Boey^® 1 400 Einheiten Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Boey ist indiziert für die vorübergehende Verbesserung des Aussehens von moderaten bis starken Falten zwischen den Augenbrauen, sichtbar bei maximalem Stirnrunzeln (Glabellafalten), wenn diese bei erwachsenen Patienten eine erhebliche psy­cho­logische Belastung darstellen (siehe Abschnitt 5.1).

Boey darf nur von Ärzten mit den ent­sprechenden Qualifikationen und Er­fahrungen in der Be­handlung von Glabellafalten und der Verwendung der erforderlichen me­di­zi­ni­schen Ausstattung verabreicht werden.

Dosierung

Aufgrund sei­nes frühen Wirkungseintritts und der kurzen Wirkungsdauer sollte Boey nur ge­le­gentlich verwendet werden.

Die Wirkstärke dieses Arzneimit­tels wird in Ein­hei­ten ausgedrückt. Diese Ein­hei­ten sind nicht austauschbar mit den Ein­hei­ten, die zur Angabe der Wirkstärke anderer Bo­tu­li­num­to­xin-Produkte verwendet werden.

Wiederholte Be­handlungen mit Boey in Abständen von weni­ger als 6 Wochen wurden nicht untersucht und sollten vom Arzt festgelegt werden.

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von mehr als 3 auf­ein­an­der­fol­gen­den In­jektionen von Boey über einen Zeitraum von mehr als 18 Wochen wurden nicht untersucht.

Die Anwendung von Botulinum-To­xin Typ A weni­ger als 30 Tage nach Boey wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Eine spezifische Dosis­an­pas­sung ist für die Anwendung bei älteren Men­schen nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Boey bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Intramuskuläre Anwendung.

Anweisungen zur Rekonstitution und Vorbereitung des Arzneimit­tels vor der Ver­ab­rei­chung, Handhabung und Entsorgung der Durchstechflasche, siehe Abschnitt 6.6.

Anweisungen zur Vorbereitung und Rekonstitution

Vor der intramuskulären In­jektion jede Durchstechflasche von Boey mit 1 ml Na­tri­um­chlo­ridlösung 9 mg/ml (0,9 %) zur In­jektion rekonstituieren. Hieraus ergibt sich eine rekonstituierte Lö­sung mit ei­ner Kon­zen­tra­tion von 140 Ein­hei­ten/0,1 ml und ei­ner Gesamtdosis von 700 Ein­hei­ten in 0,5 ml für Glabellafalten.

Ver­ab­rei­chung

Je 140 Ein­hei­ten (0,1 ml) rekonstituiertes Boey intramuskulär in jede der 5 Stellen injizieren: 2 In­jektionen in jeden Musculus corrugator und 1 In­jektion in den Musculus procerus für eine Gesamtdosis von 700 Ein­hei­ten (siehe Abbildung 1).

Um die Kom­plikation ei­ner Ptosis zu reduzieren, sind folgende Maßnahmen zu ergreifen:

• Vermeiden Sie In­jektionen in der Nähe des Musculus levator palpebrae superioris, insbesondere bei Patienten mit ausgeprägten Brauendepressorkomplexen.

• Positionieren Sie In­jektionen in den lateralen Musculus corrugator mindestens 1 cm über dem knöchernen supraorbitalen Rand.

• Darauf achten, dass das korrekte Volumen/die Do­sis verwendet wird.

Abbildung 1. In­jektionsstellen für Glabellafalten

Vor der erneuten In­jektion mit Boey muss das me­di­zinische Fachpersonal darauf achten, dass die Glabellafalten des Patienten bei maximalem Stirnrunzeln mit­telschwer bis schwer ausgeprägt sind und das Fehlen bekannter Nebenwirkungen auf Boey bestätigen.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, ge­gen jegliche Bo­tu­li­num­to­xin-Präparate oder ge­gen einen der in Abschnitt 6.1 aufgeführten sonstigen Be­stand­tei­le von Boey.

• Generalisierte Störungen der Muskelaktivität (z. B. Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syn­drom)

• Infektion oder Entzündung an der/den vorgesehenen In­jektionsstelle(n).

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach In­jektion von Bo­tu­li­num­to­xin kann in sehr seltenen Fällen eine ana­phy­laktische Reaktion auftreten. Epi­ne­phrin (Adre­na­lin) oder andere antiana­phy­laktische Maßnahmen sollten daher verfügbar sein.

Ausbreitung von To­xinwirkungen in weiter entfernte Bereiche

Die Wirkungen von Bo­tu­li­num­to­xin können in einigen Fällen über die Stelle der lokalen In­jektion hinaus be­ob­ach­tet werden. Die Symptome, die mit dem Wirkmechanismus von Bo­tu­li­num­to­xin konsistent sind, können Muskelschwäche, Schluck‑ und Sprechstörungen, Aspirationspneumonie, Atembeschwerden und Atem­de­pression umfassen. Die In­jektion dieses Arzneimit­tels wird bei Patienten mit Dys­pha­gie und Aspiration in der Vorgeschichte nicht empfohlen.

Nach der In­jektion von Bo­tu­li­num­to­xin-Produkten wurden Fälle berichtet, die mit ei­nem iatrogenen Botulismus vereinbar sind. Patienten und betreuende Personen sind darauf hinzuweisen, unverzüglich me­di­zinische Hil­fe aufzusuchen, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, die mit der Ausbreitung der Wirkung von Bo­tu­li­num­to­xin vereinbar sind, oder wenn Schluck‑ und Sprechstörungen oder Atembeschwerden auftreten (siehe Abschnitt 4.9).

Vorerkrankungen und Reaktionen an der In­jektionsstelle

Die relevante Anatomie und et­waige Veränderungen der Anatomie aufgrund früherer chirurgischer Eingriffe müssen vor der Ver­ab­rei­chung von Boey bekannt sein.

Vorsicht ist geboten, wenn Boey bei Vorliegen ei­ner Ptosis oder bei übermäßiger Schwäche oder Atrophie im Zielmuskel an­ge­wendet wird. Nach wiederholter Botulinumbehandlung ist infolge der schlaffen Lähmung der behandelten Muskeln mit ei­ner Muskelatrophie zu rechnen.

Lokaler Schmerz, Entzündung, Parästhesie, Hypästhesie, Emp­find­lichkeit, Schwellung/Ödem, Ery­them, lokale Infektion, Blutung, blaue Flecken, Wärme und/oder Verhärtung wurden mit Bo­tu­li­num­to­xin-In­jektionen in Verbindung gebracht. Nadelbedingte Schmerzen und/oder Angstzustände können zu vasovagalen Reaktionen führen, einschließlich vorübergehender symptomatischer Hypotonie und Synkope.

Es ist darauf zu achten, dass das Arzneimittel bei der In­jektion in die Glabellamuskeln nicht in ein Blutgefäß injiziert wird.

Vorsicht ist geboten, wenn bei früheren Bo­tu­li­num­to­xin-In­jektionen Kom­plikationen aufgetreten sind.

Wiederholte Ver­ab­rei­chungen

Wiederholte In­jektionen von Trenibo­tu­li­numtoxinE können das Risiko von Nebenwirkungen in Verbindung mit dem In­jektionsverfahren erhöhen.

Vorbe­ste­hende neuromuskuläre Störungen

Bei Patienten mit amyotropher Lateralsklerose oder peripheren neuromuskulären Störungen sollte Boey ebenfalls nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Patienten mit neuromuskulären Übertragungsstörungen (einschließlich derer, die zum Zeitpunkt der In­jektion nicht bekannt waren) können ein erhöhtes Risiko für klinisch signifikante systemische Effekte aufweisen, einschließlich schwerer Dys­pha­gie und respiratorische Insuffizienz.

Ophthalmische Nebenwirkungen bei Patienten, die mit anderen Bo­tu­li­num­to­xin-Produkten behandelt werden

Reduziertes Blinzeln durch die In­jektion wurde bei der Verwendung anderer Bo­tu­li­num­to­xine berichtet, was zu tro­ckenem Auge, Hornhautexposition, persistierenden Epitheldefekten und Hornhautgeschwüren führen kann, insbesondere bei Patienten mit Störungen des Nervus facialis (7. Hirnnerv). Eine intensive Be­handlung von Epitheldefekten ist erforderlich. Diese kann schützende Tropfen, Salben, therapeutische weiche Kontaktlinsen oder das Verschließen des Auges durch Abdecken oder andere Mittel erfordern.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es wurden keine formellen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Boey zur In­jektion durchgeführt.

Andere Botulinum-Neu­ro­to­xin-Produkte

Die Wirkung der gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung verschiedener Botulinum-Neu­ro­to­xin-Se­ro­typen ist unbekannt. Eine neuromuskuläre Schwäche kann durch die Ver­ab­rei­chung ei­nes wei­te­ren Bo­tu­li­num­to­xins vor dem Abklingen der Wirkung ei­nes zuvor verabreichten Bo­tu­li­num­to­xins verstärkt werden.

Muskelrelaxanzien

Eine übermäßige Schwäche kann durch die Ver­ab­rei­chung ei­nes Muskelrelaxans vor oder nach der Ver­ab­rei­chung von Bo­tu­li­num­to­xinen, einschließlich Boey, verstärkt werden.

Ami­noglykoside und andere Arzneimittel, die die neuromuskuläre Übertragung beeinträchtigen

Die Wirkung von Boey kann durch Ami­noglykosid-Antibiotika oder andere Arzneimittel, die auf die neuromuskuläre Reizleitung wirken (z. B. neuromuskuläre Blocker), verstärkt werden.

Anticho­linergika

Die Anwendung anticho­linerger Arzneimittel nach der Ver­ab­rei­chung von Boey kann systemische anticho­linerge Effekte verstärken.

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Trenibo­tu­li­numtoxinE bei Schwangeren vor. Es liegen keine aus­rei­chen­den tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Boey während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Boey in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Die Anwendung von Boey während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Fertilität

Es liegen keine Daten beim Men­schen oder aus Tierstudien zur Fertilität im Zusammenhang mit Trenibo­tu­li­numtoxinE vor. Ein Botulinum-To­xin Typ A hat jedoch die Fertilität männlicher und weiblicher Tiere nur bei Dosierungen beeinträchtigt, die übermäßige pharmakologische Wirkungen hervorgerufen haben.

Boey hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Es be­steht ein po­ten­zie­lles Risiko für eine Augenlidptosis und Seh­stö­run­gen, die das Fahren und Bedienen von Maschinen beeinträchtigen könnten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Nebenwirkungen waren Augenlidptosis, Augenbrauenptosis und Mephisto-Effekte (seitliche Anhebung der Augenbrauen). Diese Reaktionen wurden bei den mit Boey 700 Ein­hei­ten behandelten Probanden mit 0,17 %, 0,13 % bzw. 0,04 % berichtet.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 1. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Symptome ei­ner Überdosierung sind möglicherweise nicht unmittelbar nach der In­jektion erkennbar. Übermäßige Dosen kön­nen lokale oder entfernte, ge­ne­ra­li­sierte und tiefgreifende neuromuskuläre Lähmungen hervorrufen.

Sollte es zu ei­ner versehentlichen In­jektion oder oralen Einnahme kommen oder ein Verdacht auf eine Überdosierung oder Ausbreitung des To­xins be­stehen, ist der Patient über mehrere Wochen hinweg me­di­zinisch zu überwachen, um fortschreitende Anzeichen oder Symptome ei­ner systemischen Muskelschwäche oder Muskellähmung zu erkennen, die lokal oder entfernt von der In­jektionsstelle auftreten und Ptosis, Diplopie, Dys­pha­gie, Dys­ar­thrie, allgemeine Schwäche oder Atemversagen umfassen kön­nen. Diese Patienten sollten ei­ner wei­te­ren me­di­zi­ni­schen Untersuchung unterzogen werden, und es sollte sofort eine geeignete me­di­zinische Therapie eingeleitet werden, die eine Hospitalisierung einschließen kann.

Wenn die Muskulatur des Oropharynx und des Ösophagus betroffen ist, kann es zu ei­ner Aspiration kommen, die zur Entwicklung ei­ner Aspirationspneumonie führen kann. Wenn die Atemmuskulatur gelähmt oder hinreichend geschwächt wird, kann eine Intubation und unterstützte Beatmung erforderlich sein, bis die Genesung eintritt. Die unterstützende Versorgung könnte, zusätzlich zu anderen allgemeinen un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen, eine Tracheotomie und/oder eine anhaltende mechanische Beatmung erforderlich machen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Muskelrelaxanzien, andere peripher wirkende Mittel, ATC‑Code: noch nicht zugewiesen

Wirkmechanismus

Trenibo­tu­li­numtoxinE entfaltet seine Wirkung durch die Blockade der neuromuskulären Übertragung. Nach intramuskulärer In­jektion bindet das To­xin rasch an spezifische Zelloberflächenrezeptoren an den mo­to­ri­schen Nervenendigungen. Nach der Bindung wird das To­xin durch rezeptorvermittelte Endozytose durch die Plasmamembran transportiert, und die proteolytische leichte Kette wird anschließend in das Zytosol freigesetzt, wo sie SNAP-25 spaltet, ein präsynaptisches Pro­te­in, das an Andockung und Fusion von Ve­si­keln beteiligt ist und für die Freisetzung des Neurotransmitters Ace­tylcho­lin erforderlich ist. Durch die Hemmung von SNAP-25 verhindert das To­xin die Freisetzung von Ace­tylcho­lin aus den Nervenendigungen, was zu ei­ner par­tiel­len chemischen Denervierung und ei­ner lokal begrenzten Verringerung der Muskelaktivität führt.

Die klinischen Wirkungen von Boey zeigen sich 8 Stunden nach der In­jektion, mit ei­nem Maximum et­wa 7 Tage nach der In­jektion. Die Erholung erfolgt in der Regel innerhalb von 2 bis 3 Wochen, da sich die primären Nervenendigungen wieder regenerieren.

Es wurde eine Phase-I-Doppelblindstudie mit sequenzieller Ver­ab­rei­chung von Boey 700 Ein­hei­ten oder Placebo an Tag 1, gefolgt von 20 Allergan-Ein­hei­ten Botulinum-To­xin Typ A zur In­jektion (Ph. Eur.) (Ein­hei­ten sind toxinspezifisch) an Tag 30, mit insgesamt 90 Studienteilnehmenden mit mit­tel­schwe­ren bis schweren Glabellafalten durchgeführt. Die pharmakodynamische Wirkung, beurteilt anhand der Gesichtsfaltenskala (Facial Wrinkle Scale, FWS), war in den Be­handlungsarmen vergleichbar, unabhängig davon, ob ursprünglich Boey oder Placebo verabreicht worden war.

Immunogenität

In fünf Studien zu Glabellafalten wurden bei 2 104 Studienteilnehmenden, die mit Boey behandelt wurden, Proben auf Antikörperbildung analysiert. Von den mit Boey behandelten Studienteilnehmenden, die eine einmalige oder wiederholte Be­handlung (bis zu drei Be­handlungen) erhielten, entwickelte eine Person (< 0,1 %) bindende Antikörper. Diese Person erhielt drei Be­handlungen mit Boey 700 Ein­hei­ten in Abständen von 6 Wochen und war negativ für neu­tralisierende Antikörper. Sie zeigte keine Kreuzreaktivität ge­genüber Botulinum-To­xin Typ A. In kei­ner der Studien entwickelte eine teilnehmende Person (0 %) neu­tralisierende Antikörper. Insgesamt wurden sehr selten Antikörper ge­gen den Wirkstoff (anti-drug antibodies, ADAs) nachgewiesen. Es gab keine Hinweise auf einen Einfluss von ADAs auf die Sicherheit oder Wirk­samkeit und das Risiko ei­ner Kreuzreaktivität ge­genüber Botulinum-To­xin Typ A ist gering; die Datenlage ist jedoch noch begrenzt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Insgesamt wurden 725 Erwachsene mit mit­tel­schwe­ren bis schweren Glabellafalten, die mit der Aktivität des Musculus corrugator und des Musculus procerus zusammenhängen, und die eine psychische Belastung durch ihre Glabellafalten hatten, in die klinischen Studien aufgenommen (N = 498, Studie M21‑500; N = 227, Studie M21‑508). Erwachsene Teilnehmende wurden bei Baseline, Tag 1 (Stunde 0), in die Studie aufgenommen. Die Studienteilnehmenden kamen für eine Be­handlung mit Boey beim Besuch an Tag 43 infrage, wenn die Kriterien für eine erneute Be­handlung erfüllt waren, einschließlich mit­tel­schwe­rer bis schwerer Glabellafalten bei maximalem Stirnrunzeln.

In diesen beiden Studien war die Mehrzahl der Teilnehmenden weiblich. Es wurden alle ethnischen Zugehörigkeiten eingeschlossen (kaukasisch, schwarz, asi­atisch und andere; hispanisch und nicht hispanisch). Die Studienteilnehmenden waren zwischen 20 und 81 Jahre alt, das durchschnittliche Alter war 46 Jahre.

Das primäre Instrument zur Beurteilung der Wirk­samkeit und der Schwere der Glabellafalten bei maximalem Stirnrunzeln war die 4‑Punkte-Gesichtsfaltenskala (Facial Wrinkle Scale, FWS) (0 = keine, 1 = leicht, 2 = mit­telschwer, 3 = schwer), die sowohl vom Prüfarzt als auch vom Studienteilnehmenden verwendet wurde. Die Beurteilungen durch Prüfarzt und Studienteilnehmenden wurden unabhängig voneinander durchgeführt.

Der koprimäre Wirk­samkeitsparameter (Be­handlungsansprechrate) wurde definiert als der An­teil der Studienteilnehmenden, die an Tag 7 eine Verbesserung um ≥ 2 Grad ge­genüber Baseline bei der Schwere der Glabellafalten bei maximalem Stirnrunzeln erreichten, basierend auf den Beurteilungen durch Prüfarzt und Studienteilnehmenden anhand der FWS.

Beide koprimären Wirk­samkeitsparameter zeigten in den Studien M21-500 und M21-508 statistisch signifikante Verbesserungen in der Boey-Grup­pe im Vergleich zur Placebo-Grup­pe, einschließlich aller ran­do­mi­sier­ten Studienteilnehmenden mit ei­nem Baseline FLO-11 Total Transformed Score ≤ 50. Die Ergebnisse sind unten aufgeführt (Tabelle 2).

Tabelle 2. Koprimäre Endpunkte zur Wirk­samkeit: Beurteilung der Schwere der Glabellafalten bei maximalem Stirnrunzeln durch Prüfarzt und Studienteilnehmenden – Responderraten (% der Studienteilnehmenden, die an Tag 7 eine Verbesserung um ≥ 2 Grad ge­genüber Baseline erreichen)

Die An­teile der Studienteilnehmenden, die im Laufe der Zeit eine Verbesserung um ≥ 2 Grad ge­genüber Baseline erreichten, sind in Abbildung 2 dargestellt. Die Verbesserung der Glabellafalten begann innerhalb von Stunden nach der In­jektion. Der maximale Effekt wurde an Tag 7 be­ob­ach­tet und das Ansprechen hielt 2 bis 3 Wochen nach der Boey-In­jektion an.

Abbildung 2. Verbesserung um ≥ 2 Grad ge­genüber Baseline auf der FWS gemäß Beurteilung durch Studienteilnehmende und Prüfarzt in Bezug auf die Schwere der Glabellafalten bei maximalem Stirnrunzeln im Zeitverlauf (dop­pel­blinde Phase) (Studien M21‑500 und M21‑508)

In den Studien M21‑500 und M21‑508 waren die meisten Teilnehmenden (724/725) jünger als 80 Jahre. Studienteilnehmende in dieser Altersgruppe hatten vom Prüfarzt beurteilte Ansprechraten von 72,7 % (386/531) für Boey und 0,5 % (1/193) für Placebo.

In den Studien M21‑500 und M21‑508 beurteilten die sekundären Endpunkte zur Wirk­samkeit psychische Auswirkungen, ≥ 1 Grad Verbesserung der Schwere der Glabellafalten, allgemeine Zufriedenheit mit der Be­handlung und Zufriedenheit mit dem natürlichen Aussehen. Der 11-Punkte-Fragebogen zu den Ergebnissen bei Gesichtsfalten (Facial Line Outcomes, FLO‑11) bewertet die erscheinungsbezogenen psychischen Auswirkungen aufgrund von Glabellafalten, darunter wie sehr sie ihre Glabellafalten störten, älter aussehen als sie aussehen möchten, sich unattraktiv fühlen, älter aussehen als ihr tatsächliches Alter, weni­ger attraktiv aussehen, nicht ausgeruht aussehen, die Haut nicht glatt aussieht, müde aussehen, gestresst aussehen, wütend aussehen und sie in Bezug auf das Aussehen ihres Gesichts ein gutes Gefühl haben.

Anhand des FLO‑11-Gesamtscores berichteten 66,6 % der Teilnehmenden der Studie M21‑500 und 61,9 % in Studie M21‑508 an Tag 7 über Verbesserungen der erscheinungsbezogenen psychischen Auswirkungen unter Boey im Vergleich zu Studienteilnehmenden unter Placebo (8,5 % bzw. 7,9 %), beurteilt anhand ei­ner Veränderung um ≥ 20 Punkte ge­genüber Baseline (p < 0,0001 in beiden Studien).

Anhand des Fragebogens zur Zufriedenheit mit Gesichtsfalten (Facial Lines Satisfaction Questionnaire, FLSQ), allgemeine Zufriedenheit mit der Wirkung der Be­handlung (Punkt 5), gaben mehr Studienteilnehmende in den Studien M21‑500 und M21‑508 (58,7 % bzw. 68,5 %) nach 24 Stunden an, dass sie mit der Boey-Be­handlung meistens zufrieden oder sehr zufrieden waren, im Vergleich zu Studienteilnehmenden unter Placebo (16,2 % bzw. 9,9 %) (p < 0,0001 in beiden Studien).

Anhand der Zufriedenheit mit dem Erreichen ei­nes natürlichen Aussehens (FLSQ, Punkt 4) gaben in den Studien M21‑500 und M21‑508 mehr Studienteilnehmende (77,7 % bzw. 86,0 %) an Tag 7 an, dass sie mit der Boey-Be­handlung meistens zufrieden oder sehr zufrieden waren, im Vergleich zu Studienteilnehmenden unter Placebo (7,7 % bzw. 7,9 %) (p < 0,0001 in beiden Studien).

Boey re­du­zierte auch die Schwere der Glabellafalten in Ruhe. In den Studien M21‑500 und M21‑508 hatten 53,0 % bzw. 49,4 % bei Baseline mit­tel­schwe­re bis schwere Glabellafalten in Ruhe, beurteilt durch Studienteilnehmende und Prüfarzt. Von diesen waren 64,6 % und 63,2 % der, mit Boey behandelten, Studienteilnehmenden an Tag 7 Responder in Ruhe mit kei­ner oder geringer Schwere, im Vergleich zu 8,1 % und 10,0 % der Studienteilnehmenden unter Placebo, beurteilt durch Studienteilnehmende und Prüfarzt.

Die Ansprechraten für eine Verbesserung der Glabellafalten waren in allen Be­handlungszyklen vergleichbar.

Es liegen nur begrenzte klinische Daten aus Phase 3 mit Boey bei Patienten über 65 Jahren vor. Nur 7 % (38/532) der Studienteilnehmenden waren 65 Jahre oder älter, und die Ansprechraten auf die Be­handlung an Tag 7 waren in dieser Population nied­ri­ger (58 % nach Beurteilung des Prüfarztes und 37 % nach Beurteilung der Teilnehmenden).

Allgemeine Eigenschaften des Wirk­stoffs

Mit den derzeit verfügbaren analytischen Tech­no­lo­gien ist es nicht möglich, Trenibo­tu­li­numtoxinE nach intramuskulärer In­jektion in der empfohlenen Do­sis im peripheren Blut nachzuweisen.

Es wurden keine Studien bei Tieren zur Bewertung der Karzinogenität und Mutagenität durchgeführt. Nicht klinische Toxikologiedaten basierend auf aku­ten und chronischen Studien ergaben keine spezifischen Gefahrensignale für Men­schen. In Studien an Mäusen wurden bei supraklinischen Dosen eine Verringerung des Atemzugvolumens und eine Zunahme des Minutenvolumens be­ob­ach­tet. Konventionelle Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität wurden mit Boey nicht durchgeführt.

Tre­ha­lo­se-Di­hy­drat (Ph. Eur.)
Po­lo­xa­mer 188
Me­thio­nin
His­ti­din
His­ti­din-Hy­dro­chlo­rid-Mo­no­hy­drat
Na­tri­um­chlo­rid

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

3 Jahre

Rekonstituierte Lö­sung

Es wurde eine chemische und physikalische Anbruchstabilität von 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden.
Wenn das Produkt nicht sofort verwendet wird, liegen die Anbruchstabilität und die Bedingungen vor der Verwendung in der Ver­ant­wor­tung des Anwenders und sollten nor­mal­erweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Die Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Typ-I-Glas-Durchstechflasche mit ei­nem Stopfen (Chlorbu­tylkautschuk) und ei­ner Versiegelung (Alu­mi­ni­um).

Jede Pa­ckung enthält eine Durchstechflasche.

Vorgehensweise zur Rekonstitution

Boey nur mit ste­riler, konservierungsmittelfreier 0,9%iger Na­tri­um­chlo­ridlösung zur In­jektion rekonstituieren. Entsprechende Men­ge Verdünnungsmittel in eine Spritze aufziehen (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3. Verdünnungstabelle

Die Na­tri­um­chlo­ridlösung durch das Vakuum aus der Spritze in die Durchstechflasche ziehen lassen, sodass sie langsam und vorsichtig an der Innenwand der Durchstechflasche hinuntertropft. Die Durchstechflasche verwerfen, wenn es Anzeichen ei­nes Vakuumverlusts gibt (d. h., wenn das Verdünnungsmittel beim Einführen der Nadel nicht in die Durchstechflasche gezogen wird). Rekonstituiertes Boey ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung. Die rekonstituierte Lösung sollte vor der Verwendung visuell auf Klarheit und das Fehlen von Partikeln überprüft werden. Rekonstituiertes Boey nicht injizieren, wenn Partikel sichtbar sind.

Dieses Arzneimittel ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt; ungenutzte Lösung ist zu verwerfen.

Vorgehensweise zur Vorbereitung der In­jektion

Um eine Volumenabgabe von 0,5 ml zu erreichen, muss eine aus­reichende Men­ge rekonstituierter Lösung in die Spritze aufgezogen werden, um den Volumenverlust durch das Entfernen von Luftblasen und das Vorfüllen der Spritze/Nadel auszuglei­chen.

• Mehr als 0,5 ml rekonstituierte Lösung in eine ste­rile Spritze aufziehen und alle Luftblasen entfernen.

• Die zur Entnahme des Produkts verwendete Nadel entfernen. Eine Nadel in geeigneter Größe für die In­jektion anbringen und vorfüllen.

Vorgehensweise zur sicheren Entsorgung von Durch­stech­fla­schen, Spritzen und verwendeten Materialien

Alle Durch­stech­fla­schen (einschließlich abgelaufener Durch­stech­fla­schen), Spritzen oder Materialien, die in direktem Kontakt mit dem Wirkstoff standen, sind als me­di­zinischer Abfall zu entsorgen. Wenn eine Deaktivierung des To­xins gewünscht wird (z. B. bei Verschütten), wird die Verwendung von Na­tri­um­hy­po­chlo­rit (NaClO) in ei­ner Kon­zen­tra­tion von mindestens 0,7 % oder ei­ner Haushaltsbleiche mit mindestens 10 % Volumen/Volumen für 10 Minuten empfohlen, bevor die Entsorgung als me­di­zinischer Abfall erfolgt.

Empfehlungen im Falle ei­nes Er­eignisses bei der Handhabung von Bo­tu­li­num­to­xin

Im Falle ei­nes Er­eignisses bei der Handhabung des Produkts, sei es im Pul­verzustand oder rekonstituiert, müssen unverzüglich die nachfolgend beschriebenen geeigneten Maßnahmen eingeleitet werden.

• Verschüttetes muss aufgewischt werden: entweder mit ei­nem saugfähigen Tuch, das in ei­ner Na­tri­um­hy­po­chlo­ritlösung getränkt ist (Pul­verprodukt), oder mit ei­nem tro­ckenen saugfähigen Tuch (rekonstituiertes Produkt).

• Kontaminierte Oberflächen müssen mit ei­nem saugfähigen, in ei­ner Na­tri­um­hy­po­chlo­ritlösung getränkten, Tuch ge­rei­nigt und anschließend ge­trock­net werden.

• Wenn eine Durchstechflasche zerbricht, ist wie oben beschrieben zu verfahren, die Glasscherben vorsichtig aufzusammeln und dabei darauf zu achten, dass keine Schnittverletzungen entstehen, und das Produkt aufzuwischen.

• Bei Hautkontakt mit dem Produkt mit ei­ner Na­tri­um­hy­po­chlo­ritlösung abwaschen und anschließend gründlich mit viel Was­ser abspülen.

• Bei Augenkontakt gründlich mit viel Was­ser oder ei­ner Augenspüllösung spülen.

• Bei ei­ner Verletzung (Schnitte, Stiche) wie oben beschrieben verfahren und die ent­sprechenden me­di­zi­ni­schen Maßnahmen ent­sprechend der injizierten Do­sis ergreifen.