Itvisma^® 1,2 × 10¹⁴ Vektorgenome Injektionslösung

Onasemnogen abeparvovec ist ein Gentherapeutikum, das das hu­mane Survival-Motoneuron-(SMN‑)Pro­te­in exprimiert. Es handelt sich um einen nicht replizierenden re­kom­bi­nanten adeno-assoziierten Vektor auf der Ba­sis des Vi­rus-Serotyps 9 (AAV9), der die cDNA des hu­manen SMN-Gens unter der Kontrolle des Cytome­galievirus-Enhancers/Hühner-β-Aktin-Hybrid-Promotors enthält.

Onasemnogen abeparvovec wird durch DNA-Rekombinationstechnologie in menschlichen em­bryonalen Nierenzellen gebildet.

Jede Einzeldosis-Durchstechflasche enthält 1,2 × 10¹⁴ Vektorgenome (vg) von Onasemnogen abeparvovec in 3 ml Lö­sung.
Onasemnogen abeparvovec in­tra­thekale In­jektion hat eine nominale Kon­zen­tra­tion von 4 × 10¹³ vg/ml und jede Durchstechflasche enthält ein extrahierbares Volumen von mindestens 3 ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Be­stand­tei­le, siehe Abschnitt 6.1.

Itvisma wird an­ge­wendet zur Be­handlung von Patienten ab 2 Jahren und älter mit 5q‑assoziierter spi­naler Muskelatrophie (SMA) mit ei­ner biallelischen Mutation im SMN1‑Gen.

Eine Be­handlung sollte in klinischen Zentren erfolgen und von ei­nem Arzt überwacht werden, der über Er­fahrung in der Therapie von Patienten mit SMA verfügt.

Vor der Ver­ab­rei­chung von Itvisma sind Ausgangs-Laboruntersuchungen erforderlich, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

• AAV9‑Antikörpertestung mit ei­nem ent­sprechend validierten Test (siehe Abschnitt 4.4),

• Le­berfunktion: Ala­nin­amino­trans­fer­ase (ALT), As­par­tat­amino­trans­ferase (AST) und Gesamtbilirubin (siehe Abschnitt 4.4),

• Krea­tinin und

• Großes Blutbild (einschließlich Hämoglobin und Thrombozytenzahl) (siehe Abschnitt 4.4).

Es wird empfohlen, dass die Patienten vor der In­jektion einen klinisch stabilen allgemeinen Gesundheitszustand aufweisen (siehe Abschnitt 4.4). Das Nutzen-Risiko-Profil von Itvisma bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz, die dauerhaft beatmet werden müssen und/oder nicht schlucken können, ist nicht erwiesen.

Da der Effekt der Be­handlung in sich nicht teilenden Zel­len andauert, sollten Patienten, die zuvor mit Onasemnogen abeparvovec (unabhängig von der Art der Anwendung) behandelt wurden, nicht mit Itvisma behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Itvisma wird als Einzeldosis von 1,2 × 10¹⁴ vg verabreicht.

Immunmodulatorisches Therapieregime
Zur Abschwächung der Im­mun­ant­wort wird eine Immunmodulation mit Cor­ti­co­ste­roi­den empfohlen. Nach der Be­handlung kann eine Erhöhung der Le­beraminotransferasen oder eine Verringerung der Thrombozytenzahl auftreten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die be­glei­ten­de Cor­ti­co­ste­roid-Gabe vor und nach der In­jektion von Itvisma angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Tabelle 1 enthält das empfohlene immunmodulatorische Therapieregime vor und nach der In­jektion.

Tabelle 1 Empfohlenes immunmodulatorisches Therapieregime vor und nach der In­jektion

Wenn Patienten zu irgendei­nem Zeitpunkt nicht aus­reichend auf das Äquivalent von 1 mg/kg/Tag oralem Pred­ni­so­lon ansprechen, sollte basierend auf dem klinischen Verlauf des Patienten eine sofortige Konsultation mit ei­nem Gastroenterologen oder Hepatologen und eine Anpassung an das empfohlene immunmodulatorische Therapieregime, einschließlich ei­ner Dosiserhöhung, längerer Anwendungsdauer oder Verlängerung der Cor­ti­co­ste­roid-Ausschleichung, in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine orale Cor­ti­co­ste­roidtherapie nicht vertragen wird oder nicht wirksam ist, kann ein intravenöses Cor­ti­co­ste­roid als klinisch indiziert in Erwägung gezogen werden.

Verwendet der behandelnde Arzt ein anderes Cor­ti­co­ste­roid anstelle von Pred­ni­so­lon, sollten gegebenenfalls ähnliche Überlegungen und Ansätze zur ausschleichenden Cor­ti­co­ste­roid-Dosierung nach 30 Tagen angewandt werden.

Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Itvisma bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erwiesen. Eine Dosis­an­pas­sung sollte nicht in Betracht gezogen werden.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion sollte die Be­handlung mit Itvisma sorgfältig überlegt werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Dosis­an­pas­sung sollte nicht in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Itvisma bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden bei Kindern zwischen 6 Monaten und < 2 Jahren. Es liegen keine Daten bei Kindern < 6 Monate vor.

Erwachsene
Es liegen keine klinischen Studiendaten bei Patienten ab 18 Jahren und älter vor.

Art der Anwendung

Zur in­tra­thekalen Anwendung. Die Be­handlung sollte in­tra­thekal mit­tels Lumbalpunktion durch me­di­zi­ni­sches Fachpersonal erfolgen, das Er­fahrung in der Durchführung von Lumbalpunktionen hat.

• Unmit­telbar vor der Ver­ab­rei­chung den Inhalt aus der Durchstechflasche in die Spritze aufziehen, Luft aus der Spritze entfernen, das Dosisvolumen von 3 ml in der Spritze bestätigen, die Spritze verschließen und an den Ort der In­jektion des Patienten bringen.

• Es sollte eine Sedierung in Erwägung gezogen werden, wenn dies durch den klinischen Zustand des Patienten angezeigt ist.

• Es sollten bildgebende Verfahren zur Unterstützung der in­tra­thekalen In­jektion in Betracht gezogen werden.

• Den Patienten vor und nach der in­tra­thekalen In­jektion auf mögliche Anomalien im Zusammenhang mit ei­ner Lumbalpunktion untersuchen, um schwerwiegende verfahrensbedingte Kom­plikationen zu vermeiden.

• Vor der Ver­ab­rei­chung sind 3 ml Zerebrospi­nalflüssigkeit (CSF) mithilfe ei­ner Lumbalpunktionsnadel zu entnehmen.

• Itvisma wird als Einzeldosis mit­tels in­tra­thekaler Bo­lus­in­jektion über ungefähr 1 bis 2 Minuten verabreicht.

• Nach der in­tra­thekalen In­jektion wird die Trendelenburg-Lagerung (je nach klinischem Zustand des Patienten) empfohlen.

Für detaillierte Hinweise zur Zu­be­reitung, Handhabung, versehentlichen Exposition und Entsorgung des Arzneimit­tels siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Gründe für einen Aufschub der Be­handlung

Aufgrund des erhöhten Risikos ei­ner schwerwiegenden systemischen Im­mun­ant­wort wird empfohlen, dass die Patienten vor der In­jektion einen klinisch stabilen allgemeinen Gesundheitszustand (z. B. Hy­dratations- und Ernährungszustand, keine Infektion, respiratorischer Status) aufweisen (siehe Abschnitt 4.4). Liegt eine aku­te (z. B. respiratorische) oder chronische, unkontrollierte Infektion vor, sollte die Be­handlung mit Itvisma so lange aufgeschoben werden, bis die Infektion abgeklungen und der Patient klinisch stabil ist. Zum Zeitpunkt der In­jektion dürfen keine klinischen Anzeichen oder Symptome ei­ner Infektion vorhanden sein.

Vorbe­ste­hende Immunität ge­genüber AAV9

In klinischen Studien mit Itvisma mussten die Patienten zu Beginn der Studie einen Anti-AAV9-Antikörpertiter im Serum von ≤ 1:50 aufweisen. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Itvisma bei Patienten mit erhöhten Anti-AAV9-Antikörpertitern wurden beim Men­schen nicht untersucht.

Le­bertoxizität

Nach der Anwendung von Onasemnogen abeparvovec als in­tra­thekale In­jektion wurde über Le­bertoxizität berichtet, die sich im Allgemeinen in erhöhten ALT- und/oder AST-Werten manifestierte (siehe Abschnitt 4.8). Um mögliche Amino­trans­ferase-Erhöhungen zu mildern, sollte jedem Patienten vor und nach der in­tra­thekalen In­jektion ein systemisches Cor­ti­co­ste­roid verabreicht werden. Die immunvermit­telte Le­bertoxizität kann die Anpassung des immunmodulatorischen Regimes einschließlich ei­ner längeren Anwendungsdauer, ei­ner Dosis­er­höhung oder ei­ner Verlängerung der Cor­ti­co­ste­roid-Ausschleichung erfordern (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit ei­ner vorbe­ste­henden Le­berfunktionsstörung oder ei­ner aku­ten Vi­rus­in­fektion der Le­ber haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Le­berschädigung. Patienten mit erhöhten Le­ber­funk­tions­wer­ten wurden in klinischen Studien zur in­tra­thekalen In­jektion von Onasemnogen abeparvovec nicht untersucht.

Vor der in­tra­thekalen In­jektion von Onasemnogen abeparvovec sollte die Le­berfunktion aller Patienten durch klinische Untersuchung und Labortests beurteilt werden. Die Le­berfunktion sollte nach der in­tra­thekalen In­jektion von Onasemnogen abeparvovec mindestens 3 Monate und zu anderen Zeitpunkten, sofern dies klinisch indiziert ist, überwacht werden. Nach der in­tra­thekalen In­jektion von Onasemnogen abeparvovec sollten AST, ALT und Gesamtbilirubin im ersten Monat und während des gesamten Zeitraums der Cor­ti­co­ste­roid-Ausschleichung wöchentlich beurteilt werden. Wenn der Patient am Ende der Ausschleichphase klinisch stabil ist und unauffällige Befunde aufweist, sollte die Le­berfunktion einen wei­te­ren Monat alle zwei Wochen überwacht werden. Das Ausschleichen von systemischen Cor­ti­co­ste­roi­den sollte nicht in Betracht gezogen werden, bis die AST/ALT-Spiegel weni­ger als 2 × ULN betragen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit sich verschlechternden Le­berfunktionstestergebnissen und/oder Anzeichen oder Symptomen ei­ner aku­ten Er­krankung sollten sofort klinisch untersucht und engmaschig überwacht werden. Bei Verdacht auf eine Le­berschädigung wird eine sofortige Konsultation mit ei­nem Gastroenterologen oder Hepatologen und wei­te­re Tests empfohlen (z. B. Al­bu­min, Pro­throm­bin­zeit, PTT und INR).

Throm­bo­zyto­pe­nie

Vorübergehend verminderte Thrombozytenzahlen wurden typischerweise innerhalb der ersten Woche nach der in­tra­thekalen In­jektion von Onasemnogen abeparvovec be­ob­ach­tet. In den meisten Fällen betrug die Thrombozytenzahl ˃ 75 × 10⁹/l und stieg in den zwei Wochen nach der in­tra­thekalen In­jektion von Onasemnogen abeparvovec wieder bis auf den Ausgangswert an.

Die Thrombozytenzahl sollte vor der in­tra­thekalen In­jektion von Onasemnogen abeparvovec ermit­telt und danach weiterhin regelmäßig überwacht werden, im ersten Monat mindestens wöchentlich und wenn klinisch angezeigt, bis die Thrombozytenzahl wieder auf den Ausgangswert zurückgeht.

Thrombotische Mikroangiopathie

Es kann eine thrombotische Mikroangiopathie (TMA) auftreten. Die TMA ist durch Throm­bo­zyto­pe­nie, mikroangiopathische hämolytische An­ämie und aku­te Nierenschädigung gekennzeichnet. Eine simultane Aktivierung des Immunsystems (z. B. Infektionen, Impfungen) kann dazu beitragen.

Anzeichen und Symptome ei­ner TMA sollten unverzüglich untersucht werden, da TMA einen le­bens­be­droh­li­ch­en oder tödlichen Ausgang haben kann.

Die Throm­bo­zyto­pe­nie ist ein Hauptmerkmal der TMA, daher sollte die Thrombozytenzahl nach der in­tra­thekalen In­jektion von Onasemnogen abeparvovec regelmäßig überwacht werden und die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner TMA wie Hypertonie, eine erhöhte Zahl von Blut­er­güs­sen, Krampfanfälle oder verminderte Urin­aus­scheidung überwacht werden. Im Falle, dass diese Anzeichen und Symptome begleitend zu ei­ner Throm­bo­zyto­pe­nie auftreten, sollten wei­te­re dia­gnos­tische Abklärungen auf hämolytische An­ämie und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung unverzüglich vorgenommen werden. Bei klinischen Anzeichen, Symptomen und/oder Laborbefunden, die auf eine TMA hinweisen, sollte sofort ein Hämatologe und/oder Nephrologe konsultiert werden, um die TMA wie klinisch angezeigt zu behandeln. Patienten und Betreuungspersonen sollten über die Anzeichen und Symptome ei­ner TMA informiert und angewiesen werden, sich beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich in ärztliche Notfallbehandlung zu begeben.

Periphere sensorische Neu­ropathie

Bei der in­tra­thekalen In­jektion von Onasemnogen abeparvovec ist eine periphere sensorische Neu­ropathie aufgetreten. Die in­tra­thekale In­jektion von Onasemnogen abeparvovec kann zu sensorischen Symptomen führen (z. B. Taubheitsgefühl, Kribbeln, Prickeln oder Schmerzen in Armen, Händen, Beinen und/oder Füßen), wobei der Symptombeginn in klinischen Studien ungefähr drei Wochen nach der In­jektion auftrat. Symptome, die eine Be­handlung mit zusätzlichen Therapien erfordern, kön­nen fort­be­stehen, sich jedoch im Laufe der Zeit auch schrittweise verbessern (siehe Abschnitt 4.8). Sensorische Symptome, die auf eine periphere sensorische Neu­ropathie hindeuten, kön­nen auch im Rahmen des na­tür­li­chen Verlaufs ei­ner SMA auftreten.

Eine vollständige neurologische Abklärung und andere Untersuchungen und/oder eine symptomatische Be­handlung sollten in Abhängigkeit vom klinischen Bild des Patienten in Erwägung gezogen werden. Patienten und Betreuungspersonen sollten über die Anzeichen und Symptome ei­ner peripheren sensorischen Neu­ropathie informiert und angewiesen werden, den behandelnden Arzt unverzüglich zu informieren, wenn diese Symptome auftreten.

Risiko der Tumorigenität infolge der Vektorintegration

Es be­steht ein theoretisches Risiko der Tumorigenität aufgrund der po­ten­ziellen Integration der AAV-Vektor-DNA von Onasemnogen abeparvovec in das Wirtsgenom.

Onasemnogen abeparvovec in­tra­thekale In­jektion be­steht aus ei­nem nicht replizierenden AAV9-Vektor, dessen DNA größtenteils in episomaler Form persistiert. Bei AAV-Gentherapien wurde über eine zufällige Integration re­kom­bi­nan­ter AAV-Vektor-DNA in die menschliche DNA berichtet. Die klinische Relevanz einzelner Integrationsereignisse ist nicht bekannt, aber es wird anerkannt, dass einzelne Integrationsereignisse potenziell zu ei­nem Risiko der Tumorigenität beitragen könnten.

Bisher wurden keine Fälle von Malignitäten im Zusammenhang mit ei­ner Onasemnogen abeparvovec-Be­handlung mit­tels in­tra­thekaler In­jektion berichtet. Im Falle ei­nes Tumors sollte der Inhaber der Zulassung kontaktiert werden, um eine Anleitung zur Entnahme von Patientenproben für Testzwe­cke zu erhalten.

Blut-, Organ-, Ge­we­be- und Zellspende

Patienten, die mit Onasemnogen abeparvovec mit­tels in­tra­thekaler In­jektion behandelt wurden, sollten kein Blut, keine Organe, keine Ge­we­be oder Zel­len für Transplantationen spenden.

Na­tri­umgehalt

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro 3‑ml‑Dosis, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Impfungen

Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die be­glei­ten­de Cor­ti­co­ste­roid-Gabe vor und nach der in­tra­thekalen In­jektion von Onasemnogen abeparvovec angepasst werden. Eine saisonale Prophylaxe ge­gen das Respiratorische Synzytialvirus (RSV) wird empfohlen. Lebendimpfstoffe wie Ma­sern, Mumps und Rö­teln (MMR) und Varizellen sollten bei Patienten unter ei­ner immunsuppressiven Steroiddosis (d. h. ≥ 2 Wochen täglicher Gabe von 20 mg oder 2 mg/kg Körpergewicht Pred­ni­so­lon oder Äquivalent) nicht an­ge­wendet werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Onasemnogen abeparvovec bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Onasemnogen abeparvovec auf den Fötus übertragen werden könnte. Daher sollten Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden möchten, nur nach ei­ner gründlichen Nutzen-Risiko-Bewertung mit Itvisma behandelt werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von Onasemnogen abeparvovec in der Muttermilch und über die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder auf die Milchproduktion vor. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten über den Einfluss von Onasemnogen abeparvovec auf die Fertilität beim Men­schen vor. In tierexperimentellen Fertilitätsstudien hatte Onasemnogen abeparvovec in ei­ner Dosis von 1,1 × 10¹⁴ vg/kg intravenös verabreicht keine Auswirkungen auf die Fertilität bei männlichen und weib­li­chen Mäusen (siehe Abschnitt 5.3).

Die in­tra­thekale In­jektion von Onasemnogen abeparvovec hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten, bei denen Schwindel auftritt (siehe Abschnitt 4.8), sollten das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen vermeiden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten stammen von 127 Patienten aus den Studien COAV101B12301, COAV101B12302 und COAV101A12102 über einen Nachbeobachtungszeitraum von 52 Wochen (siehe Abschnitt 5.1). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen nach der Anwendung von Itvisma waren Infektion der oberen Atemwege (41,7 %), Fieber (36,2 %), Erbrechen (28,3 %), Kopf­schmerzen (13,4 %) und erhöhte Le­ber­enzyme (9,4 %). Die am häufigsten gemeldeten schwerwiegenden unerwünschten Nebenwirkungen waren Erbrechen (2,4 %), erhöhte Le­ber­enzymwerte (1,6 %), Kopf­schmerzen (1,6 %) und Fieber (1,6 %). Die gemeldeten Nebenwirkungen waren in allen Studien ähnlich.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die mit Itvisma aufgetretenen Nebenwirkungen bei Patienten, die eine in­tra­thekale In­jektion der empfohlenen Dosierung erhalten haben, sind in Tabelle 2 dargestellt. Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA-Systemor­ganklassifikation und nach Häufigkeit geordnet angegeben. Die Häufigkeitskategorien basieren auf fol­gen­der Konvention: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2 Liste der Nebenwirkungen von Itvisma

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Periphere sensorische Neu­ropathie
In klinischen Studien wurden innerhalb von et­wa drei Wochen nach Ver­ab­rei­chung von Itvisma Fälle von peripherer sensorischer Neu­ropathie (1,6 %) be­ob­ach­tet. Die Patienten wiesen Hypoästhesie und Parästhesie auf. Bei diesen Fällen war eine längerfristige symptomatische Be­handlung erforderlich, und einige Symptome waren zum Studienende nicht vollständig abgeklungen (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatische Laboranomalien
In klinischen Studien erhielten alle Patienten eine pro­phy­laktische Cor­ti­co­ste­roid-Be­handlung. Die meisten Patienten erhielten das empfohlene immunmodulatorische Regime über eine mediane Dauer von ca. 60 Tagen (siehe Abschnitt 4.2). Es wurden AST- oder ALT-Erhöhungen von > 3 × ULN bei 4,7 % der Patienten nach Ver­ab­rei­chung von Itvisma be­ob­ach­tet. Die Erhöhungen der Serum-Amino­trans­fera­sen bildeten sich unter Pred­ni­so­lon-Be­handlung zurück und die Patienten erholten sich ohne klinische Folgen.

Immunogenität
In den klinischen Studien COAV101B12301 und COAV101B12302 kam es bei allen Patienten nach ei­ner einmaligen Itvisma-In­jektion zu Erhöhungen der Anti-AAV9-Antikörpertiter im Serum ge­genüber dem Ausgangswert. Die medianen AAV9-Antikörpertiter im Serum 12 Monate nach der Itvisma-In­jektion betrugen in beiden Studien > 1:800 000. In der untersuchten Population zeigte sich über den Nachbeobachtungszeitraum von 12 Monaten nach der Dosierung kein klarer Zusammenhang zwischen dem Anti‑AAV9‑Antikörperspiegel nach der Anwendung und Sicherheitsbefunden oder ei­nem Wirk­samkeitsverlust.

Während des 12‑monatigen Zeitraums nach der Itvisma-In­jektion wurden in den Studien COAV101B12301 und COAV101B12302 bei 5/75 (6,7 %) bzw. 2/27 (7,4 %) der mit Itvisma behandelten Patienten positive Anti-SMN-Antikörper be­ob­ach­tet. Es kann kein eindeutiger Zusammenhang zwischen ei­ner positiven Anti-SMN-Antikörperreaktion und der Sicherheit oder Wirk­samkeit von Itvisma während des Nachbeobachtungszeitraums von 12 Monaten nach Dosisgabe her­ge­stellt werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel.: + 49 6103 770, Fax: + 49 6103 77 1234, Website: www.pei.de, anzuzeigen.

In Bezug auf eine Überdosierung von Itvisma liegen keine Daten aus klinischen Studien vor. Die Dosis von Itvisma ist eine einzelne, fixe Dosis und wird nur einmal verabreicht, daher wird eine Überdosierung als unwahrscheinlich erachtet.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: andere Mittel ge­gen Störungen des Muskel- und Skelettsystems, ATC-Code: M09AX09

Wirkmechanismus

Onasemnogen abeparvovec ist eine Gentherapie, die darauf abzielt, eine funktionsfähige Kopie des Survival-Motoneuron-Gens (SMN1) in die transduzierten Zel­len einzubringen, um die monogenetische Grundursache der spi­nalen Muskelatrophie (SMA) zu behandeln. Durch das Bereitstellen ei­ner alterna­ti­ven Quelle der SMN-Pro­te­inexpression in Motoneuronen wird erwartet, dass das Überleben und die Funktion der transduzierten Motoneuronen gefördert wird.

Onasemnogen abeparvovec ist ein nicht replizierender re­kom­bi­nan­ter AAV-Vektor, der ein AAV9‑Kapsid verwendet, um ein stabiles, voll funktionsfähiges menschliches SMN-Transgen bereitzustellen. Das in Onasemnogen abeparvovec vorhandene SMN1‑Gen ist so konzipiert, dass es als episomale DNA im Kern der transduzierten Zel­len liegt und in postmitotischen Zel­len stabil exprimiert wird. Das Transgen wird als selbst-komplementäres doppelsträngiges Molekül in die Zielzellen eingebracht. Die Expression des Transgens wird durch einen konstitutiven Promotor (Hybrid aus Cytome­galievirus-Enhancer und Hühner-β-Aktin-Promotor) ermöglicht, der zu ei­ner kontinuierlichen, anhaltenden SMN‑Pro­te­inexpression führt. Der Nachweis des Wirkmechanismus wird hauptsächlich durch präklinische Studien gestützt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Phase‑III‑Studie COAV101B12301 (STEER) bei Patienten mit SMA
Dies ist eine 52‑wöchige, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, Sham-kontrollierte multizentrische Studie.

Die Wirk­samkeit wurde bei 126 nicht vorbehandelten Patienten mit SMA im Alter von 2 bis < 18 Jahren untersucht, die in der Lage waren, selbstständig zu sitzen, aber nie ohne Hil­fe gehen konnten. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:2 randomisiert und erhielten entweder Itvisma (1,2 × 10¹⁴ vg) durch in­tra­thekale Lumbalinjektion (n = 75) oder ein Sham-Verfahren (n = 51). Die Ran­do­mi­sie­rung war nach Alter und Score auf der Hammersmith Functional Motor Scale – Expanded (HFMSE) beim Screening vor der Be­handlung stratifiziert. Patienten mit ei­nem erhöhten (Referenzwert > 1:50) Anti-AAV9-Antikörpertiter im Serum zu Studienbeginn waren ausgeschlossen.

Der primäre Endpunkt war die Veränderung des HFMSE-Gesamtscores am Ende der Nachbeobachtung, definiert als der Durchschnitt der Beurteilungen in Woche 48 und Woche 52, ge­genüber dem Ausgangswert in der Gesamtpopulation der Studie (Altersgruppe 2 bis < 18 Jahre) mit Itvisma im Vergleich zur Sham-Be­handlung. Ein sekundärer Endpunkt war der An­teil der Patienten mit Verbesserung des HFMSE-Gesamtscores um mindestens 3 Punkte ge­genüber dem Ausgangswert am Ende der Nachbeobachtung. Mit der HFMSE wird die mo­to­ri­sche Funktion bei Patienten mit SMA mit eingeschränkter Gehfähigkeit beurteilt. Die Skala be­steht aus 33 bewerteten Items zur Beurteilung von Bewegungen vom Sitzen bis hin zur Benutzung ei­ner Treppe. Jedes Item wird von 0 bis 2 bewertet, mit ei­nem maximalen Gesamtscore von 66. Höhere Werte bedeuten eine bessere mo­to­ri­sche Funktion. Ein wei­te­rer sekundärer Endpunkt war die Veränderung im Revised Upper Limb Module (RULM) ge­genüber dem Ausgangswert am Ende der Nachbeobachtung. Der RULM ist ein SMA-spezifisches Bewertungsinstrument der mo­to­ri­schen Funktion der oberen Gliedmaßen (proximal und distal). Der RULM enthält 19 bewertete Items (18 von 0 bis 2 und 1 von 0 bis 1), und es gibt eine maximal erreichbare Punktzahl von 37, wobei höhere Werte auf eine bessere mo­to­ri­sche Funktion hinweisen.

Das mediane Alter beim Screening betrug 4,54 Jahre (Bereich: 2,0 bis 16,5 Jahre), und das mediane berichtete Alter beim ersten Auftreten klinischer Anzeichen und Symptome von SMA betrug 11 Monate (Bereich: 6 bis 33 Monate). Zu den höchsten mo­to­ri­schen Meilensteinen, die die Patienten je erreicht haben, gehörten Sitzen, Stehen mit oder ohne Unterstützung oder Gehen mit Unterstützung. Zu Studienbeginn betrug der mittlere HFMSE-Score 17,97 und 18,17 in der mit Itvisma behandelten Grup­pe bzw. in der Sham-behandelten Kontrollgruppe. Der mittlere RULM-Ausgangswert betrug 16,52 in der mit Itvisma behandelten Grup­pe und 17,42 in der Sham-behandelten Kontrollgruppe. Die demografischen Merkmale waren zur Baseline zwischen dem Itvisma-Arm und dem Sham-Arm ausgewogen.

Die Analyse des primären Endpunkts zeigte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung der HFMSE-Scores ge­genüber dem Ausgangswert am Ende der Nachbeobachtung in der mit Itvisma behandelten Grup­pe im Vergleich zur Sham-Kontrollgruppe (Tabelle 3, Abbildung 1).

Tabelle 3 Primärer Endpunkt der Studie COAV101B12301

Abbildung 1 Veränderung des HFMSE-Scores ge­genüber dem Ausgangswert bei Patienten im Alter von 2 bis zu < 18 Jahren in der Studie COAV101B12301

Hinweis: Die Daten stellen den LS‑Mittelwert ± SEM dar; die Zwischenzeitpunkte sind rein deskriptiv und wurden nicht auf Mehrfachvergleiche korrigiert.

Die Veränderung im RULM ge­genüber dem Ausgangswert am Ende der Nachbeobachtung wurde in der mit Itvisma behandelten Grup­pe und in der Sham-Kontrollgruppe beurteilt. Der Anstieg der LS‑Mittelwerte der RULM-Gesamtscores von Baseline bis zum Ende der Nachbeobachtung betrug 2,44 Punkte in der mit Itvisma behandelten Grup­pe und 0,92 Punkte in der Sham-Kontrollgruppe. Die Be­handlungsdifferenz von 1,52 Punkten zugunsten der mit Itvisma behandelten Grup­pe erreichte keine statistische Signifikanz (95%‑KI: 0,34; 2,71) bei ei­nem Alpha-Level von 0,0025 gemäß der vorab geplanten multiplen Teststrategie.

Der Prozentsatz der Patienten mit ei­ner Verbesserung des HFMSE-Gesamtscores von Baseline bis zum Ende der Nachbeobachtung um mindestens 3 Punkte war in der mit Itvisma behandelten Grup­pe zahlenmäßig höher (39,2 %) als in der Sham-Kontrollgruppe (26,0 %), obwohl der Unterschied keine statistische Signifikanz erreichte (Odds Ratio [OR]: 2,03; 95%‑KI: 0,9; 4,57).

Siebenundsechzig von 75 Patienten aus der Studie COAV101B12301, die Itvisma erhalten hatten, wurden nach dem Ende der Nachbeobachtungszeit noch wei­te­re 3 Monate be­ob­ach­tet. Während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums von bis zu 15 Monaten nach der Ver­ab­rei­chung von Itvisma stiegen die durchschnittlichen HFMSE-Werte weiter an, was auf eine verbesserte und anhaltende mo­to­ri­sche Funktion hinweist.

Phase‑III‑Studie COAV101B12302 (STRENGTH) bei SMA-Patienten nach Vorbehandlung mit anderen SMA-mo­di­fizierenden Therapien
Dies ist eine unverblindete, einarmige, multizentrische Phase‑III‑Studie zur in­tra­thekalen Ver­ab­rei­chung von Itvisma (1,2 × 10¹⁴ vg) bei 27 Patienten mit SMA im Alter von 2 bis < 18 Jahren (medianes Alter beim Screening: 7,0 Jahre; Bereich: 2,3 bis 17,6 Jahre), die eine vorhergehende SMA-Therapie abgebrochen hatten (Nusinersen n = 21, Risdiplam n = 4, Nusinersen und Risdiplam [nicht gleichzeitig] n = 2). Vor der Be­handlung mit Itvisma hatten die Patienten Nusinersen im Mittel 4,3 Jahre (Bereich: 1,86 bis 6,18 Jahre) und Risdiplam im Mittel 3,0 Jahre (Bereich: 0,39 bis 6,28 Jahre) erhalten. Alle Patienten konnten sitzen, aber nie selbstständig gehen. Die mo­to­ri­sche Funktion der Patienten zur Baseline umfasste Sitzen, Stehen mit oder ohne Unterstützung und/oder Gehen mit Unterstützung. Patienten mit ei­nem erhöhten (Referenzwert > 1:50) Anti-AAV9-Antikörpertiter im Serum zu Studienbeginn waren ausgeschlossen.

In Woche 52 zeigte sich bei den Patienten eine allgemeine Stabilisierung der mo­to­ri­schen Funktion, ge­mes­sen mit­tels HFMSE (n = 21) mit ei­ner mittleren Veränderung (SD) ge­genüber dem Ausgangswert von 0,17 (2,88) und mit­tels RULM (n = 21) mit ei­ner mittleren Veränderung (SD) ge­genüber dem Ausgangswert von 0,29 (2,85). Nach Adjustierung für die Altersstratifizierung zur Baseline betrug die bereinigte mittlere (LS‑Mittelwert) Veränderung beim HFMSE- und beim RULM-Gesamtscore zwischen Baseline und Woche 52 1,05 bzw. 0,59. Bei den meisten Patienten war in Woche 52 eine Aufrechterhaltung der mo­to­ri­schen Baseline-Meilensteine oder höhere mo­to­ri­sche Meilensteine festzustellen.

Phase‑I/II‑Studie COAV101A12102 (STRONG) bei Patienten mit SMA
Dies ist eine unverblindete Studie der Phase I/II, in der 25 Patienten im Alter von 6 Monaten bis < 5 Jahren zum Zeitpunkt der Be­handlung eine einmalige in­tra­thekale In­jektion von Itvisma (1,2 × 10¹⁴ vg) erhielten. Alle Patienten waren nicht vorbehandelt und konnten zur Baseline sitzen, aber nie selbstständig stehen oder gehen. Patienten mit ei­nem erhöhten (Referenzwert > 1:50) Anti-AAV9-Antikörpertiter im Serum zu Studienbeginn waren ausgeschlossen. Die Patienten waren nach ihrem Alter bei Dosisgabe in zwei Grup­pen stratifiziert (6 Monate bis < 2 Jahre [N = 13]; 2 bis < 5 Jahre [N = 12]). Das mediane Alter bei Dosisgabe betrug 17,7 Monate (Bereich: 7 bis 23 Monate) in der Altersgruppe 6 Monate bis < 2 Jahre und 33,7 Monate (Bereich: 26 bis 55 Monate) in der Altersgruppe 2 bis < 5 Jahre. Das mediane Alter bei Auftreten klinischer Anzeichen und Symptome der SMA betrug 8,0 Monate in der Altersgruppe 6 Monate bis < 2 Jahre und 8,5 Monate in der Altersgruppe 2 bis < 5 Jahre.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt bei Patienten im Alter von 2 bis < 5 Jahren war die Veränderung des HFMSE-Scores 12 Monate nach der Itvisma-In­jektion ge­genüber dem Ausgangswert. Der mittlere HFMSE-Score (SD) betrug 14,8 (9,98) zur Baseline und 21,3 (11,94) bei Monat 12. Die primäre Analyse in dieser Altersgruppe zeigte eine Veränderung der LS‑Mittelwerte (95%‑KI) der HFMSE-Scores zwischen Baseline und Monat 12 von 6,0 (3,7; 8,3) Punkten.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt für Patienten im Alter von 6 Monaten bis < 2 Jahren war die Fähigkeit, bei jedem Besuchstermin nach Baseline bis 12 Monate nach der Itvisma-In­jektion für mindestens 3 Sekunden selbständig zu stehen (Bayley Scales of Infant and Toddler Development [Bayley‑III] – Gross Motor [GM] Subtest Item 40). Der primäre Endpunkt wurde nicht erreicht; Einer der 13 Patienten erreichte diesen Meilenstein in Monat 12.

Exploratorische Analysen bei Patienten im Alter von 6 Monaten bis < 2 Jahren zeigen Verbesserungen der Grob- und der Feinmotorik ge­genüber Baseline, ge­mes­sen anhand der Bayley-III-Subtests für Grob- und Feinmotorik. Alle 13 Patienten zeigten bei den Gesamt-Scores in den Subtests für Grob- und Feinmotorik eine Verbesserung von Baseline bis Monat 12, mit ei­ner mittleren Veränderung (SD) von 6,7 (6,46) bzw. 12,7 (3,71) ge­genüber Baseline. Darüber hinaus zeigten in ei­ner Teilgruppe der Patienten, die während der Studie das Alter von 2 Jahren erreichten und für die HFMSE-Daten über mindestens sieben Monate nach Baseline vorlagen (n = 6), alle Patienten einen Anstieg des HFMSE-Scores um 1 bis 14 Punkte (mittlere Veränderung ± SD: 6,7 ± 4,72) von der Erstbeurteilung mit­tels HFMSE bis zum Ende von Monat 7. Die Wirk­samkeit in der Altersgruppe von 6 Monaten bis ˂ 2 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Zwölf von 25 Patienten aus der Studie COAV101A12102 wurden für bis zu 7,2 Jahre in eine Langzeitstudie aufgenommen. Bis zum 30. Juni 2025 konnte die Mehrheit der Patienten ihre mo­to­ri­schen Funktionen beibehalten oder weiter verbessern. Neun von 12 Patienten erhielten zu ei­nem beliebigen Zeitpunkt während der Langzeitstudie eine gleichzeitige Be­handlung mit Nusinersen oder Risdiplam. Der Grund für die gleichzeitige Gabe von Nusinersen oder Risdiplam ist nicht bekannt, und es kann keine Aussage über die Wirkung der Be­handlung bei diesen Patienten getroffen werden.

Es wurden Studien zur Freisetzung des Onasemnogen abeparvovec-Vektors durchgeführt, die die Men­ge der durch Speichel, Urin, Fäzes und Nasensekret aus dem Körper ausgeschiedenen Vektor‑DNA nach in­tra­thekaler Ver­ab­rei­chung ermit­teln.

Onasemnogen abeparvovec-Vektor‑DNA war nach in­tra­thekaler In­jektion in Freisetzungsproben nachweisbar. Die Freisetzung (Ausscheidung) von Onasemnogen abeparvovec erfolgte vorwiegend über die Fäzes. Der Großteil der Vektor‑DNA (> 90 %) wird innerhalb von 2 Wochen nach der Ver­ab­rei­chung der Dosis ausgeschieden. Die höchste Freisetzung über die Fäzes wurde zwischen 0,005 % bis 0,03 % der Gesamtdosis geschätzt. Die maximale Ausscheidungskon­zentration in den Fäzes war nach in­tra­thekaler Ver­ab­rei­chung von 1,2 × 10¹⁴ vg in COAV101B12301 im Vergleich zur intravenösen Ver­ab­rei­chung von 1,1 × 10¹⁴ vg/kg (Studien AVXS-101-CL-302 und AVXS-101-CL-303) um das ~70-Fache nied­ri­ger.

Bei Patienten im Alter von 6 Monaten bis < 2 Jahren erhöht sich das CSF‑Volumen um das 1,0‑ bis 1,6‑Fache. Vor diesem Hintergrund kann die Exposition von Onasemnogen abeparvovec im CSF bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis < 2 Jahren im Vergleich zu Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren um das bis zu 1,6‑Fache höher sein.

Bioverteilung

Nach in­tra­thekaler Ver­ab­rei­chung bei nicht-menschlichen Primaten wurde der Vektor mit an­schlie­ßen­der Expression von Transgen-mRNA weit verteilt. Die höchste Vektor-DNA-Kon­zen­tra­tion wurde in der Le­ber nachgewiesen, gefolgt von den Dorsalwurzelganglien (DRG) und dem Rückenmark, die nied­rigste Kon­zen­tra­tion befand sich in den Keimdrüsen. Die höchsten Kon­zen­tra­tio­nen an Transgen-mRNA traten tendenziell in Herz, Le­ber und Muskel auf.

Bei Mäusen, die am 1. postnatalen Tag mit Onasemnogen abeparvovec intravenös oder intrazerebroven­trikulär dosiert wurden, war der Vi­rusvektor in den Keimzellen von Männchen und Weibchen in der 3., 8. oder 24. Woche nach der Ver­ab­rei­chung nicht nachweisbar. Bei juvenilen nicht-menschlichen Primaten, die mit ei­nem scAAV9‑Vi­rusvektor behandelt wurden, der in Onasemnogen abeparvovec verwendet wird, hier aber das grün flu­oreszierende Pro­te­in (GFP) oder mCher­ry als Transgen trägt, konnte gezeigt werden, dass dieser nach in­tra­thekaler Ver­ab­rei­chung, Ver­ab­rei­chung in die Cisterna magna und intravenöser Ver­ab­rei­chung Oozyten von zyklischen Weibchen im Alter von 13–17 Monaten transduzierte, nicht aber die Sa­menkanälchen oder Keimzellen von geschlechtsreifen männlichen Tieren.

Bei nicht-menschlichen Primaten zeigten sich nach in­tra­thekaler Ver­ab­rei­chung keine Auswirkungen auf die Verteilung der DNA des scAAV9-Vektors (verwendet in Onasemnogen abeparvovec) im Rückenmark durch hohe vorbe­ste­hende Anti-AAV9-Antikörpertiter im Serum (ent­sprechend Titerwerten von bis zu et­wa 1:25 000 beim Men­schen).

Allgemeine Toxizität

In ei­ner 12‑monatigen Toxizitätsstudie an juvenilen nicht-menschlichen Primaten führte die in­tra­thekale Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis Onasemnogen abeparvovec in Dosen von 1,20 × 10¹³, 3,0 × 10¹³ oder 6,0 × 10¹³ vg/Tier 6 Wochen nach Dosisgabe zu aku­ter, minimaler bis mä­ßi­ger Entzündung der mononukleären Zel­len und neuronaler Degeneration in den Dorsalwurzelganglien (DRG) und im Ganglion trigeminale (TG) sowie zu axonaler Degeneration und/oder Gliose im Rückenmark. Nach 12 Monaten hatten sich diese nicht-progredienten Befunde teil­weise bis vollständig zurückgebildet. Für diese Befunde bei nicht-menschlichen Primaten gab es keine ent­sprechenden klinischen Beobachtungen, daher ist die klinische Relevanz beim Men­schen nicht bekannt. Le­berbefunde bei juvenilen nicht-menschlichen Primaten, einschließlich erhöhter Ami­no­trans­fe­ra­se­wer­te und Einzelzellnekrose von Hepatozyten, hatten sich nach 12 Monaten vollständig zurückgebildet. Eine Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (no observed adverse effect level, NOAEL) konnte aufgrund der bereits bei der nied­rigsten Dosis auftretenden Entzündung und Degeneration in ZNS/DRG/TG nicht ermit­telt werden.

Genotoxizität und Karzinogenität

Studien zur Genotoxizität und Karzinogenität wurden mit Onasemnogen abeparvovec nicht durchgeführt.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

In Studien zur Fertilität und frühen em­bryonalen Entwicklung (FEED) an Mäusen wurden nach intravenöser Ver­ab­rei­chung von Onasemnogen abeparvovec in Dosen von 1,1 × 10¹³ vg/kg oder 1,1 × 10¹⁴ vg/kg keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weib­li­chen Tieren festgestellt.

In ei­ner Studie zur em­bryofe­talen Entwicklung (EFD) an Mäusen erhielten trächtige Tiere eine intravenöse Dosis Onasemnogen abeparvovec von entweder 1,1 × 10¹³ vg/kg oder 1,1 × 10¹⁴ vg/kg am 6. Trächtigkeitstag. Es gab keine Hinweise auf maternale Toxizität, em­bryofe­tale Toxizität, Teratogenität oder verminderte Lebensfähigkeit. Trotz des Vor­han­den­seins von Vektor-DNA in Plazenta, Ovarien und Uterus konnte in kei­nem fe­talen Ge­we­be am 18. Trächtigkeitstag Onasemnogen-abeparvovec-DNA nachgewiesen werden.

Die NOAEL für die EFD-Studie und die FEED-Studien liegt bei 1,1 × 10¹⁴ vg/kg, was mindestens dem 7‑Fachen der empfohlenen klinischen in­tra­thekalen Dosis, basierend auf dem Körpergewicht, ent­spricht.

Tro­meth­amin
Ma­gne­si­um­chlo­rid
Na­tri­um­chlo­rid
Po­lo­xa­mer 188
Salz­säu­re (zur pH‑Wert-Einstellung)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Der Kontakt des Arzneimit­tels mit Medizinprodukten aus Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC), Bisphenol-A (BPA), Bis(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) oder Latex muss vermieden werden.

2 Jahre

Nach dem Auftauen

Nach dem Auftauen darf das Arzneimit­tel nicht wieder eingefroren werden.
Es kann 14 Tage lang bei 2 °C bis 8 °C gekühlt in Originalverpackung gelagert werden. Bevor das Produkt im Kühlschrank gelagert wird, ist das Empfangsdatum auf der Originalverpackung zu vermerken.

Nach dem Aufziehen der Dosis in die Spritze kann sie bis zu 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufbewahrt werden. Innerhalb dieses 24‑Stunden-Zeitraums ist ein maximaler Zeitraum von 5 Stunden ohne Kühlung zulässig. Wenn die Spritze mit dem Vektor nicht innerhalb dieses Zeitraums verwendet wird, muss sie entsorgt werden.

Tiefgekühlt lagern und transportieren (≤ -60 °C).
Sofort nach Erhalt im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C).
In der Originalverpackung aufbewahren.
Aufbewahrungsbedingungen nach Auftauen des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Itvisma ist in ei­ner durchsichtigen Einzeldosis-Durchstechflasche (5 ml, Cyclo-Olefin-Poly­mer) mit Stopfen (20 mm Chlorbu­tylkautschuk) und Dichtung (Alu­mi­ni­um, Flip-off) mit farbiger Verschlusskappe (Kunststoff) erhältlich. Jede Durchstechflasche hat ein Füllvolumen von 3 ml.

Jeder Umkarton enthält 1 Durchstechflasche.

Auftauen

• Itvisma im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) für ca. 4 Stunden oder bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) für ca. 1 Stunde auftauen.

• Vor der in­tra­thekalen In­jektion sollte Itvisma auf Raumtemperatur gebracht werden.

• Itvisma ist eine klare bis leicht opake, farblose bis leicht weiße Lösung. Sie dürfen dieses Arzneimit­tel nicht verwenden, wenn Sie nach dem Auftauen des gefrorenen Produkts und vor der Anwendung Partikel, Trübungen oder Verfärbungen feststellen.

• Nicht schütteln.

• Nach dem Auftauen das Arzneimit­tel nicht wieder einfrieren.

• Nach dem Auftauen sollte Itvisma so schnell wie möglich verabreicht werden. Nach dem Aufziehen des Dosisvolumens in die Spritze, kann sie bis zu 24 Stunden im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) aufbewahrt werden, wobei ein maximaler Zeitraum von 5 Stunden ohne Kühlung innerhalb des 24‑Stunden-Zeitraums zulässig ist. Wenn die Spritze mit dem Vektor nicht innerhalb dieses Zeitraums verwendet wird, muss sie entsorgt werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimit­tels

• Die Handhabung von Itvisma muss aseptisch unter ste­rilen Bedingungen erfolgen.

• Dieses Arzneimit­tel enthält genetisch veränderte Organismen (GVO).

• Bei der Handhabung oder Ver­ab­rei­chung von Itvisma sollte persönliche Schutzausrüstung (einschließlich Handschuhe, Schutzbrille, Laborkittel und Ärmelschoner) getragen werden.

• Die Durchstechflasche muss vor Gebrauch aufgetaut werden. Itvisma ist nur im aufgetauten Zustand zu verwenden.

• Unmit­telbar vor der Ver­ab­rei­chung den Inhalt aus der Durchstechflasche in die Spritze aufziehen, Luft aus der Spritze entfernen, das Dosisvolumen von 3 ml in der Spritze bestätigen, die Spritze verschließen und an den Ort der In­jektion des Patienten bringen.

• Bei der Zusammensetzung der In­jektion muss sicher­ge­stellt werden, dass die mit der Itvisma-Lösung in Kontakt kommenden Oberflächen der Komponenten aus den in Tabelle 4 aufgeführten kompatiblen Materialien be­stehen. Die verwendeten Komponenten müssen für die in­tra­thekale oder neuroaxiale Anwendung indiziert sein.

  
  
  
  

Tabelle 4 Mit Itvisma kompatibles Komponentenmaterial

Vorsichtsmaßnahmen bei der Entsorgung und versehentlichen Exposition ge­genüber dem Arzneimit­tel

• Verschüttetes Itvisma muss mit ei­nem saugfähigen Gaze-Pad aufgewischt werden und der betroffene Bereich muss mit ei­ner Bleichlösung und anschließend mit Al­ko­holtüchern desinfiziert werden. Alle Reinigungsmaterialien müssen doppelt verpackt und gemäß den nationalen Anforderungen zum Umgang mit biologischen Abfällen entsorgt werden.

• Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zum Umgang mit biologischen Abfällen zu beseitigen.

• Alle Materialien, die mit Itvisma in Berührung gekommen sein könnten (z. B. Durchstechflasche, alle für die In­jektion verwendeten Materialien, einschließlich ste­riler Abdecktücher und Nadeln), müssen in Übereinstimmung mit den nationalen Anforderungen zum Umgang mit biologischen Abfällen entsorgt werden.

• Ein versehentlicher Kontakt mit Itvisma muss vermieden werden. Bei versehentlicher Hautexposition muss der betroffene Bereich mindestens 15 Minuten gründlich mit Was­ser und Sei­fe ge­rei­nigt werden. Bei versehentlichem Kontakt mit den Augen muss der betroffene Bereich mindestens 15 Minuten gründlich mit Was­ser gespült werden.