Ezehron^® Duo 5 mg/10 mg/-10 mg/10 mg/-20 mg/10 mg Tabletten

Primäre Hyper­cho­les­te­rin­ämie
Ezehron Duo wird zur Be­handlung der primären Hyper­cho­les­te­rin­ämie als Substitutionstherapie zusätzlich zu ei­ner Diät bei erwachsenen Patienten an­ge­wendet, die durch die gleichzeitige Gabe der einzelnen Wirkstoffe als separate Präparate in der glei­chen Dosierung wie bei der Fixdosiskombination adäquat eingestellt sind.

Prävention kardiovaskulärer Er­eignisse
Ezehron Duo wird an­ge­wendet als Substitutionstherapie zur Reduktion des Risikos für kardiovaskuläre Er­eignisse (siehe Abschnitt 5.1) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und aku­tem Koronarsyndrom (ACS [acute coronary syndrom]) in der Anamnese, die durch die gleichzeitige Gabe der einzelnen Wirkstoffe als separate Präparate der glei­chen Dosierung wie bei der Fixdosiskombination adäquat eingestellt sind.

Dosierung
Ezehron Duo wird zur Be­handlung von erwachsenen Patienten an­ge­wendet, deren Hyper­cho­les­te­rin­ämie durch die separate Gabe der Einzelkomponenten in der glei­chen Dosierung wie bei dem empfohlenen Kombipräparat adäquat eingestellt ist.
Der Patient sollte eine lipidsenkende Diät begonnen haben und diese auch während der Be­handlung mit Ezehron Duo beibehalten.

Die empfohlene tägliche Do­sis beträgt eine Ta­blet­te der verordneten Stär­ke. Die Einnahme erfolgt mit ei­ner Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten.
Ezehron Duo eignet sich nicht zur Erstbehandlung. Zur Therapieeinleitung oder für eine ggf. erforderliche Dosis­an­pas­sung sollten nur die Einzelkomponenten an­ge­wendet werden; nach Bestimmung der geeigneten Dosierungen ist eine Umstellung auf die Fixdosiskombination in ent­sprechender Stär­ke möglich. Ezehron Duo eignet sich nicht für die Be­handlung von Patienten, die Ro­su­va­sta­tin in ei­ner Dosierung von 40 mg benötigen.

Die Einnahme von Ezehron Duo sollte entweder mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme ei­nes Anionenaustauschers erfolgen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ezehron Duo bei Kindern im Alter unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Anwendung bei älteren Patienten
Eine Anfangsdosis von 5 mg Ro­su­va­sta­tin wird empfohlen für Patienten > 70 Jahre (siehe Abschnitt 4.4). Die Kombination eignet sich nicht zur Erstbehandlung. Zur Therapieeinleitung oder für eine ggf. erforderliche Dosis­an­pas­sung sollten nur die Einzelkomponenten an­ge­wendet werden; nach Bestimmung der geeigneten Dosierungen ist eine Umstellung auf die Fixdosiskombination in ent­sprechender Stär­ke möglich.

Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 5 mg Ro­su­va­sta­tin für Patienten mit ei­ner mäßigen Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 60 ml/min). Die Fixdosiskombination eignet sich nicht zur Erstbehandlung. Für den Beginn der Be­handlung oder für eine Dosis­an­pas­sung sollten Einzelkomponenten verwendet werden.
Die Anwendung von Ro­su­va­sta­tin ist bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung für alle Dosierungen kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Bei Patienten mit leichter Le­berinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 bis 6) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patienten mit mä­ßi­ger (Child-Pugh-Score 7 bis 9) oder schwerer (Child-Pugh-Score > 9) Le­berfunktionsstörung wird die Be­handlung mit Ezehron Duo nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2.). Ezehron Duo ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit aktiver Le­bererkrankung (siehe Abschnitt 4.3).

Abstammung
Eine erhöhte systemische Bioverfügbarkeit von Ro­su­va­sta­tin wurde bei Patienten asi­atischer Herkunft festgestellt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten asi­atischer Abstammung beträgt 5 mg Ro­su­va­sta­tin am Tag. Die Fixdosiskombination eignet sich nicht zur Erstbehandlung. Für den Beginn der Be­handlung oder für eine Dosis­an­pas­sung sollten Einzelkomponentenpräparate verwendet werden.

Genetische Polymorphismen
Es sind bestimmte Arten von genetischem Polymorphismus bekannt, die zu ei­ner erhöhten Bioverfügbarkeit von Ro­su­va­sta­tin führen kön­nen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten, die bekanntermaßen diese bestimmten Arten von Polymorphismen haben, wird eine geringere Ezehron Duo-Tagesdosis empfohlen.

Dosierung bei Patienten mit prä­dis­po­nie­ren­den Faktoren für Myopathie
Für Patienten mit prä­dis­po­nie­ren­den Faktoren für Myopathie wird eine Anfangsdosis von 5 mg Ro­su­va­sta­tin empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Fixdosiskombination eignet sich nicht zur Erstbehandlung. Für den Beginn der Be­handlung oder für eine Dosis­an­pas­sung sollten Einzelkomponentenpräparate verwendet werden.

Begleittherapie
Ro­su­va­sta­tin ist ein Substrat verschiedener Transportproteine (z. B. OATP1B1 und BCRP). Das Risiko ei­ner Myopathie (einschließlich Rhabdomyolyse) ist erhöht, wenn Ezehron Duo gleichzeitig mit bestimmten Arzneimitteln verabreicht wird, die die Plasmakon­zentration von Ro­su­va­sta­tin aufgrund von Wechselwirkungen mit diesen Transportproteinen erhöhen kön­nen (z. B. Ci­clo­spo­rin und bestimmte Pro­te­asehemmer, einschließlich Kombinationen von Ri­to­na­vir und Ata­za­na­vir, Lo­pi­na­vir und/oder Tip­ra­na­vir; siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn möglich, sollte die Anwendung alterna­ti­ver Arzneimittel in Erwägung gezogen werden und, wenn nötig, eine zeitweilige Unterbrechung der Be­handlung mit Ezehron Duo erwogen werden. In Situationen, in denen die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Ezehron Duo nicht vermieden werden kann, sollten Nutzen und Risiko der be­glei­ten­den Be­handlung sowie Anpassungen der Ro­su­va­sta­tin-Do­sis sorgfältig geprüft werden (siehe Abschnitt 4.5).

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Ezehron Duo soll einmal täglich zur glei­chen Zeit mit ei­ner Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Ta­blet­te sollte mit ei­nem Glas Was­ser als Ganzes geschluckt werden.

Ezehron Duo ist kon­tra­in­di­ziert:

• bei Patienten mit ei­ner Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe (Ro­su­va­sta­tin, Eze­ti­mib) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• bei Patienten mit aktiver Le­bererkrankung einschließlich ei­ner unerklärten und dauerhaften Erhöhung der Se­rum­trans­ami­na­sen und Erhöhung der Serumtransaminasewerte auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes.

• während der Schwangerschaft und Stillzeit und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine geeigneten kontrazeptiven Maßnahmen anwenden.

• bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min).

• bei Patienten mit Myopathie.

• bei Patienten bei gleichzeitiger Be­handlung mit ei­ner Kombination aus So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir (siehe Abschnitt 4.5).

• bei Patienten, die gleichzeitig mit Ci­clo­spo­rin behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur
Bei Patienten, die mit Ro­su­va­sta­tin behandelt wurden, wurde bei allen Dosierungen über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur, z. B. Myalgie, Myopathie und selten Rhabdomyolyse, berichtet, insbesondere bei Dosierungen über 20 mg.
Nach Markteinführung von Eze­ti­mib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, bei denen eine Rhabdomyolyse auftrat, nahmen gleichzeitig mit Eze­ti­mib ein Statin ein. Jedoch wurde eine Rhabdomyolyse sehr selten unter ei­ner Eze­ti­mib-Mo­notherapie sowie sehr selten nach Zugabe von Eze­ti­mib zu Wirk­stof­fen berichtet, die bekanntermaßen mit ei­nem erhöhten Rhabdomyolyse-Risiko in Verbindung stehen. Bei Verdacht auf eine Myopathie aufgrund muskulärer Symptomatik oder bei Di­a­gno­se ei­ner Myopathie durch Erhöhungen der Phosphokinase (CPK)-Spiegel auf mehr als das 10-Fache des oberen Normwertes, sollten Eze­ti­mib, jedes Statin und jeder andere Wirkstoff, der ein Rhabdomyolyserisiko beinhalten, sofort abgesetzt werden. Alle Patienten, die eine Therapie mit Eze­ti­mib beginnen, sollten auf das Risiko ei­ner Myopathie hingewiesen und angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche unverzüglich zu melden (siehe Abschnitt 4.8).

Dap­to­my­cin
Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse wurden bei gleichzeitiger Anwendung von HMG-CoA-Reduktase-Hem­mern (z. B. Ator­va­sta­tin und Eze­ti­mib/Ator­va­sta­tin) und Dap­to­my­cin berichtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Hem­mern zusammen mit Dap­to­my­cin ist Vorsicht geboten, da beide Wirkstoffe bei alleini­ger Anwendung Myopathie und/oder Rhabdomyolyse verursachen kön­nen. Bei Patienten, die Dap­to­my­cin einnehmen, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Be­handlung mit [Ezehron Duo] in Erwägung gezogen werden, es sei denn, der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung überwiegt das Risiko.
Wenn eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung nicht vermieden werden kann, sollten die CPK-Werte häufiger als einmal wöchentlich ge­mes­sen werden und die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome überwacht werden, die auf eine Myopathie hindeuten könnten.

Krea­tinkinase-Bestimmung
Die Kon­zen­tra­tion der Creatinkinase (CK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen ge­mes­sen werden oder wenn andere mögliche Ursachen für einen CK-Anstieg vorliegen, die die Interpretation der Messwerte verfälschen kön­nen.
Falls die CK-Ausgangswerte zu Beginn der Be­handlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollte innerhalb von 5 bis 7 Tagen eine Messung zur Bestätigung der Ergebnisse durchgeführt werden. Wenn der Wiederholungstest CK-Ausgangswerte, die größer als das 5-Fache des oberen Normwertes sind, bestätigt, darf die Be­handlung nicht begonnen werden.

Vor der Be­handlung
Wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer sollte Ezehron Duo bei Patienten mit prä­dis­po­nie­ren­den Faktoren für eine Myopathie/Rhabdomyolyse nur mit Vorsicht verordnet werden. Solche Faktoren sind unter anderem:

• Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen

• Hypothyreose

• erbliche Muskelstörungen in der persönlichen oder familiären Anamnese

• muskelschädigende Wirkungen durch eine frühere Einnahme ei­nes Fibrates oder ei­nes anderen HMG-CoA-Reduktasehemmers

• Al­ko­holmissbrauch

• Alter über 70 Jahre

• Situationen, in denen erhöhte Plasmakon­zentrationen auftreten kön­nen (siehe Abschnitt 5.2)

• gleichzeitige Anwendung von Fibraten

Bei solchen Patienten muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden. Eine klinische Überwachung wird empfohlen. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant (um mehr als das 5-Fache) über dem oberen Normwert liegen, darf die Be­handlung nicht begonnen werden.

Während der Be­handlung
Die Patienten müssen aufgefordert werden, Muskelschmerzen aus ungeklärter Ursache, Muskelschwäche oder Krämpfe der Skelettmuskulatur unverzüglich zu melden, insbesondere wenn diese mit Unwohlsein oder Fieber einhergehen. Die CK-Werte sollten bei diesen Patienten überwacht werden. Die Therapie muss abgebrochen werden, wenn die CK-Werte wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes) oder wenn die muskulären Symptome starke und anhaltende Beschwerden verursachen (selbst wenn die CK-Werte weni­ger als das 5-Fache oder genau das 5-Fache des oberen Normwertes betragen). Eine routinemäßige Kontrolle der CK-Werte bei asymptomatischen Patienten ist nicht erforderlich.
Sehr selten wurde über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM) während oder nach ei­ner Be­handlung mit Statinen, einschließlich Ro­su­va­sta­tin, berichtet. IMNM ist klinisch durch eine proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Creatinkinase-Werte charakterisiert, die auch nach Absetzen der Statinbehandlung fort­be­steht.
In klinischen Studien gab es bei der geringen Anzahl von Patienten, die mit Ro­su­va­sta­tin zusammen mit ei­nem wei­te­ren Medikament behandelt wurden, keine Hinweise auf eine verstärkte Wirkung auf die Skelettmuskulatur. Eine erhöhte Inzidenz von Myositis und Myopathie wurde jedoch bei jenen Patienten be­ob­ach­tet, die HMG-CoA-Reduktasehemmer zusammen mit Fibrinsäurederivaten (einschließlich Gem­fi­bro­zil), Ci­clo­spo­rin, Nikotinsäure, Antimykotika vom Azol-Typ, Pro­te­asehemmern oder Makro­lid­an­ti­bi­o­ti­ka erhielten. Gem­fi­bro­zil erhöht das Risiko ei­ner Myopathie, wenn es gemeinsam mit bestimmten HMG-CoA-Reduktasehemmern gegeben wird. Daher wird die Kombination von Ezehron Duo und Gem­fi­bro­zil nicht empfohlen. Der Vorteil ei­ner wei­te­ren Senkung der Lipidwerte durch eine gemeinsame Anwendung von Ezehron Duo und Fibraten oder Niacin sollte sorgfältig ge­gen das potentielle Risiko solcher Kombinationen abgewogen werden.

Ro­su­va­sta­tin darf nicht zusammen mit systemischen Formulierungen von Fu­si­din­säu­re bzw. nicht vor Ablauf von 7 Tagen nach Beendigung ei­ner Fu­si­din­säu­re-Be­handlung an­ge­wendet werden. Bei Patienten, bei denen die systemische Anwendung von Fu­si­din­säu­re als unerlässlich angesehen wird, sollte die Be­handlung mit ei­nem Statin für die Dauer der Fu­si­din­säu­re-Be­handlung unterbrochen werden. Es liegen Berichte über Rhabdomyolyse (einschließlich eini­ger Todesfälle) vor bei Patienten, die Fu­si­din­säu­re und Statine in Kombination erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Patienten sollte geraten werden, umgehend einen Arzt zu konsultieren, wenn bei ihnen Symptome wie Muskelschwäche, -schmerz oder Schmerzempfindlichkeit der Muskeln auftreten. Die Statintherapie kann nach Ablauf von 7 Tagen nach der letzten Fu­si­din­säu­re-Do­sis wiederaufgenommen werden. In Ausnahmesituationen, bei denen eine längere Therapiedauer mit systemischer Fu­si­din­säu­re notwendig ist, z. B. bei der Be­handlung von schweren Infektionen, sollte die Notwendigkeit ei­ner gleichzeitigen Be­handlung von Ro­su­va­sta­tin und Fu­si­din­säu­re nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger me­di­zinischer Überwachung erwogen werden.

Ezehron Duo sollte nicht bei Patienten mit aku­ten schwerwiegenden Er­krankungen an­ge­wendet werden, die das Auftreten ei­ner Myopathie begünstigen oder die für die Entwicklung ei­ner Niereninsuffizienz als Folge ei­ner Rhabdomyolyse anfällig machen (z. B. Sepsis, Hypotonie, größere chirurgische Eingriffe, Trauma, schwere Stoffwechsel-, endokrine und Elek­tro­lyt­stö­run­gen oder unkontrollierte Krampfanfälle).

In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung ei­ner bereits be­ste­henden Myasthenia gravis oder okulärer Myasthenie auslösen (siehe Abschnitt 4.8). Ezehron Duo sollte bei ei­ner Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Re­zi­dive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.

Auswirkungen auf die Le­ber
In kontrollierten Studien wurden bei Patienten, die Eze­ti­mib zusammen mit ei­nem Statin erhielten, aufeinanderfolgende Erhöhungen der Transaminasen (≥ 3 x des oberen Normwertes) be­ob­ach­tet. Es wird empfohlen, vor und 3 Monate nach Beginn der Ro­su­va­sta­tin-Be­handlung Le­berfunktionstests durchzuführen. Wenn die Se­rum­trans­ami­na­senkon­zentration auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes ansteigt, sollte Ro­su­va­sta­tin abgesetzt bzw. die Do­sis re­du­ziert werden.
Bei Patienten mit sekundärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie, die durch Hypothyreose oder ein nephrotisches Syn­drom hervorgerufen wird, sollte die zugrundeliegende Er­krankung behandelt werden, bevor mit Ezehron Duo begonnen wird. Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen ei­ner erhöhten Exposition von Eze­ti­mib bei Patienten mit mä­ßi­ger oder schwerer Einschränkung der Le­berfunktion wird Ezehron Duo für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Wirkungen auf die Nieren
Eine mit Teststreifen diagnostizierte Pro­te­in­urie, meist tubulärer Genese, wurde bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit hö­he­ren Dosen Ro­su­va­sta­tin, insbesondere mit der 40-mg-Dosierung, behandelt wurden. Sie war in den meisten Fällen vorübergehend oder intermittierend. Es wurde nicht nachgewiesen, dass die Pro­te­in­urie ein Anzeichen für eine aku­te oder fortschreitende Er­krankung der Nieren ist (siehe Abschnitt 4.8).

Abstammung
Pharmakokinetische Studien zu Ro­su­va­sta­tin zeigen bei asi­atischen Patienten im Vergleich zu Kaukasiern eine erhöhte Bioverfügbarkeit (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Pro­te­asehemmer
Eine erhöhte systemische Bioverfügbarkeit von Ro­su­va­sta­tin wurde bei Patienten be­ob­ach­tet, die gleichzeitig Ro­su­va­sta­tin und verschiedene Pro­te­asehemmer in Kombination mit Ri­to­na­vir erhielten. Es sollte sowohl der Nutzen der Lipidsenkung durch die Anwendung von Ezehron Duo bei HIV-Patienten, die mit Pro­te­asehemmern behandelt werden, berücksichtigt werden, als auch die po­ten­ziellen Erhöhungen der Ro­su­va­sta­tin-Plasmakon­zentrationen, wenn die Ro­su­va­sta­tin-Be­handlung bei Patienten eingeleitet oder hochtitriert wird, die Pro­te­asehemmer erhalten. Die gleichzeitige Einnahme mit bestimmten Pro­te­asehemmern wird nicht empfohlen, es sei denn, die Ezehron Duo-Do­sis wird angepasst (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Interstitielle Lungenkrankheit
Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden kön­nen dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Diabetes mellitus
Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung ei­nes zukünftigen Diabetes haben, eine Hyper­gly­kä­mie hervorrufen kön­nen, die eine adäquate Diabetes-Be­handlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu ei­nem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Über­ein­stimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyceridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.
Bei der JUPITER-Studie lag die berichtete Gesamthäufigkeit von Diabetes mellitus für Ro­su­va­sta­tin bei 2,8 % und für Placebo bei 2,3 %, meistens waren Patienten mit ei­nem Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l betroffen.

Fibrate
Verträglichkeit und Wirk­samkeit von Eze­ti­mib zusammen mit Fibraten wurden nicht nachgewiesen.
Wenn bei ei­nem Patienten, unter Ezehron Duo und Fe­no­fi­brat ein Verdacht auf eine Cholelithiasis be­steht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und diese Therapie sollte abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Antikoagulanzien
Bei Zugabe von Ezehron Duo zu War­farin, ei­nem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die „In­ter­na­tio­nal Normalised Ratio“ (INR) ent­sprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Ci­clo­spo­rin
Siehe Abschnitte 4.3 und 4.5.

Schwere arz­nei­mit­tel­in­duzierte Hautreaktionen
Im Zusammenhang mit ei­ner Be­handlung mit Ro­su­va­sta­tin wurde über schwere arz­nei­mit­tel­in­duzierte Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen kön­nen, berichtet (siehe Abschnitte 4.8). Zum Zeitpunkt der Ve­rordnung sollten Patienten über die Anzeichen und Symptome von schweren Hautreaktionen aufgeklärt und engmaschig überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktion hindeuten, sollte Ezehron Duo sofort abgesetzt und eine alterna­ti­ve Be­handlung in Betracht gezogen werden.

Wenn der Patient unter der Anwendung von Ezehron Duo eine schwerwiegende Reaktion wie SJS oder DRESS entwickelt hat, darf die Be­handlung mit Ezehron Duo bei diesem Patienten zu kei­nem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ezehron Duo bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen, daher wird eine Anwendung in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Le­bererkrankung und Al­ko­hol
Ezehron Duo sollte bei Patienten mit erheblichem Al­ko­holkonsum und/oder ei­ner Le­bererkrankung in der Anamnese mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Ezehron Duo enthält Lac­to­se
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Ezehron Duo enthält Na­tri­um
Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Ge­gen­anzeigen
Ci­clo­spo­rin: Während ei­ner gleichzeitigen Be­handlung mit Ro­su­va­sta­tin und Ci­clo­spo­rin waren die AUC-Werte für Ro­su­va­sta­tin im Durchschnitt 7-mal höher als die bei gesunden Probanden be­ob­ach­teten Werte (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung hatte keinen Einfluss auf die Plasmakon­zentration von Ci­clo­spo­rin.
Die gleichzeitige Anwendung von Ezehron Duo und Ci­clo­spo­rin ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
In ei­ner Studie mit acht Patienten, die nach ei­ner Nie­ren­trans­plan­tation mit ei­ner Krea­tinin-Clearance > 50 ml/min stabil auf eine Ci­clo­spo­rin-Do­sis eingestellt waren, war nach Gabe ei­ner Einzeldosis von 10 mg Eze­ti­mib die mittlere AUC von Gesamt-Eze­ti­mib 3,4‑fach vergrößert (Bereich von 2,3- bis 7,9‑fach), verglichen mit ei­ner gesunden Kontrollpopulation ei­ner anderen Studie (n = 17) unter Eze­ti­mib allein. In ei­ner anderen Studie wies ein Nie­ren­trans­plan­tationspatient mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, der Ci­clo­spo­rin und zahlreiche andere Arzneimittel erhielt, eine 12‑fach größere Gesamt-Eze­ti­mib-Exposition auf im Vergleich zu den anderen Kontrollpersonen unter Eze­ti­mib allein. In ei­ner zweiphasigen Crossover-Studie mit 12 gesunden Probanden führte die tägliche Anwendung von 20 mg Eze­ti­mib über 8 Tage mit ei­ner Einzeldosis von 100 mg Ci­clo­spo­rin an Tag 7 zu ei­ner mittleren 15%igen Vergrößerung der AUC von Ci­clo­spo­rin (Bereich von 10%iger Verklei­nerung bis 51%iger Vergrößerung), verglichen mit ei­ner Einzeldosis von 100 mg Ci­clo­spo­rin allein. Es stehen keine Daten über die Veränderung der Ci­clo­spo­rin-Exposition nach ei­ner Nie­ren­trans­plan­tation zur Verfügung.

Nicht empfohlene Kombinationen
Pro­te­asehemmer: Obwohl der genaue Mechanismus der Wechselwirkung unbekannt ist, kann die gleichzeitige Anwendung von Pro­te­asehemmern die Bioverfügbarkeit von Ro­su­va­sta­tin stark erhöhen (siehe Abschnitt 4.5 Tabelle). So war beispielsweise in ei­ner pharmakokinetischen Studie die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Ro­su­va­sta­tin und ei­nem Kombinationsprodukt aus zwei Pro­te­asehemmern (300 mg Ata­za­na­vir/100 mg Ri­to­na­vir) bei gesunden Probanden mit ei­nem et­wa 3‑fachen bzw. 7‑fachen Anstieg der AUC bzw. der C_max von Ro­su­va­sta­tin verbunden. Die gleichzeitige Anwendung von Ro­su­va­sta­tin und einigen Pro­te­asehemmer-Kombinationen kann in Betracht gezogen werden, wenn zuvor eine auf der erwarteten Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Ro­su­va­sta­tin basierende Dosis­an­pas­sung von Ro­su­va­sta­tin sorgfältig geprüft wurde (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5 Tabelle). Die Kombination eignet sich nicht zur Erstbehandlung. Zur Therapieeinleitung oder für eine ggf. erforderliche Dosis­an­pas­sung sollten nur die Einzelkomponenten an­ge­wendet werden; nach Bestimmung der geeigneten Dosierungen ist eine Umstellung auf die Fixdosiskombination in ange­mes­sener Stärke möglich.

Transportproteinhemmer: Ro­su­va­sta­tin ist ein Substrat bestimmter Transportproteine einschließlich des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Anwendung von Ezehron Duo und Arzneimitteln, die diese Transportproteine inhibieren, führt möglicherweise zu erhöhten Plasmakon­zentrationen von Ro­su­va­sta­tin und ei­nem erhöhten Myopathie-Risiko (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5 Tabelle).

Gem­fi­bro­zil und andere lipidsenkende Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Ro­su­va­sta­tin und Gem­fi­bro­zil führte zu ei­nem 2‑fachen Anstieg der C_max und AUC von Ro­su­va­sta­tin (siehe Abschnitt 4.4). Auf Grundlage von Ergebnissen spezifischer Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen sind keine relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Fe­no­fi­brat zu erwarten; doch könnte eine pharmakodynamische Wechselwirkung eintreten.
Gem­fi­bro­zil, Fe­no­fi­brat, andere Fibrate und lipidsenkende Dosierungen (von 1 g/Tag oder höher) von Niacin (Nikotinsäure) erhöhen das Risiko ei­ner Myopathie, wenn sie gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktasehemmern gegeben werden, wahrscheinlich, weil sie eine Myopathie hervorrufen können, wenn sie allein gegeben werden.

Bei Patienten, die Fe­no­fi­brat und Eze­ti­mib erhalten, sollte der Arzt über das mögliche Risiko ei­ner Cholelithiasis und ei­ner Gal­len­bla­sen­er­krankung informiert sein (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). Wenn bei ei­nem Patienten unter Eze­ti­mib und Fe­no­fi­brat ein Verdacht auf eine Cholelithiasis be­steht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und diese Therapie sollte abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8). Die gleichzeitige Anwendung von Fe­no­fi­brat oder Gem­fi­bro­zil erhöhte die Kon­zen­tra­tion von Gesamt-Eze­ti­mib mäßig (auf das ca. 1,5- bzw. 1,7-Fache). Die Anwendung von Eze­ti­mib mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht. Fibrate können die Cholesterinausscheidung über die Galle erhöhen und so zu Cholelithiasis führen. In Tierstudien erhöhte Eze­ti­mib manchmal Cholesterin in der Galle, jedoch nicht bei allen Tierarten (siehe Abschnitt 5.3). Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Eze­ti­mib kann nicht ausgeschlossen werden.

Dap­to­my­cin: Das Risiko ei­ner Myopathie und/oder Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger Gabe von HMG-CoA-Reduktasehemmern und Dap­to­my­cin erhöht sein. Bei Patienten, die Dap­to­my­cin einnehmen, sollte ein vorübergehendes Absetzen von Ro­su­va­sta­tin/Eze­ti­mib erwogen werden, es sei denn, der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung überwiegt das Risiko. Wenn eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung nicht vermieden werden kann, sollten die CPK-Werte häufiger als einmal wöchentlich ge­mes­sen werden und die Patienten sollten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome überwacht werden, die auf eine Myopathie hinweisen könnten (siehe Abschnitt 4.4).

Fusidinsäure: Das Risiko ei­ner Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Der dieser Wechselwirkung zugrunde liegende Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beiderseits begründet) ist derzeit noch nicht geklärt. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich eini­ger Fälle mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, die diese Kombination erhielten.
Sofern die Be­handlung mit systemischer Fusidinsäure notwendig ist, ist Ro­su­va­sta­tin während der Be­handlung mit Fusidinsäure abzusetzen. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Andere Wechselwirkungen
Ant­azida: Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Ro­su­va­sta­tin mit ei­ner Alu­mi­ni­um- und Ma­gne­si­um­hy­dro­xid-haltigen Ant­azida-Suspension führte zu ei­ner Senkung der Ro­su­va­sta­tin-Plasmaspiegel um ca. 50 %. Dieser Effekt war abgeschwächt, wenn die Ant­azida-Do­sis zwei Stunden nach Ro­su­va­sta­tin verabreicht wurde. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung wurde nicht untersucht.
Die gleichzeitige Gabe von Ant­azida verringerte die Resorptionsrate von Eze­ti­mib, hatte jedoch keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Eze­ti­mib. Dieser verringerten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beige­mes­sen.

Ery­thro­my­cin: Die gleichzeitige Anwendung von Ro­su­va­sta­tin und Ery­thro­my­cin führte zu ei­ner 20%igen Abnahme der AUC und zu ei­ner 30%igen Senkung der C_max von Ro­su­va­sta­tin. Diese Wechselwirkung dürfte durch eine Zunahme der Darmmotilität, ausgelöst durch Ery­thro­my­cin, verursacht werden.

Cytochrom P450-En­zy­me: Ergebnisse aus In-vitro- und In-vivo-Studien zeigen, dass Ro­su­va­sta­tin auf Cytochrom P450-Isoenzyme weder hemmend noch induzierend wirkt. Außerdem ist Ro­su­va­sta­tin ein schlechtes Substrat für diese Isoenzyme. Daher sind keine Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten, die auf ei­nem durch Cytochrom P450 vermittelten Metabolismus basieren. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Ro­su­va­sta­tin und entweder Flu­cona­zol (ei­nem Hemmstoff von CYP2C9 und CYP3A4) oder Ke­to­con­azol (ei­nem Hemmstoff von CYP2A6 und CYP3A4) be­ob­ach­tet.
In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Eze­ti­mib die Cytochrom-P450-Stoffwechselenzyme nicht induziert. Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Eze­ti­mib und Arzneimitteln be­ob­ach­tet, die bekanntermaßen über Cytochrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N-Ace­tyltransferase metabolisiert werden.

Vi­ta­min-K-Antagonisten: Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern können der Be­handlungsbeginn mit Ro­su­va­sta­tin oder eine Steigerung der Do­sis bei Patienten, die gleichzeitig mit Vi­ta­min-K-Antagonisten (z. B. War­farin oder ei­nem anderen Cumarin-Antikoagulans) behandelt werden, zu ei­nem Anstieg der In­ter­na­tio­nal Normalised Ratio (INR) führen.
Ein Absetzen oder eine Do­sisreduktion von Ro­su­va­sta­tin können zu ei­ner Verringerung der INR führen. In solchen Situationen ist eine geeignete Überwachung der INR wünschenswert.
In ei­ner Studie an 12 gesunden erwachsenen Männern hatte die gleichzeitige Anwendung von Eze­ti­mib (10 mg einmal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von War­farin und auf die Pro­throm­bin­zeit. Nach Markteinführung wurde jedoch über Erhöhungen der „In­ter­na­tio­nal Normalised Ratio“ (INR) bei Patienten unter Therapie mit War­farin oder Fluindion berichtet, die zusätzlich Eze­ti­mib erhielten. Bei Zugabe von Ezehron Duo zu War­farin, ei­nem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die INR ent­sprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Orale Kon­tra­zep­ti­va/Hormonersatztherapie (hormone replacement therapy HRT): Die gleichzeitige Gabe von Ro­su­va­sta­tin und ei­nem oralen Kon­tra­zeptivum führte zu ei­nem 26%igen bzw. 34%igen Anstieg der AUC von Ethinyl­es­tra­diol und Norgestrel. Diese erhöhten Plasmakon­zentrationen sollten bei der Wahl der Do­sis oraler Verhütungsmittel berücksichtigt werden. Es gibt keine pharmakokinetischen Daten von Patienten, die gleichzeitig Ro­su­va­sta­tin und eine HRT erhalten haben, daher kann ein ähnlicher Effekt nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination wurde jedoch vielfach von Frauen in klinischen Studien an­ge­wendet und gut vertragen.
In klinischen Interaktionsstudien hatte Eze­ti­mib bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von oralen Kon­tra­zep­ti­va (Ethinyl­es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel).

Co­les­tyra­min: Die gleichzeitige Anwendung von Co­les­tyra­min verklei­nerte die Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Eze­ti­mib (Eze­ti­mib und glukuronidiertes Eze­ti­mib) um ca. 55 %. Die gesteigerte Senkung des LDL-Cholesterins durch Hinzufügen von Eze­ti­mib zu Co­les­tyra­min könnte durch diese Interaktion vermindert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eze­ti­mib: Die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Ro­su­va­sta­tin und 10 mg Eze­ti­mib führte zu ei­ner 1,2‑fachen Erhöhung der AUC von Ro­su­va­sta­tin bei Patienten mit Hypercholesterinämie (Tabelle 1). In Bezug auf mögliche Nebenwirkungen kann eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Ro­su­va­sta­tin und Eze­ti­mib nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4). Das Risiko dieser Er­eignisse kann daher bei gleichzeitiger Anwendung von Eze­ti­mib und Ro­su­va­sta­tin erhöht sein. Eine ent­sprechende klinische Überwachung dieser Patienten wird empfohlen.

Ti­ca­gre­lor: Ti­ca­gre­lor kann die renale Ausscheidung von Ro­su­va­sta­tin beeinflussen, wodurch sich das Risiko ei­ner Ro­su­va­sta­tin-Akkumulation erhöht. Obwohl der genaue Mechanismus nicht bekannt ist, führte die gleichzeitige Anwendung von Ti­ca­gre­lor und Ro­su­va­sta­tin in einigen Fällen zu ei­ner Abnahme der Nierenfunktion, erhöhten CPK-Werten und Rhabdomyolyse.

Andere Arzneimittel: Auf Grundlage von Ergebnissen spezifischer Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen von Ro­su­va­sta­tin mit Di­go­xin zu erwarten.
In klinischen Interaktionsstudien hatte Eze­ti­mib bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dap­son, Dextro­methor­phan, Di­go­xin, Glipizid, Tolbutamid oder Mi­da­zo­lam. Ci­me­ti­din hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Eze­ti­mib keinen Einfluss auf dessen Bioverfügbarkeit.

Wechselwirkungen, die eine Dosis­an­pas­sung von Ro­su­va­sta­tin erforderlich machen (siehe auch Tabelle 1): Wenn es erforderlich ist, Ro­su­va­sta­tin zusammen mit anderen Arzneimitteln anzuwenden, die dafür bekannt sind die Bioverfügbarkeit von Ro­su­va­sta­tin zu erhöhen, sollte eine Dosis­an­pas­sung von Ro­su­va­sta­tin erfolgen. Wenn eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit (AUC) um das et­wa 2-Fache oder höher erwartet wird, sollte die Be­handlung mit ei­ner 5-mg-Do­sis Ro­su­va­sta­tin einmal täglich begonnen werden. Die maximale Tagesdosis von Ro­su­va­sta­tin sollte so angepasst werden, dass die erwartete Bioverfügbarkeit von Ro­su­va­sta­tin die ei­ner 40-mg-Tagesdosis von Ro­su­va­sta­tin (wenn Ro­su­va­sta­tin nicht zusammen mit Arzneimitteln eingenommen wird, die Wechselwirkungen hervorrufen) voraussichtlich nicht überschreitet, z. B. 20-mg-Do­sis Ro­su­va­sta­tin mit Gem­fi­bro­zil (1,9‑fache Erhöhung) und eine 10-mg-Do­sis Ro­su­va­sta­tin mit ei­nem Ata­za­na­vir/Ri­to­na­vir-Kombinationspräparat (3,1‑fache Erhöhung).

Wird be­ob­ach­tet, dass ein Arzneimittel die AUC von Ro­su­va­sta­tin um weni­ger als das 2-Fache erhöht, ist keine Ernied­rigung der Anfangsdosis notwendig, aber bei Erhöhung der Ro­su­va­sta­tin-Do­sis über 20 mg ist Vorsicht geboten.

Die folgenden Arzneimittel/Kombinationen hatten keinen klinisch signifikanten Effekt auf das AUC-Verhältnis von Ro­su­va­sta­tin bei gleichzeitiger Anwendung:
Aleglitazar 0,3 mg, Dosierung über 7 Tage; Fe­no­fi­brat 67 mg, Dosierung über 7 Tage dreimal täglich; Flu­cona­zol 200 mg, Dosierung über 11 Tage einmal täglich; Fosam­pre­na­vir 700 mg/Ri­to­na­vir 100 mg, Dosierung über 8 Tage zweimal täglich; Ke­to­con­azol 200 mg, Dosierung über 7 Tage zweimal täglich; Rifam­pi­cin 450 mg, Dosierung über 7 Tage einmal täglich; Silymarin 140 mg, Dosierung über 5 Tage dreimal täglich.

Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Ezehron Duo ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kon­tra­in­di­ziert. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden.

Schwangerschaft
Ro­su­va­sta­tin:
Da Cholesterin und andere Produkte der Cholesterinbiosynthese für die Entwicklung des Fötus notwendig sind, überwiegt das von der Hemmung der HMG-CoA-Reduktase potentiell ausgehende Risiko den Nutzen ei­ner Be­handlung während der Schwangerschaft. Tierexperimentelle Studien erbrachten begrenzte Anzeichen ei­ner Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Falls eine Patientin während der Anwendung von Ezehron Duo schwanger wird, muss die Be­handlung unverzüglich unterbrochen werden.
Eze­ti­mib:
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Eze­ti­mib während ei­ner Schwangerschaft vor.
Tierstudien zur Mo­notherapie mit Eze­ti­mib lassen keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen auf die Schwangerschaft, die em­bryonale/fe­tale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung erkennen (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit
Ro­su­va­sta­tin:
Begrenzte Daten aus veröffentlichten Berichten weisen darauf hin, dass Ro­su­va­sta­tin in die Muttermilch übergeht. Ro­su­va­sta­tin wird in die Milch von Ratten ausgeschieden. Aufgrund des Wirkmechanismus von Ro­su­va­sta­tin be­steht ein po­ten­zie­lles Risiko für Nebenwirkungen beim Säugling. Ro­su­va­sta­tin ist während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert.
Eze­ti­mib:
Studien an Ratten haben gezeigt, dass Eze­ti­mib in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Eze­ti­mib beim Men­schen in die Muttermilch übergeht.

Fertilität
Eze­ti­mib:
Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Eze­ti­mib auf die menschliche Fertilität vor. Eze­ti­mib hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von weib­li­chen oder männlichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).
Ro­su­va­sta­tin:
Es sind keine Auswirkungen auf die Fertilität nach der Anwendung von Ro­su­va­sta­tin bekannt.

Ezehron Duo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurden keine Studien durchgeführt, um den Einfluss von Ro­su­va­sta­tin und/oder Eze­ti­mib auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen zu untersuchen. Beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass während der Be­handlung Schwindel auftreten kann.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die mit Ro­su­va­sta­tin be­ob­ach­teten Nebenwirkungen sind üblicherweise leicht und vorübergehend. In kontrollierten klinischen Studien brachen weni­ger als 4 % der mit Ro­su­va­sta­tin behandelten Patienten die Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab.

In klinischen Studien bis zu 112 Wochen Dauer wurden 2.396 Patienten mit 10 mg täglich Eze­ti­mib allein, 11.308 Patienten zusammen mit ei­nem Statin und 185 Patienten zusammen mit Fe­no­fi­brat behandelt. Nebenwirkungen waren nor­mal­erweise leicht ausgeprägt und vorübergehender Natur. Die Gesamtinzidenz der Nebenwirkungen war jener unter Placebo ähnlich. Ebenso war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen unter Eze­ti­mib jener unter Placebo vergleichbar.

Gemäß den vorliegenden Daten nahmen in klinischen Studien 12.000 Patienten Ro­su­va­sta­tin und Eze­ti­mib in Kombination ein. Veröffentlichungen zufolge sind die häufigsten Nebenwirkungen bei der Be­handlung von hypercholesterinämischen Patienten mit der Kombination Ro­su­va­sta­tin/Eze­ti­mib erhöhte Le­ber­trans­ami­na­sen, gas­tro­in­tes­ti­nale Probleme und Muskelschmerzen. Diese Nebenwirkungen sind für die Wirkstoffe bekannt.
Allerdings kann eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Ro­su­va­sta­tin und Eze­ti­mib in Bezug auf Nebenwirkungen nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: Häufig (≥ 1/100, < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

¹ Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofak­toren (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyceridwerte, be­ste­hende Hypertonie) – für Ro­su­va­sta­tin.
² Nebenwirkungsprofil von Ro­su­va­sta­tin auf Grundlage von Ergebnissen aus klinischen Studien und Er­fahrungswerten nach Markteinführung.
³ Eze­ti­mib als Mo­notherapie. Nebenwirkungen wurden bei den mit Eze­ti­mib behandelten Patienten (n = 2.396) und mit ei­ner höheren Inzidenz als in der Placebo-Grup­pe (n = 1.159) be­ob­ach­tet.
⁴ Eze­ti­mib, zusammen mit ei­nem Statin verabreicht. Nebenwirkungen wurden bei den mit Eze­ti­mib und ei­nem Statin behandelten Patienten (n = 11.308) und mit ei­ner höheren Inzidenz als bei der Be­handlung mit ei­nem Statin allein (n = 9.361) be­ob­ach­tet.
⁵ Weitere Nebenwirkungen von Eze­ti­mib, die nach Markteinführung berichtet wurden. Da diese Nebenwirkungen spontanen Berichten entnommen sind, ist ihre tatsächliche Häufigkeit nicht bekannt und kann nicht geschätzt werden.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

• Störung der Sexualfunktion

• In Ausnahmefällen und besonders bei Langzeittherapie eine interstitielle Lungenkrankheit (siehe Abschnitt 4.4)

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern ist die Häufigkeit der Nebenwirkungen oft dosis­abhängig.

Wirkungen auf die Nieren:
Bei Patienten, die mit Ro­su­va­sta­tin behandelt wurden, wurde eine mit Teststreifen diagnostizierte Pro­te­in­urie be­ob­ach­tet. Ein Anstieg des Harnproteins (von 0 oder Spu­ren auf ++ oder mehr) zu irgendei­nem Zeitpunkt während der Be­handlung mit Dosierungen von 10 mg und 20 mg Ro­su­va­sta­tin wurde bei weni­ger als 1 % der Patienten gesehen und bei ungefähr 3 % der Patienten, die mit 40 mg Ro­su­va­sta­tin behandelt wurden. Eine geringfügig erhöhte Häufigkeit des Anstiegs des Harnproteins von 0 oder Spu­ren auf + wurde bei der 20-mg-Dosierung be­ob­ach­tet. In den meisten Fällen wird die Pro­te­in­urie bei fortgesetzter Therapie geringer oder verschwindet spontan. Eine Analyse der Daten aus klinischen Studien und Er­fahrungen nach der Markteinführung lieferten bisher keine Belege, die auf einen Kausalzusammenhang zwischen der Pro­te­in­urie und ei­ner aku­ten oder fortschreitenden Nierenerkrankung hinweisen. Bei Patienten, die mit Ro­su­va­sta­tin behandelt wurden, wurde eine Hämaturie be­ob­ach­tet. Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass die Häufigkeit gering ist.

Wirkungen auf die Skelettmuskulatur: Bei allen Dosierungen von Ro­su­va­sta­tin, insbesondere bei Dosierungen von mehr als 20 mg Ro­su­va­sta­tin, wurde über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur der behandelten Patienten berichtet, z. B. Myalgie, Myopathie (einschließlich Myositis) und selten Rhabdomyolyse mit und ohne aku­ter Niereninsuffizienz.

Bei Patienten, die Ro­su­va­sta­tin einnahmen, wurde ein dosis­abhängiger Anstieg der CK-Werte be­ob­ach­tet. Diese Veränderungen waren in der Mehrheit der Fälle geringfügig, asymptomatisch und vorübergehend. Wenn die CK-Werte erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollte die Be­handlung abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen auf die Le­ber: Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern wurde bei ei­ner kleinen Patientengruppe, die mit Ro­su­va­sta­tin behandelt wurde, ein dosis­abhängiger Anstieg der Se­rum­trans­ami­na­sen be­ob­ach­tet. Diese Veränderungen waren in den meisten Fällen geringfügig, asymptomatisch und vorübergehend.

Die Häufigkeit von Meldungen über Rhabdomyolyse sowie schwerwiegende renale und hepatische Nebenwirkungen (zumeist erhöhte Le­ber­trans­ami­na­sen) ist bei der Ro­su­va­sta­tin-40 mg-Do­sis erhöht.

Laborwerte
In kontrollierten klinischen Mo­notherapie-Studien war die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥ dem 3-Fachen des oberen Normwertes in Folge) unter Eze­ti­mib (0,5 %) und Plazebo (0,3 %) ähnlich. In Koadministrationsstudien betrug diese Inzidenz 1,3 % bei Patienten, die Eze­ti­mib zusammen mit ei­nem Statin erhielten, und 0,4 % bei Patienten, die nur mit ei­nem Statin behandelt wurden. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit ei­ner Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Be­handlung auf den Ausgangswert zurück (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien wurde über CPK-Erhöhungen (≥ dem 10-Fachen des oberen Normwertes) bei 4 von 1.674 Patienten (0,2 %) unter Eze­ti­mib allein im Vergleich zu 1 von 786 Patienten (0,1 %) unter Plazebo sowie bei 1 von 917 Patienten (0,1 %) unter Eze­ti­mib mit ei­nem Statin im Vergleich zu 4 von 929 Patienten (0,4 %) unter ei­nem Statin allein berichtet. Eze­ti­mib wurde nicht mit ei­nem ge­genüber dem jeweiligen Kontrollarm (Plazebo oder Statin allein) erhöhten Auftreten ei­ner Myopathie oder Rhabdomyolyse assoziiert (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ezehron Duo bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1).
Ro­su­va­sta­tin:
In ei­ner 52-wöchigen klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen wurde ein Anstieg des CK-Wertes um mehr als das 10-Fache des oberen Normwertes und das Auftreten von Muskelsymptomen nach sportlicher Betätigung und gesteigerter körperlicher Aktivität im Vergleich zu Erwachsenen häufiger be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4). Ansonsten war das Sicherheitsprofil von Ro­su­va­sta­tin bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit dem bei Erwachsenen.
Eze­ti­mib:
Kinder und Jugendliche (im Alter von 6 bis 17 Jahren)
In ei­ner Studie mit Kindern (6 bis 10 Jahre) mit heterozygoter familiärer oder nicht-familiärer Hypercholesterinämie (n = 138) wurden Erhöhungen von ALT und/oder AST (≥ dem 3-Fachen des oberen Normwertes in Folge) bei 1,1 % (1 Patient) der Patienten unter Eze­ti­mib im Vergleich zu 0 % der Patienten in der Plazebogruppe be­ob­ach­tet. Es traten keine CPK-Erhöhungen (≥ dem 10-Fachen des oberen Normwertes) auf. Es wurden keine Fälle von Myopathie berichtet.

In ei­ner wei­te­ren Studie mit heranwachsenden Patienten (10 bis 17 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 248) wurden Erhöhungen von ALT und/oder AST (≥ dem 3-Fachen des oberen Normwertes in Folge) bei 3 % (4 Patienten) der Patienten unter Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin be­ob­ach­tet, im Vergleich zu 2 % (2 Patienten) unter Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie; für CPK-Erhöhungen (≥ dem 10-Fachen des oberen Normwertes) lagen diese Werte bei 2 % (2 Patienten) bzw. bei 0 %. Es wurden keine Fälle von Myopathie berichtet.
Diese Studien waren nicht zum Vergleich seltener Nebenwirkungen geeignet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen keine veröffentlichten Daten zu ei­ner Ro­su­va­sta­tin-Überdosierung vor.
Es gibt keine spezielle Therapie im Falle ei­ner Ro­su­va­sta­tin-Überdosierung.
In klinischen Studien wurde die Einnahme von 50 mg Eze­ti­mib/Tag bei 15 gesunden Probanden bis zu 14 Tage lang oder die Einnahme von 40 mg Eze­ti­mib/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie bis zu 56 Tage lang im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral gegebenen Einzeldosen von 5.000 mg Eze­ti­mib/kg an Ratten und Mäusen sowie von 3.000 mg Eze­ti­mib/kg an Hunden keine toxischen Effekte be­ob­ach­tet. Einige Fälle von Überdosierung mit Eze­ti­mib wurden berichtet; meistens traten keine Nebenwirkungen auf. Die berichteten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend.

Im Fall ei­ner Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Le­berfunktion und CK-Spiegel sollten überwacht werden. Es ist unwahrscheinlich, dass eine Hämodialyse von Nutzen ist.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel, die den Li­pid­stoffwechsel beeinflussen in Kombination mit anderen Mitteln, ATC-Code: C10BA06

Ezehron Duo ist ein Lipidsenker, der selektiv die in­tes­ti­nale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmt und die endogene Cholesterinsynthese re­du­ziert.

Wirkmechanismus
Ro­su­va­sta­tin
Ro­su­va­sta­tin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von 3-Hy­dro­xy-3-me­thyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, eine Vorstufe von Cholesterin. Der primäre Wirkort von Ro­su­va­sta­tin ist die Le­ber, das Zielor­gan für die Cholesterinsenkung.
Ro­su­va­sta­tin erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Re­zep­tor­en an der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden. Es hemmt außerdem die Synthese von VLDL in der Le­ber. Dadurch wird die Gesamtanzahl der VLDL- und LDL-Partikel re­du­ziert.

Eze­ti­mib
Eze­ti­mib gehört ei­ner neuen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an, die selektiv die in­tes­ti­nale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmen. Eze­ti­mib ist nach oraler Einnahme wirksam, seine Wirkungsweise unterscheidet sich von derjenigen anderer Klassen von cho­les­te­rin­sen­ken­den Stoffen (z. B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Auf molekularer Ebene greift Eze­ti­mib am Steroltransporter an, dem Niemann-Pick-C1- Like 1 (NPC1L1)-Pro­te­in, der für die in­tes­ti­nale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen verantwortlich ist.

Pharmakodynamische Wirkungen
Ro­su­va­sta­tin
Ro­su­va­sta­tin senkt erhöhte LDL‑Cholesterin-, Gesamtcholesterin- und Triglyzeridwerte und erhöht HDL‑Cholesterin. Außerdem senkt es ApoB, nonHDL‑C, VLDL‑C, VLDL-TG und erhöht ApoA-I (siehe Tabelle 2). Ro­su­va­sta­tin senkt auch das Verhältnis von LDL‑C/HDL‑C, Gesamt-C/HDL‑C und nonHDLC/HDL‑C sowie ApoB/ApoA-I.

Tabelle 2: Ansprechen von Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (Typ IIa und IIb) auf die Be­handlung (angepasste mittlere Veränderung vom Ausgangswert in Prozent)

Eine therapeutische Wirkung tritt innerhalb ei­ner Woche nach Beginn der Therapie ein, und 90 % des Maximaleffektes werden in zwei Wochen erreicht. Die maximale Wirkung wird gewöhnlich nach vier Wochen erreicht und bleibt danach erhalten.

Eze­ti­mib
Eze­ti­mib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu ei­nem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Le­ber führt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Le­ber und gemeinsam führen diese un­ter­schied­lichen Wirkungsmechanismen zu ei­ner komplementären Cholesterinsenkung. In ei­ner zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Eze­ti­mib im Vergleich zu Placebo die in­tes­ti­nale Cholesterinresorption um ca. 54 %.
Eine Reihe von präklinischen Studien wurde durchgeführt, um die Selektivität von Eze­ti­mib für die Hemmung der Cholesterinresorption zu bestimmen. Eze­ti­mib hemmte die Resorption von [¹⁴C]-Cholesterin ohne Wirkung auf die Resorption von Tri­gly­ze­riden, Fettsäuren, Gallensäuren, Pro­ges­te­ron, Ethinyl­es­tra­diol oder der fettlöslichen Vi­ta­mi­ne A und D.

Gemeinsame Gabe von Ro­su­va­sta­tin und Eze­ti­mib
Epidemiologische Studien ergaben einen direkten Zusammenhang zwischen der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität und den Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerten sowie einen inversen Zusammenhang mit dem HDL-Cholesterinwert.
Die Gabe von Statin/Eze­ti­mib-Kombinationen re­du­ziert wirksam das Risiko für kardiovaskuläre Er­eignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und aku­tem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Ro­su­va­sta­tin

Ro­su­va­sta­tin ist bei erwachsenen Patienten mit Hypercholesterinämie mit und ohne Hypertriglyceridämie wirksam, unabhängig von Faktoren wie Abstammung, Geschlecht oder Alter. Das Gleiche gilt für spezielle Patientengruppen wie Diabetiker oder Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie.

Gepoolte Daten aus Phase-III-Studien haben gezeigt, dass Ro­su­va­sta­tin bei ei­nem Großteil der Patienten mit Hypercholesterinämie vom Typ IIa und IIb (mittlere LDL-C-Ausgangswerte ca. 4,8 mmol/l) wirksam ist, wobei die anerkannten Richtwerte der European Atherosclerosis Society (EAS; 1998) erreicht werden; ca. 80 % der mit 10 mg Ro­su­va­sta­tin behandelten Patienten erreichten die EAS-Richtwerte für die LDL-C-Kon­zen­tra­tion (< 3 mmol/l).

In ei­ner groß angelegten Studie an Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie erhielten 435 Patienten Ro­su­va­sta­tin in Dosierungen von 20 bis 80 mg nach ei­nem for­cier­ten Ti­trationsdesign. Alle Dosen zeigten eine günstige Wirkung auf die Lipidparameter und die Therapieziele wurden erreicht. Nach ei­ner Ti­tration auf eine tägliche Do­sis von 40 mg Ro­su­va­sta­tin (12-wöchige Be­handlung) war der LDL-C-Wert um 53 % re­du­ziert. 33 % der Patienten erreichten die EAS-Richtwerte für den LDL-C-Wert (< 3 mmol/l).

In ei­ner offenen Studie nach dem for­cier­ten Ti­trationsdesign wurde bei 42 Patienten (einschließlich 8 pädiatrischer Patienten) mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie das Ansprechen auf Dosen von 20 bis 40 mg Ro­su­va­sta­tin untersucht. In dieser Patientengruppe betrug die durchschnittliche LDL-C-Reduktion 22 %.

In klinischen Studien mit ei­ner limitierten Anzahl von Patienten zeigten sich additive Effekte für die Kombination mit Ro­su­va­sta­tin und Fe­no­fi­brat hinsichtlich der Senkung der Triglycerid-Se­rum­kon­zen­tra­tion sowie für Ro­su­va­sta­tin und Niacin hinsichtlich des Anstiegs der HDL-C-Kon­zen­tra­tion (siehe Abschnitt 4.4).

In der Studie „Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Ro­su­va­sta­tin (JUPITER)“ wurde die Wirkung von Ro­su­va­sta­tin in Hinblick auf das Auftreten von größeren athe­ro­skle­rotischen kardiovaskulären Er­eignissen bei 17.802 Männern (≥ 50 Jahre) und Frauen (≥ 60 Jahre) untersucht.

Die Studienteilnehmer erhielten nach dem Zufallsprinzip Placebo (n = 8.901) oder 20 mg Ro­su­va­sta­tin einmal täglich (n = 8.901) und wurden für eine mittlere Dauer von 2 Jahren be­ob­ach­tet.
Die LDL-C-Kon­zen­tra­tion wurde in der Ro­su­va­sta­tin-Grup­pe im Vergleich zu der Placebo-Grup­pe um 45 % (p < 0,001) gesenkt.

Eine Post-hoc-Analyse ei­ner Untergruppe von Hochrisiko-Patienten mit ei­ner Ausgangs-Risikoberechnung nach Framingham von > 20 % (1.558 Patienten) ergab eine signifikante Verminderung des kombinierten Endpunkts von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myo­kard­infarkt (p = 0,028) bei der Be­handlung mit Ro­su­va­sta­tin verglichen mit Placebo. Die absolute Verminderung des Risikos bei der Er­eignisrate pro 1.000 Patientenjahre war 8,8. Die Gesamtsterblichkeit (p = 0,193) war in dieser Hochrisiko-Grup­pe unverändert. Eine Post-hoc-Analyse ei­ner Untergruppe von Hochrisiko-Patienten (9.302 Patienten insgesamt) mit ei­nem Anfangsrisiko von ≥ 5 % (extrapoliert, um Patienten über 65 Jahre zu erfassen) ergab eine signifikante Verminderung des kombinierten Endpunkts von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myo­kard­infarkt (p = 0,0003) bei der Be­handlung mit Ro­su­va­sta­tin verglichen mit Placebo. Die absolute Verminderung des Risikos bei der Er­eignisrate war 5,1 pro 1.000 Patientenjahre. Die Gesamtsterblichkeit war in dieser Hochrisiko-Grup­pe unverändert (p = 0,076).

In der JUPITER-Studie brachen 6,6 % der mit Ro­su­va­sta­tin und 6,2 % der mit Placebo behandelten Patienten die Einnahme des Studienmedikamentes aufgrund ei­nes unerwarteten Er­eignisses ab. Die häufigsten unerwarteten Er­eignisse, die zum Be­handlungsabbruch führten, waren: Myalgien (0,3 % Ro­su­va­sta­tin, 0,2 % Placebo), abdominale Schmerzen (0,03 % Ro­su­va­sta­tin, 0,02 % Placebo) und Ausschlag (0,02 % Ro­su­va­sta­tin, 0,03 % Placebo). Die häufigsten unerwarteten Er­eignisse, deren Häufigkeit größer oder gleich der von Placebo war, sind Harn­wegs­in­fek­tio­nen (8,7 % Ro­su­va­sta­tin, 8,6 % Placebo), Nasen-Rachen-Entzündung (7,6 % Ro­su­va­sta­tin, 7,2 % Placebo), Rückenschmerzen (7,6 % Ro­su­va­sta­tin, 6,9 % Placebo) und Myalgien (7,6 % Ro­su­va­sta­tin, 6,6 % Placebo).

Kinder und Jugendliche
In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Multi-Center-Studie über 12 Wochen (n=176, 97 männlich und 79 weiblich), gefolgt von ei­ner 40-wöchigen (n=173, 96 männlich und 77 weiblich), offenen Ro­su­va­sta­tin-Do­sis-Ti­trationsphase, erhielten Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter von 10 bis 17 Jahren (Tan­ner-Stadium II-V, Mädchen frühestens ein Jahr nach ihrer ersten Mens­tru­a­tion) 5, 10 oder 20 mg Ro­su­va­sta­tin bzw. Placebo täglich über einen Zeitraum von 12 Wochen. Anschließend erhielten alle Patienten für 40 Wochen täglich Ro­su­va­sta­tin. Zu Studienbeginn waren ungefähr 30 % der Patienten 10 bis 13 Jahre alt, und ungefähr 17 %, 18 %, 40 % und 25 % waren in Tan­ner-Stadium II, III, IV bzw. V. Ro­su­va­sta­tin senkte das LDL-C um 38,3 % (bei 5 mg), 44,6 % (bei 10 mg) und 50 % (bei 20 mg) verglichen mit 0,7 % unter Placebo. Am Ende der 40-wöchigen, offenen Ti­tration bis zur Zieldosis, d. h. bis zu ei­ner Maximaldosis von 20 mg einmal täglich, hatten 70 von 173 Patienten (40,5 %) das Ziel von weni­ger als 2,8 mmol/l LDL-C erreicht.

Nach ei­ner 52-wöchigen Be­handlung mit der Studienmedikation zeigte sich kein Einfluss auf Wachstum, Körpergewicht, BMI oder sexuelle Reifung (siehe Abschnitt 4.4). Diese Studie (n=176) wurde nicht auf den Vergleich seltener unerwünschter Arzneimittelereignisse ausgelegt. Ro­su­va­sta­tin wurde auch in ei­ner 2-jährigen, offenen Studie mit Ti­tration bis zur Zieldosis an 198 Kindern mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter von 6 bis 17 Jahren (88 männlich und 110 weiblich, Tan­ner-Stadium < II-V) untersucht. Die Anfangsdosis für alle Patienten betrug 5 mg Ro­su­va­sta­tin 1-mal täglich. Patienten im Alter von 6 bis 9 Jahren (n=64) konnten auf eine Maximaldosis von 10 mg 1-mal täglich titriert werden und Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren (n=134) auf eine Maximaldosis von 20 mg 1-mal täglich. Gemessen am Ausgangswert betrug nach 24 Be­handlungsmonaten mit Ro­su­va­sta­tin die mittlere prozentuale LS-Reduktion des LDL-C -43 % (Ausgangswert: 236 mg/dl, Monat 24: 133 mg/dl). Für die jeweiligen Altersgruppen betrugen die mittleren prozentualen LS-Reduktionen des LDL-C ge­mes­sen am Ausgangswert -43 % (Ausgangswert: 234 mg/dl, Monat 24: 124 mg/dl), -45 % (Ausgangswert: 234 mg/dl, Monat 24: 124 mg/dl) und -35 % (Ausgangswert: 241 mg/dl, Monat 24: 153 mg/dl) in den Altersgruppen 6 bis < 10, 10 bis < 14 bzw. 14 bis < 18.

Ro­su­va­sta­tin 5 mg, 10 mg und 20 mg erreichte darüber hinaus statistisch signifikante mittlere Veränderungen zum Ausgangswert in Bezug auf die folgenden sekundären Lipid- und Lipo­pro­te­in-Variablen: HDL-C, TC, nonHDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Diese Veränderungen gingen je­weils in Richtung verbessertes Lipid-Ansprechen und wurden über 2 Jahre beibehalten. Nach 24 Be­handlungsmonaten wurde kein Einfluss auf Größe, Gewicht, BMI oder sexuelle Reifung festgestellt (siehe Abschnitt 4.4). Die Wirkung von einmal täglich 20 mg Ro­su­va­sta­tin versus Placebo wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten, multizentrischen Cross-Over-Studie bei 14 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 6 bis 17 Jahren) mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie untersucht. Die Studie beinhaltete eine aktive 4-wöchige Diät-Einführungsphase, in der die Patienten mit 10 mg Ro­su­va­sta­tin behandelt wurden, eine Cross-Over-Phase, die aus ei­ner 6-wöchigen Be­handlung mit 20 mg Ro­su­va­sta­tin bestand, vorausgegangen oder gefolgt von ei­ner 6-wöchigen Placebo-Be­handlung und ei­ner 12-wöchigen Erhaltungsphase, in der alle Patienten mit 20 mg Ro­su­va­sta­tin behandelt wurden. Patienten, die die Studie mit Eze­ti­mib oder Apherese-Therapie begonnen hatten, setzten ihre Be­handlung während der kompletten Studie fort. Es wurde eine statistisch signifikante (p=0,005) Reduktion von LDL-C (22,3 %, 85,4 mg/dl oder 2,2 mmol/l) nach ei­ner 6-wöchigen Be­handlung mit 20 mg Ro­su­va­sta­tin im Vergleich zu Placebo be­ob­ach­tet. Es traten statistisch signifikante Senkungen bei Gesamt-C (20,1 %, p=0,003), nonHDL-C (22,9 %, p=0,003) und ApoB (17,1 %, p=0,024) auf. Ebenfalls wurden Senkungen bei TG, LDL-C/HDL-C, Gesamt-C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C und ApoB/ApoA-1 nach ei­ner 6-wöchigen Be­handlung mit 20 mg Ro­su­va­sta­tin, verglichen mit Placebo, festgestellt. Die Reduktion von LDL-C nach 6-wöchiger Be­handlung mit 20 mg Ro­su­va­sta­tin, die auf eine 6-wöchige Be­handlung mit Placebo folgte, wurde während ei­ner 12-wöchigen kontinuierlichen Therapie aufrechterhalten. Nach Auftitration auf 40 mg gab es bei ei­nem Patienten nach 6-wöchiger Be­handlung eine wei­te­re Reduktion von LDL-C (8,0 %), Gesamt-C (6,7 %) und nonHDL (7,4 %). Während ei­ner verlängerten offenen Be­handlung wurde bei 9 dieser Patienten, die 20 mg Ro­su­va­sta­tin für bis zu 90 Wochen erhielten, die LDL-C-Reduktion im Bereich von -12,1 % bis -21,3 % aufrechterhalten. Es wurden die Daten von 7 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 8 bis 17 Jahren) mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (siehe oben) der offenen Studie mit for­cier­tem Ti­trationsdesign ausgewertet. Die prozentuale Reduktion von LDL-C (21,0 %), Gesamt-C (19,2 %) und non-HDL (21,0 %) vom Ausgangswert nach ei­ner 6-wöchigen Be­handlung mit 20 mg Ro­su­va­sta­tin war übereinstimmend mit der be­ob­ach­teten Reduktion, die in der zuvor erwähnten Studie bei Kindern und Jugendlichen mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie be­ob­ach­tet wurde.

Eze­ti­mib

Primäre Hypercholesterinämie
In ei­ner dop­pel­blinden, placebokontrollierten achtwöchigen Studie wurden 769 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit ei­nem Statin behandelt, ohne das Ziel des National Cho­les­te­rol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (2,6 – 4,1 mmol/l [100-160 mg/dl] je nach Ausgangssituation). Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Eze­ti­mib oder Placebo zusätzlich zu ihrer laufenden Statin-Therapie.

Von den Patienten, deren Ausgangswert für LDL-Cholesterin bei Studienbeginn den Zielwert unter Statin-Therapie nicht erreicht hatte (et­wa 82 %), erreichten bei Studienende unter Eze­ti­mib signifikant mehr Patienten den LDL-Cholesterin-Zielwert (72 %) im Vergleich zu den Patienten unter Placebo (19 %). Die Unterschiede in den ent­sprechenden Senkungen des LDL-Cholesterins waren signifikant (25 % für Eze­ti­mib vs 4 % für Placebo). Außerdem senkte Eze­ti­mib zusätzlich zu ei­ner laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Placebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B, Tri­gly­ze­riden und erhöhte die HDL-Cholesterinwerte. Eze­ti­mib zusätzlich zu ei­ner Statin-Therapie senkte im Vergleich zum Ausgangswert den Medianwert vom C-reaktiven Pro­te­in um 10 %, Placebo um 0 %.

In zwei dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten 12-wöchigen Studien wurden 1.719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. 10 mg Eze­ti­mib senkten signifikant die Werte von Gesamtcholesterin (13 %), LDL-Cholesterin (19 %), Apolipoprotein B (14 %), Tri­gly­ze­riden (8 %) und erhöhten den HDL-Cholesterinwert (3 %) im Vergleich zu Placebo. Außerdem hatte Eze­ti­mib keinen Einfluss auf die Plasmakon­zentrationen der fettlöslichen Vi­ta­mi­ne A, D und E, keinen Einfluss auf die Pro­throm­bin­zeit, und wie andere lipidsenkende Arzneimittel, beeinträchtigte es nicht die Produktion von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den in der Nebennierenrinde.

In ei­ner multizentrischen, dop­pel­blinden, kontrollierten klinischen Studie (ENHANCE) erhielten 720 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie 2 Jahre lang randomisiert entweder 10 mg Eze­ti­mib in Kombination mit 80 mg Sim­va­sta­tin (n = 357) oder 80 mg Sim­va­sta­tin (n = 363). Das primäre Ziel der Studie war, die Wirkung der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Kombinationstherapie im Vergleich zur Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie auf die Dicke der Intima media (intima-media thickness [IMT]) der A. carotis zu untersuchen. Die Bedeutung dieses Surrogatmarkers für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist noch unklar.

Der primäre Endpunkt, die Änderung der mittleren IMT aller sechs Karotissegmente, unterschied sich in den Ultraschall-B-Messungen nicht signifikant (p = 0,29) zwischen beiden Be­handlungsgruppen. Während der 2-jährigen Studiendauer betrug die IMT-Verdickung bei 10 mg Eze­ti­mib in Kombination mit 80 mg Sim­va­sta­tin 0,0111 mm, bei Sim­va­sta­tin 80 mg allein 0,0058 mm (mittlerer Ausgangswert der IMT der A. carotis ent­sprach 0,68 mm bzw. 0,69 mm).

10 mg Eze­ti­mib in Kombination mit 80 mg Sim­va­sta­tin senkte die Werte von LDL-Cholesterin, Gesamtcholesterin, Apo-B und Tri­gly­ze­riden signifikant stärker als 80 mg Sim­va­sta­tin allein. Die prozentuale Erhöhung des HDL-Cholesterins war in beiden Be­handlungsgruppen ähnlich. Die Nebenwirkungen, die unter der Kombination von 10 mg Eze­ti­mib mit 80 mg Sim­va­sta­tin berichtet wurden, ent­sprachen dem bekannten Sicherheitsprofil.

Kinder und Jugendliche
In ei­ner multizentrischen, dop­pel­blinden, kontrollierten Studie erhielten 138 Patienten (59 Jungen und 79 Mädchen) zwischen 6 und 10 Jahren (Durchschnittsalter 8,3 Jahre) mit heterozygoter familiärer oder nicht-familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) und LDL-Cholesterin-Ausgangswerten zwischen 3,74 und 9,92 mmol/l über einen Zeitraum von 12 Wochen randomisiert entweder Eze­ti­mib 10 mg oder Placebo. Nach 12 Wochen führte Eze­ti­mib im Vergleich zu Placebo zu ei­ner signifikanten Ernied­rigung von Gesamtcholesterin (-21 % vs 0 %), LDL-Cholesterin (-28 % vs -1 %), Apo-B (-22 % vs -1 %) und non-HDL-Cholesterin (-26 % vs 0 %). Die Ergebnisse der beiden Be­handlungsgruppen waren in Bezug auf Tri­gly­ze­ride und HDL-Cholesterin ähnlich (-6 % vs +8 % bzw. +2 % vs +1 %). In ei­ner multizentrischen, dop­pel­blinden, kontrollierten Studie wurden 142 Jungen (Tan­ner-Stadium II und darüber) und 106 Mädchen nach der Menarche im Alter von 10 bis 17 Jahren (mittleres Alter 14,2 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) und LDL-CholesterinAusgangswerten von 4,1 bis 10,4 mmol/l (159 bis 402 mg/dl) untersucht. Sie erhielten randomisiert 6 Wochen entweder Eze­ti­mib 10 mg mit Sim­va­sta­tin (10, 20 oder 40 mg) oder Sim­va­sta­tin allein (10, 20 oder 40 mg), danach 27 Wochen Eze­ti­mib zusammen mit 40 mg Sim­va­sta­tin oder 40 mg Sim­va­sta­tin allein sowie im Anschluss in ei­ner offenen Studienverlängerung 20 Wochen Eze­ti­mib mit Sim­va­sta­tin (10 mg, 20 mg oder 40 mg). Nach 6 Wochen führte die gemeinsame Gabe von Eze­ti­mib und Sim­va­sta­tin (alle Dosen) zu signifikant nied­ri­geren Werten von Gesamtcholesterin (38 % vs 26 %), LDL-Cholesterin (49 % vs 34 %), Apo-B (39 % vs 27 %) und non-HDL-Cholesterin (47 % vs 33 %) als Sim­va­sta­tin (alle Dosen) allein. Die Ergebnisse der Triglyzeridwerte (-17 % vs -12 %) und HDL-Cholesterin (+7 % vs +6 %) waren in beiden Be­handlungsgruppen ähnlich. Nach 33 Wochen stimmten die Ergebnisse mit den Werten nach 6 Wochen überein, wobei signifikant mehr Patienten unter Eze­ti­mib zusammen mit 40 mg Sim­va­sta­tin (62 %) das gemeinsame Be­handlungsziel des NCEP („National Cho­les­te­rol Education Program“) und der AAP („American Academy of Pediatrics“) (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) für LDL-Cholesterin als jene Patienten unter 40 mg Sim­va­sta­tin (25 %) erreichten. Nach 53 Wochen, am Ende der offenen Studienverlängerung, blieben die Wirkungen auf die Lipidwerte konstant. Sicherheit und Wirk­samkeit von Eze­ti­mib mit Sim­va­sta­tin in Dosen über 40 mg pro Tag wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht untersucht. Sicherheit und Wirk­samkeit von Eze­ti­mib in Kombination mit Sim­va­sta­tin wurden bei Kindern unter 10 Jahren nicht untersucht. Die Langzeitwirkung der Therapie mit Eze­ti­mib bei Patienten unter 17 Jahren auf die Reduktion von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

Prävention kardiovaskulärer Er­eignisse
Im Rahmen der IMPROVE-IT-Studie (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy In­ter­na­tio­nal Trial), ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, aktiv-kontrollierten Studie wurden 18.144 Patienten untersucht, die innerhalb von 10 Tagen nach stationärer Einweisung aufgrund ei­nes aku­ten Koronarsyndroms (entweder aku­ter Myo­kard­infarkt [MI] oder instabile Angina pectoris [UA]) in die Studie eingeschlossen wurden. Bei Vorstellung mit aku­tem Koronarsyndrom hatten die Patienten, die nicht mit ei­ner lipidsenkenden Therapie vorbehandelt waren, LDL-Cholesterinwerte von ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol) und Patienten, die bereits mit ei­ner lipidsenkenden Therapie vorbehandelt waren, ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol). Alle Patienten erhielten randomisiert 1:1 entweder Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin 10 mg/40 mg (n = 9.067) oder Sim­va­sta­tin 40 mg (n = 9.077) und wurden im Median über 6,0 Jahre nachbe­ob­ach­tet.

Die Patienten waren im Mittel 63,6 Jahre alt, 76 % waren Männer, 84 % waren kaukasischer Herkunft und 27 % waren Diabetiker. Der durchschnittliche LDL-Cholesterinwert zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses lag bei den Patienten unter lipidsenkender Vortherapie (n = 6.390) bei 80 mg/dl (2,1 mmol/l) und bei den Patienten ohne lipidsenkende Vortherapie (n = 11.594) bei 101 mg/dl (2,6 mmol/l). Vor der stationären Aufnahme aufgrund von aku­tem Koronarsyndrom (Studieneinschlussereignis) erhielten 34 % der Patienten eine Vortherapie mit ei­nem Statin. Zum Untersuchungszeitpunkt nach ei­nem Jahr lag der durchschnittliche LDL-Cholesterinwert unter fortlaufender Be­handlung bei den Patienten in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe bei 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) und in der Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie-Grup­pe bei 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l). Bei den Patienten unter fortlaufender Studienmedikation wurden grundsätzlich die Lipidwerte erhoben.

Der primäre Endpunkt war eine Kombination der Er­eignisse kardiovaskulärer Tod, schwere koronare Er­eignisse („MCE“, ma­jor coronary event; definiert als nicht-tödlicher Myo­kard­infarkt, nachgewiesene instabile Angina pectoris mit erforderlicher stationärer Einweisung oder jegliche, mindestens 30 Tage nach Ran­do­mi­sie­rung erfolgte koronare Revaskularisierung) und nicht-tödlicher Schlaganfall. Die Studie zeigte, dass eine Be­handlung mit Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin hinsichtlich der Reduktion von Er­eignissen des primären kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, schweren koronaren Er­eignissen (MCE) sowie nicht-tödlichem Schlaganfall im Vergleich zu ei­ner Be­handlung mit Sim­va­sta­tin allein einen zusätzlichen Nutzen aufweist (relative Risikoreduktion um 6,4 %, p = 0,016). Der primäre Endpunkt trat bei 2.572 von 9.067 Patienten (Kaplan-Meier [KM] Er­eignisrate nach 7 Jahren von 32,72 %) in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe und bei 2.742 von 9.077 Patienten (Kaplan-Meier [KM] Er­eignisrate nach 7 Jahren von 34,67 %) in der Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie-Grup­pe auf (siehe Abbildung 1 und Tabelle 3). Bei gemeinsamer Gabe von Eze­ti­mib und anderen Statinen mit nachgewiesener Risikoreduktion von kardiovaskulären Er­eignissen, ist ein ähnlicher Nutzen zu erwarten. Die Gesamtsterblichkeit war in dieser Hochrisikogruppe unverändert (siehe Tabelle 3).

Insgesamt ergab sich ein Nutzen bei Betrachtung sämtlicher Schlaganfälle, jedoch wurde ein geringer, nicht-signifikanter Anstieg hämorrhagischer Schlaganfälle in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe im Vergleich zur Sim­va­sta­tin-Mo­notherapie-Grup­pe be­ob­ach­tet (siehe Tabelle 3). Das Risiko für hämorrhagischen Schlaganfall bei gemeinsamer Anwendung von Eze­ti­mib mit ei­nem stärker wirksamen Statin wurde im Rahmen von langfristigen Endpunktstudien nicht untersucht.

Die Wirkung der Be­handlung mit Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin ent­sprach in vielen Subgruppen im Allgemeinen den Gesamtergebnissen, einschließlich Geschlecht, Alter, ethnische Herkunft, Diabetes mellitus in der Vorgeschichte, Ausgangslipidwerte, vorhergehende Statintherapie, vorangegangener Schlaganfall und Blut­hoch­druck.

Abbildung 1
Effekt von Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin auf den primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, schweren koronaren Er­eignissen (MCE) sowie nicht-tödlichem Schlaganfall

Tabelle 3
Schwere kardiovaskuläre Er­eignisse (MCE) nach Be­handlungsgruppe bei allen ran­do­mi­sier­ten Patienten der IMPROVE-IT-Studie

^a 6 % wurden auf Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin 10 mg/80 mg hochtitriert
^b 27 % wurden auf Sim­va­sta­tin 80 mg hochtitriert
^c Kaplan-Meier Schätzung nach 7 Jahren
^d beinhaltet ischämischen Schlaganfall und nicht näher spe­zi­fi­zier­ten Schlaganfall

Prävention schwerer vaskulärer Er­eignisse (MCE) bei chronischer Nierenerkrankung
Die SHARP-Studie (Study of Heart and Renal Protection) war eine multinationale, ran­do­mi­sier­te, placebokontrollierte, dop­pel­blinde Studie mit 9.438 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, wobei ein Drittel der Patienten bereits zu Studienbeginn dialysepflichtig war. Insgesamt wurden 4.650 Patienten der Fixkombination Eze­ti­mib 10 mg mit Sim­va­sta­tin 20 mg und 4.620 Patienten der Placebo-Grup­pe zugewiesen und über einen medianen Zeitraum von 4,9 Jahren be­ob­ach­tet. Die Patienten waren im Mittel 62 Jahre alt, 63 % waren Männer, 72 % waren kaukasischer Abstammung, 23 % waren Diabetiker. Die nicht-dialysepflichtigen Patienten hatten eine mittlere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 26,5 ml/min/1,73 m². Es gab keine Einschlusskriterien hinsichtlich der Lipidparameter. Zu Studienbeginn betrug die mittlere LDL-Cholesterin-Kon­zen­tra­tion 108 mg/dl. Einschließlich der Patienten, die keine Studienmedikation mehr einnahmen, betrug nach ei­nem Jahr Be­hand­lungs­dauer die Reduktion des LDL-Cholesterinspiegels relativ zu Placebo 26 % bei alleini­ger Gabe von 20 mg Sim­va­sta­tin und 38 % unter Eze­ti­mib 10 mg in Kombination mit Sim­va­sta­tin 20 mg.
Der im Studienprotokoll der SHARP-Studie festgelegte primäre Vergleich war eine Intention-to-treat (ITT)-Analyse „schwerer vaskulärer Er­eignisse“ („MVE“, ma­jor vascular event; definiert als nicht-tödlicher Myo­kard­infarkt [MI] oder Herztod, Schlaganfall oder jegliche Be­handlung zur Revaskularisierung) bei ausschließlich den Patienten, die anfänglich in die Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin- (n = 4.193) oder Placebo-Studiengruppe (n = 4.191) randomisiert wurden. Die Sekundäranalysen schlossen sowohl die Untersuchung des kombinierten Endpunktes als auch die darin enthaltenen einzelnen Endpunkte über die gesamte auf Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin (n = 4.650) oder Placebo (n = 4.620) ran­do­mi­sier­te Studienpopulation (zu Studienbeginn oder zum Zeitpunkt nach 1 Jahr) ein.
Die primäre Endpunktanalyse zeigte, dass Eze­ti­mib in Kombination mit Sim­va­sta­tin das Risiko von schweren vaskulären Er­eignissen (MVE) signifikant mit ei­ner relativen Risikoreduktion von 16 % (p = 0,001) senkte (749 Patienten mit Er­eignissen in der Placebo-Grup­pe versus 639 Patienten in der Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin-Grup­pe).
Allerdings ermöglichte das Studiendesign keine Aussage zum Beitrag des Einzelbestandteils Eze­ti­mib zur Wirk­samkeit im Sinne ei­ner signifikanten Risikoreduktion von schweren vaskulären Er­eignissen (MVE) bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.
Die einzelnen Komponenten des MVE-Kombinationsereignisses bei allen ran­do­mi­sier­ten Patienten sind in Tabelle 4 dargestellt. Eze­ti­mib in Kombination mit Sim­va­sta­tin re­du­zierte signifikant das Risiko ei­nes Schlaganfalls und jeglicher Revaskularisierung. Bezüglich nicht-tödlichem Myo­kard­infarkt und Herztod be­steht ein nicht signifikanter, numerischer Vorteil von Eze­ti­mib in Kombination mit Sim­va­sta­tin.

Tabelle 4:
Schwere vaskuläre Er­eignisse (MVE) bei allen in SHARP^a ran­do­mi­sier­ten Patienten aufgeführt nach Be­handlungsgruppe

^a Intention-to-treat-Analyse aller Patienten, welche in der SHARP-Studie in die Be­handlungsarme Eze­ti­mib/Sim­va­sta­tin oder Placebo randomisiert wurden (zu Studienbeginn oder nach 1 Jahr)
^b MAE: definiertes Kombinationsereignis nicht-tödlicher Myo­kard­infarkt, koronar bedingter Tod, nicht hämorrhagischer Schlaganfall oder jeglicher Revaskularisierung

Die mit Eze­ti­mib in Kombination mit Sim­va­sta­tin erzielte absolute Senkung von LDL-Cholesterin war bei den Patienten, die zu Anfang der Studie nied­rige LDL-Cholesterinspiegel (< 2,5 mmol/l) hatten oder bei Dialysepatienten im Vergleich zu den übrigen Patienten geringer. Die Risikoreduktion dieser beiden Patientengruppen war ent­sprechend vermindert.

Ro­su­va­sta­tin + Eze­ti­mib
Primäre Hypercholesterinämie
In ei­ner ran­do­mi­sier­ten dop­pel­blinden, klinischen 6-wöchigen Parallelgruppenstudie wurde die Sicherheit und Wirk­samkeit von Eze­ti­mib (10 mg) an Patienten, die stabil auf Ro­su­va­sta­tin eingestellt waren, im Vergleich zu ei­ner Erhöhung der Ro­su­va­sta­tin-Do­sis von 5 auf 10 mg oder von 10 auf 20 mg (n = 440), untersucht. Gepoolte Daten haben gezeigt, dass mit Eze­ti­mib als Zusatztherapie zur stabilen Ro­su­va­sta­tin-Be­handlung mit 5 oder 10 mg das LDL-Cholesterin um 21 % gesenkt wurde. Im Gegensatz hierzu wurde das LDL-Cholesterin durch eine Verdopplung der Ro­su­va­sta­tin-Do­sis von 10 auf 20 mg nur um 5,7 % verringert (Differenz zwischen den Grup­pen von 15,2 %, p < 0,001). Im Einzelnen wurde das LDL-Cholesterin unter 5 mg Eze­ti­mib plus Ro­su­va­sta­tin stärker als unter 10 mg Ro­su­va­sta­tin gesenkt (Differenz von 12,3 %, p < 0,001) und Eze­ti­mib plus Ro­su­va­sta­tin in der Do­sis von 10 mg bewirkte eine stärkere Senkung des LDL-Cholesterins als die 20 mg-Do­sis Ro­su­va­sta­tin (Differenz von 17,5 %, p < 0.001).

Es wurde eine 6-wöchige ran­do­mi­sier­te Studie entwickelt, um die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ro­su­va­sta­tin 40 mg bei alleini­ger Anwendung oder in Kombination mit 10 mg Eze­ti­mib bei Patienten, bei denen ein hohes Risiko für eine koronare Herzkrankheit be­steht, zu untersuchen (n = 469). Signifikant mehr Patienten unter Ezehron Duo als unter Ro­su­va­sta­tin allein erreichten ihr ATP III LDL-Cholesterin-Ziel (< 100 mg/dl, 94,0 % vs. 79,1 %, p < 0,001). Mit Ro­su­va­sta­tin 40 mg wurde das atherogene Lipidprofil dieser Hochrisiko-Population verbessert.

Im Rahmen ei­ner 12-wöchigen ran­do­mi­sier­ten Open-Label-Studie wurde der Umfang der Senkung der LDL-Kon­zen­tra­tion in jedem Be­handlungsarm (Ro­su­va­sta­tin 10 mg plus Eze­ti­mib 10 mg, Ro­su­va­sta­tin 20 mg/Eze­ti­mib 10 mg, Sim­va­sta­tin 40 mg/Eze­ti­mib 10 mg, Sim­va­sta­tin 80 mg/Eze­ti­mib 10 mg) untersucht. Mit den nied­rigdosierten Ro­su­va­sta­tin-Kombinationen wurde im Vergleich zur Baseline eine Senkung um 59,7 % erreicht; dies ist ein signifikant höherer Wert als die mit den nied­rigdosierten Sim­va­sta­tin-Kombinationen erzielte Senkung um 55,2 % (p < 0,05). Bei der Be­handlung mit den Kombinationen mit hoher Ro­su­va­sta­tin-Do­sis wurde das LDL-Cholesterin um 63,5 % gesenkt ge­genüber 57,4 % mit der Kombination mit hoher Sim­va­sta­tin-Do­sis (p < 0,001).

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Re­fe­renz­arz­nei­mit­tel, das Ro­su­va­sta­tin enthält, und das Re­fe­renz­arz­nei­mit­tel, das Eze­ti­mib enthält, eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Be­handlung von erhöhtem Cholesterin gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Ro­su­va­sta­tin und Eze­ti­mib-Therapie
Die gemeinsame Anwendung von 10 mg Ro­su­va­sta­tin und 10 mg Eze­ti­mib führte bei Patienten mit Hyper­cho­les­te­rin­ämie zu ei­nem 1,2‑fachen Anstieg der AUC für Ro­su­va­sta­tin. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung in Bezug auf Nebenwirkungen zwischen Ro­su­va­sta­tin und Eze­ti­mib kann nicht ausgeschlossen werden.

Ro­su­va­sta­tin
Resorption: Maximale Ro­su­va­sta­tin-Plasmaspiegel werden ungefähr 5 Stunden nach der oralen Gabe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt et­wa 20 %.

Verteilung: Ro­su­va­sta­tin wird größtenteils von der Le­ber aufgenommen, dem primären Ort der Cholesterinsynthese und LDL-C-Clearance. Das Verteilungsvolumen von Ro­su­va­sta­tin beträgt ca. 134 l. Ca. 90 % von Ro­su­va­sta­tin wird an Plas­ma­pro­tei­ne, vor allem an Al­bu­min, ge­bun­den.

Biotransformation: Ro­su­va­sta­tin unterliegt ei­nem begrenzten Metabolismus (ca. 10 %). In-vitro-Metabolisierungsstudien mit menschlichen Le­berzellen zeigen, dass Ro­su­va­sta­tin ein schwaches Substrat für einen auf Cytochrom P450 basierenden Metabolismus ist. CYP2C9 war das haupt­säch­lich beteiligte Isoenzym, 2C19, 3A4 und 2D6 waren in geringerem Maß beteiligt. Die identifizierten Hauptmetaboliten sind N-Desme­thyl- und Laktonmetaboliten. Der N-Desme­thylmetabolit ist et­wa 50 % weni­ger wirksam als Ro­su­va­sta­tin, während die Laktonform als klinisch unwirksam angesehen wird. Mehr als 90 % der zirkulierenden HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität wird Ro­su­va­sta­tin zugeschrieben.

Elimination: Annähernd 90 % der Ro­su­va­sta­tin-Do­sis wird unverändert im Stuhl ausgeschieden (be­ste­hend aus resorbiertem und nicht resorbiertem Wirkstoff). Der Rest wird über den Urin eliminiert.
Ca. 5 % werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 19 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit nimmt bei hö­he­ren Dosen nicht zu. Das geometrische Mittel der Plasmaclearance beträgt ca. 50 l/Stunde (Abweichungskoeffizient 21,7 %).
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern ist bei der Aufnahme von Ro­su­va­sta­tin durch die Le­ber der Mem­brantransporter OATP-C beteiligt. Dieser Transporter ist bei der Ausscheidung von Ro­su­va­sta­tin über die Le­ber wichtig.

Linearität/Nicht-Linearität: Die Bioverfügbarkeit von Ro­su­va­sta­tin steigt proportional zur Dosierung. Die pharmakokinetischen Parameter werden durch mehr­fach tägliche Einnahme nicht beeinflusst.

Spezielle Patientengruppen
Alter und Geschlecht: Alter oder Geschlecht haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ro­su­va­sta­tin bei Erwachsenen. Die Darstellung bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie erscheint ähnlich oder nied­ri­ger zu sein als bei erwachsenen Patienten (siehe Kinder und Jugendliche weiter unten).

Abstammung: Pharmakokinetische Studien zeigen eine annähernd zweifache Erhöhung der durchschnittlichen AUC und C_max bei Asiaten (Japaner, Chinesen, Filipinos, Vietnamesen und Koreaner) im Vergleich zu Kaukasiern. Bei Indern ergab sich eine ca. 1,3‑fache Erhöhung der mittleren AUC und C_max-Werte.
Eine pharmakokinetische Analyse mit Hil­fe des Populationsansatzes zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik zwischen Kaukasiern und schwarzen Bevölkerungsgruppen.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen: In ei­ner Studie mit Patienten mit un­ter­schied­lichen Schweregraden eingeschränkter Nierenfunktion hatte eine leichte bis mäßige Nierenerkrankung keinen Einfluss auf die Plasmakon­zentration von Ro­su­va­sta­tin oder des N-Desme­thylmetaboliten. Patienten mit ei­ner schweren Beeinträchtigung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) zeigten im Vergleich zu gesunden Probanden eine 3‑fache Zunahme der Plasmakon­zentration und eine 9‑fache Erhöhung der N-Desme­thylmetabolitkon­zentration. Steady-state-Plasmakon­zentrationen von Ro­su­va­sta­tin bei Patienten unter Hämodialyse waren ca. 50 % höher als bei gesunden Freiwilligen.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen: In ei­ner Studie mit un­ter­schied­lichen Schweregraden von Le­ber­funk­tions­stö­run­gen gab es keine Hinweise auf eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Ro­su­va­sta­tin bei Patienten mit Child-Pugh-Scores von 7 oder darunter.
Jedoch zeigten zwei Patienten (Child-Pugh-Scores von 8 und 9) eine im Vergleich zu Patienten mit nied­ri­geren Child-Pugh-Scores erhöhte systemische Bioverfügbarkeit um mindestens das 2-Fache.
Es gibt keine Er­fahrungen bei Patienten mit Child-Pugh-Scores über 9.

Genetischer Polymorphismus: An der Disposition von HMG-CoA-Reduktasehemmern, einschließlich Ro­su­va­sta­tin, sind OATP1B1- und BCRP-Transportproteine beteiligt. Bei Patienten mit genetischem Polymorphismus der Gene SLCO1B1 (OATP1B1) und/oder ABCG2 (BCRP) be­steht das Risiko ei­ner erhöhten Bioverfügbarkeit von Ro­su­va­sta­tin. Die individuellen Polymorphismen SLCO1B1 c.521CC und ABCG2 c.421AA sind im Vergleich zu den Genotypen SLCO1B1 c.521TT oder ABCG2 c.421CC mit ei­ner hö­he­ren Bioverfügbarkeit (AUC) von Ro­su­va­sta­tin verbunden. Diese spezifische Genotypisierung gehört nicht zur gängigen klinischen Praxis, doch für Patienten, die bekanntermaßen diese Arten von Polymorphismus haben, wird eine geringere Tagesdosis von Ezehron Duo empfohlen.

Kinder und Jugendliche: Zwei Studien zur Pharmakokinetik mit Ro­su­va­sta­tin (als Ta­blet­ten) bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie im Alter von 10-17 oder 6-17 Jahren (insgesamt 214 Patienten) zeigten, dass die Bioverfügbarkeit bei Kindern und Jugendlichen mit der bei erwachsenen Patienten vergleichbar oder geringer ist. Die Ro­su­va­sta­tin-Bioverfügbarkeit war im Hinblick auf Do­sis und Zeit über den Zeitraum von 2 Jahren berechenbar.

Eze­ti­mib
Resorption: Nach oraler Gabe wird Eze­ti­mib rasch resorbiert und weitgehend zu ei­nem pharmakologisch aktiven Phe­nol-Glukuronid (Eze­ti­mib-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkon­zentration (C_max) wird für Eze­ti­mib-Glukuronid nach 1-2 Stunden und für Eze­ti­mib nach 4-12 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Eze­ti­mib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lö­sungen, welche zur In­jektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.
Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Eze­ti­mib. Eze­ti­mib kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

Verteilung: Eze­ti­mib ist beim Men­schen zu 99,7 %, Eze­ti­mib-Glukuronid zu 88-92 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den.

Biotransformation: Eze­ti­mib wird vor allem im Dünndarm und in der Le­ber über Glukuronidkonjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschließend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) be­ob­ach­tet. Eze­ti­mib und Eze­ti­mib-Glukuronid sind die haupt­säch­lichen im Plasma nachgewiesenen Sub­stan­zen, wobei ca. 10-20 % der Gesamtwirkstoffkon­zentration im Plasma auf Eze­ti­mib und ca. 80-90 % auf Eze­ti­mib-Glukuronid entfallen. Eze­ti­mib und Eze­ti­mib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma mit Hinweisen auf einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf ausgeschieden. Die Halbwertszeit von Eze­ti­mib und Eze­ti­mib-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.

Elimination: Nach oraler Gabe ei­ner radioaktiv markierten Do­sis von 20 mg ¹⁴C-Eze­ti­mib an Patienten finden sich ca. 93 % der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Eze­ti­mib. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78 % der eingenommenen radioaktiven Do­sis im Stuhl und 11 % im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.

Spezielle Patientengruppen
Alter und Geschlecht: Die Plasmakon­zentrationen von Gesamt-Eze­ti­mib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) et­wa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwerts und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Eze­ti­mib behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosis­an­pas­sung für ältere Patienten erforderlich. Die Plasmakon­zentrationen von Gesamt-Eze­ti­mib sind bei Frauen et­was höher (ca. 20 %) als bei Männern. Bei der Be­handlung mit Eze­ti­mib sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar.
Daher ist keine geschlechtsspezifische Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen: Nach ei­ner Einzeldosis von 10 mg Eze­ti­mib bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (n = 8; mittlere Krea­tinin-Clearance ≤ 30 ml/min/1,73 m²) war die mittlere AUC für Gesamt-Eze­ti­mib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n = 9) um das ca. 1,5-Fache vergrößert. Diesem Ergebnis wird keine klinische Bedeutung beige­mes­sen. Daher ist keine Dosis­an­pas­sung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich.
Ein zusätzlicher Patient in dieser Studie (nach Nie­ren­trans­plan­tation unter multipler Arzneimitteltherapie, u. a. Ci­clo­spo­rin) hatte eine 12‑fach hö­he­re Gesamt-Eze­ti­mib-Exposition.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen: Nach ei­ner Einzeldosis von 10 mg Eze­ti­mib bei Patienten mit leichter Einschränkung der Le­ber (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die mittlere AUC für Gesamt-Eze­ti­mib ca. 1,7-mal größer als jene für gesunde Probanden. In ei­ner 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mä­ßi­ger Einschränkung der Le­berfunktion (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Eze­ti­mib an Tag 1 und Tag 14 ca. 4-mal größer als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Einschränkung der Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Da die Folgen ei­ner erhöhten Exposition mit Eze­ti­mib bei Patienten mit mä­ßi­ger oder schwerer Einschränkung der Le­berfunktion (Child-Pugh-Score > 9) nicht bekannt sind, wird Ezehron Duo für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche: Die Pharmakokinetik von Eze­ti­mib ist bei Kindern ab 6 Jahren ähnlich wie bei Erwachsenen. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 6 Jahren liegen nicht vor. Die klinischen Er­fahrungen zur Be­handlung von Kindern und Jugendlichen beziehen sich auf Patienten mit homozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie, heterozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie oder Sitosterolämie.

In Koadministrationsstudien mit Eze­ti­mib und Statinen wurden im Wesentlichen die toxischen Effekte be­ob­ach­tet, die für die Be­handlung mit Statinen typisch sind. Manche toxische Effekte waren stärker ausgeprägt als bei Mo­notherapie mit Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen bei Koadministrationsbehandlung zurückgeführt. Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf. Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Vielfaches über der hu­mantherapeutischen Do­sis lagen (ca. 20‑fache AUC-Level für Statine und 500- bis 2.000‑facher AUC-Level für die aktiven Metaboliten).
In ei­ner Reihe von In-vivo- und In-vitro-Assays zeigte Eze­ti­mib allein oder zusammen mit Statinen kein genotoxisches Potenzial. Kanzerogenitätslangzeitstudien mit Eze­ti­mib verliefen negativ.
Die gleichzeitige Gabe von Eze­ti­mib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Ka­nin­chen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) be­ob­ach­tet.

Ro­su­va­sta­tin: Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Spezifische Untersuchungen zum Einfluss auf hERG wurden nicht evaluiert. Folgende Schadwirkungen wurden nicht in klinischen Studien be­ob­ach­tet, traten aber bei Tieren nach Exposition im hu­mantherapeutischen Bereich auf: In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurden histopathologische Le­berveränderungen, die wahrscheinlich auf die pharmakologische Wirkung von Ro­su­va­sta­tin zurückzuführen sind, in Mäusen, Ratten, in geringerem Maße mit Auswirkungen in der Gallenblase bei Hunden, nicht aber bei Affen, be­ob­ach­tet. Darüber hinaus wurde bei hö­he­ren Dosierungen eine Hodentoxizität bei Affen und Hunden be­ob­ach­tet. Bei Ratten zeigte sich eine Reproduktionstoxizität mit re­du­zierter Wurfgröße, vermindertem Wurfgewicht und ei­ner geringeren Überlebensrate der Jungtiere. Diese Effekte wurden bei maternaltoxischen Dosen be­ob­ach­tet, bei denen die systemische Exposition ein Mehrfaches über dem therapeutischen Expositionsspiegel lag.

Eze­ti­mib: In Tierstudien zur chronischen Toxizität von Eze­ti­mib wurden keine Zielor­gane für toxische Wirkungen identifiziert. Bei Hunden war nach 4-wöchiger Be­handlung mit Eze­ti­mib (≥ 0,03 mg/kg/Tag) die Cholesterinkon­zentration in der Blasengalle um das 2,5- bis 3,5-Fache erhöht. In ei­ner Studie an Hunden über ein Jahr wurde bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliären Wirkungen be­ob­ach­tet. Die Bedeutung dieser Daten für den Men­schen ist nicht bekannt. Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von Eze­ti­mib kann nicht ausgeschlossen werden.
Eze­ti­mib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weib­li­chen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten und Ka­nin­chen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Eze­ti­mib war bei trächtigen Ratten und Ka­nin­chen unter multiplen Dosen von 1.000 mg/kg/Tag plazentagängig. Die Koadministration von Eze­ti­mib und Lo­va­sta­tin führte zu em­bryole­talen Wirkungen.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Cros­po­vi­don Typ A
Po­vi­don K 30
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]

Nicht zutreffend.

30 Monate

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

In Pa­ckungs­grö­ßen mit 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 und 100 Ta­blet­ten in Blisterpackungen (PA/Al/PVC//Al) erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.