Redemplo 25 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Redemplo wird an­ge­wendet als Ergänzung zu Ernährungsmaßnahmen zur Senkung des Triglyceridspiegels bei erwachsenen Patienten mit familiärem Chylomikronämie-Syn­drom (FCS) (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich der Patientenauswahlkriterien).

Die Be­handlung sollte von ei­nem in der Be­handlung von Patienten mit FCS erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Patientenauswahl

Wenn die Anwendung von Redemplo in Betracht gezogen wird, muss die FCS-Di­a­gno­se des betroffenen Patienten entweder durch genetische Tests oder durch das Vorhandensein der folgenden klinischen Kriterien gesichert sein: Triglycerid(TG)-Nüchternwerte ≥ 10 mmol/L (≥ 880 mg/dL), die auf eine lipidsenkende Standardtherapie nicht ansprechen, sowie mindestens ei­nes der folgenden: aku­te Pan­krea­ti­tis in der Vorgeschichte, die nicht durch Al­ko­hol oder Cholelithiasis verursacht wurde, wiederholte Krankenhausaufenthalte wegen starker Abdominalschmerzen ohne andere erklärbare Ursache in der Vorgeschichte, Pan­krea­ti­tis im Kindesalter in der Vorgeschichte oder durch Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie verursachte Pan­krea­ti­tis in der familiären Vorgeschichte.

Dosierung

Die empfohlene Plozasiran-Dosis beträgt 25 mg als einmalige subkutane In­jektion alle 3 Monate.

Versäumte Dosis
Wenn eine Dosis versäumt wurde, sollte Plozasiran so schnell wie möglich verabreicht werden. Danach sollte die Dosierung alle 3 Monate ab der letzten verabreichten Dosis fortgesetzt werden.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ≥ 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsbeeinträchtigung
Bei Patienten mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 60 bis ˂ 90 mL/min) oder mit­tel­schwe­rer (eGFR ≥ 30 bis ˂ 60 mL/min) Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Plozasiran wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung oder ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (eGFR ˂ 30 mL/min) nicht untersucht und darf bei diesen Patienten nur an­ge­wendet werden, wenn der erwartete klinische Nutzen das po­ten­zielle Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsbeeinträchtigung
Bei Patienten mit ei­ner Erhöhung der As­par­tat­amino­trans­ferase (AST) über dem oberen Normwert (> ULN) und ei­nem Gesamtbilirubin ≤ ULN oder ei­nem Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN und ei­nem beliebigen AST-Wert ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Plozasiran wurde bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Le­berfunktionsbeeinträchtigung nicht untersucht und darf bei diesen Patienten nur an­ge­wendet werden, wenn der erwartete klinische Nutzen das po­ten­zielle Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit dieses Arzneimit­tels bei Kindern und Jugendlichen im Alter von < 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Dieses Arzneimit­tel ist nur zur subkutanen Anwendung bestimmt. Es darf nicht intramuskulär oder intravenös an­ge­wendet werden.

Jede Fertigspritze ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Die erste In­jektion durch den Patienten selbst oder eine Pflegeperson ist unter Anleitung ei­ner ent­sprechend qualifizierten me­di­zi­ni­schen Fachperson zu erfolgen.

Als In­jektionsstellen geeignet sind der Oberarm (bei Ver­ab­rei­chung durch eine Pflegeperson), Oberschenkel und Bauch (außer in ei­nem Radius von 5 cm um den Nabel). Dieses Arzneimit­tel darf nicht in Bereiche injiziert werden, in denen die Haut empfindlich, gerötet, verhärtet oder verletzt ist oder Blut­er­güsse, Narben oder Dehnungsstreifen aufweist. Dieses Arzneimit­tel darf nicht in denselben Bereich injiziert werden, in den andere Arzneimit­tel injiziert werden.

Hinweise zur Handhabung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Detaillierte Anwendungshinweise sind am Ende der Pa­ckungs­bei­lage angegeben.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Hyper­gly­kä­mie
Daten deuten darauf hin, dass Plozasiran bei einigen Patienten den Blutglukosewert erhöhen kann. In den placebokontrollierten Studien (siehe Abschnitt 4.8) traten Hyper­gly­kä­mien unter Plozasiran bei mehr Patienten als unter Placebo auf. Bei einigen Patienten mit Diabetes oder ei­nem erhöhten Diabetesrisiko kann eine Hyper­gly­kä­mie auftreten, die eine diabetesspezifische Be­handlung erfordert. Diese Patienten sollten gemäß den nationalen Leitlinien klinisch und biochemisch überwacht werden.

Na­tri­umgehalt
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten aus der Anwendung von Plozasiran bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme sollte die Anwendung von Plozasiran während der Schwangerschaft vorzugsweise vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Plozasiran/Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Es liegen keine Informationen darüber vor, ob Plozasiran/Metaboliten beim Tier in die Milch ausgeschieden werden. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Plozasiran verzichtet werden soll/die Be­handlung mit Redemplo zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Auswirkung dieses Arzneimit­tels auf die menschliche Fertilität vor. Plozasiran hatte keinen Einfluss auf die Fertilität bei Ratten. Die bei Affen und Ratten gewonnenen Daten weisen insgesamt darauf hin, dass die klinische Relevanz der bei ei­ner Untergruppe der männlichen Affen festgestellten geringeren Gewichte der Fortpflanzungsor­gane unwahrscheinlich ist und dass das Risiko ei­ner Beeinträchtigung der männlichen Fertilität und der Entwicklung der Fortpflanzungsor­gane beim Men­schen gering ist (siehe Abschnitt 5.3).

Plozasiran hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Hyperglykämie (12,8 %), Kopf­schmerzen (6,8 %), Übelkeit (4,7 %) und Reaktionen an der In­jektionsstelle (4,7 %).

Unerwünschte Er­eignisse, die zum Abbruch der Be­handlung führten, waren Hyperglykämie (0,7 %) und Urtikaria (0,7 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 1 zeigt die Nebenwirkungen, die bei Patienten unter Be­handlung mit 25 mg Plozasiran in drei placebokontrollierten klinischen Studien (zwei Phase-II-Studien mit Patienten mit schwerer und mit­tel­schwe­rer Hypertriglyceridämie sowie eine Phase-III-Studie mit Patienten mit FCS) berichtet wurden.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1. Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hyperglykämie
Hyperglykämie trat in den placebokontrollierten Studien bei 12,8 % der mit Plozasiran behandelten Patienten und bei 9,8 % der Patienten in der Placebogruppe auf. Der An­teil der Patienten in jeder Grup­pe, welche die Be­handlung aufgrund von Hyperglykämie abbrachen, betrug 1,4 % bei den mit Plozasiran behandelten Patienten und 0 % bei den Patienten in der Placebogruppe. Zu den Hyperglykämie-Er­eignissen bei mit Plozasiran behandelten Patienten zählten Glu­ko­se im Blut erhöht (1,4 %), Diabetes mellitus (1,4 %), glykosyliertes Hämoglobin erhöht (4,1 %), Hyperglykämie (1,4 %) und Diabetes mellitus Typ 2 (5,4 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Reaktion an der In­jektionsstelle
Reaktionen an der In­jektionsstelle traten in den placebokontrollierten Studien bei 4,7 % der mit Plozasiran behandelten Patienten und bei 1,2 % der Patienten in der Placebogruppe auf. Alle diese Nebenwirkungen waren leicht. Kein Patient brach die Be­handlung ab oder erforderte aufgrund von Reaktionen an der In­jektionsstelle Änderungen oder zeitliche Ver­schiebungen der Dosierung. Zu den Reaktionen an der In­jektionsstelle bei mit Plozasiran behandelten Patienten gehörten Ery­them (0,7 %), Schmerzen an der In­jektionsstelle (2,7 %) und Reaktionen an der In­jektionsstelle (1,4 %). Die Häufigkeit von Reaktionen an der In­jektionsstelle war nach der ersten Dosis am höchsten und nahm bei den folgenden Dosen ab.

Laboruntersuchungen

Erhöhte Le­ber­trans­ami­na­sen
In klinischen Studien der Phase II und III traten bei Patienten unter Be­handlung mit Plozasiran häufiger Erhöhungen der Le­ber­trans­ami­na­sen im Serum > ULN auf als in der Placebogruppe. Asymptomatische, vorübergehende Erhöhungen der ALT- und AST-Werte > 3 × ULN traten bei 1,5 % bzw. 0,7 % der mit Plozasiran behandelten Teilnehmer auf. Diese Erhöhungen überschritten den Grenzwert von > 5 × ULN nicht und erforderten weder eine Dosis­an­pas­sung noch einen Be­handlungsabbruch.

LDL-C-Werte
Die Be­handlung mit Plozasiran kann zu ei­nem Anstieg des Low-Density-Lipo­pro­te­in-Cholesterins (LDL-C) führen. In klinischen Studien stieg der mediane LDL-C-Wert von et­wa 0,55 mmol/L zur Baseline auf 1,0–1,1 mmol/L nach 10 Monaten, wobei sich die Werte danach im Allgemeinen stabilisierten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

In Phase-I-Studien wurden Dosen von bis zu 100 mg Plozasiran (das 4-Fache der empfohlenen Dosis) an­ge­wendet, ohne dass Sicherheitsbedenken aufkamen. Es gibt keine spezifische Be­handlung bei ei­ner Plozasiran-Überdosierung. Im Falle ei­ner Überdosierung muss der Patient symptomatisch behandelt werden, und bei Bedarf sind unterstützende Maßnahmen einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: lipidmo­di­fizierende Mittel, andere lipidmo­di­fizierende Mittel, ATC-Code: noch nicht zugewiesen.

Wirkmechanismus

Plozasiran ist eine kleine interferierende RNA (small interfering RNA bzw. siRNA, doppelsträngiges Oligonukleotid), die mit N-Ace­tylgalactosamin konjugiert ist, um den Transport zu und die Aufnahme durch Hepatozyten zu erleichtern. In Hepatozyten baut Plozasiran die mRNA für Apolipoprotein C3 (APOC3) selektiv durch den RNA-Interferenzmechanismus ab, was zu ei­nem re­du­zierten APOC3-Pro­te­inspiegel in Le­ber und Serum führt. Dadurch wiederum erhöht sich die Aktivität der Lipo­pro­te­inlipase und die Aufnahme TG-reicher Lipo­pro­te­inreste durch Hepatozyten, was zu ei­ner Senkung der TG-Werte im Serum führt.

Pharmakodynamische Wirkungen

In der Studie PALISADE senkte die Ver­ab­rei­chung von 25 mg Plozasiran alle 3 Monate bei Patienten mit FCS die Werte für APOC3, TG, Non-High-Density-Cholesterin (Non-HDL-C) und Very-Low-Density-Lipo­pro­te­in-Cholesterin (VLDL-C) (siehe auch nachstehend unter „Klinische Wirk­samkeit“) und erhöhte das HDL-C und das LDL-C. Das LDL-C blieb bei den meisten Patienten im Normbereich. Die mediane Reduktion der Nüchternwerte des APOC3-Pro­te­ins und der Tri­gly­ceride im Serum in Monat 1 betrug 95 % bzw. 85 %, was darauf hindeutet, dass nach der ersten Dosis ein pharmakodynamischer Steady-State erreicht wird.

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie
Plozasiran in ei­ner Dosis von 100 mg (dem 4-Fachen der empfohlenen Dosis) hatte keine Verlängerung des QT-Intervalls in klinisch relevantem Ausmaß zur Folge.

Klinische Wirk­samkeit

Studie PALISADE bei Patienten mit FCS
PALISADE ist eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte klinische Studie mit 75 erwachsenen Patienten mit FCS, die eine fettarme Ernährung einhielten. Patienten ≥ 18 Jahren erhielten 4 einzelne subkutane In­jektionen von 25 mg Plozasiran (N = 23), 50 mg Plozasiran (N = 22) oder Placebo (N = 19) im Abstand von 3 Monaten. An der Studie nahmen Patienten mit der Di­a­gno­se FCS und ei­nem TG-Nüchternwert ≥ 10 mmol/L (≥ 880 mg/dL) teil, die auf eine lipidsenkende Standardtherapie nicht ansprachen.

Eine FCS-Di­a­gno­se war definiert als Patienten mit ei­nem TG-Nüchternwert > 11,3 mmol/L (˃ 1 000 mg/dL) in der Vorgeschichte und entweder:

• Einem bestätigenden Gentest (N = 41 [54,7 %]) oder nachgewiesener nied­ri­ger Lipo­pro­te­inlipase(LPL)-Aktivität; oder

• Klinisch diagnostiziertem FCS (N = 34 [45,3 %]) mit entweder ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis in der Vorgeschichte, die nicht durch Al­ko­hol oder Cholelithiasis verursacht wurde, wiederholten Krankenhausaufenthalten wegen starker Abdominalschmerzen ohne andere erklärbare Ursache in der Vorgeschichte, Pan­krea­ti­tis im Kindesalter in der Vorgeschichte oder durch Hypertriglyceridämie verursachte Pan­krea­ti­tis in der familiären Vorgeschichte.

Das mittlere Alter betrug 46 Jahre, wobei in der mit 50 mg Plozasiran behandelten Grup­pe mehr Patienten im Alter von < 50 Jahre waren (83,3 %) als in der mit 25 mg Plozasiran behandelten Grup­pe oder in der Placebo-Grup­pe (57,7 % bzw. 56,0 %). Die Zahl der Patienten ≥ 65 Jahre betrug 9 (12 %) und die der Patienten ≥ 75 Jahre betrug 2 (3 %). Ungefähr die Hälfte der Patienten in jeder Be­handlungsgruppe war männlich. Die meisten Patienten waren weiß (73,3 %) oder asi­atisch (21,3 %). Der mittlere Body-Mass-Index (BMI) betrug 25,5 kg/m²; 53,3 % der Teilnehmenden waren übergewichtig (BMI ≥ 25 kg/m²). Die Zahl der Patienten mit genetisch bestätigtem FCS betrug 41 und bei 34 Patienten lag keine genetische Bestätigung des FCS vor. Die Patienten, die Plozasiran erhielten, repräsentierten fünf Varianten: APOA5 – 2,3 %, APOC2 – 2,3 %, GPIHBP1 – 9,1 %, LMF1 – 6,8 %, LPL – 81,8 %. Bei insgesamt 89,3 % der Patienten war bereits eine Pan­krea­ti­tis-Episode aufgetreten. Die An­teile der Patienten unter TG-senkender Therapie zur Baseline waren wie folgt: 66,7 % erhielten Fibrate, 29,3 % Icosapentethyl, Omega-3-Fettsäure oder Fischöl und 45,3 % Statine.

Die meisten Patienten erhielten alle 4 planmäßigen Dosen; 24 Patienten (92,3 %) in der mit 25 mg Plozasiran behandelten Grup­pe, 22 Patienten (91,7 %) in der mit 50 mg Plozasiran behandelten Grup­pe und 19 Patienten (76,0 %) in der Placebogruppe.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die mediane prozentuale Veränderung der Nüchtern-TGs ge­genüber Baseline nach 10 Monaten. In Monat 10 war bei Anwendung von Plozasiran in der empfohlenen Dosis von 25 mg der mediane TG-Nüchternwert statistisch signifikant verringert (siehe Tabelle 2). Die TG-senkende Wirkung von 50 mg Plozasiran hatte keinen therapeutischen Nutzen ge­genüber der empfohlenen Dosis von 25 mg.

In der Studie PALISADE führte die Ver­ab­rei­chung von 25 mg Plozasiran alle 3 Monate bei Patienten mit FCS zu ei­ner signifikanten Senkung des medianen Nüchternspiegels von APOC3-Pro­te­in im Serum um 93 % (p < 0,0001).

Die bei den mit Plozasiran behandelten Patienten be­ob­ach­teten Senkungen der TG-Werte waren bereits in Monat 1 (erste Messung nach Baseline) zu beobachten und blieben während der zwölfmonatigen Be­hand­lungs­dauer in der Studie PALISADE mit relativ geringen Schwan­kun­gen zwischen Spitzen- und Talspiegel konstant (siehe Abbildung 1). Die während des Be­handlungszeitraums zu mehreren Zeitpunkten erreichten mittleren TG-Werte lagen unter dem anerkannten Grenzwert von 5,7 mmol/L (500 mg/dL) für ein erhöhtes Risiko ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis (siehe Abbildung 1).

Tabelle 2: Mediane Unterschiede der prozentualen Veränderung der TG-Nüchternwerte und von APOC3 gegenüber Baseline bei Patienten mit FCS in Monat 10 in der Studie PALISADE

APOC3 = Apolipoprotein C3; KI = Konfidenzintervall; FCS = familiäres Chylomikronämie-Syn­drom; TG = Triglycerid.

Abbildung 1: Mediane absolute Triglycerid-Nüchternwerte bei Patienten mit FCS in der Studie PALISADE

Eine vorab festgelegte Teilgruppenanalyse von Patienten mit genetisch bestätigtem versus klinisch diagnostiziertem FCS ergab, dass das TG-Ansprechen auf Plozasiran bei den Patienten, unabhängig von ihren bestätigten genetischen Merkmalen, ähnlich war.

Bei den Patienten mit Messung des TG-Nüchternwerts in Monat 10 war bei allen Patienten in der mit 25 mg Plozasiran behandelten Grup­pe eine Reduzierung ge­genüber Baseline und bei et­wa 80 % der Patienten eine Reduzierung um mindestens > 50 % ge­genüber Baseline zu verzeichnen. Darüber hinaus bewirkten die kombinierten Dosen von 25 mg und 50 mg Plozasiran im Vergleich zu Placebo eine signifikante Reduzierung der Inzidenz ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis (Odds Ratio 0,169; p = 0,0292). Die Wahrscheinlichkeit ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis war in den kombinierten Plozasiran-Grup­pen im Vergleich zur Placebogruppe um 83 % nied­ri­ger, wobei 7 Pan­krea­ti­tis-Er­eignisse bei 5 Teilnehmenden (20 %) in der Placebogruppe auftraten und 2 Pan­krea­ti­tis-Er­eignisse bei 2 Teilnehmenden (4 %) in den kombinierten Plozasiran-Grup­pen.

Offene Verlängerungsstudie (OLE) der Studie PALISADE bei Patienten mit FCS
Von den 64 Patienten, welche die 12-monatige ran­do­mi­sier­te Studienbehandlung abgeschlossen hatten, wurden 62 (97 %) in den OLE-Zeitraum aufgenommen. Von diesen Patienten erhielten 18 (29 %) Placebo (Placebo-/Plozasiran-Grup­pe) und 44 (71 %) Plozasiran (Plozasiran-/Plozasiran-Grup­pe) während des ran­do­mi­sier­ten Zeitraums.

Erwartungsgemäß waren die medianen absoluten Triglycerid-Nüchternwerte bei OLE-Baseline (Monat 12) bei Patienten, die im ran­do­mi­sier­ten Zeitraum Placebo erhalten hatten (Placebo-/Plozasiran-Grup­pe, 23,76 mmol/L [2 103 mg/dL]), höher als in der Plozasiran-/Plozasiran-Grup­pe (6,31 mmol/L [558 mg/dL]). Es ist zu beachten, dass bei Patienten in der Placebo-/Plozasiran-Grup­pe die medianen TG-Werte nach dem ersten Monat der Plozasiran-Be­handlung bereits auf ein ähnliches Niveau wie in der Plozasiran-/Plozasiran-Grup­pe gefallen waren (Monat 13; 3,67 mmol/L [325 mg/dL; -87,96 %] und 6,0 mmol/L [531 mg/dL; -75,23 %] in der Placebo-/Plozasiran- bzw. Plozasiran-/Plozasiran-Grup­pe). Unter Berücksichtigung der erwarteten Variabilität der TG-Nüchternwerte und der Talwert-Messungen blieben diese Reduktionen bis Monat 18 des OLE-Zeitraums be­stehen.

Immunogenität

In der PALISADE-Studie entwickelte kei­ner der 50 Patienten mit FCS, die über einen Zeitraum von 12 Monaten mit Plozasiran behandelt wurden, durch die Be­handlung induzierte oder durch die Be­handlung ver­mehrte Anti-Drug-Antikörper (ADA). Es gab keine Hinweise darauf, dass sich die Pharmakodynamik oder Wirk­samkeit von Plozasiran im Laufe der Zeit nach mehrmaliger Gabe von Plozasiran veränderte. Bei den mit Plozasiran behandelten Patienten wurden keine Nebenwirkungen im Zusammenhang mit ei­ner systemischen Immunreaktion festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Plozasiran eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Be­handlung des familiären Chylomikronämie-Syn­droms gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach einmaliger subkutaner In­jektion von 25 mg Plozasiran betrug die maximale Plasmakon­zentration (C_max) 68,5 ng/mL. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der C_max (T_max) betrug 6 Stunden.

Plozasiran wurde in den klinischen Studien nicht intravenös verabreicht, daher liegen keine Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit beim Men­schen vor. Nach subkutaner Ver­ab­rei­chung an Cynomolgus-Affen wurde die absolute Bioverfügbarkeit von Plozasiran auf 40 % geschätzt.

Verteilung

Nach mehrmaliger subkutaner In­jektion von 25 mg Plozasiran wird das Arzneimit­tel in der ter­mi­na­len Phase der Elimination mit ei­nem scheinbaren Verteilungsvolumen (V_z/F) von 146 L im Plasma und extrazel­lu­lä­ren Körperwasser verteilt. Im systemischen Kreislauf wird Plozasiran haupt­säch­lich in die Le­ber verteilt. Im Plasma hat Plozasiran einen unge­bun­denen An­teil von 22 %.

In-vitro-Studien lassen den Schluss zu, dass Plozasiran kein Substrat, In­hi­bi­tor oder Induktor von Transportern ist. Daher ist nicht zu erwarten, dass Wechselwirkungen zwischen Plozasiran und Transportern auftreten, die sich auf das Arzneimit­tel auswirken.

Biotransformation

Plozasiran wird haupt­säch­lich durch Nukleasen in der Le­ber zu kür­ze­ren Oligonukleotiden unterschiedlicher Länge metabolisiert. In-vitro-Studien lassen den Schluss zu, dass Plozasiran kein Substrat von Cytochrom-P450(CYP450)-En­zy­men ist.

In-vitro-Studien lassen den Schluss zu, dass Plozasiran kein Substrat, In­hi­bi­tor oder Induktor von CYP450-En­zy­men ist. Daher ist nicht zu erwarten, dass Wechselwirkungen zwischen Plozasiran und CYP450-En­zy­men auftreten, die sich auf das Arzneimit­tel auswirken.

Elimination

Die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von Plozasiran im Plasma beträgt ungefähr 3 – 4 Stunden. Die mittlere scheinbare systemische Clearance beträgt 33,8 L/h. Etwa 16–19 % der Plozasiran-Dosis werden im Urin ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

Plozasiran wies nach mehrmaliger subkutaner In­jektion eine zeitlich invariante Pharmakokinetik auf. Nach Gabe mehre­rer Dosen stiegen die Plasmaspiegel von Plozasiran (C_max, AUC_0-t und AUC_0‑inf) im Dosisbereich von 10–50 mg proportional zur Dosis an.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Plozasiran ist in Hepatozyten aktiv und weist eine verlängerte pharmakodynamische Ak­ti­vi­tät auf, die von sei­nem pharmakokinetischen Profil im Plasmakompartiment unabhängig ist. Die lange Wirkdauer liegt über der Plas­ma­eli­mi­nationshalbwertszeit von 3 – 4 Stunden. Das pharmakodynamische Ansprechen ist bei der empfohlenen Dosis von 25 mg Plozasiran alle 3 Monate wahrscheinlich gesättigt.

Immunogenität

In der PALISADE-Studie entwickelte kei­ner der 50 Patienten mit FCS, die über einen Zeitraum von 12 Monaten mit Plozasiran behandelt wurden, durch die Be­handlung induzierte oder durch die Be­handlung ver­mehrte Anti-Drug-Antikörper (ADA). Es gab keine Hinweise darauf, dass sich die Pharmakokinetik von Plozasiran im Laufe der Zeit nach mehrmaliger Gabe von Plozasiran veränderte.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse mit Daten von gesunden erwachsenen Teilnehmenden und Patienten (N = 146); Alter 65–74 Jahre (N = 16); Alter 75–85 Jahre (N = 4), wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Plozasiran in Abhängigkeit vom Alter festgestellt (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsbeeinträchtigung
In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse mit Daten von 23 Patienten mit leichter (eGFR ≥ 60 bis ˂ 90 mL/min) und 4 Patienten mit mit­tel­schwe­rer (eGFR ≥ 30 bis ˂ 60 mL/min) Nierenfunktionsbeeinträchtigung wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Plozasiran festgestellt. Plozasiran wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung oder ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (eGFR ≥ 30 mL/min) untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Le­berfunktionsbeeinträchtigung
In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse bei 4 Patienten mit ei­ner AST-Erhöhung > ULN bei ei­nem Gesamtbilirubin ≤ ULN oder ei­nem Gesamtbilirubin-Wert > 1,0 bis 1,5 × ULN und jeglichem AST-Wert wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Plozasiran festgestellt. Plozasiran wurde nicht bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Le­berfunktionsbeeinträchtigung untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Körpergewicht, BMI
Die Plasmakon­zentrationen von Plozasiran (C_max und AUC) sind bei Patienten mit hö­he­rem Körpergewicht oder BMI in der Regel nied­ri­ger, ohne dass die Wirk­samkeit der Be­handlung re­du­ziert ist. Daher wird keine Dosis­an­pas­sung bei schwereren Patienten empfohlen.

Geschlecht, Ethnie, ethnische Zugehörigkeit
In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse, die Daten von 65 weib­li­chen (44,5 %) und 81 männlichen (55,5 %) Personen unterschiedlicher Ethnie (67,1 % Weiße, 11,0 % Schwar­ze, 9,6 % Asiaten, 2,1 % Ureinwohner Hawaiis oder der Pazifikinseln und 10,3 % multiethnisch oder nicht bekannt) umfasste, wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Plozasiran-Pharmakokinetik aufgrund von Geschlecht oder Ethnie bzw. ethnischer Zugehörigkeit festgestellt.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

In ei­ner Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde bei der hohen Dosis ein Anstieg der Zahl totgeborener Jungtiere und eine anschließende Verringerung des Lebendgeburtenindex festgestellt, wobei beim NOAEL (No-Observed-Adverse-Effect Level) vor der Entwöhnung und maternal/postnatal ein 3,1‑facher bzw. 31‑facher Sicherheitsabstand nach Anpassung auf die Körperoberfläche (BSA) bestand.

Es liegen keine Informationen darüber vor, ob Plozasiran oder seine Metaboliten beim Tier in die Milch ausgeschieden werden.

In ei­ner 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden bei der hohen Dosis benigne hepatozelluläre Adenome sowie in geringer Inzidenz Karzinome festgestellt. Die Sicherheitsabstände am NOAEL betragen das 10- bzw. 16-Fache, basierend auf der Körperoberfläche (BSA), und das 60- bzw. 53-Fache, basierend auf der AUC (area under the curve, Fläche unter der Kurve), für männliche bzw. weibliche Tiere. Obwohl die Relevanz für den Men­schen nicht bekannt ist, ist das Risiko aufgrund der hohen Sicherheitsabstände wahrscheinlich nied­rig.

Na­tri­um­chlo­rid
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

2 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.

Kann das Arzneimit­tel einmalig für einen Zeitraum von bis zu 30 Tagen bei Raumtemperatur (15 °C – 25 °C) gelagert werden.

Das Entsorgungsdatum muss auf dem Umkarton vermerkt werden (d. h. bis zu 30 Tage nach dem Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank).

Das Arzneimit­tel ist zu entsorgen, wenn es nicht innerhalb von 30 Tagen bei Aufbewahrung bei Raumtemperatur oder bis zum auf dem Umkarton aufgedruckten Verfallsdatum verwendet wird (je nachdem, welches Datum früher eintritt).

Einzeldosis-Fertigspritze aus Typ-I-Glas mit Brombu­tylstopfen und Nadel mit Nadelschutz. Jede Fertigspritze enthält 0,5 mL In­jektionslösung.

Die Packungsgröße ist 1 Fertigspritze.

Das Arzneimit­tel sollte vor der Anwendung ei­ner Sichtprüfung unterzogen werden. Die Lö­sung sollte klar und farblos bis gelb sein. Wenn die Lö­sung trüb ist oder sichtbare Partikel enthält, darf der Inhalt nicht injiziert werden und das Arzneimit­tel muss an die Apotheke zurückgegeben werden.

Die Fertigspritze sollte vor der In­jektion Raumtemperatur (15 °C – 25 °C) annehmen. Sie sollte mindestens 30 Minuten vor der Anwendung aus dem Kühlschrank (2 °C – 8 °C) genommen werden. Es sollten keine anderen Erwärmungsmethoden (z. B. heißes Was­ser oder Mikrowelle) verwendet werden.

Jede Fertigspritze darf nur einmal verwendet werden und muss anschließend gemäß den vor Ort geltenden Vor­schriften in ei­nem Kanülenabwurfbehälter entsorgt werden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.