RINVOQ^® 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen

RINVOQ wird an­ge­wendet zur Be­handlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Ar­thri­tis (polyartikulär rheumafak­torpositiv [RF+] oder ‑negativ [RF-], erweitert oligoartikulär) bei Patienten ab 2 Jahren, die auf ein oder mehrere krankheitsmo­di­fizierende Antirheumatika (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. RINVOQ kann als Mo­notherapie oder in Kombination mit Me­tho­tre­xat an­ge­wendet werden.

Die Be­handlung mit Upadacitinib sollte von ei­nem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung von Er­krankungen verfügt, für die Upadacitinib indiziert ist.

Dosierung

Die empfohlene Do­sis richtet sich nach dem Körpergewicht.

Tabelle 1 Upadacitinib-Do­sis für Patienten ab zwei Jahren mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis

RINVOQ Ta­blet­ten und RINVOQ Lösung zum Einnehmen sind nicht bioäquivalent. Daher sind die beiden Darreichungsformen nicht Milligramm für Milligramm austauschbar.

Be­handlungsbeginn

Die Be­handlung darf bei Patienten mit ei­ner absoluten Lym­pho­zy­tenzahl (ALC) von weni­ger als 0,5 x 10⁹ Zel­len/l, ei­ner absoluten Neutrophilenzahl (ANC) von weni­ger als 1 x 10⁹ Zel­len/l oder ei­nem Hämoglobinwert (Hb) von weni­ger als 8 g/dl nicht begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Be­handlungsunterbrechung

Wenn bei ei­nem Patienten eine schwere Infektion auftritt, sollte die Be­handlung unterbrochen werden, bis die Infektion unter Kontrolle ist.

Eine Unterbrechung der Be­handlung kann erforderlich sein, bis die in Tabelle 2 beschriebenen Laborwertabweichungen ent­sprechend nor­ma­li­siert sind.

Tabelle 2 Überwachung der Laborparameter

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Niereninsuffizienz ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bisher liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Upadacitinib bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor (siehe Abschnitt 5.2). Upadacitinib ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz mit Vorsicht anzuwenden. Upadacitinib wurde bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz nicht untersucht und wird daher zur Be­handlung dieser Patienten nicht empfohlen.

Le­berinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter (Child‑Pugh A) oder mit­tel­schwe­rer (Child‑Pugh B) Le­berinsuffizienz ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Upadacitinib darf bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz (Child‑Pugh C) nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von RINVOQ bei Kindern, die weni­ger als 10 kg wiegen oder jünger als 2 Jahre sind, sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

RINVOQ Lösung zum Einnehmen wird zweimal täglich oral mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen. RINVOQ Lösung zum Einnehmen sollte mit dem mitgelieferten Flaschenadapter zum Einstecken und der oralen Dosierspritze verabreicht werden. Nachdem die Spritze am Adapter befestigt wurde, wird die Flasche umgedreht und das richtige Volumen aufgezogen. Der Flaschenadapter wird bei der ersten Verwendung in den Flaschenhals eingesetzt und sollte nach dem Einsetzen nicht entfernt werden.

Für Einzelheiten zur Zu­be­reitung und Ver­ab­rei­chung der RINVOQ Lösung zum Einnehmen verweisen Sie den Patienten oder die betreuende Person auf Abschnitt 7, „Gebrauchsanweisung“ in der Pa­ckungs­bei­lage.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Aktive Tu­berkulose (TB) oder aktive schwerwiegende Infektionen (siehe Abschnitt 4.4)

• Schwere Le­berinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2)

• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

Anwendung bei Patienten ab 65 Jahren

In Anbetracht des in ei­ner großen ran­do­mi­sier­ten Studie zu Tofacitinib (ein wei­te­rer Januskinase(JAK)-In­hi­bi­tor) be­ob­ach­teten erhöhten Risikos für MACE, maligne Er­krankungen, schwere Infektionen und Gesamtmortalität bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, sollte Upadacitinib bei diesen Patienten nur an­ge­wendet werden, wenn keine geeigneteren Be­handlungsoptionen zur Verfügung stehen.

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter be­steht bei 30 mg Upadacitinib einmal täglich ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen. Daher beträgt die empfohlene Do­sis für die Langzeitanwendung bei dieser Patientengruppe 15 mg einmal täglich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Immunsuppressiva

Die Kombination mit anderen potenten Immunsuppressiva wie Aza­thi­oprin, 6-Mer­cap­to­pu­rin, Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus und biologischen DMARDs oder anderen JAK-In­hi­bi­to­ren wurde in klinischen Studien nicht untersucht und wird nicht empfohlen, da das Risiko ei­ner zusätzlichen immunsuppressiven Wirkung nicht ausgeschlossen werden kann.

Schwerwiegende Infektionen

Bei Patienten, die Upadacitinib erhielten, wurden schwere Infektionen, darunter auch solche mit tödlichem Ausgang, berichtet. Die am häufigsten unter Upadacitinib berichteten schwerwiegenden Infektionen umfassten Pneumonie (siehe Abschnitt 4.8) und Cellulitis. Bei Patienten, die Upadacitinib erhalten haben, wurden Fälle von bakterieller Meningitis und Sepsis berichtet. Als opportunistische Infektionen wurden Tu­berkulose, multidermatomaler Herpes zoster, orale/ösophageale Candidose und Kryptokokkose unter Upadacitinib-Be­handlung berichtet.

Bei Patienten mit aktiver, schwerwiegender Infektion, einschließlich lokaler Infektionen, darf mit der Be­handlung mit Upadacitinib nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei folgenden Patienten sollte Upadacitinib nur nach Nutzen-Risiko-Abwägung an­ge­wendet werden:

• bei Patienten mit chronischen oder wiederkehrenden Infektionen

• bei Patienten mit Exposition ge­genüber Tu­berkulose

• bei Patienten mit ei­ner schweren oder opportunistischen Infektion in der Anamnese

• bei Patienten, die in Gebieten mit endemischer Tu­berkulose oder endemischen Mykosen gelebt oder solche Gebiete bereist haben, oder

• bei Patienten mit Grund­erkrankungen, aufgrund derer sie anfällig für Infektionen sind.

Patienten sollten während und nach Be­handlung mit Upadacitinib engmaschig auf Anzeichen und Symptome ei­ner Infektion überwacht werden. Entwickelt ein Patient eine schwerwiegende oder opportunistische Infektion, muss die Be­handlung mit Upadacitinib unterbrochen werden. Patienten, bei denen unter Be­handlung mit Upadacitinib eine neue Infektion auftritt, sind unverzüglich ei­ner für immun­geschwächte Patienten ange­mes­senen, vollständigen dia­gnos­tisch­en Abklärung zu unterziehen; eine ent­sprechende Antibiotikatherapie ist einzuleiten, die Patienten sind engmaschig zu überwachen und die Be­handlung mit Upadacitinib ist zu unterbrechen, falls der Patient nicht auf die Antibiotikatherapie anspricht. Sobald die Infektion unter Kontrolle ist, kann die Be­handlung mit Upadacitinib fortgesetzt werden.

Bei 30 mg Upadacitinib wurde im Vergleich zu 15 mg Upadacitinib eine höhere Rate an schwerwiegenden Infektionen be­ob­ach­tet.

Da Infektionen bei älteren Patienten und bei Diabetikern häufiger auftreten, ist bei der Be­handlung dieser Patienten Vorsicht geboten. Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter sollte Upadacitinib nur an­ge­wendet werden, wenn keine geeigneteren Be­handlungsoptionen zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.2).

Tu­berkulose

Vor Therapiebeginn mit Upadacitinib ist ein Tu­berkulose(TB)-Screening durchzuführen. Upadacitinib darf nicht bei Patienten mit aktiver TB an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit unbehandelter latenter TB oder bei Patienten mit Risikofak­toren für eine TB-Infektion ist vor Einleitung der Be­handlung mit Upadacitinib eine Anti-TB-Therapie in Erwägung zu ziehen.

Die Konsultation ei­nes in der Tu­berkulosebehandlung erfahrenen Arztes ist empfehlenswert, wenn entschieden werden soll, ob eine Anti-TB-Therapie im Einzelfall geeignet ist.

Die Patienten müssen auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen ei­ner TB überwacht werden; dies gilt auch für Patienten mit negativem Befund auf eine latente TB-Infektion vor Therapiebeginn.

Vi­rusreaktivierung

In klinischen Studien wurden Vi­rusreaktivierungen, einschließlich Fällen der Reaktivierung von Herpesviren (z. B. Herpes zoster), berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko für Herpes zoster scheint bei Patienten japanischer Herkunft, die mit Upadacitinib behandelt werden, erhöht zu sein. Tritt bei ei­nem Patienten Herpes zoster auf, sollte eine Unterbrechung der Be­handlung mit Upadacitinib bis zum Abklingen der Infektion in Erwägung gezogen werden.

Vor Beginn und während ei­ner Therapie mit Upadacitinib sollte ein Screening auf eine virale He­pa­ti­tis und die Überwachung ei­ner möglichen Reaktivierung durchgeführt werden. Patienten mit positivem Ergebnis beim Test auf He­pa­ti­tis-C-Antikörper und He­pa­ti­tis-C-Vi­rus-RNA waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit positivem Ergebnis beim Test auf He­pa­ti­tis-B-Oberflächen-Anti­gen oder He­pa­ti­tis-B-Vi­rus-DNA waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Falls während der Be­handlung mit Upadacitinib He­pa­ti­tis-B-Vi­rus-DNA festgestellt wird, ist ein Hepatologe zu konsultieren.

Impfung

Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Le­bend­impf­stof­fen bei Patienten unter Upadacitinib-Be­handlung vor. Die Anwendung von atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen während oder unmittelbar vor ei­ner Be­handlung mit Upadacitinib wird nicht empfohlen. Vor Einleitung der Therapie mit Upadacitinib wird empfohlen, den Impfstatus der Patienten ent­sprechend den aktuellen Impfleitlinien zu überprüfen und alle erforderlichen Impfungen nachzuholen; dazu zählt auch die pro­phy­laktische Impfung ge­gen Herpes zoster (siehe Abschnitt 5.1).

Maligne Er­krankung

Lymphome und andere maligne Er­krankungen wurden bei Patienten, die JAK-In­hi­bi­to­ren einschließlich Upadacitinib erhielten, berichtet.

In ei­ner großen ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ein wei­te­rer JAK-In­hi­bi­tor) bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis ab 50 Jahren mit mindestens ei­nem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu Tumornekrosefak­tor-In­hi­bi­toren (TNF-In­hi­bi­toren) eine höhere Rate an malignen Er­krankungen, insbesondere Lungenkrebs, Lymphom und nichtmelanozytärer Hautkrebs (NMSC) be­ob­ach­tet.

Bei 30 mg Upadacitinib wurde im Vergleich zu 15 mg Upadacitinib eine höhere Rate an malignen Er­krankungen be­ob­ach­tet.

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, bei Patienten, die Raucher oder ehemalige Langzeitraucher sind, oder bei Patienten mit anderen Risikofak­toren für maligne Er­krankungen (z. B. aktuelle oder zurückliegende maligne Er­krankungen) sollte Upadacitinib nur dann an­ge­wendet werden, wenn keine geeigneteren Be­handlungsoptionen zur Verfügung stehen.

Nichtmelanomhautkrebs (NMSC)

NMSC wurde bei Patienten berichtet, die mit Upadacitinib behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Unter 30 mg Upadacitinib wurde eine höhere Rate an NMSC be­ob­ach­tet als unter 15 mg Upadacitinib. Eine regelmäßige Hautuntersuchung wird bei allen Patienten empfohlen, insbesondere bei denjenigen mit Risikofak­toren für Hautkrebs.

Hämatologische Anomalien

In klinischen Studien wurde bei ≤ 1 % der Patienten eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von < 1 x 10⁹ Zel­len/l, eine absolute Lym­pho­zy­tenzahl (ALC) von < 0,5 x 10⁹ Zel­len/l und ein Hämoglobinwert von < 8 g/dl berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, bei denen im Rahmen routinemäßiger Untersuchungen eine ANC von < 1 x 10⁹ Zel­len/l, eine ALC von < 0,5 x 10⁹ Zel­len/l oder ein Hämoglobinwert von < 8 g/dl be­ob­ach­tet wird, sollte mit der Be­handlung nicht begonnen werden bzw. sollte die Be­handlung vorübergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gastroin­tes­ti­nale Perforationen

Fälle von Divertikulitis und gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforationen wurden in klinischen Studien sowie nach der Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Upadacitinib sollte bei Patienten mit Risiko für eine gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation mit Vorsicht an­ge­wendet werden (z. B. Patienten mit divertikulärer Er­krankung, mit Divertikulitis in der Anamnese oder Patienten, die nicht steroidale Antirheumatika [NSAR], Kor­ti­ko­ste­ro­i­de oder Opi­oi­de anwenden). Patienten mit aktivem Morbus Crohn haben ein erhöhtes Risiko, eine in­tes­ti­nale Perforation zu entwickeln. Patienten mit neu auftretenden abdominalen Anzeichen und Symptomen sind zur frühzeitigen Erkennung ei­ner Divertikulitis oder ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforation umgehend zu untersuchen.

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Er­eignisse

In klinischen Studien zu Upadacitinib wurden Fälle von MACE be­ob­ach­tet.

In ei­ner großen ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ein wei­te­rer JAK-In­hi­bi­tor) bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis ab 50 Jahren mit mindestens ei­nem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-In­hi­bi­toren eine höhere Rate an MACE, definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myo­kard­infarkt (MI) und nicht tödlicher Schlaganfall, be­ob­ach­tet.

Daher sollte Upadacitinib bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, bei Patienten, die Raucher oder ehemalige Langzeitraucher sind, und bei Patienten mit athe­ro­skle­rotischen kardiovaskulären Er­krankungen in der Vorgeschichte oder anderen kardiovaskulären Risikofak­toren nur dann an­ge­wendet werden, wenn keine geeigneteren Be­handlungsoptionen zur Verfügung stehen.

Lipide

Die Be­handlung mit Upadacitinib war mit ei­nem dosis­abhängigen Anstieg der Lipidwerte verbunden. Es wurde ein Anstieg des Gesamtcholesterins, des Low-Density-Lipo­pro­te­ins (LDL) und des High-Density-Lipo­pro­te­ins (HDL) be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Erhöhungen des LDL-Cholesterins ließen sich mit ei­ner Statintherapie wieder auf die Werte vor Be­handlungsbeginn senken, wobei die Evidenzlage begrenzt ist. Die Auswirkungen dieser Lipidwerterhöhungen auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden nicht untersucht (zur Überwachung siehe Abschnitt 4.2).

Anstieg der Le­ber­trans­ami­na­sen

Die Be­handlung mit Upadacitinib war im Vergleich zu Placebo mit ei­ner höheren Inzidenz für erhöhte Le­berwerte verbunden (siehe Abschnitt 4.8).

Le­ber­trans­ami­na­sen müssen vor Beginn und während der Be­handlung ent­sprechend der routinemäßigen Untersuchung des Patienten bestimmt werden. Es wird empfohlen, unverzüglich die Ursache der Le­berwerterhöhungen zu ermitteln, um eine mögliche arz­nei­mit­tel­in­duzierte Le­berschädigung zu erkennen.

Falls im Rahmen von routinemäßigen Untersuchungen des Patienten ein ALT- oder AST-Anstieg be­ob­ach­tet und eine arz­nei­mit­tel­in­duzierte Le­berschädigung vermutet wird, sollte Upadacitinib abgesetzt werden, bis eine solche Di­a­gno­se ausgeschlossen werden kann.

Venöse Thromboembolie

In klinischen Studien zu Upadacitinib wurden Fälle von tiefer Ve­nen­throm­bo­se (TVT) und Lungenembolie (LE) be­ob­ach­tet.
In ei­ner großen ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ein wei­te­rer JAK-In­hi­bi­tor) bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis ab 50 Jahren mit mindestens ei­nem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-In­hi­bi­toren eine dosis­abhängig höhere Rate an VTE, einschließlich TVT und LE, be­ob­ach­tet.

Bei Patienten mit kardiovaskulären oder malignen Risikofak­toren (siehe auch Abschnitt 4.4 „Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Er­eignisse“ und „Maligne Er­krankungen“) sollte Upadacitinib nur an­ge­wendet werden, wenn keine geeigneteren Be­handlungsoptionen zur Verfügung stehen.

Bei Patienten mit bekannten VTE-Risikofak­toren, die keine kardiovaskulären oder malignen Risikofak­toren sind, sollte Upadacitinib mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Zu den VTE-Risikofak­toren, die keine kardiovaskulären oder malignen Risikofak­toren sind, gehören frühere VTE, Patienten, die sich ei­ner größeren Operation unterziehen müssen, Immobilisierung, die Anwendung kombinierter hormoneller Kon­tra­zep­ti­va oder eine Hormonersatztherapie sowie vererbte Ge­rinnungsstörungen. Die Patienten sollten während der Be­handlung mit Upadacitinib in regelmäßigen Abständen erneut untersucht werden, um Veränderungen des VTE-Risikos festzustellen. Patienten mit Anzeichen und Symptomen ei­ner VTE sollten umgehend untersucht werden, und die Be­handlung sollte bei Patienten mit Verdacht auf VTE unabhängig von der Do­sis abgesetzt werden.

Netzhautvenenverschluss

Netzhautvenenverschluss wurde bei Patienten berichtet, die mit JAK-In­hi­bi­to­ren, einschließlich Upadacitinib, behandelt wurden. Den Patienten sollte geraten werden, umgehend einen Arzt aufzusuchen, falls bei ihnen Symptome auftreten, die auf einen Netzhautvenenverschluss hindeuten.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie und Angioödem wurden bei Patienten, die Upadacitinib erhielten, berichtet. Wenn eine klinisch signifikante Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, muss die Be­handlung mit Upadacitinib abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Hypoglykämie bei Patienten, die wegen Diabetes behandelt werden

Es liegen Berichte über Hypoglykämie nach Beginn der Gabe von JAK-In­hi­bi­to­ren, einschließlich Upadacitinib, bei Patienten vor, die eine Be­handlung ge­gen Diabetes erhielten. Falls eine Hypoglykämie auftritt, kann eine Dosis­an­pas­sung der Antidiabetika erforderlich sein.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Na­tri­um­ben­zo­at
Dieses Arzneimittel enthält 0,3 mg Na­tri­um­ben­zo­at pro ml.

Na­tri­um
Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro ml, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Potenzielle Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Upadacitinib

Upadacitinib wird haupt­säch­lich durch CYP3A4 metabolisiert. Daher kann die Plasmaexposition von Upadacitinib durch Arzneimittel beeinflusst werden, die CYP3A4 stark hemmen oder induzieren.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4‑In­hi­bi­toren

Die Upadacitinib-Exposition ist bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4‑In­hi­bi­toren (z. B. Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Po­sa­co­na­zol, Vo­ri­co­na­zol, Clari­thro­mycin und Gra­pe­fruit) erhöht. In ei­ner klinischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Upadacitinib und Ke­to­con­azol zu ei­nem Anstieg der C_max von Upadacitinib um 70 % und der AUC um 75 %. Upadacitinib-Ta­blet­ten 15 mg einmal täglich bzw. 3 mg, 4 mg oder 6 mg der Lö­sung zum Einnehmen zweimal täglich sind bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit starken CYP3A4‑In­hi­bi­toren mit Vorsicht anzuwenden. Bei langfristiger Anwendung sind Alterna­ti­ven zu starken CYP3A4‑In­hi­bi­toren in Betracht zu ziehen. Nahrungsmittel oder Getränke, die Gra­pe­fruit enthalten, müssen während der Be­handlung mit Upadacitinib vermieden werden.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4‑Induktoren

Die Upadacitinib-Exposition ist bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifam­pi­cin und Phe­ny­toin) verringert, was zu ei­ner ab­ge­schwäch­ten Wirkung von Upadacitinib führen kann. In ei­ner klinischen Studie führte die Anwendung von Upadacitinib zusammen mit mehr­facher Gabe von Rifam­pi­cin (ei­nem starken CYP3A-Induktor) zu ei­ner Abnahme der C_max von Upadacitinib um ca. 50 % und der AUC um ca. 60 %. Ver­än­de­run­gen der Krankheitsaktivität von Patienten sollten überwacht werden, wenn Upadacitinib gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren an­ge­wendet wird.

Me­tho­tre­xat und den pH‑Wert mo­di­fizierende Arzneimittel (z. B. Ant­acida oder Pro­to­nen­pum­pen­in­hi­bi­to­ren) haben keinen Einfluss auf die Plasmaexposition von Upadacitinib.

Potenzielle Auswirkungen von Upadacitinib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Die mehr­fache Anwendung von 30 mg oder 45 mg Upadacitinib einmal täglich bei gesunden Probanden hatte eine eingeschränkte Auswirkung auf die Plasmaexposition von Mi­da­zo­lam (sensitives CYP3A-Substrat) (Abnahme der AUC und C_max von Mi­da­zo­lam um 24–26 %), was darauf hindeutet, dass 30 mg oder 45 mg Upadacitinib einmal täglich einen schwachen induzierenden Effekt auf CYP3A haben kann. In ei­ner klinischen Studie führte die mehr­fache Anwendung von 30 mg Upadacitinib einmal täglich bei gesunden Probanden zu ei­ner Abnahme der AUC von Ro­su­va­sta­tin um 33 % und von Ator­va­sta­tin um 23 % sowie ei­ner Abnahme der C_max von Ro­su­va­sta­tin um 23 %. Upadacitinib hatte keine relevante Auswirkung auf die C_max von Ator­va­sta­tin oder auf die Plasmaexposition von ortho-Hy­dro­xy-Ator­va­sta­tin (haupt­säch­licher aktiver Metabolit von Ator­va­sta­tin). Die mehr­fache Anwendung von 45 mg Upadacitinib einmal täglich bei gesunden Probanden hatte eine begrenzte Zunahme der AUC und C_max von Dextro­methor­phan (sensitives CYP2D6-Substrat) um 30 % bzw. 35 % zur Folge, was darauf hindeutet, dass 45 mg Upadacitinib einmal täglich einen schwachen inhibitorischen Effekt auf CYP2D6 hat. Bei gleichzeitiger Anwendung von Upadacitinib wird keine Dosis­an­pas­sung von CYP3A-Substraten, CYP2D6-Substraten, Ro­su­va­sta­tin oder Ator­va­sta­tin empfohlen.

Upadacitinib hat keine relevanten Auswirkungen auf die Plasmaexposition von Ethinyl­es­tra­diol, Le­vo­nor­ges­trel, Me­tho­tre­xat oder Arzneimitteln, die als Substrate von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 oder CYP2C19 metabolisiert werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und für 4 Wochen nach der letzten Do­sis von Upadacitinib eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Mädchen und/oder ihre Eltern/betreuenden Personen sind zu informieren, dass sie sich mit dem behandelnden Arzt in Verbindung setzen müssen, sobald bei der Patientin unter der Be­handlung mit Upadacitinib die Menarche stattfindet.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Upadacitinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Upadacitinib war bei Ratten und Ka­nin­chen teratogen und hatte bei Exposition in utero bei Rattenföten Auswirkungen auf die Knochen und bei Ka­nin­chenföten Auswirkungen auf das Herz.

Upadacitinib ist in der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Falls eine Patientin während der Be­handlung mit Upadacitinib schwanger wird, sollten die werdenden Eltern über das po­ten­zielle Risiko für den Fötus informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Upadacitinib oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten aus tierexperimentellen Studien haben gezeigt, dass Upadacitinib in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Upadacitinib darf während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Upadacitinib verzichtet werden soll / die Be­handlung mit Upadacitinib zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Die Wirkung von Upadacitinib auf die Fertilität des Men­schen wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Upadacitinib kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben, weil ein Schwindelgefühl und Drehschwindel bei der Be­handlung mit RINVOQ auftreten kön­nen (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In den placebokontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Ar­thri­tis, Psoriasis-Ar­thri­tis und axialer Spondyloarthritis waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen unter 15 mg Upadacitinib (≥ 2 % der Patienten in mindestens ei­ner der Indikationen mit der höchsten Rate der vorgestellten Indikationen) Infektionen der oberen Atemwege (19,5 %), Erhöhungen der Krea­tin­phos­pho­ki­na­se (CPK) im Blut (8,6 %), erhöhte Ala­nintransaminase (4,3 %), Bronchitis (3,9 %), Übelkeit (3,5 %), Neu­tro­pe­nie (2,8 %), Husten (2,2 %), erhöhte Aspartattransaminase (2,2 %) und Hypercholesterinämie (2,2 %).

In den placebokontrollierten klinischen Studien zur atopischen Dermatitis waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 2 % der Patienten) unter 15 mg oder 30 mg Upadacitinib Infektionen der oberen Atemwege (25,4 %), Akne (15,1 %), Herpes sim­plex (8,4 %), Kopf­schmerzen (6,3 %), eine Erhöhung der CPK im Blut (5,5 %), Husten (3,2 %), Follikulitis (3,2 %), Bauchschmerzen (2,9 %), Übelkeit (2,7 %), Neu­tro­pe­nie (2,3 %), Fieber (2,1 %) und In­flu­enza (2,1 %).

In den placebokontrollierten klinischen Studien zur Einleitungs‑ und Erhaltungstherapie bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 3 % der Patienten) unter 45 mg, 30 mg oder 15 mg Upadacitinib Infektionen der oberen Atemwege (19,9 %), Fieber (8,7 %), eine Erhöhung der CPK im Blut (7,6 %), Anämie (7,4 %), Kopf­schmerzen (6,6 %), Akne (6,3 %), Herpes zoster (6,1 %), Neu­tro­pe­nie (6,0 %), Ausschlag (5,2 %), Pneumonie (4,1 %), Hypercholesterinämie (4,0 %), Bronchitis (3,9 %), erhöhte Aspartattransaminase (3,9 %), Fatigue (3,9 %), Follikulitis (3,6 %), erhöhte Ala­nintransaminase (3,5 %), Herpes sim­plex (3,2 %) und In­flu­enza (3,2 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren schwerwiegende Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Sicherheitsprofil von Upadacitinib bei langfristiger Be­handlung war bei allen Indikationen im Allgemeinen vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil in der placebokontrollierten Phase.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Auflistung der Nebenwirkungen basiert auf klinischen Studien und Er­fahrungen nach der Markteinführung mit Upadacitinib-Ta­blet­ten bei Erwachsenen und Jugendlichen. Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Die Häufigkeiten in Tabelle 3 basieren auf der je­weils höheren Rate der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit RINVOQ zu rheumatischen Er­krankungen (15 mg Ta­blet­ten), atopischer Dermatitis (15 mg und 30 mg Ta­blet­ten), Alopecia areata (15 mg und 30 mg Ta­blet­ten), Vitiligo (15 mg Ta­blet­ten), Colitis ulcerosa (15 mg, 30 mg und 45 mg Ta­blet­ten) oder Morbus Crohn (15 mg, 30 mg und 45 mg Ta­blet­ten) berichtet wurden. Wenn zwischen den Indikationen deutliche Unterschiede in der Häufigkeit be­ob­ach­tet wurden, sind diese in den Fußnoten unter der Tabelle aufgeführt.

Tabelle 3 Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Rheumatoide Ar­thri­tis

Infektionen

In placebokontrollierten klinischen Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Upadacitinib-15-mg-Be­handlungsarm 27,4 % ge­genüber 20,9 % im Placeboarm. In Me­tho­tre­xat(MTX)-kontrollierten Studien betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Be­handlungsarm mit 15 mg Upadacitinib als Mo­notherapie 19,5 % ge­genüber 24,0 % unter MTX. Insgesamt betrug die Langzeit-Infektionsrate unter 15 mg Upadacitinib in allen fünf klinischen Phase-III-Studien (2 630 Patienten) 93,7 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre.

In placebokontrollierten klinischen Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, betrug die Rate schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Upadacitinib-15-mg-Be­handlungsarm 1,2 % ge­genüber 0,6 % im Placeboarm. In MTX-kontrollierten Studien betrug die Rate schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Be­handlungsarm mit 15 mg Upadacitinib als Mo­notherapie 0,6 % ge­genüber 0,4 % unter MTX. Insgesamt betrug die Langzeitrate schwerwiegender Infektionen unter 15 mg Upadacitinib in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 3,8 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre. Die häufigste schwerwiegende Infektion war Pneumonie. Die Rate an schwerwiegenden Infektionen blieb unter Langzeitanwendung stabil.

Opportunistische Infektionen (außer Tu­berkulose)

In placebokontrollierten klinischen Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, betrug die Rate opportunistischer Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Upadacitinib-15-mg-Be­handlungsarm 0,5 % ge­genüber 0,3 % im Placeboarm. In MTX-kontrollierten Studien gab es über einen Zeitraum von 12/14 Wochen unter 15 mg Upadacitinib als Mo­notherapie keine Fälle opportunistischer Infektionen; im MTX-Kontrollarm lag die Rate opportunistischer Infektionen bei 0,2 %. Insgesamt betrug die Langzeitrate opportunistischer Infektionen unter 15 mg Upadacitinib in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 0,6 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre.

Die Langzeitrate von Herpes zoster unter 15 mg Upadacitinib betrug in allen fünf klinischen Phase‑III-Studien 3,7 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre. Die meisten Herpes-zoster-Er­eignisse betrafen ein einzelnes Dermatom und waren nicht schwerwiegend.

Anstieg der Le­ber­trans­ami­na­sen

In placebokontrollierten Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 2,1 % bzw. 1,5 % der mit 15 mg Upadacitinib behandelten Patienten bei mindestens ei­ner Bestimmung ein Anstieg der Ala­nintransaminase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) von ≥ 3 x des oberen normalen Grenzwerts (upper limit of normal, ULN) be­ob­ach­tet, verglichen mit 1,5 % bzw. 0,7 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Von den 22 Fällen ei­nes Anstiegs der Le­ber­trans­ami­na­sen waren die meisten asymptomatisch und vorübergehend.

In MTX‑kontrollierten Studien wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 0,8 % bzw. 0,4 % der mit 15 mg Upadacitinib behandelten Patienten bei mindestens ei­ner Bestimmung ein ALT- und AST-Anstieg von ≥ 3 x des ULN be­ob­ach­tet, verglichen mit 1,9 % bzw. 0,9 % bei den mit MTX behandelten Patienten.

Das Muster und die Inzidenz der ALT-/AST-Anstiege blieben im zeitlichen Verlauf stabil; dies gilt auch für die Langzeit-Fortsetzungsstudien.

Anstiege der Lipidwerte

Die Be­handlung mit 15 mg Upadacitinib war mit ei­nem Anstieg der Lipidwerte assoziiert, einschließlich ei­nes Anstiegs des Gesamtcholesterins, der Tri­gly­ze­ride, des LDL- und HDL-Cholesterins. Es gab keine Veränderung beim LDL/HDL-Quotienten. Der Anstieg wurde nach zwei bis vier Wochen Be­handlung be­ob­ach­tet und blieb unter Langzeittherapie stabil. Bei den Patienten in den kontrollierten Studien, deren Baselinewerte unterhalb der festgelegten Grenzen lagen, wurde in fol­gen­der Häufigkeit be­ob­ach­tet, dass die Werte mindestens einmal innerhalb von 12/14 Wochen über den festgelegten Grenzen lagen (einschließlich Patienten mit ei­nem einzelnen erhöhten Wert):

• Gesamtcholesterin ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62 % unter 15 mg Upadacitinib vs. 31 % unter Placebo

• LDL-Cholesterin ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42 % unter 15 mg Upadacitinib vs. 19 % unter Placebo

• HDL-Cholesterin ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89 % unter 15 mg Upadacitinib vs. 61 % unter Placebo

• Tri­gly­ze­ride > 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25 % unter 15 mg Upadacitinib vs. 15 % unter Placebo

Krea­tin­phos­pho­ki­na­se

In placebokontrollierten Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen Anstiege der CPK-Werte be­ob­ach­tet. CPK-Anstiege von > 5 x des ULN wurden über einen Zeitraum von 12/14 Wochen bei 1,0 % der Patienten im Upadacitinib-15-mg-Be­handlungsarm und bei 0,3 % im Placeboarm be­ob­ach­tet. Die meisten Anstiege von > 5 x des ULN waren vorübergehend und erforderten keinen Be­handlungsabbruch. Die mittleren CPK‑Werte stiegen bis Woche 4 an, der mittlere Anstieg lag in Woche 12 bei 60 U/l und die Werte blieben danach, auch unter Langzeittherapie, auf dem höheren Wert stabil.

Neu­tro­pe­nie

In placebokontrollierten Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, kam es über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 1,1 % der Patienten im Upadacitinib-15-mg-Be­handlungsarm und bei < 0,1 % im Placeboarm bei mindestens ei­ner Bestimmung zu ei­nem Rückgang der Neutrophilenzahl unter 1 x 10⁹ Zel­len/l. In klinischen Studien wurde die Be­handlung bei ei­ner ANC von < 1 x 10⁹ Zel­len/l unterbrochen (siehe Abschnitt 4.2). Die mittlere Neutrophilenzahl nahm über 4 bis 8 Wochen ab. Der Rückgang der Neutrophilenzahl blieb im Zeitverlauf auch unter Langzeittherapie stabil auf ei­nem nied­ri­geren Wert als bei Baseline.

Psoriasis-Ar­thri­tis

Insgesamt ent­sprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Ar­thri­tis unter 15 mg Upadacitinib dem Sicherheitsprofil bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis. Bei Patienten, die mit Upadacitinib in Kombination mit MTX behandelt wurden, wurde im Vergleich zu Patienten unter Mo­notherapie eine höhere Rate an schwerwiegenden Infektionen (2,6 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre bzw. 1,3 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre) und an erhöhten Le­ber­transaminasewerten (ALT-Anstieg Grad 3 und höher bei 1,4 % bzw. 0,4 %) be­ob­ach­tet.

Axiale Spondyloarthritis

Insgesamt ent­sprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit aktiver axialer Spondyloarthritis unter 15 mg Upadacitinib dem Sicherheitsprofil bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis.

Rie­sen­zell­ar­te­ri­itis

Insgesamt ent­sprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Rie­sen­zell­ar­te­ri­itis unter 15 mg Upadacitinib dem allgemein bekannten Sicherheitsprofil von Upadacitinib.

Schwerwiegende Infektionen

In der placebokontrollierten klinischen Studie betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 52 Wochen in dem Be­handlungsarm mit 15 mg Upadacitinib 5,7 % ge­genüber 10,7 % unter Placebo. Die Langzeitrate von schwerwiegenden Infektionen betrug 5,9 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre im Be­handlungsarm mit 15 mg Upadacitinib und 10,5 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre im Placeboarm.

Opportunistische Infektionen (außer Tu­berkulose)

In der placebokontrollierten klinischen Studie betrug die Häufigkeit der opportunistischen Infektionen (außer Tu­berkulose und Herpes zoster) über einen Zeitraum von 52 Wochen 1,9 % im Be­handlungsarm mit 15 mg Upadacitinib ge­genüber 0,9 % unter Placebo. Die Langzeitrate der opportunistischen Infektionen (außer Tu­berkulose und Herpes zoster) betrug 1,8 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre im Be­handlungsarm mit 15 mg Upadacitinib und 1,5 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre im Placeboarm.

In der placebokontrollierten klinischen Studie betrug die Häufigkeit von Herpes zoster über einen Zeitraum von 52 Wochen 5,3 % im Be­handlungsarm mit 15 mg Upadacitinib ge­genüber 2,7 % unter Placebo. Die Langzeitrate von Herpes zoster betrug 5,9 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre im Be­handlungsarm mit 15 mg Upadacitinib und 3,0 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre im Placeboarm.

Atopische Dermatitis

Infektionen

In der placebokontrollierten Phase der klinischen Studien betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von 16 Wochen in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 39 % bzw. 43 % ge­genüber 30 % unter Placebo. Die Langzeitrate von Infektionen betrug in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 98,5 bzw. 109,6 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre.

In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 16 Wochen in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 0,8 % bzw. 0,4 % ge­genüber 0,6 % unter Placebo. Die Langzeitrate schwerwiegender Infektionen betrug in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 2,3 bzw. 2,8 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre.

Opportunistische Infektionen (außer Tu­berkulose)

In der placebokontrollierten Phase der klinischen Studien handelte es sich bei allen opportunistischen Infektionen (mit Ausnahme von TB und Herpes zoster) um ein Ek­zema herpeticatum. Die Häufigkeit von Ek­zema herpeticatum über 16 Wochen betrug in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 0,7 % bzw. 0,8 % ge­genüber 0,4 % unter Placebo. Die Langzeitrate von Ek­zema herpeticatum betrug in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 1,6 bzw. 1,8 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre. Unter 30 mg Upadacitinib wurde ein Fall ei­ner ösophagealen Candidiasis berichtet.

Die Langzeitrate von Herpes zoster betrug in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 3,5 bzw. 5,2 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre. Die meisten Herpes-zoster-Er­eignisse betrafen ein einzelnes Dermatom und waren nicht schwerwiegend.

Auffällige Laborwerte

Die dosis­abhängigen Erhöhungen der ALT‑ und/oder AST‑Werte (≥ 3 x ULN), Veränderungen der Lipidparameter, der CPK‑Werte (> 5 x ULN) und der Neu­tro­pe­nie (ANC < 1 x 10⁹ Zel­len/l) im Zusammenhang mit der Upadacitinib-Be­handlung waren vergleichbar mit den Beobachtungen in den klinischen Studien zu rheumatischen Er­krankungen.

In Studien zu atopischer Dermatitis wurde nach Woche 16 ein geringer Anstieg des LDL‑Cholesterins be­ob­ach­tet. Der Anstieg (Mittelwert) des LDL-Cholesterins im Vergleich zur Baseline war zu Woche 52 0,41 mmol/l für 15 mg Upadacitinib und 0,56 mmol/l für 30 mg Upadacitinib.

Alopecia areata

Insgesamt ent­sprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Alopecia areata unter 15 mg und 30 mg Upadacitinib dem allgemein bekannten Sicherheitsprofil bei Patienten mit atopischer Dermatitis. Es wurden keine neuen Ergebnisse zur Sicherheit be­ob­ach­tet.

Vitiligo

Insgesamt ent­sprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Vitiligo unter 15 mg Upadacitinib dem allgemein bekannten Sicherheitsprofil bei Patienten mit atopischer Dermatitis. Es wurden keine neuen Ergebnisse zur Sicherheit be­ob­ach­tet. Bei Patienten mit Vitiligo wurde eine höhere Inzidenz von Hypercholesterinämie unter 15 mg Upadacitinib (3,4 %) als unter Placebo (2,0 %) be­ob­ach­tet.

Colitis ulcerosa

Das allgemeine Sicherheitsprofil bei Patienten mit Colitis ulcerosa ent­sprach im Allgemeinen dem Sicherheitsprofil von Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis.

Im Vergleich zur 8-wöchigen Einleitungsphase wurde bei ei­ner 16-wöchigen Induktionsphase eine höhere Rate an Herpes zoster be­ob­ach­tet.

Infektionen

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von 8 Wochen im Be­handlungsarm mit 45 mg Upadacitinib 20,7 % ge­genüber 17,5 % unter Placebo. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von 52 Wochen in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 40,4 % bzw. 44,2 % ge­genüber 38,8 % unter Placebo. Die Langzeitrate von Infektionen betrug unter 15 mg und 30 mg Upadacitinib 64,5 bzw. 77,8 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 8 Wochen sowohl im Be­handlungsarm mit 45 mg Upadacitinib als auch unter Placebo 1,3 %. In ei­ner um 8 Wochen verlängerten Be­handlung mit 45 mg Upadacitinib wurden keine wei­te­ren schwerwiegenden Infektionen be­ob­ach­tet. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 52 Wochen in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 3,6 % bzw. 3,2 % ge­genüber 3,3 % unter Placebo. Die Langzeitrate schwerwiegender Infektionen betrug in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 3,0 bzw. 4,6 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre. Die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion in den Einleitungs‑ und Erhaltungsphasen war eine COVID‑19-Pneumonie.

Opportunistische Infektionen (außer Tu­berkulose)

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien über einen Zeitraum von 8 Wochen betrug die Häufigkeit der opportunistischen Infektionen (außer Tu­berkulose und Herpes zoster) im Be­handlungsarm mit 45 mg Upadacitinib 0,4 % ge­genüber 0,3 % unter Placebo. In ei­ner um 8 Wochen verlängerten Be­handlung mit 45 mg Upadacitinib wurden keine wei­te­ren opportunistischen Infektionen (außer Tu­berkulose und Herpes zoster) be­ob­ach­tet. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie über einen Zeitraum von 52 Wochen betrug die Häufigkeit opportunistischer Infektionen (außer Tu­berkulose und Herpes zoster) in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 0,8 % bzw. 0,8 % ge­genüber 0,8 % unter Placebo. Die Langzeitrate der opportunistischen Infektionen (außer Tu­berkulose und Herpes zoster) betrug in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 0,3 bzw. 0,6 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien über einen Zeitraum von 8 Wochen betrug die Häufigkeit von Herpes zoster im Be­handlungsarm mit 45 mg Upadacitinib 0,6 % ge­genüber 0 % unter Placebo. Die Rate von Herpes zoster betrug über einen 16‑wöchigen Be­handlungszeitraum mit 45 mg Upadacitinib 3,9 %. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie über einen Zeitraum von 52 Wochen betrug die Häufigkeit von Herpes zoster in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 4,8 % bzw. 5,6 % ge­genüber 0 % unter Placebo. Die Langzeitrate von Herpes zoster betrug in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 4,5 bzw. 7,2 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre.

Gastroin­tes­ti­nale Perforationen

In der placebokontrollierten Erhaltungsphase wurde eine gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation bei 1 Patienten, der mit Placebo (1,5 pro 100 Patientenjahre) und bei keinen Patienten, die mit 15 mg oder 30 mg Upadacitinib behandelt wurden, berichtet. In der Langzeit-Fortsetzungsstudie berichteten 1 Patient, der mit 15 mg Upadacitinib (0,1 pro 100 Patientenjahre) behandelt wurde, und 1 Patient, der mit 30 mg Upadacitinib (< 0,1 pro 100 Patientenjahre) behandelt wurde, Er­eignisse.

Auffällige Laborwerte

In den klinischen Einleitungs‑ und Erhaltungsstudien waren Laborwertveränderungen in Form ei­ner Erhöhung der ALT‑ und/oder AST‑Werte (≥ 3 x ULN), Veränderungen der CPK‑Werte (> 5 x ULN) und Neu­tro­pe­nie (ANC < 1 x 10⁹ Zel­len/l) im Zusammenhang mit der Upadacitinib-Be­handlung generell vergleichbar mit den Beobachtungen in den klinischen Studien zu rheumatischen Er­krankungen und atopischer Dermatitis. Do­sisabhängige Veränderungen dieser Laborparameter im Zusammenhang mit ei­ner Be­handlung mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib wurden be­ob­ach­tet.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien über einen Zeitraum von bis zu 8 Wochen kam es bei 2,0 % der Patienten im Be­handlungsarm mit 45 mg Upadacitinib und bei 0,8 % unter Placebo bei mindestens ei­ner Messung zu ei­nem Rückgang der Lym­pho­zy­tenzahl unter 0,5 x 10⁹ Zel­len/l. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen kam es bei 1,6 % bzw. 1,2 % der Patienten im Be­handlungsarm mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib und bei 0,8 % unter Placebo bei mindestens ei­ner Messung zu ei­nem Rückgang der Lym­pho­zy­tenzahl unter 0,5 x 10⁹ Zel­len/l. In klinischen Studien wurde die Be­handlung bei ei­ner ALC < 0,5 x 10⁹ Zel­len/l unterbrochen (siehe Abschnitt 4.2). Während der Be­handlung mit Upadacitinib wurden keine nennenswerten mittleren Veränderungen der Lym­pho­zy­tenzahl be­ob­ach­tet.

Nach 8 Wochen unter 45 mg Upadacitinib wurden Anstiege der Lipidwerte be­ob­ach­tet, die unter der Langzeittherapie mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib im Allgemeinen stabil blieben. Bei den Patienten in den placebokontrollierten Einleitungsstudien, deren Baselinewerte unterhalb der festgelegten Grenzen lagen, wurde in fol­gen­der Häufigkeit be­ob­ach­tet, dass die Werte mindestens einmal innerhalb von 8 Wochen über den festgelegten Grenzen lagen (einschließlich Patienten mit ei­nem einzelnen erhöhten Wert):

• Gesamtcholesterin ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49 % unter 45 mg Upadacitinib vs. 11 % unter Placebo

• LDL-Cholesterin ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27 % unter 45 mg Upadacitinib vs. 9 % unter Placebo

• HDL-Cholesterin ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79 % unter 45 mg Upadacitinib vs. 36 % unter Placebo

• Tri­gly­ze­ride ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6 % unter 45 mg Upadacitinib vs. 4 % unter Placebo

Morbus Crohn

Insgesamt ent­sprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Morbus Crohn unter Upadacitinib dem bekannten Sicherheitsprofil von Upadacitinib.

Schwerwiegende Infektionen

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 12 Wochen im Be­handlungsarm mit 45 mg Upadacitinib 1,9 % ge­genüber 1,7 % unter Placebo. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 52 Wochen in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 3,2 % bzw. 5,7 % ge­genüber 4,5 % unter Placebo. Die Langzeitrate schwerwiegender Infektionen betrug in den Be­handlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib bei Patienten, die auf 45 mg Upadacitinib als Einleitungstherapie ansprachen, 5,1 bzw. 7,3 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre. Die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion in den Einleitungs‑ und Erhaltungsstudien waren gas­tro­in­tes­ti­nale Infektionen.

Gastroin­tes­ti­nale Perforationen

Während des placebokontrollierten Zeitraums der klinischen Phase-III-Einleitungsstudien über 12 Wochen wurde eine gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation bei 1 Patienten (0,1 %), der mit 45 mg Upadacitinib behandelt wurde, und bei kei­nem Patienten, der Placebo erhielt, berichtet. Unter allen Patienten, die während der Einleitungsstudien mit 45 mg Upadacitinib (n = 938) behandelt wurden, wurde bei 4 Patienten (0,4 %) eine gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation berichtet.

In der placebokontrollierten Langzeit-Fortsetzungsstudie wurde eine gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation bei je­weils 1 Patienten, der mit Placebo (0,7 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre), 15 mg Upadacitinib (0,4 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre) und 30 mg Upadacitinib (0,4 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre) behandelt wurde, berichtet. Unter allen Patienten, die eine Notfallbehandlung mit 30 mg Upadacitinib (n = 336) erhielten, wurde während der Langzeitbehandlung bei 3 Patienten (0,8 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre) eine gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation berichtet.

Auffällige Laborwerte

In den Einleitungs‑ und Erhaltungsstudien waren Laborwertveränderungen in Form ei­ner Erhöhung der ALT‑ und/oder AST‑Werte (≥ 3 x ULN), Veränderungen der CPK‑Werte (> 5 x ULN), der Neu­tro­pe­nie (ANC < 1 x 10⁹ Zel­len/l) und der Lipidparameter im Zusammenhang mit der Be­handlung mit Upadacitinib generell vergleichbar mit den Beobachtungen in den klinischen Studien zu rheumatischen Er­krankungen, atopischer Dermatitis und Colitis ulcerosa. Do­sisabhängige Veränderungen dieser Laborparameter im Zusammenhang mit ei­ner Be­handlung mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib wurden be­ob­ach­tet.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien über einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen kam es bei 2,2 % der Patienten im Be­handlungsarm mit 45 mg Upadacitinib und bei 2,0 % unter Placebo bei mindestens ei­ner Messung zu ei­nem Rückgang der Lym­pho­zy­tenzahl unter 0,5 x 10⁹ Zel­len/l. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen kam es bei 4,6 % bzw. 5,2 % der Patienten im Be­handlungsarm mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib und bei 1,8 % unter Placebo bei mindestens ei­ner Messung zu ei­nem Rückgang der Lym­pho­zy­tenzahl unter 0,5 x 10⁹ Zel­len/l. In klinischen Studien wurde die Be­handlung bei ei­ner ALC < 0,5 x 10⁹ Zel­len/l unterbrochen (siehe Abschnitt 4.2). Während der Be­handlung mit Upadacitinib wurden keine nennenswerten mittleren Veränderungen der Lym­pho­zy­tenzahl be­ob­ach­tet.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien über einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen kam es bei 2,7 % der Patienten im Be­handlungsarm mit 45 mg Upadacitinib und bei 1,4 % unter Placebo bei mindestens ei­ner Messung zu ei­nem Rückgang der Hämoglobinkon­zentration unter 8 g/dl. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen kam es bei 1,4 % bzw. 4,4 % der Patienten im Be­handlungsarm mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib und bei 2,8 % unter Placebo bei mindestens ei­ner Messung zu ei­nem Rückgang der Hämoglobinkon­zentration unter 8 g/dl. In klinischen Studien wurde die Be­handlung bei ei­ner Hämoglobinkon­zentration von < 8 g/dl unterbrochen (siehe Abschnitt 4.2). Während der Be­handlung mit Upadacitinib wurden keine nennenswerten mittleren Veränderungen der Hämoglobinkon­zentration be­ob­ach­tet.

Ältere Patienten

Basierend auf den begrenzten Daten bei Patienten im Alter ab 65 Jahren mit atopischer Dermatitis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn war die Rate der Nebenwirkungen insgesamt unter der 30‑mg-Do­sis von Upadacitinib höher als unter der 15‑mg-Do­sis (siehe Abschnitt 4.4).

Es lagen keine Daten zu Patienten ab 65 Jahren mit schwerer Alopecia areata vor.

Von den 612 Patienten, die in den klinischen Phase‑III-Studien zu Vitiligo behandelt wurden, waren 55 mindestens 65 Jahre alt; 36 von ihnen wurden in der placebokontrollierten Phase mit Upadacitinib 15 mg behandelt. Insgesamt waren die Raten schwerwiegender und schwerer Nebenwirkungen bei Patienten ab 65 Jahren zwischen den Grup­pen mit Upadacitinib 15 mg und Placebo vergleichbar.

Kinder und Jugendliche

Polyartikuläre juvenile idiopathische Ar­thri­tis

Insgesamt wurden 122 pädiatrische Patienten (2 bis < 18 Jahre) mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis in ei­ner offenen, einarmigen Studie behandelt, was ei­ner Exposition von 254,6 Patientenjahren ent­spricht; 113 dieser Patienten wurden mindestens ein Jahr lang mit Upadacitinib behandelt. Insgesamt ent­sprach das be­ob­ach­tete Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis, die mit Upadacitinib behandelt wurden, dem bekannten Sicherheitsprofil von Upadacitinib.

Atopische Dermatitis

In den globalen Phase‑III-Studien (n = 343) und den ergänzenden Teilstudien zu Jugendlichen (n = 198) wurden insgesamt 541 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis behandelt; davon erhielten 264 die 15‑mg-Do­sis und 265 erhielten die 30-mg-Do­sis. Das Sicherheitsprofil von 15 mg und 30 mg Upadacitinib bei Jugendlichen war vergleichbar mit dem bei Erwachsenen. Bei Langzeitanwendung von 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib wurde Hautpapillom als Nebenwirkung bei 3,4 % bzw. 6,8 % der jugendlichen Patienten mit atopischer Dermatitis be­ob­ach­tet.

Alopecia areata

Insgesamt wurden in den placebokontrollierten Phase‑III-Studien 117 Jugendliche mit Alopecia areata im Alter von 12 bis 17 Jahren und mit ei­nem Gewicht von mindestens 30 kg mit Upadacitinib behandelt; davon erhielten 62 die 15‑mg-Do­sis und 57 erhielten die 30‑mg-Do­sis. Das Sicherheitsprofil von Upadacitinib 15 mg und 30 mg bei Jugendlichen war vergleichbar mit dem bei Erwachsenen.

Vitiligo

In den Phase‑III-Studien wurden insgesamt 52 Jugendliche mit Vitiligo im Alter von 12 bis 17 Jahren und mit ei­nem Gewicht von mindestens 30 kg mit 15 mg Upadacitinib behandelt; davon erhielten 37 15 mg Upadacitinib in der placebokontrollierten Phase. Insgesamt ent­sprach das Sicherheitsprofil bei jugendlichen Patienten mit Vitiligo unter 15 mg Upadacitinib dem allgemein bekannten Sicherheitsprofil bei jugendlichen Patienten mit atopischer Dermatitis. Es wurden keine neuen Ergebnisse zur Sicherheit be­ob­ach­tet. Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen in der jugendlichen Population berichtet, die in der placebokontrollierten Phase mit Upadacitinib behandelt wurde.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Upadacitinib wurde in klinischen Studien in Dosierungen eingesetzt, die in Bezug auf die AUC dosisäquivalent zu ei­ner Dosierung von bis zu 60 mg einmal täglich als Re­tard­ta­blet­te sind. Die Nebenwirkungen waren vergleichbar mit solchen bei nie­dri­gerer Dosierung, und es wurden keine spezifischen Toxizitäten erkannt. Etwa 90 % von Upadacitinib im systemischen Kreislauf werden innerhalb von 24 Stunden nach Anwendung ausgeschieden (innerhalb des in klinischen Studien untersuchten Do­sisbereichs). Im Falle ei­ner Überdosierung wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen. Bei Patienten, bei denen es zu Nebenwirkungen kommt, muss eine adäquate Be­handlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, Januskinase(JAK)‑In­hi­bi­toren, ATC‑Code: L04AF03

Wirkmechanismus

Upadacitinib ist ein selektiver und reversibler Januskinase(JAK)-In­hi­bi­tor. JAKs sind in­tra­zelluläre En­zy­me, die Signale von Zytokinen und Wachstumsfak­toren weiterleiten, die an ei­ner Vielzahl von zellulären Pro­zes­sen, wie Entzündungsreaktionen, Hämatopoese und Immunüberwachung, beteiligt sind. Die JAK-Enzymfamilie umfasst vier Mitglieder – JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 –, die paarweise Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (signal transducers and activators of transcription, STATs) phos­phorylieren und dadurch aktivieren. Diese Phosphorylierung moduliert wiederum die Genexpression und Zellfunktion. JAK1 ist für Signalwege von inflammatorischen Zytokinen von Bedeutung, während JAK2 für die Reifung von Ery­thro­zy­ten wichtig ist und JAK3-Signale eine Rolle im Rahmen der Immunüberwachung und Lym­pho­zy­tenfunktion spielen.

In hu­manzellbasierten Assays inhibiert Upadacitinib bevorzugt JAK1- oder JAK1/3-Signalwege im Vergleich zu anderen Zytokin-Signalwegen, die über JAK2-Paare vermittelt werden.

Pharmakodynamische Wirkungen

Hemmung der durch IL-6 induzierten STAT3‑Phosphorylierung und durch IL-7 induzierten STAT5-Phosphorylierung

Bei gesunden Probanden führte die Anwendung von Upadacitinib (Formulierung mit sofortiger Freisetzung) zu ei­ner dosis- und kon­zentrationsabhängigen Hemmung der durch IL-6 (JAK1/JAK2) induzierten STAT3-Phosphorylierung und der durch IL-7 (JAK1/JAK3) induzierten STAT5-Phosphorylierung im Vollblut. Die maximale Hemmung wurde 1 Stunde nach Anwendung be­ob­ach­tet und fiel bis zum Ende des Anwendungsintervalls wieder nahezu auf Baselinewerte ab.

Lym­pho­zy­ten

Bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis ging die Be­handlung mit Upadacitinib mit ei­nem geringen, vorübergehenden Anstieg der mittleren ALC-Werte von Baseline bis zu Woche 36 einher, der unter wei­te­rer Be­handlung allmählich auf Baseline- oder nahezu Baselinewerte zurückging.

hsCRP

Bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis war die Be­handlung mit Upadacitinib bereits nach Woche 1 mit ei­ner Abnahme des mittleren hsCRP-Spiegels ge­genüber Baseline verbunden und diese Abnahme hielt unter wei­te­rer Be­handlung an.

Impf­stoffstudien

Der Einfluss von Upadacitinib auf die humorale Antwort nach Ver­ab­rei­chung ei­nes adjuvantierten re­kom­bi­nanten Herpes-zoster-Gly­ko­pro­tein-E-Impf­stoffs wurde bei 93 Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis unter stabiler Be­handlung mit 15 mg Upadacitinib untersucht. 98 % der Patienten erhielten gleichzeitig Me­tho­tre­xat. 49 % der Patienten erhielten orale Kor­ti­ko­ste­ro­i­de bei Baseline. Der primäre Endpunkt war der An­teil der Patienten mit zufriedenstellendem humoralen Ansprechen, definiert als ≥ 4‑facher Anstieg der Kon­zen­tra­tion des Anti-Gly­ko­pro­tein-E-Titers vor der Impfung in Woche 16 (4 Wochen nach der zweiten Impfung). Die Impfung der mit 15 mg Upadacitinib behandelten Patienten führte bei 79 von 90 (88 % [95 %-CI: 81,0; 94,5]) der Patienten in Woche 16 zu ei­nem zu­frie­den­stel­len­den humoralen Ansprechen.

Der Einfluss von Upadacitinib auf die humorale Antwort nach Ver­ab­rei­chung ei­nes in­ak­ti­vier­ten Pneu­mo­kok­ken­poly­sac­cha­rid-Kon­ju­gat­impf­stoffs (13-valent, ad­sor­biert) wurde bei 111 Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis unter stabiler Be­handlung mit 15 mg Upadacitinib (n = 87) oder 30 mg (n = 24) untersucht. 97 % der Patienten (n = 108) erhielten gleichzeitig Me­tho­tre­xat. Primärer Endpunkt war der An­teil der Patienten mit zufriedenstellendem humoralen Ansprechen, definiert als ≥ 2‑facher Anstieg der Antikörperkon­zentration ge­genüber Baseline bis Woche 4 bei mindestens 6 der 12 Pneu­mo­kok­ken-Anti­ge­ne (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F und 23F). Die Ergebnisse in Woche 4 zeigten bei 67,5 % (95 %-CI: 57,4; 77,5) bzw. 56,5 % (95 %-CI: 36,3; 76,8) der mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib behandelten Patienten ein zufriedenstellendes humorales Ansprechen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Polyartikuläre juvenile idiopathische Ar­thri­tis

Die Wirk­samkeit von Upadacitinib bei pädiatrischen Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis basiert auf der expositionsent­sprechenden Extrapolation der belegten Wirk­samkeit von Upadacitinib bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis. Diese Daten werden durch die Wirk­samkeit und Sicherheit von Upadacitinib gestützt, die in ei­ner multizentrischen, offenen, einarmigen Studie bei 122 pädiatrischen Patienten (2 bis < 18 Jahre) mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis untersucht wurden. Die Patientensubtypen der polyartikulären juvenilen idiopathischen Ar­thri­tis bei Studienbeginn umfassten: polyartikulär rheumafak­tornegativ (67,2 %), polyartikulär rheumafak­torpositiv (16,4 %), erweitert oligoartikulär (14,8 %) und systemische juvenile idiopathische Ar­thri­tis ohne systemische Manifestationen (1,6 %). Insgesamt hatten 22,1 % der Patienten zuvor eine Be­handlung mit biologischen DMARDs erhalten. Insgesamt erhielten 36,9 % der Patienten zu Studienbeginn gleichzeitig Me­tho­tre­xat. Anpassungen der Do­sis von Me­tho­tre­xat oder anderen Begleitmedikationen (z. B. Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, NSAIDs) waren während der Studie erlaubt. Alle Patienten erhielten für bis zu 156 Wochen einmal täglich Upadacitinib-Ta­blet­ten 15 mg oder zweimal täglich eine gewichtsbasierte äquivalente Upadacitinib-Lösung.

Klinisches Ansprechen

Der An­teil der Patienten, die in Woche 12 und Woche 48 ein Ansprechen zeigten, ist in Tabelle 4 dargestellt. Die Wirk­samkeit war im Allgemeinen konsistent mit dem Ansprechen bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis.

Tabelle 4 Klinisches Ansprechen

Rheumatoide Ar­thri­tis

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von 15 mg Upadacitinib einmal täglich wurden in fünf ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, multizentrischen Phase-III-Studien bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver rheumatoider Ar­thri­tis, die die ACR/EULAR-Klassifikationskriterien von 2010 erfüllten, untersucht (siehe Tabelle 5). Patienten, die 18 Jahre und älter waren, konnten an den Studien teilnehmen. Das Vorliegen von mindestens 6 druckschmerzhaften und 6 geschwollenen Gelenken sowie der Nachweis ei­ner systemischen Entzündung auf Ba­sis der hsCRP-Erhöhung waren bei Baseline erforderlich. Vier Studien beinhalteten Langzeit-Fortsetzungsphasen von bis zu 5 Jahren und eine Studie (SELECT-COMPARE) beinhaltete eine Langzeit-Fortsetzungsphase von bis zu 10 Jahren.

Die primäre Analyse all dieser Studien umfasste alle ran­do­mi­sier­ten Studienteilnehmer, die mindestens eine Do­sis von Upadacitinib oder Placebo erhielten. Für kategoriale Endpunkte wurde die Non-Responder-Imputation an­ge­wendet.

In allen Phase-III-Studien war die Wirk­samkeit, die mit 15 mg Upadacitinib einmal täglich be­ob­ach­tet wurde, im Allgemeinen ähnlich der, die mit 30 mg Upadacitinib einmal täglich be­ob­ach­tet wurde.

Tabelle 5 Zusammenfassung der klinischen Studien

Klinisches Ansprechen

Remission und nied­rige Krankheitsaktivität

In den Studien erreichte ein signifikant größerer An­teil an Patienten unter 15 mg Upadacitinib im Vergleich zu Placebo, MTX oder Ada­li­mu­mab eine nied­rige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP ≤ 3,2) und eine klinische Remission (DAS28-CRP < 2,6) (Tabelle 6). Im Vergleich zu Ada­li­mu­mab wurde in der Studie SELECT-COMPARE mit Upadacitinib nach 12 Wochen signifikant häufiger nied­rige Krankheitsaktivität erreicht. Insgesamt wurden nied­rige Krankheitsaktivität und klinische Remission über alle Patientenpopulationen hinweg mit und ohne MTX vergleichbar oft erreicht. Nach drei Jahren blieben 297 von 651 ursprünglich mit 15 mg Upadacitinib ran­do­mi­sier­ten Patienten (45,6 %) bzw. 111 von 327 ursprünglich mit Ada­li­mu­mab ran­do­mi­sier­ten Patienten (33,9 %) in der Studie SELECT-COMPARE und 216 von 317 ursprünglich mit 15 mg Upadacitinib ran­do­mi­sier­ten Patienten (68,1 %) bzw. 149 von 315 ursprünglich mit MTX-Mo­notherapie ran­do­mi­sier­ten Patienten (47,3 %) in der Studie SELECT-EARLY. Bei den Patienten, die ihre ursprünglich zugewiesene Be­handlung beibehielten, blieben die nied­rige Krankheitsaktivität und die klinische Remission über 3 Jahre erhalten.

ACR-Ansprechen

In allen Studien erzielten mehr Patienten, die mit 15 mg Upadacitinib behandelt wurden, nach 12 Wochen ein ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechen als Patienten, die mit Placebo, MTX oder Ada­li­mu­mab behandelt wurden (Tabelle 6). Bei allen Parametern war die Dauer bis zum Eintreten der Wirkung kurz, wobei höhere ACR20-Ansprechraten bereits nach 1 Woche verzeichnet wurden. Es wurde ein anhaltendes Ansprechen be­ob­ach­tet (mit und ohne MTX) und die ACR20/50/70-Ansprechraten konnten bei den Patienten, die ihre ursprünglich zugewiesene Be­handlung beibehielten, bis zu 3 Jahre aufrechterhalten werden.

Die Be­handlung mit 15 mg Upadacitinib als Mo­notherapie oder in Kombination mit csDMARDs, führte zu ei­ner Verbesserung bei allen ACR-Komponenten, einschließlich der Anzahl druckschmerzhafter und geschwollener Gelenke, der allgemeinen Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Arzt (PhGA) und den Patienten (PGA), des HAQ-DI, der Schmerzen und des hsCRP.

Tabelle 6 Ansprechen und Remission

Radiologisches Ansprechen

Die Hemmung der radiologischen Progression wurde anhand des mo­di­fi­zierten Total-Sharp-Scores (mTSS) und sei­ner Komponenten, dem Erosionsscore und dem Score für Gelenkspaltverengung in Woche 24/26 sowie in Woche 48 in den Studien SELECT-EARLY und SELECT-COMPARE untersucht.

Die Be­handlung mit 15 mg Upadacitinib in Kombination mit MTX führte im Vergleich zu Placebo in der Studie SELECT-COMPARE und als Mo­notherapie im Vergleich zu MTX in der Studie SELECT-EARLY zu ei­ner signifikant größeren Hemmung der radiologischen Progression (Tabelle 7). Die Daten vom Erosionsscore und vom Score für Gelenkspaltverengung waren konsistent mit den Gesamtscores. Der An­teil der Patienten ohne radiologische Progression (mTSS-Veränderung ≤ 0) war in beiden Studien unter 15 mg Upadacitinib signifikant höher. Die Hemmung der radiologischen Progression blieb in beiden Studien bei den Patienten, die ihre ursprünglich zugewiesene Be­handlung mit 15 mg Upadacitinib beibehielten, bis zur Woche 96 erhalten (basierend auf den verfügbaren Ergebnissen von 327 Patienten in der Studie SELECT-COMPARE und 238 Patienten in der Studie SELECT-EARLY).

Tabelle 7 Radiologische Veränderungen

Ansprechen der körperlichen Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Ergebnisse

Die Be­handlung mit 15 mg Upadacitinib, in Mo­notherapie oder in Kombination mit csDMARDs, führte ge­mes­sen anhand des HAQ-DI zu ei­ner signifikant größeren Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit im Vergleich zu allen Vergleichspräparaten (siehe Tabelle 8). Die Verbesserung des HAQ-DI blieb bei den Patienten, die ihre ursprünglich zugewiesene Be­handlung mit 15 mg Upadacitinib beibehielten, über drei Jahre erhalten, basierend auf den verfügbaren Ergebnissen der Studien SELECT-COMPARE und SELECT-EARLY.

Tabelle 8 Mittlere Veränderung des HAQ-DI ge­genüber Baseline^a,b

In den Studien SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT und SELECT-COMPARE führte die Be­handlung mit 15 mg Upadacitinib zu ei­ner signifikant größeren Verbesserung der mittleren Dauer der Morgensteifigkeit im Vergleich zu Placebo oder MTX.

In den klinischen Studien erzielten die mit Upadacitinib behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo und MTX signifikante Verbesserungen der vom Patienten berichteten Lebensqualität, ge­mes­sen anhand der körperlichen Domäne des short-form-36-Gesundheitsfragebogens (SF-36). Außerdem berichteten Patienten, die mit Upadacitinib behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, von ei­ner signifikanten Verbesserung bzgl. der Fatigue, ge­mes­sen anhand des Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für RINVOQ eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Be­handlung der chronischen idiopathischen Ar­thri­tis (einschließlich rheumatoider Ar­thri­tis, Psoriasis-Ar­thri­tis, Spondyloarthritis und juveniler idiopathischer Ar­thri­tis) atopische Dermatitis, Alopecia areata, Vitiligo, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Plasmaexposition von Upadacitinib ist im gesamten therapeutischen Do­sisbereich proportional zur Do­sis. Innerhalb von 4 Tagen werden Steady‑State-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma erreicht, wobei es nach mehr­facher Anwendung der Ta­blet­te einmal täglich zu ei­ner minimalen Akkumulation kommt.

RINVOQ Ta­blet­ten und RINVOQ Lö­sung zum Einnehmen sind nicht bioäquivalent. Daher sind die beiden Darreichungsformen nicht Milligramm für Milligramm austauschbar (siehe Abschnitt 4.2).

Resorption

Nach oraler Ver­ab­rei­chung von 6 mg Upadacitinib Lö­sung zum Einnehmen wird Upadacitinib mit ei­ner medianen T_max von 1 Stunde resorbiert. Es ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Einnahme von Upadacitinib Lö­sung zum Einnehmen mit Nahrungsmitteln eine klinisch relevante Wirkung auf die Upadacitinib-Exposition hat. In klinischen Studien wurde Upadacitinib unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht (siehe Abschnitt 4.2). In vitro ist Upadacitinib ein Substrat für die Effluxtransporter P‑gp und BCRP.

Verteilung

Upadacitinib wird zu 52 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. Upadacitinib verteilt sich gleichermaßen auf Zellbestandteile von Plasma und Blut, wie das Blut-Plasma-Verhältnis von 1,0 zeigt.

Biotransformation

Der Metabolismus von Upadacitinib wird durch CYP3A4 und möglicherweise in geringem Maße auch durch CYP2D6 vermittelt. Die pharmakologische Wirkung von Upadacitinib wird dem Grundmolekül zugeschrieben. In ei­ner Humanstudie mit radioaktiv markiertem Wirkstoff entfielen 79 % der gesamten Radioaktivität im Plasma auf unverändertes Upadacitinib, während der Hauptmetabolit (Produkt aus Mo­nooxidation und nachfol­gen­der Glucuronidierung) 13 % der gesamten Radioaktivität im Plasma ausmachte. Für Upadacitinib wurden keine aktiven Metaboliten identifiziert.

Elimination

Nach Anwendung ei­ner Einzeldosis von [¹⁴C]‑Upadacitinib-Lö­sung mit sofortiger Freisetzung wurde Upadacitinib vorwiegend als unverändertes Grundmolekül im Urin (24 %) und im Stuhl (38 %) ausgeschieden. Etwa 34 % der Upadacitinib-Do­sis wurden als Metaboliten ausgeschieden. Die mittlere ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von Upadacitinib beträgt 6 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Die AUC von Upadacitinib war im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion bei Studienteilnehmern mit leichter Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 60–89 ml/min/1,73 m²) um 18 %, mit mit­tel­schwe­rer Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 30–59 ml/min/1,73 m²) um 33 % und mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 15–29 ml/min/1,73 m²) um 44 % höher. Die C_max von Upadacitinib war bei Studienteilnehmern mit normaler und beeinträchtigter Nierenfunktion vergleichbar. Eine leichte oder mit­tel­schwe­re Niereninsuffizienz hat keine klinisch relevante Auswirkung auf die Upadacitinib-Exposition (siehe Abschnitt 4.2).

Le­berinsuffizienz

Eine leichte (Child-Pugh A) und mit­tel­schwe­re (Child-Pugh B) Le­berinsuffizienz hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition von Upadacitinib. Die AUC von Upadacitinib war bei Studienteilnehmern mit leichter und mit­tel­schwe­rer Le­berinsuffizienz im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Le­berfunktion um 28 % bzw. 24 % höher. Die C_max von Upadacitinib war im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Le­berfunktion bei Studienteilnehmern mit leichter Le­berinsuffizienz unverändert und bei Studienteilnehmern mit mit­tel­schwe­rer Le­berinsuffizienz um 43 % höher. Upadacitinib wurde bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh C) Le­berinsuffizienz nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik und Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen von Upadacitinib sind bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis, Alopecia areata oder Vitiligo vergleichbar. Die Dosierungsempfehlung bei Jugendlichen von 30 kg bis < 40 kg mit atopischer Dermatitis wurde mittels pharmakokinetischer Modellierung und Simulation von Populationen bestimmt. Es liegen keine klinischen Daten zur Exposition bei Jugendlichen mit ei­nem Körpergewicht < 40 kg mit atopischer Dermatitis vor.

Die Plasmaexposition von Upadacitinib (C_max,ss und AUC_24,ss) bei pä­di­atrischen Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis ist nach dem empfohlenen gewichtsbasierten pä­di­atrischen Dosierungsschema für Kinder voraussichtlich ähnlich zu der angestrebten Plasmaexposition bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis, die die empfohlene Dosierung bekommen.

Die Pharmakokinetik von Upadacitinib bei pä­di­atrischen Patienten < 2 Jahre oder mit ei­nem Gewicht < 10 kg wurde nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik von Upadacitinib wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis-Ar­thri­tis, axialer Spondyloarthritis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn noch nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Upadacitinib bei Kindern (< 12 Jahre alt) mit atopischer Dermatitis, Alopecia areata oder Vitiligo wurde nicht untersucht.

Intrinsische Faktoren

Alter, Geschlecht, Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit hatten bei erwachsenen Patienten keine klinisch relevante Auswirkung auf die Exposition von Upadacitinib.

Bei pä­di­atrischen Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis mit ei­nem Baseline-Gewicht von 11 bis 114 kg nahm die Clearance von Upadacitinib mit zunehmendem Körpergewicht zu, was eine gewichtsbasierte Dosierung unterstützt (siehe Tabelle 1). Das Alter (im Bereich von 2 bis < 18 Jahren) hatte keinen zusätzlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Upadacitinib, nachdem der Effekt des Körpergewichts berücksichtigt wurde.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Bei Expositionen (basierend auf AUC), die bei männlichen und weib­li­chen Sprague-Dawley-Ratten et­wa 4- bzw. 10-mal höher waren als die klinische Do­sis von 15 mg, 2‑ bzw. 5‑mal höher als die klinische Do­sis von 30 mg und 1,7‑ bzw. 4‑mal höher als die klinische Do­sis von 45 mg, war Upadacitinib in ei­ner 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Sprague-Dawley-Ratten nicht karzinogen. Upadacitinib war in ei­ner 26-wöchigen Karzinogenitätsstudie an transgenen CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic-Mäusen nicht karzinogen.

Upadacitinib war auf Grundlage der Ergebnisse von In-vitro- und In-vivo-Tests für Genmutationen und Chromosomenaberrationen weder mutagen noch genotoxisch.

In ei­ner Studie zur Fertilität und frühen em­bryonalen Entwicklung hatte Upadacitinib bei Expositionen (basierend auf AUC) von bis zu et­wa dem 17‑ bzw. 34‑Fachen der empfohlenen Höchstdosis für Men­schen (maximum recommended hu­man dose, MRHD) von 45 mg bei männlichen bzw. weib­li­chen Ratten keine Auswirkungen auf die Fertilität. In dieser Fertilitätsstudie mit Ratten wurden dosis­ab­hängige Zunahmen der fe­talen Resorptionen verbunden mit Postimplantationsverlusten auf die entwicklungstoxischen/teratogenen Wirkungen von Upadacitinib zurückgeführt. Bei Expositionen unter der klinischen Exposition (basierend auf der AUC) wurden keine Nebenwirkungen be­ob­ach­tet. Postimplantationsverluste wurden bei ei­ner Exposition, die das 9-Fache der klinischen Exposition bei der MRHD von 45 mg (basierend auf der AUC) betrug, be­ob­ach­tet.

In Tierstudien zur em­bryonalen und fe­talen Entwicklung war Upadacitinib sowohl bei Ratten als auch bei Ka­nin­chen teratogen. Upadacitinib führte bei Ratten zu Anstiegen von Skelettmissbildungen beim 1,6‑, 0,8‑ bzw. 0,6‑Fachen der klinischen Exposition (basierend auf AUC) bei den 15‑, 30‑ bzw. 45‑mg-Dosen (MRHD). Bei Ka­nin­chen wurde eine erhöhte Inzidenz von kardiovaskulären Missbildungen beim 15‑, 7,6‑ bzw. 6‑Fachen der klinischen Exposition bei den 15‑, 30‑ bzw. 45‑mg-Dosen (basierend auf AUC) be­ob­ach­tet.

Nach Ver­ab­rei­chung von Upadacitinib an laktierende Ratten war der zeitliche Verlauf der Kon­zen­tra­tio­nen von Upadacitinib in der Milch in der Regel parallel zu denjenigen im Plasma, wobei die Exposition in der Milch im Verhältnis zum mütterlichen Plasma et­wa 30‑fach höher war. Bei et­wa 97 % des Upadacitinib-bezogenen Substanzmaterials in der Milch handelte es sich um das Grundmolekül Upadacitinib.

Zi­tro­nen­säu­re, was­ser­frei
Ge­rei­nig­tes Was­ser
Na­tri­um­ben­zo­at
Na­tri­um­ci­trat-Di­hy­drat
Suc­ra­lo­se

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht verbrauchte Lö­sung zum Einnehmen 60 Tage nach dem ersten Öffnen der Flasche entsorgen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Flasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die Lö­sung zum Einnehmen wird in HDPE‑Flaschen mit ei­nem kindergesicherten Verschluss bereitgestellt.

Jede Flasche enthält 180 ml Lö­sung. Die Flasche ist in ei­nem Karton mit ei­nem Flaschenadapter zum Einstecken und ei­ner oralen Dosierspritze (10 ml) mit Markierungen bei jedem Milliliter verpackt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.