Xolremdi^®

Xolremdi wird an­ge­wendet bei Patienten ab 12 Jahren zur Be­handlung des WHIM-Syn­droms (Warzen, Hypo­gam­ma­glo­bu­lin­ämie, Infektionen und Myelokathexis) zur Erhöhung der Anzahl zir­ku­lie­ren­der reifer Neutrophilen und Lym­pho­zy­ten.

Die Be­handlung sollte nur von Fachärzten mit Er­fahrung im Bereich der Di­a­gno­se oder Be­handlung von Immundefekten eingeleitet werden.

Dosierung

Die empfohlene Do­sis beträgt:

• Körpergewicht über 50 kg: 400 mg (vier Kapseln zu 100 mg) einmal täglich oral auf nüchternen Magen nach Nahrungskarenz über Nacht und mindestens 30 Minuten vor dem Essen

• Körpergewicht 50 kg oder weni­ger: 300 mg (drei Kapseln zu 100 mg) einmal täglich oral auf nüchternen Magen nach Nahrungskarenz über Nacht und mindestens 30 Minuten vor dem Essen.

Versäumte Do­sis
Wenn eine Do­sis versäumt wurde, sollte die nächste Do­sis wie geplant eingenommen werden. Der Patient sollte nicht die doppelte Do­sis einnehmen, um eine versäumte Do­sis auszuglei­chen.

Dosis­an­pas­sun­gen

Gleichzeitige Anwendung von Xolremdi mit starken oder mit­telstarken CYP3A4-In­hi­bi­toren
Bei gleichzeitiger Anwendung mit ei­nem starken CYP3A4-In­hi­bi­tor, sollte die Tagesdosis auf 200 mg re­du­ziert werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit ei­nem mit­telstarken CYP3A4-In­hi­bi­tor, sollten Nebenwirkungen von Xolremdi, die mit ei­nem Anstieg der Mavorixafor-Exposition verbunden sein kön­nen, häufiger überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5), und die Tagesdosis von Xolremdi sollte in Schritten von je­weils 100 mg re­du­ziert werden, soweit dies klinisch erforderlich ist, jedoch nicht auf eine Do­sis von weni­ger als 200 mg.

Gleichzeitige Anwendung von Xolremdi mit P-gp-In­hi­bi­toren
Bei gleichzeitiger Anwendung mit ei­nem P-gp-In­hi­bi­tor, sollten Nebenwirkungen von Xolremdi, die mit ei­nem Anstieg der Mavorixafor-Exposition verbunden sein kön­nen, häufiger überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5), und die Tagesdosis von Xolremdi sollte in Schritten von je­weils 100 mg re­du­ziert werden, soweit dies klinisch erforderlich ist, jedoch nicht auf eine Do­sis von weni­ger als 200 mg.

Besondere Patientengruppen

Risiko ei­ner QTc-Verlängerung
Bei Patienten mit Risikofak­toren für eine QTc-Verlängerung und/oder bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern kön­nen, ist eine Beurteilung und Überwachung des QTc-Intervalls erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine Do­sisreduktion erforderlich ist, sollte die Tagesdosis in Schritten von je­weils 100 mg re­du­ziert werden, jedoch nicht auf eine Do­sis von weni­ger als 200 mg. Eventuell muss Xolremdi abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten
Es liegen nur begrenzte Daten zu Patienten im Alter ab 65 Jahren vor.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Xolremdi sind bei Patienten mit starker Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance 15 bis weni­ger als 30 ml/min) oder ter­mi­na­ler Nierenerkrankung (Krea­tinin-Clearance weni­ger als 15 ml/min) nicht erwiesen. Es wird nicht empfohlen, Xolremdi bei Patienten mit starker Beeinträchtigung der Nierenfunktion oder ter­mi­na­ler Nierenerkrankung anzuwenden. Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance ≥ 30 ml/min, einschließlich Patienten mit leichter bis mit­telstarker Beeinträchtigung der Nierenfunktion, wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen.

Beeinträchtigung der Le­berfunktion
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Xolremdi sind bei Patienten mit mit­telstarker bis starker Beeinträchtigung der Le­berfunktion (Child-Pugh-Score ≥ 7) nicht erwiesen. Xolremdi wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit mit­telstarker bis starker Beeinträchtigung der Le­berfunktion empfohlen. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Le­berfunktion wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Xolremdi bei Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Xolremdi darf bei Kindern im Alter von < 2 Jahren nicht an­ge­wendet werden, da eine Exposition ge­genüber Mavorixafor Ent­wick­lungs­stö­run­gen verursachen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Art der Anwendung

Xolremdi ist zur oralen Anwendung bestimmt.

Die Kapsel sollte auf nüchternen Magen nach Nahrungskarenz über Nacht und mindestens 30 Minuten vor dem Essen eingenommen werden. Siehe Abschnitt 5.2.

Die Kapseln sollten im Ganzen geschluckt und nicht geöffnet, zerbrochen oder zerkaut werden, um die Wirk­samkeit und Stabilität des Arzneimit­tels zu gewährleisten.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Anwendung mit Arzneimitteln, deren Clearance stark von CYP2D6 abhängig ist (z. B. Dextro­methor­phan, Co­dein, Tra­ma­dol) (siehe Abschnitt 4.5).

Während der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.3).

Reproduktionstoxizität

Aufgrund sei­nes Wirkmechanismus kann Mavorixafor bei Anwendung während der Schwangerschaft den Fötus schädigen (siehe Abschnitte 4.3, 4.6 und 5.3).

Vor Beginn der Be­handlung mit Xolremdi ist bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die sexuell aktiv sind bzw. schwanger werden könnten, ein negativer Schwangerschaftstest einzuholen. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Xolremdi und für drei Wochen nach der letzten Do­sis eine zuverlässige Verhütungsmethode (z. B. eine Doppel-Barrieremethode) anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).

Männer mit Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter sollten während der Einnahme von Xolremdi und für mindestens drei Wochen nach Beendigung der Be­handlung beim Geschlechtsverkehr Kondome verwenden.

Wenn während der Schwangerschaft eine Exposition ge­genüber Mavorixafor stattgefunden hat, sollte die Patientin umgehend Kontakt mit ihrem Arzt aufnehmen und die Be­handlung mit Mavorixafor sollte abgesetzt werden.

Um Angehörige der Gesundheitsberufe und Patienten bei der Minimierung des po­ten­ziellen Risikos ei­ner em­bryo-fe­talen Toxizität zu unterstützen, wird ein Leitfaden für Angehörige der Gesundheitsberufe verteilt, die in der Be­handlung des WHIM-Syn­droms erfahren sind, und eine Patientenkarte in der Arzneimittelverpackung bereitgestellt.

QTc-Verlängerung

Mavorixafor verursacht eine kon­zentrationsabhängige QTc-Verlängerung (siehe Abschnitt 5.1). Die gleichzeitige Anwendung von Xolremdi mit anderen Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern, kann zu ei­nem stärkeren Anstieg des QTc-Intervalls und zu Nebenwirkungen führen, die mit ei­ner Verlängerung des QTc-Intervalls verbunden sind, einschließlich Torsade de Pointes, anderer schwerer Herz­rhyth­mus­stö­run­gen und plötzlichem Tod.

Alle veränderbaren Risikofak­toren für eine QTc-Verlängerung sollten behoben werden, und bei Patienten mit Risikofak­toren für eine QTc-Verlängerung (z. B. Herzinsuffizienz, Long-QT-Syn­drom, Hypokaliämie) oder bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die die Exposition ge­genüber Mavorixafor erhöhen, und/oder Wirkstoffe mit be­kann­tem Potenzial zur Verlängerung des QTc-Intervalls, sollte das QTc-Intervall zu Beginn der Be­handlung bestimmt und während der Be­handlung ent­sprechend dem klinischen Bedarf überwacht werden. Möglicherweise ist eine Do­sisreduktion (siehe Abschnitt 4.2) oder das Absetzen von Xolremdi erforderlich.

Patienten ohne bestätigte CXCR4-Genvarianten

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Xolremdi wurden bei Patienten mit WHIM-Syn­drom, die keine pathogenen CXCR4-Varianten aufweisen, nicht nachgewiesen.

Na­tri­umgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Hartkapsel, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Angaben zu Wechselwirkungen von Xolremdi mit möglichen Begleitmedikamenten sind in Tabelle 1, Tabelle 2 und Tabelle 3 zusammengefasst.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Tabelle 1: Wirkung von Xolremdi auf andere Arzneimittel (Beispiele sind unter anderem)

^a Alle Wechselwirkungsstudien wurden mit gesunden Probanden durchgeführt.
^b Gleichzeitige Anwendung mit Xolremdi 400 mg
^c Gleichzeitige Anwendung ei­ner oralen Einzeldosis ei­nes Transporter-Cocktails mit 0,25 mg Di­go­xin und Xolremdi in Steady-State-Dosierung (400 mg/Tag).
^d Gleichzeitige Anwendung ei­ner oralen Einzeldosis ei­nes Transporter-Cocktails mit 10 mg Met­for­min und Xolremdi in Steady-State-Dosierung (400 mg/Tag).

Tabelle 2: Wirkung anderer Arzneimittel auf Xolremdi (Beispiele sind unter anderem)

^a Alle Wechselwirkungsstudien wurden mit gesunden Probanden durchgeführt.
^b Gleichzeitige Anwendung von Xolremdi 200 mg mit 200 mg Itra­cona­zol.

Tabelle 3: Wechselwirkung von Anti­ar­rhyth­mika und anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern können

Nahrung

Patienten sind darauf hinzuweisen, keine Erzeugnisse mit Gra­pe­fruit zu essen oder zu trinken, da Gra­pe­fruit ein starker CYP3A4-In­hi­bi­tor ist und das Risiko von Nebenwirkungen von Xolremdi erhöhen kann.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter / Verhütungsmethode bei Männern und Frauen

Vor Beginn der Be­handlung mit Xolremdi ist bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die sexuell aktiv sind bzw. schwanger werden könnten, ein negativer Schwangerschaftstest einzuholen. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Xolremdi und für drei Wochen nach der letzten Do­sis eine zuverlässige Verhütungsmethode (z. B. eine Doppel-Barrieremethode) anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Männer mit Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter sollten während der Einnahme von Xolremdi und für mindestens drei Wochen nach Beendigung der Be­handlung beim Geschlechtsverkehr Kondome verwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Mavorixafor bei Schwangeren vor.

Aufgrund sei­nes Wirkmechanismus kann Mavorixafor bei Anwendung bei ei­ner schwangeren Frau den Fötus schädigen (siehe Abschnitt 5.3).

Xolremdi ist während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Wenn während der Schwangerschaft eine Exposition ge­genüber Mavorixafor stattgefunden hat, sollte die Patientin umgehend Kontakt mit ihrem Arzt aufnehmen und die Be­handlung mit Mavorixafor sollte absetzt werden.

Stillzeit

Mavorixafor ist bei stillenden Frauen nicht untersucht worden. Es ist nicht bekannt, ob Mavorixafor/Metabolite beim Men­schen und beim Tier in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen während der Be­handlung und für drei Wochen nach der letzten Do­sis zu unterbrechen ist, oder ob die Be­handlung mit Xolremdi abzusetzen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen von Xolremdi für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Die Auswirkung von Mavorixafor auf die menschliche Fertilität ist nicht bekannt. Es wurden keine speziellen reproduktionstoxikologischen Studien zur Untersuchung der Wirkung von Mavorixafor auf die männliche oder weibliche Fertilität durchgeführt. In Studien zur Toxizität bei Langzeitanwendung und Mehrfachanwendung wurden in ei­ner Studie, in der die Be­handlung bei jungen präpubertären Hunden eingeleitet wurde, Ver­än­de­run­gen der Hoden festgestellt. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für männliche Patienten ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.3).

Xolremdi hat möglicherweise Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, sich nicht ans Steuer ei­nes Fahrzeugs zu setzen und keine Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen Nebenwirkungen auf das Nervensystem auftreten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die im Folgenden beschriebenen Sicherheitsdaten geben die Exposition von 38 Patienten mit WHIM-Syn­drom an, die mit Mavorixafor behandelt wurden. Die Be­hand­lungs­dauer reichte von weni­ger als 6 Monaten (7 Patienten) bis zu 4 Jahren (7 Patienten), wobei die mediane Expositionsdauer bei 2 Jahren lag. Die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen waren gas­tro­in­tes­ti­nale Nebenwirkungen [Übelkeit (21,1 %), Diarrhoe (18,4 %), Erbrechen (13,2 %), Dyspepsie (10,5 %), Abdominalschmerz (10,5 %)], Ausschlag (13,2 %) und Kopf­schmerzen (10,5 %).

Gastroin­tes­ti­nale Nebenwirkungen können zu Beginn der Be­handlung mit Xolremdi auftreten; diese Reaktionen klingen in der Regel innerhalb der ersten 3 Monate ab, auch wenn die Be­handlung mit Xolremdi fortgesetzt wird.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die in klinischen Studien mit Mavorixafor gemeldeten Nebenwirkungen sind in Tabelle 4 aufgeführt. Dazu gehören zwei klinische Studien, in denen 38 Patienten mit WHIM-Syn­drom mit Mavorixafor behandelt wurden.

Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 4 gemäß MedDRA-Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4: Nebenwirkungen

*die folgende Gruppierung enthält die folgenden bevorzugten MedDRA-Begriffe:
Ausschlag: Makulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, Ausschlag papulös

Kinder und Jugendliche

In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie X4P‑001‑103 waren 7 von 14 Patienten, die mit Mavorixafor behandelt wurden, zwischen 12 und < 18 Jahre alt. Kei­ner der Patienten in der Phase‑II-Studie X4P‑001‑MKKA war jünger als 18 Jahre.

Das Sicherheitsprofil bei Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren war ähnlich wie in der Gesamtpopulation, einschließlich erwachsener und jugendlicher Patienten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Es be­steht kein spezifisches Antidot oder keine therapeutische Maßnahme zur Beschleunigung der Elimination von Mavorixafor. Im Falle ei­ner Überdosierung wird empfohlen, die Be­handlung abzusetzen und eine symptomatische supportive Be­handlung gemäß klinischen Erfordernissen einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunstimulanzien, Andere Immunstimulanzien, ATC-Code: L03AX24

Wirkmechanismus

Mavorixafor ist ein Antagonist des CXC‑Chemokin-Rezeptors 4 (CXCR4), der die Bindung des CXCR4-Liganden, Stromal-Derived Factor‑1α (SDF‑1α)/CXC-Chemokin-Ligand 12 (CXCL12), blo­ckiert. SDF‑1/CXCR4 spielt eine Rolle beim Transport und Homing von Leukozyten in und aus dem Knochenmark-Kompartiment. Gain-of-Function-Mutationen im CXCR4-Rezeptor-Gen, die bei Patienten mit WHIM-Syn­drom auftreten, führen zu ei­ner erhöhten Reaktivität auf CXCL12 und zur Retention von Leukozyten im Knochenmark. Mavorixafor inhibiert die Reaktion auf CXCL12 sowohl bei Wildtyp- als auch bei mutierten CXCR4-Varianten im Zusammenhang mit dem WHIM-Syn­drom. Die Be­handlung mit Mavorixafor führt zu ei­ner verstärkten Mobilisierung von Neutrophilen, Lym­pho­zy­ten und Mo­nozyten aus dem Knochenmark in den peripheren Kreislauf.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die absolute Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count, ANC) und die absolute Lym­pho­zy­tenzahl (absolute lymphocyte count, ALC) erreichten 4 Stunden nach der Anwendung von Xolremdi ihren Höchstwert und gingen innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung wieder bis auf den Ausgangswert zurück. Bei Mavorixafor-Dosen von 50 mg (das 0,125-Fache der empfohlenen Höchstdosis) bis 400 mg einmal täglich war eine höhere Mavorixafor-Exposition im Steady-State mit ei­ner längeren mittleren Zeit (Stunden) über dem ANC-Schwellenwert (TAT_ANC) von 500 Zel­len/μl und ei­ner längeren mittleren Zeit (Stunden) über dem ALC-Schwellenwert (TAT_ALC) von 1 000 Zel­len/μl über einen Zeitraum von 24 Stunden verbunden.

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie

In ei­ner QT-Studie betrug die maximale mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls nach Gabe von 800 mg Xolremdi (das 2-Fache der empfohlenen Höchstdosis) an gesunde Freiwillige 15,6 ms (obere Grenze des 90%-Konfidenzintervalls = 19,8 ms). Siehe Abschnitt 4.4.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Xolremdi wurde in zwei klinischen Studien untersucht. Bei der Studie X4P‑001‑103 (im Folgenden Studie 1) handelte es sich um eine pivotale, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte, multizentrische klinische Phase-III-Studie bei erwachsenen und jugendlichen Patienten (im Alter ab 12 Jahren) mit WHIM-Syn­drom. Bei der Studie X4P‑001‑MKKA (im Folgenden Studie 2) handelte es sich um eine unterstützende, unverblindete Studie der Phase II bei erwachsenen Patienten mit WHIM-Syn­drom.

Phase-III-Studie (Zulassungsstudie)
Die Wirk­samkeit von Xolremdi bei erwachsenen und jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit WHIM-Syn­drom wurde in der 52-wöchigen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase von Studie 1 untersucht. Alle aufgenommenen Patienten wiesen eine durch Genotyp bestätigte, mit dem WHIM-Syn­drom im Einklang stehende Variante von CXCR4 und eine bestätigte ANC ≤ 400 Zel­len/µl auf. Mavorixafor wurde bei Erwachsenen und Jugendlichen mit ei­nem Gewicht von > 50 kg in ei­ner Do­sis von 400 mg einmal täglich oral und bei Jugendlichen mit ei­nem Gewicht von ≤ 50 kg in ei­ner Do­sis von 200 mg einmal täglich oral an­ge­wendet. Die Patienten konnten eine Im­mun­glo­bu­lintherapie in derselben Do­sis fortsetzen (aber nicht beginnen). Die Anwendung anderer CXCR4-Antagonisten oder von Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor (G‑CSF) war nicht zulässig.

Einunddreißig Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Placebo (n = 17) oder Mavorixafor (n = 14) einmal täglich über 52 Wochen. Die demografischen Baseline-Daten und Krankheitsmerkmale der Patienten sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Demografische Baseline-Daten und Baseline-Merkmale bei Patienten mit WHIM-Syn­drom (Studie 1)

Abkürzungen: SD = Standardabweichung; Ig = Im­mun­glo­bu­lin.
Hinweis: Die Prozentangaben bei jedem Merkmal sind auf Ba­sis der Anzahl der Patienten als Nenner berechnet.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Verbesserung der absoluten Neutrophilenzahl (ANC), ge­mes­sen als mittlere Zeit (Stunden) über dem ANC-Schwellenwert (TAT_ANC) von 500 Zel­len/µl. Diese wurde über einen Zeitraum von 24 Stunden 4-mal während der gesamten Studiendauer (alle 3 Monate über 12 Monate) überprüft. Über den 52-wöchigen Zeitraum war der TAT_ANC bei Patienten, die mit Mavorixafor behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant höher. Siehe Tabelle 6 und Abbildung 1.

Tabelle 6: Mittlere Zeit (Stunden) über dem ANC-Schwellenwert (TAT_ANC) in Studie 1

Abkürzungen: ANC = absolute neutrophil count (absolute Neutrophilenzahl); KI = Konfidenzintervall; LS = least squares (kleinste Quadrate); MMRM = mixed-model repeated measures (Mischmodell mit wiederholten Messungen); SD = standard deviation (Standardabweichung); SE = standard error (Standardfehler); TAT = time above threshold (Zeit oberhalb des Schwellenwerts von 500 Zel­len/µl).
[1] Die Ergebnisse basieren auf ei­ner MMRM-Analyse mit der Zeit oberhalb des Schwellenwerts als abhängiger Variable; Be­handlung, Besuchstermin (Woche 13, 26, 39 und 52), Be­handlung × Besuchstermin, Ig-Anwendung (Ran­do­mi­sie­rungsstrata) und Zeit oberhalb des Schwellenwerts bei Baseline als Kovariaten; sowie Patient als wiederholter Zufallseffekt.

Abbildung 1: TAT_ANC im Zeitverlauf (Stunden) (LS-Mittelwert ± 95 %-KI) nach Be­handlungsgruppe (Studie 1)

Abkürzungen: ANC = absolute neutrophil count (absolute Neutrophilenzahl); KI = Konfidenzintervall; LS = least squares (kleinste Quadrate); TAT = Gesamtzeit (Stunden) oberhalb des Schwellenwerts (500 Zel­len/µl) in 24 Stunden.
In Woche 52 erhielten 3 von 17 Patienten in der Placebogruppe Mavorixafor vor ihrer TAT-Messung zu Beginn der unverblindeten Studienphase; ein Patient in der Mavorixafor-Grup­pe nahm Mavorixafor nicht ein. Es wurden alle Daten in die ITT-Analyse einbezogen.

Der wichtigste sekundäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Verbesserung der absoluten Lym­pho­zy­tenzahl (ALC), ge­mes­sen als mittlere Zeit (Stunden) über dem ALC-Schwellenwert (TAT_ALC) von 1 000 Zel­len/μl über einen Zeitraum von 24 Stunden. Über den 52-wöchigen Zeitraum war der TAT_ALC bei Patienten, die mit Mavorixafor behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant höher. Siehe Tabelle 7.

Tabelle 7: Mittlere Zeit (Stunden) über dem ALC-Schwellenwert (TAT_ALC) in Studie 1

Abkürzungen: ALC = absolute lymphocyte count (absolute Lym­pho­zy­tenzahl); KI = Konfidenzintervall; LS = least squares (kleinste Quadrate); MMRM = mixed-model repeated measures (Mischmodell mit wiederholten Messungen); SD = standard deviation (Standardabweichung); SE = standard error (Standardfehler); TAT = time above threshold (Zeit oberhalb des Schwellenwerts von 1 000 Zel­len/µl).
^[1] Die Ergebnisse basieren auf ei­ner MMRM-Analyse mit der Zeit oberhalb des Schwellenwerts als abhängiger Variable; Be­handlung, Besuchstermin (Woche 13, 26, 39 und 52), Be­handlung × Besuchstermin, Ig-Anwendung (Ran­do­mi­sie­rungsstrata) und Zeit oberhalb des Schwellenwerts bei Baseline als Kovariaten; sowie Patient als wiederholter Zufallseffekt.

Die Wirk­samkeit von Mavorixafor wurde darüber hinaus anhand des Gesamtinfektionswerts und des Gesamtwerts für die Warzenveränderung bewertet. Über den 52-wöchigen Be­handlungszeitraum war der nach Schweregrad gewichtete Gesamtinfektionswert bei den mit Mavorixafor behandelten Patienten numerisch nied­ri­ger [LS-Mittelwert (SE) 7,41 (2,805)] als bei den mit Placebo behandelten Patienten [LS-Mittelwert (SE) 12,27 (2,443)], mit ei­ner mittleren Differenz von ‑4,85 [95 %-KI (‑12,57; 2,86)]. Ebenso war die annualisierte Infektionsrate bei den mit Mavorixafor behandelten Patienten numerisch nied­ri­ger [LS-Mittelwert (SE) 1,7 (0,5)] als bei den mit Placebo behandelten Patienten [LS-Mittelwert (SE) 4,2 (0,7)], mit ei­nem Ratenverhältnis von 0,417 [95 %-KI (0,220; 0,789)]. Es gab keinen Unterschied in den Gesamtwerten für die Warzenveränderung zwischen der Mavorixafor- und der Placebo-Be­handlungsgruppe über den 52‑wöchigen Zeitraum.

Phase-II-Studie (unterstützend)
In ei­ner offenen Phase‑II-Studie (Studie 2) mit 8 erwachsenen Patienten mit WHIM-Syn­drom wurde die Pharmakodynamik von Mavorixafor im Do­sisbereich von 50 bis 400 mg bei einmal täglicher Einnahme beurteilt. Dosen von 300 bis 400 mg führten zu ei­nem anhaltenden Anstieg der ANC um ≥ 600 Zel­len/µl und der ALC um ≥ 1 000 Zel­len/µl.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Xolremdi eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Be­handlung von WHIM (Warzen, Hypogammaglobulinämie, Infektionen und Myelokathexis) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Weitere Informationen

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Er­krankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels aktualisiert werden.

Die pharmakokinetischen Parameter für Mavorixafor sind, sofern nicht anders angegeben, als geometrischer Mittelwert (%CV) bei Erwachsenen mit WHIM-Syn­drom dargestellt. Nach Einnahme von 400 mg einmal täglich beträgt die C_max von Mavorixafor im Steady-State 3.304 (58,6 %) ng/ml, und die AUC von 0 bis 24 Stunden (AUC_0-24h) beträgt 13.970 (58,4 %) ng×h/ml.

Resorption

Bei Anwendung der zugelassenen empfohlenen Höchstdosis beträgt die mediane Zeit (Bereich) bis zur C_max von Mavorixafor (t_max) 2,8 Stunden (1,9 bis 4 Stunden).

Auswirkung von Nahrung
Fettreiche Mahlzeit: Nach einmaliger Einnahme von Xolremdi 400 mg zusammen mit ei­ner fettreichen Mahlzeit (1 000 Kalorien, 50 % Fett) durch gesunde Probanden verringerte sich die C_max von Mavorixafor um 66 % und die AUC um 55 %.

Fettarme Mahlzeit: Nach einmaliger Einnahme von Xolremdi 400 mg zusammen mit ei­ner fettarmen Mahlzeit (500 Kalorien, 25 % Fett) durch gesunde Probanden verringerte sich die C_max von Mavorixafor um 55 % und die AUC um 51 %. Darüber hinaus wurde nach einmaliger Einnahme von Xolremdi 400 mg zusammen mit ei­ner fettarmen Mahlzeit durch gesunde Probanden nach Nahrungskarenz über Nacht im Vergleich zu ei­ner zusätzlichen Nahrungskarenz über 4 Stunden nach der Xolremdi-Do­sis eine um 14 % hö­he­re C_max und eine um 18 % nied­ri­gere AUC von Mavorixafor be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Mavorixafor beträgt 120 l/kg. Mavorixafor ist in vitro zu > 93 % an hu­mane Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den.

Biotransformation

CYP3A4 und in geringerem Maße CYP2D6 sind primär für die Verstoffwechselung von Mavorixafor verantwortlich.

Elimination

Nach einmaliger Einnahme von Xolremdi 400 mg durch gesunde Probanden betrug die ter­mi­na­le Halbwertszeit von Mavorixafor 82 Std. bei ei­ner scheinbaren Clearance von 62 l/h. Mavorixafor zeigt eine zumindest teil­weise nichtlineare scheinbare Clearance; dies ist jedoch bei der zugelassenen empfohlenen Do­sis klinisch nicht relevant.

Nach ei­ner einmaligen oralen Gabe von radioaktiv markiertem Mavorixafor an gesunde Probanden wurden 74,2 % der verabreichten Do­sis innerhalb ei­nes 240-stündigen Sammelzeitraums zurückgefunden, davon 61,0 % der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes und 13,2 % (3 % unverändert) im Urin.

Linearität/Nicht-Linearität

Mavorixafor zeigt eine nichtlineare Pharmakokinetik mit überproportionalen Anstiegen der C_max und AUC_0–24h im Do­sisbereich von 50 mg (das 0,125-Fache der empfohlenen Do­sis) bis 400 mg. Der Steady-State von Mavorixafor wird bei gesunden Probanden bei Anwendung der zugelassenen empfohlenen Höchstdosis nach et­wa 9 bis 12 Tagen erreicht.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

In Studie 2 blieben die mittleren ANC-Werte bei Dosen von 50 bis 200 mg im Allgemeinen während des 24-stündigen Dosierungsintervalls unterhalb der klinischen Nutzenschwelle von 500 Zel­len/µl. Bei 300 mg und 400 mg stiegen die mittleren ANC-Werte et­wa 1 Stunde nach der Einnahme über den Schwellenwert und blieben während des gesamten Dosierungsintervalls mindestens auf diesem Niveau. Es war eine Do­sis von 300/400 mg einmal täglich erforderlich, um eine AUC_ANC ≥ 600/µl und eine AUC_ALC ≥ 1 000/µl zu erreichen.

Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen

Für Informationen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Andere Arzneimittel: Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Koffein (CYP1A2-Substrat), Lo­sar­tan (CYP2C9-Substrat), Ome­pra­zol (CYP2C19-Substrat), Fu­ro­se­mid (OAT1- und OAT3-Substrat) und oralen Kon­tra­zep­ti­va nach gleichzeitiger Anwendung mit Mavorixafor be­ob­ach­tet.

Besondere Patientengruppen

Beeinträchtigung der Le­berfunktion
Mavorixafor wird in der Le­ber metabolisiert. Der Einfluss ei­ner mit­telstarken bis starken Beeinträchtigung der Le­berfunktion auf die Pharmakokinetik von Mavorixafor wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Die renale Clearance ist ein untergeordneter Ausscheidungsweg für Mavorixafor.
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Mavorixafor bei leichter bis mit­telstarker Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance 30 bis < 90 ml/min) be­ob­ach­tet. Die Pharmakokinetik von Mavorixafor wurde nicht bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion oder ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten
In klinischen Studien mit Xolremdi bei Patienten mit WHIM-Syn­drom waren 2 (5 %) Patienten mindestens 65 Jahre alt, und kein Patient war 75 Jahre und älter. In den klinischen Studien war die Anzahl der Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber nicht aus­reichend, um festzustellen, ob diese Altersgruppe anders auf die Be­handlung anspricht als jüngere Patienten.

Ethnische Zugehörigkeit
Der Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die systemische Exposition ge­genüber Mavorixafor ist nicht bekannt.

Geschlecht
Der Einfluss des Geschlechts auf die systemische Exposition ge­genüber Mavorixafor ist nicht bekannt.

Folgende Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien be­ob­ach­tet, traten aber bei Tieren nach Exposition im hu­mantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten: Hodentoxizität, Le­bertoxizität, Netzhautdegeneration und -atrophie.

Genotoxizität

Mavorixafor erwies sich in ei­nem In-vitro-Bak­te­rien-Rückmutationstest (Ames-Test), in ei­nem In‑vitro Chro­mo­so­men­ab­er­ra­tions­test mit hu­manen Lym­pho­zy­tenkulturen und in ei­nem InvivoMikronukleustest mit Rattenknochenmark als nicht genotoxisch.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität von Mavorixafor zur Beurteilung der Auswirkungen auf die Reproduktion und die em­bryofe­tale Entwicklung durchgeführt. Die CXCR4/SDF‑1-Signalübertragung spielt eine wichtige Rolle in der em­bryofe­talen und plazentaren Entwicklung von Säugetieren. Bei Mäusen führt ein CXCR4-/- Knockout zum Tod des Embryos und verursacht multiple Entwicklungstoxizitäten, insbesondere im hämatopoetischen System, kardiovaskulären System und Nervensystem. Die CXCR4/SDF-1-Spiegel spielen eine Schlüsselrolle bei der Stimulierung der Trophoblastenproliferation und -differenzierung, die für ein adäquates Wachstum und eine adäquate Funktion der Plazenta beim Men­schen notwendig sind. Aufgrund sei­nes Wirkmechanismus kann Xolremdi bei der Anwendung bei ei­ner schwangeren Frau den Fötus schädigen.

Es wurden keine speziellen reproduktionstoxikologischen Studien zur Untersuchung der Wirkung von Mavorixafor auf die männliche oder weibliche Fertilität durchgeführt.

In ei­ner 39-wöchigen Studie mit Be­handlungseinleitung bei jungen, präpubertären Hunden wurden bei Expositionskon­zentrationen, die der Exposition beim Men­schen bei der maximal zulässigen Tagesdosis ent­sprachen, testikuläre Ver­än­de­run­gen in Form ei­ner Degeneration/Atrophie der Sa­menkanälchen einschließlich ei­ner Reduktion spermatogonialer Stammzellen be­ob­ach­tet; ähnliche Ver­än­de­run­gen wurden in ei­ner 13-wöchigen Studie bei geschlechtsreifen Rüden und in ei­ner 26‑wöchigen Studie bei juvenilen Hunden, die die Pubertätsphase umfasste, nicht be­ob­ach­tet. Der Mechanismus, durch den Mavorixafor diese Wirkung entfalten könnte, ist nicht bekannt, ein Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Mavorixafor kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Es liegen keine Daten zur Wiederherstellung nach dieser Wirkung vor.

Kap­sel­in­halt

Siliziumdioxid, kolloidal, was­ser­frei (E551)
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um (E468)
Cal­cium­hy­dro­gen­phos­phat-Di­hy­drat (E3431(ii))
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E460(i))
Na­tri­um­lau­ryl­sul­fat
Na­tri­um­stea­ryl­fu­ma­rat

Kapselhülle

In­di­go­car­min (E132)
Ge­la­ti­ne (E441)
Ti­tan­di­oxid (E171)

Druck­tin­te

Am­mo­ni­ak­lö­sung, kon­zen­triert (E527)
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)
Iso­pro­pyl­al­ko­hol
n-Bu­tyl­al­ko­hol
Pro­py­len­gly­col (E1520)
Schel­lack­la­sur in Etha­nol (E904)

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Nach Anbruch der Flasche: 45 Tage.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Runde, wei­ße Flasche aus Poly­ethy­len hoher Dich­te mit kindersicherem Schraubverschluss (38 mm) mit Etikett. Jede Flasche enthält ein Trockenmittel, das sich zwischen der Rayonrolle und dem Verschluss befindet.

Pa­ckungs­grö­ßen von 60, 90 oder 120 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.