Jascayd

Jascayd wird an­ge­wendet zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit idiopathischer Lun­gen­fi­bro­se (Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF).

Jascayd wird an­ge­wendet zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit progredienter pulmonaler Fibrose (PPF).

Die Be­handlung sollte von Ärzten eingeleitet werden, die in der Be­handlung von Krankheiten, für die Jascayd zugelassen ist, erfahren sind.

Dosierung

Die empfohlene Do­sis beträgt 18 mg zweimal täglich in ei­nem ungefähren Abstand von 12 Stunden.

Abhängig von der individuellen Verträglichkeit des Patienten hinsichtlich der Nebenwirkungen Diarrhö oder Gewichtsverlust (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8), und abhängig vom erwarteten Nutzen der Be­handlung mit Nerandomilast (siehe Abschnitt 5.1), kann die Do­sis auf 9 mg zweimal täglich re­du­ziert werden (außer bei Patienten, die gleichzeitig Pir­fe­ni­don oder starke oder mäßige Induktoren von Cytochrom P450 3A (CYP3A) anwenden, siehe Abschnitt 4.5). Sobald die Nebenwirkung abgeklungen ist oder aus­reichend unter Kontrolle gebracht wurde, kann die Be­handlung mit der empfohlenen Do­sis von zweimal täglich 18 mg fortgesetzt werden.

Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-In­hi­bi­toren

Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-In­hi­bi­toren muss die Do­sis auf 9 mg zweimal täglich re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren beträgt die empfohlene Do­sis 18 mg zweimal täglich und darf nicht auf 9 mg zweimal täglich re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Pir­fe­ni­don

Die gleichzeitige Anwendung mit Pir­fe­ni­don re­du­zierte die Exposition ge­genüber Nerandomilast um ca. 50 % (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten, die Pir­fe­ni­don anwenden, beträgt die empfohlene Do­sis 18 mg zweimal täglich; sie darf nicht auf 9 mg zweimal täglich re­du­ziert werden.

Versäumte Do­sis

Wird eine Do­sis versäumt, ist die nächste Do­sis zum nächsten planmäßigen Zeitpunkt einzunehmen.
Der Patient darf keine zusätzliche Do­sis einnehmen. Die empfohlene maximale Do­sis von 18 mg zweimal täglich darf nicht überschritten werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere

Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei Patienten mit leichter, mä­ßi­ger oder schwerer Niereninsuffizienz (eGFR ≥ 15 und < 90 ml/min, basierend auf der CKD‐EPI-Formel) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Be­handlung von Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min) wird nicht empfohlen. Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirk­samkeit von Nerandomilast wurden bei diesen Patienten nicht untersucht.

Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mä­ßi­ger (Child-Pugh-Klasse B) Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Be­handlung von Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wird nicht empfohlen. Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirk­samkeit von Nerandomilast bei diesen Patienten wurden nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Jascayd ist zum Einnehmen. Die Ta­blet­ten sind unzerteilt mit Was­ser zu schlucken.

Jascayd kann zu oder unabhängig von ei­ner Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Alterna­ti­ve Art der Anwendung

Für Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken der ganzen Ta­blet­te haben, kann die Ta­blet­te in ei­nem Glas mit et­wa 100 ml stillem Trinkwasser bei Raumtemperatur aufgelöst werden. Es dürfen keine anderen Flüs­sig­keiten verwendet werden. Die Ta­blet­te soll unzerklei­nert in Was­ser gegeben und et­wa 15‑20 Minuten lang regelmäßig umgerührt werden, bis sie sich in sehr kleine Stücke aufgelöst hat (die Ta­blet­te löst sich nicht vollständig auf). Die entstandene Suspension soll innerhalb von 2 Stunden nach dem Anrühren getrunken werden. Wird die Suspension nicht sofort getrunken, muss sie vor dem Trinken erneut umgerührt werden. Das Glas sollte mit et­wa 100 ml Was­ser gespült werden; diese Flüs­sig­keit muss ebenfalls getrunken werden, um die vollständige Einnahme der Do­sis sicherzustellen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

Diarrhö, Übelkeit und verminderter Appetit

In klinischen Studien wurden Diarrhö, Übelkeit und verminderter Appetit häufig als Nebenwirkungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8), insbesondere bei Patienten, die Nerandomilast in Kombination mit Nin­te­da­nib oder Pir­fe­ni­don erhielten. Bei den meisten Patienten waren diese Nebenwirkungen von leichter bis mä­ßi­ger Ausprägung. Die Patienten sollten überwacht und Nebenwirkungen gegebenenfalls mit geeigneten symptomatischen Maßnahmen wie Flüs­sig­keitszufuhr sowie Antidiarrhoika oder Antiemetika behandelt werden. Eine Reduzierung der Hintergrundtherapie mit Nin­te­da­nib oder Pir­fe­ni­don sollte gemäß den Empfehlungen in den jeweiligen Fachinformationen erfolgen. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die geschwächt sind, bereits gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome aufweisen oder zuvor unter Nin­te­da­nib oder Pir­fe­ni­don signifikante gas­tro­in­tes­ti­nale Nebenwirkungen erlitten haben. Wenn Patienten mit schwerer oder anhaltender Diarrhö, Übelkeit oder vermindertem Appetit nicht auf eine symptomatische Be­handlung, eine Do­sisreduktion (siehe Abschnitt 4.2) oder eine Unterbrechung der Be­handlung ansprechen, sollte die Be­handlung mit Nerandomilast abgebrochen werden.

Gewichtsverlust

Die Be­handlung mit Nerandomilast wurde mit ei­nem dosis­ab­hängigen Gewichtsverlust in Verbindung gebracht, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Nin­te­da­nib. Das Körpergewicht sollte während der Therapie regelmäßig kontrolliert werden. Wenn ein unerklärlicher Gewichtsverlust fortschreitet oder klinisch bedenklich wird, sollte die Be­handlung neu bewertet und eine Do­sisreduktion oder ein Abbruch der Be­handlung in Betracht gezogen werden. Nerandomilast sollte bei Patienten, die untergewichtig sind oder an Er­krankungen leiden, bei denen ein wei­te­rer Gewichtsverlust me­di­zinisch unerwünscht sein könnte, mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Psychiatrische Er­krankungen

Psychiatrische Er­krankungen kön­nen bei Patienten mit IPF und PPF häufig als Komorbidität auftreten. In klinischen Studien mit Nerandomilast wurden über alle Be­handlungsgruppen hinweg psy­chi­atrische Er­eignisse, darunter auch sehr seltene Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten, berichtet. Es wird eine routinemäßige Überwachung auf psy­chi­atrische Er­krankungen empfohlen.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Lac­to­se

Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht anwenden.

Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Film­ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Basierend auf In-vitro-Bewertungen wird Nerandomilast hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert, und es ist ein Substrat von P-Gly­ko­pro­tein (P-gp).

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf Nerandomilast

Starke CYP3A-In­hi­bi­toren

Starke oder mäßige CYP3A-Induktoren

Pir­fe­ni­don

Nin­te­da­nib

Die gleichzeitige Anwendung mit Nin­te­da­nib veränderte die Exposition ge­genüber Nerandomilast nicht – basierend auf den Talspiegelkon­zentrationen im Steady State.

Wirkungen von Nerandomilast auf andere Arzneimit­tel

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Nerandomilast wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik der folgenden Wirkstoffe be­ob­ach­tet: Pir­fe­ni­don, Nin­te­da­nib und orales Mi­da­zo­lam (CYP3A4‑Substrat). Basierend auf den Ergebnissen zur gleichzeitigen Anwendung mit Mi­da­zo­lam ist nicht zu erwarten, dass Nerandomilast die systemische Exposition anderer Arzneimit­tel, die hauptsächlich über CYP3A metabolisiert werden (z. B. orale Kon­tra­zep­ti­va), verringert oder erhöht.

Empfängnisverhütung

Laut Erkenntnissen aus tierexperimentellen Studien kann Nerandomilast Fehlgeburten verursachen (siehe nachstehenden Abschnitt „Schwangerschaft“ sowie Abschnitt 5.3).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Be­handlung eine Schwangerschaft zu vermeiden und zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Nerandomilast bei Schwangeren vor. Laut Erkenntnissen aus tierexperimentellen Studien kann Nerandomilast Fehlgeburten verursachen (siehe Abschnitt 5.3).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Einnahme von Jascayd eine Schwangerschaft zu vermeiden. Die Anwendung von Jascayd während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, ihren Arzt zu informieren, wenn sie während der Therapie mit Jascayd schwanger werden oder eine Schwangerschaft vermuten. Schwangere Frauen und Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen über das mögliche Risiko ei­ner Fehlgeburt aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Übergang von Nerandomilast in die Muttermilch oder zu dessen Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion vor. Studien an Ratten haben Hinweise auf eine Ausscheidung von Nerandomilast in die Milch gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Be­handlung mit Jascayd unterbrochen werden.

Fertilität

Zur Wirkung von Nerandomilast auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. Bei männlichen und weib­li­chen Ratten wurden unter der 4‑fachen Humanexposition keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Jascayd hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Diarrhö und Gewichtsverlust.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Tabelle 1 zeigt die Häufigkeit von Nebenwirkungen basierend auf 52‑Wochen-Daten aus zwei ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten, dop­pel­blinden klinischen Phase III-Studien (FIBRONEER‑IPF bei IPF und FIBRONEER‑ILD bei PPF) mit zweimal täglicher Gabe von 9 mg oder 18 mg Nerandomilast. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemor­ganklasse aufgeführt.

Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Nebenwirkungen

^a siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
^b Die Häufigkeiten wurden unter Ausschluss der Patienten in der 9 mg‑Grup­pe berechnet, die gleichzeitig Pir­fe­ni­don erhielten, da diese Kombination aufgrund ei­ner klinisch relevanten Arzneimit­telwechselwirkung nicht empfohlen wird (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.5).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Diarrhö

Bei den meisten mit Nerandomilast behandelten Patienten war die Diarrhö von leichtem bis mäßigem Schweregrad und trat im Allgemeinen innerhalb der ersten 3 Monate der Be­handlung auf.
Die meisten Fälle wurden durch eine symptomatische Therapie mit Antidiarrhoika und gegebenenfalls durch eine Reduzierung der Hintergrundtherapie mit Nin­te­da­nib oder Pir­fe­ni­don behandelt.
Über schwere Diarrhö wurde häufiger bei Patienten berichtet, die Nerandomilast in Kombination mit Nin­te­da­nib erhielten.
Die Häufigkeit von Diarrhö hing vom Vorliegen und der Art der Hintergrundtherapie ab (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2. Häufigkeit von Diarrhö nach Untergruppen der Hintergrundtherapie über einen Zeitraum von 52 Wochen in der Studie FIBRONEER-IPF (Patienten mit IPF) und in der Studie FIBRONEER‑ILD (Patienten mit PPF)

^a Nicht zutreffend, da Nerandomilast 9 mg zweimal täglich für Patienten, die Pir­fe­ni­don erhalten, nicht empfohlen wird.
^b Nicht zutreffend, da Pir­fe­ni­don in FIBRONEER-ILD nicht als Hintergrundtherapie zugelassen war.
BID = zweimal täglich

IPF

Bei den Patienten, die im Rahmen der Studie FIBRONEER‑IPF ohne IPF‑Hintergrundtherapie behandelt wurden, trat keine schwere Diarrhö auf; mit Nin­te­da­nib-Hintergrundtherapie wurde sie bei 5 % der Patienten unter 18 mg, bei 2 % unter 9 mg und bei < 1 % unter Placebo berichtet.

Diarrhö war die häufigste Nebenwirkung, die mit ei­nem Abbruch der Be­handlung in Verbindung stand, und sie trat am häufigsten bei gleichzeitiger Hintergrundtherapie mit Nin­te­da­nib auf. Ohne Nin­te­da­nib‑Hintergrundtherapie traten Be­handlungsabbrüche bei 1 % der Patienten unter 18 mg auf und wurden unter 9 mg oder Placebo nicht berichtet; bei Hintergrundtherapie mit Nin­te­da­nib traten sie bei 13 % unter 18 mg, bei 2 % unter 9 mg und bei 1 % unter Placebo auf; bei Hintergrundtherapie mit Pir­fe­ni­don wurden unter 18 mg oder Placebo keine Be­handlungsabbrüche berichtet.

PPF

Bei den Patienten, die im Rahmen der Studie FIBRONEER‑ILD behandelt wurden, wurde ohne Hintergrundtherapie mit Nin­te­da­nib keine schwere Diarrhö berichtet; mit Nin­te­da­nib-Hintergrundtherapie wurde sie bei 2 % der Patienten unter 18 mg, bei 1 % unter 9 mg und bei < 1 % unter Placebo berichtet.

Diarrhö war die häufigste Nebenwirkung, die mit ei­nem Abbruch der Be­handlung in Verbindung stand, und sie trat am häufigsten bei gleichzeitiger Hintergrundtherapie mit Nin­te­da­nib auf. Ohne Nin­te­da­nib‑Hintergrundtherapie traten Be­handlungsabbrüche bei 1 % der Patienten unter 18 mg auf und wurden unter 9 mg oder Placebo nicht berichtet; bei Hintergrundtherapie mit Nin­te­da­nib traten sie bei 4 % unter 18 mg, bei 3 % unter 9 mg und bei 1 % unter Placebo auf.

Gewichtsverlust

In klinischen Studien setzte der Gewichtsverlust nach der zweiten Be­handlungswoche ein und stabilisierte sich nach 12 Wochen Be­handlung.

IPF

In der Studie FIBRONEER‑IPF betrug die mittlere absolute Veränderung des Körpergewichts vom Ausgangswert bis Woche 52 ‑2,6 kg bei Patienten, die mit Nerandomilast 18 mg behandelt wurden, ‑2,4 kg bei Patienten, die mit Nerandomilast 9 mg behandelt wurden und ‑1,8 kg bei Patienten, die Placebo erhielten.

Die Häufigkeit von Gewichtsverlust hing vom Vorliegen und der Art der IPF-Hintergrundtherapie ab: ohne IPF-Hintergrundtherapie betrug sie 7 % unter 18 mg, 1 % unter 9 mg und 6 % unter Placebo; mit Nin­te­da­nib-Hintergrundtherapie betrug sie 16 % unter 18 mg, 13 % unter 9 mg und 11 % unter Placebo; mit Pir­fe­ni­don-Hintergrundtherapie betrug sie 5 % sowohl unter 18 mg als auch unter Placebo.

PPF

In der Studie FIBRONEER‑ILD betrug die mittlere absolute Veränderung des Körpergewichts vom Ausgangswert bis Woche 52 ‑3,2 kg bei Patienten, die mit Nerandomilast 18 mg behandelt wurden, ‑2,0 kg bei Patienten, die mit Nerandomilast 9 mg behandelt wurden, und ‑2,0 kg bei Patienten, die Placebo erhielten.

Die Häufigkeit von Gewichtsverlust hing vom Vorliegen der Nin­te­da­nib-Hintergrundtherapie ab: ohne Nin­te­da­nib-Hintergrundtherapie betrug sie 10 % unter 18 mg, 5 % unter 9 mg und 4 % unter Placebo; mit Nin­te­da­nib-Hintergrundtherapie betrug sie 11 % unter 18 mg, 9 % unter 9 mg und 8 % unter Placebo.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

In klinischen Studien wurden Einzeldosen von bis zu 48 mg Nerandomilast an Probanden untersucht, ohne dass dosislimitierende Toxizität auftrat. Fälle versehentlicher Überdosierung wurden bei Patienten berichtet, die Dosen von bis zu 72 mg/Tag über einen Zeitraum von bis zu 17 Tagen erhielten.

Die be­ob­ach­teten Nebenwirkungen ent­sprachen dem bekannten Sicherheitsprofil von Nerandomilast.

Therapie

Im Falle ei­ner Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und eine ange­mes­sene symptomatische Be­handlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Selektive Immunsuppressiva, ATC‑Code: L04AA61

Wirkmechanismus

Nerandomilast ist ein selektiver In­hi­bi­tor der Phosphodiesterase 4 (PDE4) mit ei­ner Präferenz für die Hemmung des Isoenzyms PDE4B ge­genüber PDE4A, C und D. In‑vitro-Daten zeigen eine 9‑fache Selektivität ge­genüber PDE4D, eine 24‑fache Selektivität ge­genüber PDE4A und eine 870‑fache Selektivität ge­genüber PDE4C. Bei den empfohlenen Dosen ist mit ei­ner Hemmung von PDE4B und ei­ner geringeren Hemmung von PDE4D zu rechnen. PDE4 hy­dro­ly­siert und in­ak­ti­viert zyklisches Ade­no­sinmonophos­phat (cAMP). Nerandomilast wirkt sowohl antifibrotisch als auch immunmodulatorisch, da die bevorzugte Inhibition von PDE4B den in­tra­zellulären cAMP‑Spiegel erhöht und die Expression profibrotischer Wachstumsfak­toren und entzündungsfördernder Zytokine re­du­ziert, die bei fibrotischen Lungenerkrankungen überexprimiert sind.

Pharmakodynamische Wirkungen

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie

Bei Einzeldosen von Nerandomilast von bis zu 48 mg (das 2,2‑Fache der geschätzten C_max, ss unter der maximal empfohlenen Humandosis) wurde keine klinisch signifikante QTc‑Intervallverlängerung be­ob­ach­tet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Idiopathische Lun­gen­fi­bro­se (IPF)

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie (FIBRONEER‑IPF) wurden die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit von Nerandomilast bei erwachsenen Patienten mit idiopathischer Lun­gen­fi­bro­se (IPF) mit und ohne Hintergrundtherapie mit Nin­te­da­nib oder Pir­fe­ni­don untersucht. Bei den Patienten mussten eine for­cier­te Vitalkapazität (Forced Vital Capacity, FVC) von mindestens 45 % des Sollwerts und eine Diffusionskapazität der Lunge für Koh­len­mon­oxid (Diffusing Capacity of the Lungs for Car­bon Mo­noxide, DLCO) von mindestens 25 % des für Hämoglobin (Hb) korrigierten Sollwerts vorliegen. 1 177 Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten über mindestens 52 Wochen entweder zweimal täglich Nerandomilast 9 mg, zweimal täglich Nerandomilast 18 mg oder zweimal täglich Placebo. Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach dem Vorliegen bzw. Fehlen ei­ner Hintergrundtherapie mit Nin­te­da­nib oder Pir­fe­ni­don zu Studienbeginn. Der primäre Endpunkt der Studie war die absolute Veränderung der FVC in ml nach 52 Wochen im Vergleich zu Placebo. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten ei­ner der Komponenten des kombinierten Endpunkts: erste aku­te IPF‑Exazerbation, erste Hospitalisierung aufgrund ei­ner respiratorischen Ursache oder Tod während der Studiendauer. Die Patienten wurden zum Zeitpunkt der Hauptanalyse im Median 14,6 Monate und zum Zeitpunkt der Analyse zum Studienende im Median 17,0 Monate nachbe­ob­ach­tet.

Die Studienpopulation bestand zu 83 % aus Männern und zu 17 % aus Frauen mit ei­nem durchschnittlichen Alter von 70 Jahren (Spanne: 42 bis 90 Jahre). 31 % der Patienten waren mindestens 75 Jahre alt. 68 % der Studienpopulation waren kaukasischer, 32 % asi­atischer und 0,5 % afrikanischer/afroamerikanischer Herkunft. Bei 3 % der Patienten wurde zu Studienbeginn eine pulmonale Hypertonie festgestellt. 78 % der Patienten befanden sich in stabiler Be­handlung mit Nin­te­da­nib (46 %) oder Pir­fe­ni­don (32 %), während 22 % keine dieser Therapien erhielten (15 % der Patienten waren therapienaiv und 8 % hatten die Be­handlung mit Nin­te­da­nib oder Pir­fe­ni­don zuvor abgebrochen). Die mittlere FVC betrug zu Studienbeginn 2 843 ml und ent­sprach 78 % des Sollwerts. Patienten, die eine Hintergrundtherapie mit Nin­te­da­nib oder Pir­fe­ni­don erhielten, wiesen zu Studienbeginn ein fortgeschritteneres Krankheitsstadium auf als Patienten ohne Hintergrundtherapie, was sich in ei­nem nied­ri­geren mittleren FVC-Prozentsatz des Sollwerts (77 % ge­genüber 82 %), ei­nem nied­ri­geren mittleren DLCO-Prozentsatz des Sollwerts (50 % ge­genüber 55 %), ei­ner längeren mittleren Zeit seit der Erstdiagnose (3,7 Jahre ge­genüber 2,8 Jahre) und ei­ner häufigeren Nutzung von Sauer­stofftherapien (23 % ge­genüber 16 %) äußerte.

Veränderung der FVC ge­genüber dem Ausgangswert

Insgesamt zeigte sich im primären Endpunkt, der absoluten Veränderung der FVC (in ml) ge­genüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen, bei Patienten unter Nerandomilast im Vergleich zu Patienten unter Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung. Der adjustierte mittlere Rückgang betrug bei Patienten, die zweimal täglich 18 mg bzw. 9 mg Nerandomilast erhielten, ‑115 ml bzw. ‑139 ml, während in der Placebogruppe ein adjustierter mittlerer Rückgang von ‑183 ml be­ob­ach­tet wurde. Der jeweilige Be­handlungsunterschied im Vergleich zur Placebogruppe betrug 69 ml (95 % KI: 30‑107; p = 0,0005) bzw. 45 ml (95 % KI: 6‑83; p = 0,0222).

Bei Patienten, die Pir­fe­ni­don als Hintergrundtherapie ge­gen IPF erhielten, wurde eine Arzneimit­telwechselwirkung be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.5). Bei diesen Patienten zeigte die zweimal tägliche Anwendung von 9 mg Nerandomilast keine Wirkung.

Die Ergebnisse für den primären Endpunkt in der Gesamtpopulation und nach IPF‑Hintergrundtherapie für die Nerandomilast-Dosen von 18 mg und 9 mg im Vergleich zu ent­sprechendem Placebo sind in Abbildung 1 bzw. Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 1. Absolute Veränderung der FVC (ml) ge­genüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen in der Studie FIBRONEER-IPF bei Patienten, die 18 mg Nerandomilast erhielten, im Vergleich zu Placebo

Bei Patienten, die vor Woche 52 verstarben, wurde die Veränderung im 10. Perzentil ge­genüber dem Ausgangswert angenommen.
BID = zweimal täglich

Abbildung 2. Absolute Veränderung der FVC (ml) ge­genüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen in der Studie FIBRONEER‑IPF bei Patienten, die 9 mg Nerandomilast erhielten, im Vergleich zu Placebo

Bei Patienten, die vor Woche 52 verstarben, wurde die Veränderung im 10. Perzentil ge­genüber dem Ausgangswert angenommen.
BID = zweimal täglich

Abbildung 3 zeigt die Veränderung der FVC ge­genüber dem Ausgangswert im Zeitverlauf bei Patienten, die zweimal täglich Nerandomilast 18 mg erhielten, im Vergleich zu ei­nem ent­sprechenden Placebo. Die Kurven für die mittlere adjustierte Veränderung der FVC ge­genüber dem Ausgangswert trennten sich ab Woche 2 und divergierten bis Woche 52 und darüber hinaus weiter. Dieser Effekt wurde in allen Subgruppen mit un­ter­schied­lichen IPF-Hintergrundtherapien konsistent be­ob­ach­tet.

Abbildung 3. Veränderung der FVC (ml) ge­genüber dem Ausgangswert im Zeitverlauf bei Patienten, die 18 mg Nerandomilast erhielten, im Vergleich zu Placebo in der Studie FIBRONEER‑IPF

BID = zweimal täglich

Zeit bis zur ersten aku­ten IPF‑Exazerbation, ersten Hospitalisierung aufgrund ei­ner respiratorischen Ursache oder Tod

Der wichtigste sekundäre kombinierte Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten ei­ner aku­ten IPF‑Exazerbation, ei­ner Hospitalisierung aufgrund ei­ner respiratorischen Ursache oder des Todes während der Studiendauer. Eine aku­te IPF‑Exazerbation war definiert als aku­te Verschlechterung oder Entwicklung von Dyspnoe, die typischerweise weni­ger als 1 Monat andauerte, neu aufgetretene beidseitige Milchglastrübung und/oder Konsolidierungen vor ei­nem mit IPF vereinbaren Hintergrundmuster in der Computertomographie sowie eine Verschlechterung, die nicht vollständig durch Herzinsuffizienz oder Flüs­sig­keitsüberladung erklärt werden konnte. Weder aku­te IPF‑Exazerbationen noch Hospitalisierungen aufgrund ei­ner respiratorischen Ursache wurden adjudiziert. Insgesamt ergab sich kein statistisch signifikanter Be­handlungsunterschied bei den Grup­pen mit Nerandomilast 18 mg bzw. 9 mg im Vergleich zu Placebo hinsichtlich des wichtigsten sekundären kombinierten Endpunkts. Zum Zeitpunkt der Hauptanalyse traten Er­eignisse des wichtigsten sekundären Endpunkts bei 85 Patienten (22 %) in der 18 mg-Grup­pe, bei 79 Patienten (20 %) in der 9 mg-Grup­pe und bei 80 Patienten (20 %) in der Placebogruppe auf. Im Vergleich zu Placebo betrug die Hazard Ratio (HR) für die Zeit bis zum ersten Er­eignis 1,17 (95 % KI: 0,86‑1,59; p = 0,3102) für die 18 mg-Do­sis und 1,03 (95 % KI: 0,75‑1,41; p = 0,8568) für die 9 mg-Do­sis.

Abbildung 4 und Abbildung 5 zeigen die Ergebnisse von Nerandomilast 18 mg und 9 mg im Vergleich zu Placebo für den wichtigsten sekundären Endpunkt und dessen Komponenten über die Dauer der FIBRONEER‑IPF-Studie zum Zeitpunkt der Analyse zum Studienende.

Abbildung 4. Akute IPF‑Exazerbation, Hospitalisierung aufgrund ei­ner respiratorischen Ursache oder Tod bei Patienten, die 18 mg Nerandomilast erhielten, im Vergleich zu Placebo über die Dauer der Studie FIBRONEER‑IPF

BID = zweimal täglich

Abbildung 5. Akute IPF‑Exazerbation, Hospitalisierung aufgrund ei­ner respiratorischen Ursache oder Tod bei Patienten, die 9 mg Nerandomilast erhielten, im Vergleich zu Placebo über die Dauer der Studie FIBRONEER‑IPF

Es werden Ergebnisse für die Gesamtpopulation gezeigt, die zweimal täglich 9 mg Nerandomilast im Vergleich zu ei­nem ent­sprechenden Placebo erhielt.
BID = zweimal täglich

In der Analyse zum Studienende gab es 26 Todesfälle (7 %) in der 18 mg-Grup­pe, 36 Todesfälle (9 %) in der 9 mg-Grup­pe und 42 Todesfälle (11 %) in der Placebogruppe. Im Vergleich zu Placebo betrug die Hazard Ratio für die Zeit bis zum Tod 0,66 (95 % KI: 0,41‑1,08) für die 18 mg-Do­sis und 0,95 (95 % KI: 0,61‑1,49) für die 9 mg-Do­sis.

Abbildung 6 und Abbildung 7 zeigen die Analyse der Zeit bis zum Tod über die gesamte Studiendauer (Analyse zum Studienende) in den Nerandomilast-Do­sisgruppen von 18 mg bzw. 9 mg im Vergleich zum ent­sprechenden Placebo für die nach Hintergrundtherapie unterteilten Subgruppen.

Abbildung 6. Zeit bis zum Tod unter Patienten, die 18 mg Nerandomilast erhielten, im Vergleich zu Placebo über die Dauer der Studie FIBRONEER‑IPF

BID = zweimal täglich

Abbildung 7. Zeit bis zum Tod unter Patienten, die 9 mg Nerandomilast erhielten, im Vergleich zu Placebo über die Dauer der Studie FIBRONEER‑IPF

Es werden Ergebnisse für die Gesamtpopulation gezeigt, die zweimal täglich 9 mg Nerandomilast im Vergleich zu ei­nem ent­sprechenden Placebo erhielt.
BID = zweimal täglich

Progrediente pulmonale Fibrose (PPF)

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie (FIBRONEER‑ILD) wurden die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit von Nerandomilast bei erwachsenen Patienten mit PPF untersucht. Patienten mit PPF wurden ausgewählt, wenn sich bei ihnen eine relevante Fibrose (mehr als 10 % fibrotische Merkmale) in der hochauflösenden Computertomographie (High Reso­lu­tion Computed Tomography, HRCT) darstellte und sie klinische Anzeichen ei­ner Progression zeigten (definiert als Abnahme der for­cier­ten Vitalkapazität [Forced Vital Capacity, FVC] von mindestens 10 %, FVC‑Abnahme von mindestens 5 % und weni­ger als 10 % mit Verschlechterung der Atemwegsbeschwerden oder der Bildgebung oder Verschlechterung der Atemwegsbeschwerden und der Bildgebung, alles innerhalb der 24 Monate vor dem Screening). Bei den Patienten mussten eine for­cier­te Vitalkapazität (Forced Vital Capacity, FVC) von mindestens 45 % des Sollwerts und eine Diffusionskapazität der Lunge für Koh­len­mon­oxid (Diffusing Capacity of the Lungs for Car­bon Mo­noxide, DLCO) von mindestens 25 % des für Hämoglobin (Hb) korrigierten Sollwerts vorliegen. Geeignete Patienten erhielten eine stabile Hintergrundtherapie mit Nin­te­da­nib oder nicht. 1 178 Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten mindestens über einen Zeitraum von 52 Wochen zweimal täglich Nerandomilast 9 mg, zweimal täglich Nerandomilast 18 mg oder zweimal täglich Placebo. Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach Vorliegen oder Fehlen ei­ner Hintergrundtherapie mit Nin­te­da­nib und nach dem Muster der hochauflösenden Computertomographie (HRCT) (usual interstitial pneumonia [UIP] oder UIP‑ähnliches fibrotisches Muster ge­genüber anderen fibrotischen Mustern) unter Verwendung ei­ner zen­tra­len Überprüfung.

Der primäre Endpunkt der Studie war die absolute Veränderung der FVC in ml nach 52 Wochen ge­genüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten ei­ner der Komponenten des kombinierten Endpunkts: die erste aku­te Exazerbation der interstitiellen Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease, ILD), die erste Hospitalisierung aufgrund ei­ner respiratorischen Ursache oder der Tod während der Studiendauer. Die Patienten wurden zum Zeitpunkt der Hauptanalyse im Median 15,4 Monate und zum Zeitpunkt der Analyse zum Studienende im Median 17,2 Monate nachbe­ob­ach­tet.

Die Studienpopulation bestand zu 56 % aus Männern und zu 44 % aus Frauen mit ei­nem durchschnittlichen Alter von 66 Jahren (Spanne: 26 bis 88 Jahre). 20 % der Patienten waren mindestens 75 Jahre alt. 58 % der Studienpopulation waren kaukasischer, 39 % asi­atischer und 1 % afrikanischer/afroamerikanischer Herkunft. Bei 5 % der Patienten wurde zu Studienbeginn eine pulmonale Hypertonie festgestellt.

44 % der Patienten befanden sich in stabiler Be­handlung mit Nin­te­da­nib und 56 % waren nicht unter Nin­te­da­nib-Be­handlung (44 % der Patienten waren therapienaiv und 12 % hatten die Be­handlung mit Nin­te­da­nib zuvor abgebrochen). Bei der HRCT‑Untersuchung zu Studienbeginn wiesen 71 % der Patienten ein UIP- oder UIP‑ähnliches fibrotisches Muster auf, während bei 29 % der Patienten andere fibrotische Muster festgestellt wurden. Die zugrunde liegenden klinischen ILD‑Di­a­gno­sen waren autoimmune ILD (28 %), Hypersensitivitätspneumonitis (20 %), nicht klassifizierbare idiopathische interstitielle Pneumonie (20 %), idiopathische unspezifische interstitielle Pneumonie (19 %) und andere ILD (14 %). Die mittlere FVC betrug zu Studienbeginn 2 353 ml und ent­sprach 70 % des Sollwerts. Patienten, die eine Hintergrundtherapie mit Nin­te­da­nib erhielten, wiesen zu Studienbeginn ein fortgeschritteneres Krankheitsstadium auf als Patienten ohne Hintergrundtherapie, was sich in ei­nem geringfügig nied­ri­geren mittleren FVC-Prozentsatz des Sollwerts (69 % ge­genüber 71 %), ei­nem nied­ri­geren mittleren DLCO-Prozentsatz des Sollwerts (45 % ge­genüber 52 %), ei­ner geringfügig längeren mittleren Zeit seit der ILD-Erstdiagnose (4,4 Jahre ge­genüber 4,0 Jahre) und ei­ner häufigeren Nutzung von Sauer­stofftherapien (38 % ge­genüber 19 %) äußerte.

Veränderung der FVC ge­genüber dem Ausgangswert

Insgesamt zeigte sich im primären Endpunkt, der absoluten Veränderung der FVC (in ml) ge­genüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen, bei Patienten unter Nerandomilast im Vergleich zu Patienten unter Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung.

Der adjustierte mittlere Rückgang betrug bei Patienten, die zweimal täglich 18 mg bzw. 9 mg Nerandomilast erhielten, ‑99 ml bzw. ‑85 ml, während in der Placebogruppe ein adjustierter mittlerer Rückgang von ‑166 ml be­ob­ach­tet wurde. Der jeweilige Be­handlungsunterschied im Vergleich zur Placebogruppe betrug 67 ml (95 % KI: 32‑102; p = 0,0002) bzw. 81 ml (95 % KI: 46‑116; p < 0,0001).

Die Primäranalyse war in allen vordefinierten Subgruppen hinsichtlich des Vor­han­den­seins oder Feh­lens ei­ner Nin­te­da­nib-Hintergrundtherapie, des HRCT‑Musters und der zugrunde liegenden klinischen ILD‑Di­a­gno­sen konsistent. Siehe Abbildung 8 und Abbildung 9.

Abbildung 8. Absolute Veränderung der FVC (ml) ge­genüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen in der Studie FIBRONEER‑ILD bei Patienten, die 18 mg Nerandomilast erhielten, im Vergleich zu Placebo

Bei Patienten, die vor Woche 52 verstarben, wurde die Veränderung im 10. Perzentil ge­genüber dem Ausgangswert angenommen.
BID = zweimal täglich

Abbildung 9. Absolute Veränderung der FVC (ml) ge­genüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen in der Studie FIBRONEER‑ILD bei Patienten, die 9 mg Nerandomilast erhielten, im Vergleich zu Placebo

Bei Patienten, die vor Woche 52 verstarben, wurde die Veränderung im 10. Perzentil ge­genüber dem Ausgangswert angenommen.
BID = zweimal täglich

Abbildung 10 zeigt die Veränderung der FVC ge­genüber dem Ausgangswert im Zeitverlauf bei Patienten, die zweimal täglich Nerandomilast 18 mg erhielten, im Vergleich zu ei­nem ent­sprechenden Placebo. Die Kurven für die mittlere adjustierte Veränderung der FVC ge­genüber dem Ausgangswert trennten sich ab Woche 2 und divergierten bis Woche 52 und darüber hinaus weiter. Dieser Effekt war unabhängig von der Nin­te­da­nib-Hintergrundtherapie konsistent.

Abbildung 10. Veränderung der FVC (ml) ge­genüber dem Ausgangswert bei Patienten, die 18 mg Nerandomilast erhielten, im Vergleich zu Placebo im Zeitverlauf in der Studie FIBRONEER‑ILD

BID = zweimal täglich

Zeit bis zur ersten aku­ten ILD‑Exazerbation, ersten Hospitalisierung aufgrund ei­ner respiratorischen Ursache oder Tod

Der wichtigste sekundäre kombinierte Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten ei­ner aku­ten ILD‑Exazerbation, ei­ner Hospitalisierung aufgrund ei­ner respiratorischen Ursache oder bis zum Tod während der Studiendauer. Eine aku­te ILD‑Exazerbation war definiert als aku­te Verschlechterung oder Entwicklung von Dyspnoe, die typischerweise weni­ger als 1 Monat andauerte, neu aufgetretene beidseitige Milchglastrübung und/oder Konsolidierungen vor ei­nem mit fibrosierender ILD vereinbaren Hintergrundmuster in der Computertomographie sowie eine Verschlechterung, die nicht vollständig durch Herzinsuffizienz oder Flüs­sig­keitsüberladung erklärt werden konnte. Weder aku­te ILD‑Exazerbationen noch Hospitalisierungen aufgrund ei­ner respiratorischen Ursache wurden adjudiziert.

Das Risiko für den wichtigsten sekundären Endpunkt war für beide Nerandomilast-Do­sisgruppen im Vergleich zu Placebo numerisch geringer. Zum Zeitpunkt der Hauptanalyse traten Er­eignisse des wichtigsten sekundären Endpunkts bei 95 Patienten (24 %) in der 18 mg-Grup­pe, bei 110 Patienten (28 %) in der 9 mg-Grup­pe und bei 122 Patienten (31 %) in der Placebogruppe auf. Im Vergleich zu Placebo betrug die Hazard Ratio für die Zeit bis zum ersten Er­eignis 0,77 (95 % KI: 0,59‑1,01; p = 0,0602) für die 18 mg-Do­sis und 0,88 (95 % KI: 0,68‑1,14; p = 0,3398) für die 9 mg-Do­sis.

Abbildung 11 und Abbildung 12 zeigen die Ergebnisse von Nerandomilast 18 mg bzw. 9 mg im Vergleich zu Placebo für den wichtigsten sekundären Endpunkt und dessen Komponenten über die Dauer der FIBRONEER‑ILD-Studie zum Zeitpunkt der Analyse zum Studienende.

Abbildung 11. Akute ILD‑Exazerbation, Hospitalisierung aufgrund ei­ner respiratorischen Ursache oder Tod bei Patienten, die 18 mg Nerandomilast erhielten, im Vergleich zu Placebo über die Dauer der Studie FIBRONEER‑ILD

BID = zweimal täglich

Abbildung 12. Akute ILD‑Exazerbation, Hospitalisierung aufgrund ei­ner respiratorischen Ursache oder Tod bei Patienten, die 9 mg Nerandomilast erhielten, im Vergleich zu Placebo über die Dauer der Studie FIBRONEER‑ILD

BID = zweimal täglich

Die Ergebnisse des wichtigsten sekundären Endpunkts waren unabhängig von ei­ner Nin­te­da­nib-Hintergrundtherapie oder dem HRCT‑Muster im Allgemeinen konsistent.

In der Analyse zum Studienende gab es 34 Todesfälle (9 %) in der 18 mg-Grup­pe, 36 Todesfälle (9 %) in der 9 mg-Grup­pe und 64 Todesfälle (16 %) in der Placebogruppe. Im Vergleich zu Placebo betrug die Hazard Ratio für die Zeit bis zum Tod 0,51 (95 % KI: 0,34‑0,78) für die 18 mg-Do­sis und 0,51 (95 % KI: 0,34‑0,78) für die 9 mg-Do­sis.

Abbildung 13 und Abbildung 14 zeigen die Analyse der Zeit bis zum Tod über die gesamte Studiendauer (Analyse zum Studienende) in den Nerandomilast-Do­sisgruppen von 18 mg bzw. 9 mg im Vergleich zum ent­sprechenden Placebo für die Subgruppen, die nach Hintergrundtherapie, HRCT-Muster sowie zugrundeliegender klinischer ILD-Di­a­gno­se unterteilt sind.

Abbildung 13. Zeit bis zum Tod unter Patienten, die 18 mg Nerandomilast erhielten, im Vergleich zu Placebo über die Dauer der Studie FIBRONEER‑ILD

BID = zweimal täglich

Abbildung 14. Zeit bis zum Tod unter Patienten, die 9 mg Nerandomilast erhielten, im Vergleich zu Placebo über die Dauer der Studie FIBRONEER‑ILD

BID = zweimal täglich

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Jascayd eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen in der fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Nerandomilast wurde an gesunden Probanden, Patienten mit IPF und Patienten mit PPF untersucht. Zwischen diesen Patientengruppen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Nerandomilast festgestellt.

Resorption

Nerandomilast erreichte nach oraler Anwendung von 9 mg- und 18 mg-Dosen nach im Median 1,00‑1,25 Stunden (T_max) (Spanne: 0,5‑4 Stunden) maximale Plasmakon­zentrationen (C_max). Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Nerandomilast betrug 73 % (90 % KI: 67‑79 %).

Die Anwendung von 18 mg Nerandomilast zu ei­ner fett- und kalorienreichen Mahlzeit veränderte die Exposition ge­genüber Nerandomilast nicht in klinisch relevantem Ausmaß (die AUC stieg um ca. 15 %, während die C_max um ca. 14 % sank).

Verteilung

Nach einmaliger in­tra­ve­nö­ser Anwendung von Nerandomilast betrug das geometrische mittlere Verteilungsvolumen V_ss ca. 94 l (gCV 32,0 %). In vitro war Nerandomilast ein Substrat des Transporterproteins P‑gp, jedoch nicht von BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 und OCT2.

Die hu­mane Plas­ma­pro­teinbindung von Nerandomilast in vitro betrug 77 % und war nicht kon­zentrationsabhängig.

Bei Probanden verteilte sich Nerandomilast bevorzugt im Plasma mit ei­nem Blut-Plasma-Verhältnis von 0,6‑0,8.

Biotransformation

Nerandomilast wird haupt­säch­lich durch Oxidation über CYP3A und Glucuronidierung über verschiedene Uridin-5′-diphos­phat-Glucuronosyltransferase‑En­zy­me metabolisiert.

Nach einmaliger oraler Anwendung war Nerandomilast der zirkulierende Hauptbestandteil und machte et­wa 50 % der zirkulierenden Radioaktivität aus.

Nach mehrmaliger oraler Gabe von 12 mg Nerandomilast zweimal täglich war der einzige im Steady State im Plasma nachgewiesene Hauptmetabolit der dioxidative Metabolit BI 764333/M480(4). Dieser pharmakologisch inaktive Metabolit machte 12 % des gesamten Plasmamaterials im Steady State aus, das sowohl die Muttersubstanz als auch alle ihre Metaboliten umfasste.

Nerandomilast besitzt ein chirales Schwefelatom, und Jascayd enthält überwiegend chiral rei­nes Nerandomilast (R‑Enantiomer). Nach oraler Anwendung von Nerandomilast erfolgt durch Metabolisierung eine chirale Inversion vom R- zum S‑Enantiomer. Das S‑Enantiomer wurde als ein unbedeutender (3 % der gesamten zirkulierenden Radioaktivität) Metabolit von Nerandomilast identifiziert und ist pharmakologisch inaktiv. Das pharmakologisch aktive R‑Enantiomer verblieb als das vorherrschende zirkulierende Enantiomer.

Elimination

Nach mehrmaliger oraler Anwendung von 18 mg Nerandomilast zweimal täglich betrug die ter­mi­na­le Halbwertszeit et­wa 10 bis 17 Stunden und die geometrische mittlere scheinbare Plasma-Clearance im Steady State 274 ml/min mit ei­ner interindividuellen Variabilität (gCV%) von 23,6 %. Nach oraler Anwendung ei­ner Einzeldosis von 18 mg radioaktiv markiertem Nerandomilast wurden innerhalb von 9 Tagen nach der Do­sisgabe et­wa 95 % der Do­sis wiedergefunden, davon 58 % in den Fäzes (13 % unverändert) und 36 % im Urin (12 % unverändert).

Linearität/Nicht-Linearität

Nerandomilast zeigte nach oraler Anwendung sowohl von Einzeldosen (0,06 bis 48 mg) als auch von Mehrfachdosen (1 bis 18 mg zweimal täglich) eine dosisproportionale Pharmakokinetik.
Nach zweimal täglicher oraler Anwendung von 18 mg Nerandomilast wurde innerhalb von 4 Tagen der Steady State erreicht, mit ei­nem Akkumulationsverhältnis von bis zu 1,38, basierend auf AUC und C_max.

PK bei bestimmten Patientengruppen

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Nieren- oder Le­berfunktionsstörung

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Nerandomilast in Abhängigkeit von Alter (18‑90 Jahre), Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit (hispanisch/lateinamerikanisch oder nicht hispanisch/lateinamerikanisch), leichter, mit­tel­schwe­rer und schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR ≥ 15 und < 90 ml/min, berechnet nach der CKD‑EPI‑Formel) oder leichter (Child-Pugh A) oder mit­tel­schwe­rer (Child-Pugh B) Le­berfunktionsstörung be­ob­ach­tet. Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz und Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurden nicht untersucht.

Ethnische Zugehörigkeit

Bei asi­atischen Patienten ist die Talspiegelkon­zentration von Nerandomilast um bis zu 47 % höher als bei Patienten kaukasischer Herkunft. Dieser Effekt dürfte klinisch nicht relevant sein.

Körpergewicht

Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab eine hö­he­re Exposition ge­genüber Nerandomilast bei Patienten mit nied­ri­gerem Körpergewicht und eine nied­ri­gere Exposition bei Patienten mit hö­he­rem Körpergewicht. Der Einfluss des Körpergewichts auf die Plasmakon­zentrationen von Nerandomilast dürfte klinisch nicht relevant sein.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Ein Anstieg der Nerandomilast-Talspiegel im Steady State ging bei Patienten mit IPF und PPF mit ei­ner besseren Wirk­samkeit einher, was sich in ei­nem geringeren Rückgang der absoluten for­cier­ten Vitalkapazität (FVC) ge­genüber dem Ausgangswert über einen Zeitraum von 52 Wochen zeigte.

Allgemeine Toxikologie

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Es gibt keine Hinweise auf ein phototoxisches Potenzial.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden an Ratten, Minischweinen und Affen durchgeführt. Eine Vaskulopathie (Entzündung, Hämorrhagie und Ne­kro­se von Gefäßwänden) war der Hauptbefund bei Ratten und Minischweinen. Bei Affen, denen bis zu 30 mg/kg/Tag verabreicht wurden (10‑fache Humanexposition, basierend auf der AUC unter der maximal empfohlenen Humandosis [Maximum Recommended Human Dose, MRHD] [siehe Abschnitt 4.2]), wurden keine negativen Auswirkungen auf die Gefäße be­ob­ach­tet. Die bei Ratten und Minischweinen be­ob­ach­teten negativen Auswirkungen auf die Gefäße betrafen verschiedene Ge­we­be (z. B. Mesenterium und Gastroin­tes­ti­naltrakt bei Ratten, Herz und Lunge bei Minischweinen). In Langzeitstudien wurden bei Ratten unter ei­ner Dosierung von 2 mg/kg/Tag keine unerwünschten Ge­fäß­ver­änderungen be­ob­ach­tet, während bei ei­nem Minischwein unter ei­ner Dosierung von 3 mg/kg/Tag Ge­fäß­ver­änderungen auftraten (beide Dosen ent­sprachen der Exposition beim Men­schen, basierend auf der AUC unter der MRHD). Die Expositionsspanne bei Affen, die als die für den Men­schen relevanteste Spezies gelten, deutet darauf hin, dass Primaten weni­ger empfindlich auf Gefäßeffekte re­agieren als andere Spezies.

In toxikologischen Studien an Affen mit Expositionen, die mehr als das 10‑Fache der Humanexposition betrugen (basierend auf der AUC unter der MRHD), wurden Erbrechen und Herzveränderungen (fokale Degeneration oder Ne­kro­se ohne be­glei­ten­de Ge­fäß­ver­änderungen) be­ob­ach­tet.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Fertilität und frühe Embryonalentwicklung

In ei­ner Fertilitätsstudie an männlichen Ratten zeigte die Anwendung von Nerandomilast in ei­ner Do­sis von 6 mg/kg/Tag (ent­spricht et­wa der 4‑fachen Humanexposition, basierend auf der AUC unter der MRHD) keine Auswirkungen auf Paarung, Fertilität oder Spermienparameter.

Bei weib­li­chen Ratten wurden unter der höchsten getesteten Do­sis von 9 mg/kg/Tag (ent­spricht et­wa der 9‑fachen Humanexposition, basierend auf der AUC unter der MRHD) geringere Indizien hinsichtlich Paarung und Fertilität be­ob­ach­tet, zurückzuführen auf eine allgemeine Toxizität. Unter der Do­sis ohne beobachtbare schädliche Wirkungen (No Observed Adverse Effects Level, NOAEL) von 6 mg/kg/Tag (ent­spricht et­wa der 4‑fachen Humanexposition unter der MRHD) wurden keine der­ar­ti­gen Effekte be­ob­ach­tet. In den Studien zur Fertilität, zur frühen Embryonalentwicklung und zur em­bryo-fötalen Entwicklung wurde bei Ratten bei Dosen von ≥ 6 mg/kg/Tag eine Zunahme früher Resorption be­ob­ach­tet. Unter der NOAEL-Do­sis von 3 mg/kg/Tag (et­wa die 3‑fache Humanexposition unter der MRHD) wurden keine der­ar­ti­gen Wirkungen be­ob­ach­tet.

Bei geschlechtsreifen weib­li­chen Affen, denen Nerandomilast über einen Zeitraum von 39 Wochen verabreicht wurde, trat unter Dosierungen von 10 mg/kg/Tag und 30 mg/kg/Tag (ent­spricht et­wa der 3- bzw. 10‑fachen Humanexposition, basierend auf der AUC unter der MRHD) eine sporadische Verlängerung des Mens­tru­a­tions­zy­klus auf. Bei ei­ner Dosierung von 3 mg/kg/Tag (ent­spricht der Humanexposition, basierend auf der AUC unter der MRHD) wurden bei Affen keine Ver­än­de­run­gen des Mens­tru­a­tions­zy­klus be­ob­ach­tet.
Bei Ratten wurden keine Ver­än­de­run­gen des Östruszyklus festgestellt.

Embryofe­tale Entwicklung

Nach Anwendung von radioaktiv markiertem Nerandomilast bei trächtigen Ratten wurde Radioaktivität in der Plazenta, im em­bryofe­talen Blut und Ge­we­be nachgewiesen, was auf einen Übertritt durch die Plazentaschranke hindeutet.

Studien zur em­bryofe­talen Entwicklung an Ratten und Ka­nin­chen zeigten bis zu den höchsten getesteten Dosen von 9 mg/kg/Tag bzw. 15 mg/kg/Tag, ent­sprechend der 7- bzw. 4‑fachen Humanexposition, basierend auf der AUC unter der MRHD, keine Teratogenität, keine Skelettveränderungen und keine Fetotoxizität. Bei Ratten wurde eine em­bryofe­tale Letalität aufgrund von Verlusten nach der Implantation in Verbindung mit ei­ner Zunahme früher Resorption bei ei­ner Do­sis von 6 mg/kg/Tag (die 5‑fache Humanexposition, basierend auf der AUC unter der MRHD) be­ob­ach­tet, die vom 6. bis zum 17. Trächtigkeitstag verabreicht wurde. Bei Ratten und Ka­nin­chen wurde unter der NOAEL‑Do­sis von 3 mg/kg/Tag bzw. 15 mg/kg/Tag (et­wa die 3- bzw. 4‑fache Humanexposition, basierend auf der AUC unter der MRHD) keine em­bryofe­tale Letalität be­ob­ach­tet.

Prä- und postnatale Entwicklung

In ei­ner Do­sisfindungsstudie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten führte eine maternale Do­sis von 6 mg/kg/Tag (ent­spricht et­wa der 5- bis 6‑fachen Humanexposition unter der MRHD) vom 6. Trächtigkeitstag bis zum 6. Laktationstag zu ei­nem geringeren Geburtsgewicht der Jungtiere. In der zulassungsrelevanten Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung zeigte Nerandomilast, das trächtigen Ratten vom 6. Trächtigkeitstag bis zum 20. Laktationstag verabreicht wurde, bis zur höchsten getesteten Do­sis von 3 mg/kg/Tag (ent­spricht et­wa der 2‑fachen Humanexposition, basierend auf der AUC unter der MRHD) keine negativen Auswirkungen auf die Leistung der Muttertiere, keine Toxizität und keine Auswirkungen auf die Entwicklung, das Verhalten und die Reproduktionsleistung der F1‑Generation (Nachkommen). In dieser Studie war Nerandomilast während der Laktationsphase im Plasma der Rattenjungen nachweisbar.
In ei­ner Studie zur Milchsekretion nach Einmalgabe bei säugenden Ratten, denen radioaktiv markiertes Nerandomilast oral verabreicht wurde, wurden in der Milch und im Plasma der lak­tie­ren­den Weibchen ähnliche Kon­zen­tra­tio­nen der Gesamtradioaktivität be­ob­ach­tet, wobei die maximale radioaktive Kon­zen­tra­tion 1 Stunde nach der Gabe erreicht wurde und 24 Stunden nach der Gabe signifikant abgenommen hatte. Die Kon­zen­tra­tion der Gesamtradioaktivität in Tiermilch lässt nicht zwangsläufig Rückschlüsse auf die Kon­zen­tra­tion des Wirk­stoffs in Muttermilch zu.

9 mg Film­ta­blet­ten

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Ma­gne­si­um­stea­rat
Hypro­mel­lo­se 2910
Tal­kum
Man­ni­tol
Ma­cro­gol 8000
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid × H₂O (E 172)

18 mg Film­ta­blet­ten

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Ma­gne­si­um­stea­rat
Hypro­mel­lo­se 2910
Tal­kum
Man­ni­tol
Ma­cro­gol 8000
Ei­sen(III)-oxid (E 172)
Ei­sen(II, III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Perforierte PVC/Alu­mi­ni­um-Einzeldosis-Blisterpackungen
Pa­ckungs­grö­ßen: 10 × 1, 30 × 1 oder 60 × 1 Film­ta­blet­te

HDPE‑Flasche mit kindergesichertem Verschluss
Pa­ckungs­grö­ßen: 60 oder 180 Film­ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.