Klinikpackungen mit 10 × 28 Film­ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.