Aripiprazol axunio 1 mg / 2,5 mg Tabletten

Ari­pi­pra­zol axunio wird an­ge­wendet für die Be­handlung der Schizophrenie bei Erwachsenen und bei Jugendlichen ab 15 Jahren.

Ari­pi­pra­zol axunio wird an­ge­wendet für die Be­handlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden der Bipolar-I-Störung und für die Prävention ei­ner neuen manischen Episode bei Erwachsenen, die überwiegend manische Episoden hatten und deren manische Episoden auf die Be­handlung mit Ari­pi­pra­zol ansprachen (siehe Abschnitt 5.1).
Ari­pi­pra­zol axunio wird an­ge­wendet für eine bis zu 12 Wochen dauernde Be­handlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden der Bipolar-I-Störung bei Jugendlichen ab 13 Jahren (siehe Abschnitt 5.1).

Ari­pi­pra­zol axunio ist in den folgenden Stär­ken erhältlich: 1 mg, 2,5 mg. Für hö­he­re Dosen siehe andere Formulierungen von Ari­pi­pra­zol. Unerwünschte Wirkungen kön­nen durch die Anwendung der nied­rigsten wirksamen Do­sis für die kürzeste Dauer, die zur Kontrolle der Symptome erforderlich ist, minimiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung
Erwachsene
Schizophrenie: Die empfohlene Anfangsdosis für Ari­pi­pra­zol beträgt 10 mg/Tag oder 15 mg/Tag bei ei­ner Erhaltungsdosis von 15 mg/Tag einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten. Ari­pi­pra­zol ist in ei­nem Do­sisbereich zwischen 10 mg/Tag und 30 mg/Tag wirksam. Eine gesteigerte Wirk­samkeit bei Dosierungen über ei­ner Tagesdosis von 15 mg wurde nicht nachgewiesen, obwohl einzelne Patienten von ei­ner hö­he­ren Do­sis profitieren kön­nen. Die maximale Tagesdosis sollte 30 mg nicht überschreiten.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung: Die empfohlene Anfangsdosis für Ari­pi­pra­zol beträgt 15 mg einmal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten, als Mo­notherapie oder Kombinationstherapie (siehe Abschnitt 5.1). Einige Patienten kön­nen von ei­ner hö­he­ren Do­sis profitieren. Die maximale Tagesdosis sollte 30 mg nicht überschreiten.

Prävention des Wie­der­auf­tre­tens manischer Episoden bei der Bipolar-I-Störung: Zur Prävention des Wie­der­auf­tre­tens manischer Episoden bei Patienten, die bereits Ari­pi­pra­zol als Mo­no- oder Kombinationstherapie erhalten haben, soll die Therapie mit der glei­chen Do­sis fortgesetzt werden. Eine Anpassung der Tagesdosis, einschließlich ei­ner Do­sisreduzierung, sollte auf der Ba­sis des klinischen Status in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche
Schizophrenie bei Jugendlichen ab 15 Jahren: Die empfohlene Dosierung von Ari­pi­pra­zol ist
10 mg/Tag, einzunehmen einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten. Die Be­handlung sollte für zwei Tage mit 2 mg eingeleitet werden (unter Anwendung von Ari­pi­pra­zol Lö­sung zum Einnehmen 1 mg/ml) und für 2 wei­te­re Tage auf 5 mg titriert werden, um dann die empfohlene tägliche Do­sis von 10 mg zu erreichen. Sofern angebracht, sollten wei­te­re Dosis­er­höhungen in 5-mg-Schritten erfolgen, ohne dass die Maximaldosis von 30 mg pro Tag überschritten wird (siehe Abschnitt 5.1). Ari­pi­pra­zol wirkt in ei­nem Do­sisbereich von 10 mg/Tag bis 30 mg/Tag. Eine erhöhte Wirk­samkeit bei hö­he­ren Dosen als 10 mg pro Tag wurde nicht nachgewiesen, obwohl einzelne Patienten von ei­ner hö­he­ren Dosierung profitieren kön­nen.
Ari­pi­pra­zol wird bei Patienten mit Schizophrenie unter 15 Jahren aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung bei Jugendlichen ab 13 Jahren: Die empfohlene Dosierung von Ari­pi­pra­zol ist 10 mg/Tag, einzunehmen einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten. Die Be­handlung sollte an den ersten beiden Tagen mit 2 mg/Tag begonnen werden (unter Anwendung von Ari­pi­pra­zol 1 mg/ml Lö­sung zum Einnehmen), dann für 2 wei­te­re Tage auf 5 mg/Tag gesteigert werden, um schließlich die empfohlene tägliche Do­sis von 10 mg zu erreichen. Die Be­handlung sollte nur so lange durchgeführt werden, bis die Symptome unter Kontrolle sind. Sie darf nicht länger als 12 Wochen dauern. Für Dosierungen über 10 mg/Tag wurde keine erhöhte Wirk­samkeit nachgewiesen und bei ei­ner Tagesdosis von 30 mg be­steht ein wesentlich hö­he­res Risiko für signifikante Nebenwirkungen wie ex­tra­py­ra­mi­da­le Störungen, Som­no­lenz, Fatigue und Gewichtszunahme (siehe Abschnitt 4.8). Dosen über 10 mg/Tag sollten deshalb nur in Ausnahmefällen und unter engmaschiger Überwachung an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1). Jüngere Patienten sind ei­nem hö­he­ren Risiko für Nebenwirkungen von Ari­pi­pra­zol ausgesetzt. Daher wird eine Be­handlung mit Ari­pi­pra­zol bei Kindern unter 13 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Reizbarkeit im Zusammenhang mit autistischer Störung: Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ari­pi­pra­zol bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Mit dem Tourette-Syn­drom assoziierte Tics: Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ari­pi­pra­zol bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Besondere Patientengruppen

Le­berinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berinsuffizienz ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Die vorhandenen Daten reichen nicht aus, um bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz Dosierungsempfehlungen festzulegen. Bei diesen Patienten sollte die Dosierung vorsichtig eingestellt werden. Die Maximaldosis von 30 mg sollte jedoch bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ari­pi­pra­zol in der Be­handlung von Schizophrenie und manischen Episoden bei Bipolar-I-Störung bei Patienten ab 65 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Mit Rücksicht auf die größere Emp­find­lichkeit dieser Patientengruppe sollte eine nied­ri­gere Initialdosis in Betracht gezogen werden, wenn klinische Faktoren dies rechtfertigen (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlecht
Bei Frauen ist keine Dosis­an­pas­sung im Vergleich zu Männern erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Raucher
Aufgrund der Verstoffwechselung von Ari­pi­pra­zol ist keine Dosis­an­pas­sung für Raucher erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Dosierungsanpassung aufgrund von Interaktionen:
Wenn hochwirksame CYP3A4- oder CYP2D6-In­hi­bi­toren mit Ari­pi­pra­zol zusammen gegeben werden, sollte die Ari­pi­pra­zol-Do­sis re­du­ziert werden. Wenn der CYP3A4- oder CYP2D6-In­hi­bi­tor aus der Kombinationstherapie abgesetzt wird, sollte die Ari­pi­pra­zol-Do­sis wieder gesteigert werden (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn hochwirksame CYP3A4-Induktoren mit Ari­pi­pra­zol zusammen gegeben werden, sollte die Ari­pi­pra­zol-Do­sis gesteigert werden. Wenn der CYP3A4-Induktor aus der Kombinationstherapie abgesetzt wird, sollte die Ari­pi­pra­zol-Do­sis wieder auf die empfohlene Do­sis re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Art der Anwendung
Ari­pi­pra­zol axunio ist zum Einnehmen bestimmt.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Während der Be­handlung mit ei­nem Antipsy­chotikum kann es mehrere Tage bis zu einigen Wochen dauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sollten in dieser Zeit durchgängig engmaschig überwacht werden.

Suizidalität
Das Auftreten von suizidalem Verhalten gehört zu psy­chotischen Er­krankungen und affektiven Störungen und wurde in einigen Fällen nach Beginn oder nach Wechsel ei­ner antipsy­chotischen Be­handlung berichtet, auch bei Be­handlung mit Ari­pi­pra­zol (siehe Abschnitt 4.8). Eine enge Überwachung sollte die antipsy­chotische Be­handlung von Patienten mit hohem Risiko begleiten.

Kardiovaskuläre Er­krankungen
Ari­pi­pra­zol sollte mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Er­krankungen (Myo­kard­infarkt oder ischämische Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, Über­lei­tungs­stö­run­gen), ze­re­bro­vaskulären Er­krankungen, Bedingungen, die für Hypotonie prä­dis­po­nieren (De­hy­dra­ta­tion, Hypo­vo­lä­mie, Be­handlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln) oder Hypertonie (einschließlich akzelerierte und maligne Form) an­ge­wendet werden. Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) sind mit Antipsy­chotika berichtet worden. Da mit Antipsy­chotika behandelte Patienten oft mit bereits be­ste­henden Risikofak­toren für VTE vorstellig werden, sollten vor und während der Be­handlung mit Ari­pi­pra­zol alle möglichen Risikofak­toren für VTE identifiziert werden und Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

QT-Verlängerung
In klinischen Studien mit Ari­pi­pra­zol war die Inzidenz ei­ner QT-Verlängerung vergleichbar zu Placebo. Ari­pi­pra­zol sollte mit Vorsicht bei Patienten an­ge­wendet werden, bei denen in der Familienanamnese eine QT-Verlängerung auftrat (siehe Abschnitt 4.8).

Tardive Dyskinesie
In klinischen Studien, die ein Jahr oder weni­ger dauerten, gab es ge­le­gentliche Berichte über während der Be­handlung mit Ari­pi­pra­zol auftretende Dyskinesie. Wenn bei ei­nem mit Ari­pi­pra­zol behandelten Patienten Anzeichen und Symptome ei­ner Spätdyskinesie auftreten, sollte in Erwägung gezogen werden, die Do­sis zu reduzieren oder die Be­handlung abzubrechen (siehe Abschnitt 4.8). Nach Abbruch der Be­handlung kön­nen sich diese Symptome kurzzeitig verschlechtern oder sogar erst auftreten.

Andere ex­tra­py­ra­mi­da­le Symptome
In klinischen Studien mit Ari­pi­pra­zol bei pä­di­atrischen Patienten wurden Akathisie sowie Par­kin­so­nis­mus be­ob­ach­tet. Bei Anzeichen und Symptomen für andere ex­tra­py­ra­mi­da­le Störungen bei Patienten die Ari­pi­pra­zol erhalten, sollte eine Do­sisreduktion erwogen und der Patient engmaschig überwacht werden.

Malignes neuroleptisches Syn­drom (MNS)
MNS ist ein potenziell tödlicher Symptomkomplex, der mit der Einnahme von Antipsy­chotika in Zusammenhang gebracht wird. In klinischen Studien wurden seltene Fälle von MNS während der Be­handlung mit Ari­pi­pra­zol berichtet. Klinische Manifestationen ei­nes MNS sind hohes Fieber, Muskelrigidität, ein veränderter Gemütszustand und Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmä­ßi­ger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen und Herz­rhyth­mus­stö­run­gen). Weitere Symptome kön­nen eine Erhöhung der Krea­tin­phos­pho­ki­na­se, Myo­glo­bin­urie (Rhabdomyolyse) und aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen sein. Jedoch wurden auch Erhöhungen der Krea­tin­phos­pho­ki­na­se und Rhabdomyolyse, die nicht notwendigerweise mit ei­nem MNS assoziiert waren, berichtet. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome entwickelt, die auf ein MNS hindeuten, oder unklares hohes Fieber ohne eine zusätzliche klinische Manifestation von MNS hat, müssen alle Antipsy­chotika, einschließlich Ari­pi­pra­zol, abgesetzt werden.

Krampfanfälle
In klinischen Studien wurden ge­le­gentlich Fälle von Krampfanfällen während der Be­handlung mit Ari­pi­pra­zol berichtet. Daher sollte Ari­pi­pra­zol bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder bei Zuständen, die mit Krampfanfällen im Zusammenhang stehen, mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose
Erhöhte Mortalität
In drei Placebo-kontrollierten Studien (n = 938, Durchschnittsalter: 82,4 Jahre; Bereich: 56 bis 99 Jahre) mit Ari­pi­pra­zol bei älteren Patienten mit Psychosen, die mit der Alzheimer Krankheit
assoziiert werden, hatten Patienten, die mit Ari­pi­pra­zol behandelt wurden, ein erhöhtes Sterberisiko im Vergleich zu Placebo. Die Sterblichkeitsrate bei Patienten, die mit Ari­pi­pra­zol behandelt wurden, lag bei 3,5 % verglichen mit 1,7 % in der Placebogruppe. Obwohl es unterschiedliche Todesursachen gab, schienen die meisten Todesfälle entweder kardiovaskulärer (z. B. Herzversagen, plötzlicher Tod) oder infektiöser (z. B. Lungenentzündung) Natur zu sein (siehe Abschnitt 4.8).

Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen
In denselben Studien wurden unerwünschte ze­re­bro­vaskuläre Reaktionen (z. B. Schlaganfall, transitorisch-ischämische Attacke) einschließlich Todesfällen bei Patienten (Durchschnittsalter: 84 Jahre, Bereich: 78 bis 88 Jahre) berichtet. Insgesamt berichteten 1,3 % der mit Ari­pi­pra­zol
behandelten Patienten unerwünschte ze­re­bro­vaskuläre Reaktionen im Vergleich zu 0,6 % der in diesen Studien mit Placebo behandelten Patienten. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Es gab jedoch in ei­ner dieser Studien, ei­ner Studie mit fixer Dosierung, eine signifikante Do­sis-Wirkungs- Be­ziehung für unerwünschte ze­re­bro­vaskuläre Reaktionen bei mit Ari­pi­pra­zol behandelten Patienten (siehe Abschnitt 4.8).

Ari­pi­pra­zol ist nicht zur Be­handlung von Patienten mit Psychosen, die mit Demenz in Verbindung stehen, angezeigt.

Hyper­gly­kä­mie und Diabetes mellitus
Hyper­gly­kä­mie, in einigen Fällen extrem und assoziiert mit Ke­to­azi­do­se oder hyperosmolarem Koma oder Tod, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen Antipsy­chotika einschließlich Ari­pi­pra­zol behandelt wurden. Risikofak­toren, die Patienten für schwerwiegende Kom­plikationen prä­dis­po­nieren kön­nen, beinhalten Fettleibigkeit und Diabetes in der Familienanamnese. In klinischen Studien mit Ari­pi­pra­zol gab es keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Placebo bei den Inzidenzraten unerwünschter Reaktionen in Bezug auf Hyper­gly­kä­mie (einschließlich Diabetes) oder bei anormalen gly­kä­mischen Laborwerten. Es gibt keine genauen Risikoeinschätzungen für Hyper­gly­kä­mie- bezogene unerwünschte Reaktionen bei mit Ari­pi­pra­zol und anderen atypischen Antipsy­chotika behandelten Patienten, die direkte Vergleiche zulassen. Patienten, die mit Antipsy­chotika einschließlich Ari­pi­pra­zol behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Hyper­gly­kä­mie (wie z. B. Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) be­ob­ach­tet werden und Patienten mit Diabetes mellitus oder mit Risikofak­toren für Diabetes mellitus sollten regelmäßig in Bezug auf eine Verschlechterung der Glu­ko­sewerte überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Über­emp­find­lich­keit
Bei der Anwendung von Ari­pi­pra­zol kön­nen Über­emp­find­lich­keitsreaktionen in Form allergischer Symptome auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Gewichtszunahme
Eine Gewichtszunahme wird im Allgemeinen bei schizophrenen Patienten und bei Patienten mit bipolarer Manie aufgrund von Komorbiditäten, der Anwendung von Antipsy­chotika, bei denen Gewichtszunahme als Nebenwirkung bekannt ist, bzw. ei­ner un­gesunden Lebensführung be­ob­ach­tet und könnte zu schwerwiegenden Kom­plikationen führen.
Eine Gewichtszunahme wurde nach Markteinführung bei Patienten berichtet, denen Ari­pi­pra­zol verschrieben wurde. In den be­ob­ach­teten Fällen weisen die Patienten gewöhnlich signifikante Risikofak­toren wie Diabetes, Schilddrüsenerkrankungen oder Hypo­phy­sen­ade­nom in der Anamnese auf. In klinischen Studien hat Ari­pi­pra­zol nicht zu ei­ner klinisch relevanten Gewichtszunahme bei Erwachsenen geführt (siehe Abschnitt 5.1). In klinischen Studien bei Jugendlichen mit bipolarer Manie zeigte sich, dass Ari­pi­pra­zol nach vierwöchiger Be­handlung mit ei­ner Gewichtszunahme assoziiert ist. Die Gewichtszunahme sollte bei Jugendlichen mit bipolarer Manie überwacht werden. Bei klinisch signifikanter Gewichtszunahme sollte eine Do­sisreduktion erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Dys­pha­gie
Mo­ti­li­täts­störungen der Speiseröhre und Aspiration sind mit der Anwendung von Antipsy­chotika, einschließlich Ari­pi­pra­zol, assoziiert worden. Ari­pi­pra­zol sollte mit Vorsicht bei Patienten mit ei­nem Risiko für Aspirationspneumonie an­ge­wendet werden.

Pathologisches Spielen und andere Störungen der Impulskontrolle
Bei Patienten, die Ari­pi­pra­zol einnehmen, kann gesteigertes Verlangen insbesondere nach Glücksspiel, sowie die Unfähigkeit dieses zu kontrollieren, auftreten. Andere Zwänge, über die berichtet wurde, beinhalten: gesteigertes sexuelles Verlangen, zwanghaftes Kaufverhalten, Ess­at­ta­cken oder zwanghaftes Essen und andere impulsive oder zwanghafte Verhaltensweisen. Es ist wichtig, dass verschreibende Ärzte Patienten, die mit Ari­pi­pra­zol behandelt werden, oder deren Betreuungspersonen gezielt nach dem Auftreten von neuem oder gesteigertem zwanghaften Spielverhalten, sexuellem Verlangen, zwanghaftem Kaufverhalten, Ess­at­ta­cken oder zwanghaftem Essen und anderen Zwängen befragen. Es muss angemerkt werden, dass Störungen der Impulskontrolle mit der zugrundeliegenden Er­krankung in Zusammenhang stehen kön­nen, es wurde jedoch in einigen Fällen darüber berichtet, dass das zwanghafte Verhalten nach ei­ner Verringerung der Do­sis oder ei­nem Absetzen des Arzneimit­tels aufgehört hat. Störungen der Impulskontrolle kön­nen, wenn sie nicht erkannt werden, beim Patienten und anderen zu schädlichen Auswirkungen führen. Ziehen Sie eine Verringerung der Do­sis oder eine Beendigung der Be­handlung in Betracht, wenn der Patient während der Einnahme von Ari­pi­pra­zol solche Zwänge entwickelt (siehe Abschnitt 4.8).

Lac­to­se
Ari­pi­pra­zol axunio Ta­blet­ten enthalten Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) Komorbidität
Trotz der häufig auftretenden Komorbidität der Bipolar-I-Störung und ADHS stehen nur sehr wenige Sicherheitsdaten zur gleichzeitigen Einnahme von Stimulanzien und Ari­pi­pra­zol zur Verfügung.
Daher sollte die gemeinsame Anwendung dieser Arzneimittel unter größter Vorsicht erfolgen.

Stürze
Ari­pi­pra­zol kann Som­no­lenz, lageabhängige Hypotonie und mo­to­ri­sche und sensorische Instabilität verursachen, was zu Stürzen führen kann. Bei der Be­handlung von Patienten mit erhöhtem Risiko ist Vorsicht geboten und eine nied­ri­gere Anfangsdosis sollte in Betracht gezogen werden (z. B. bei älteren oder ge­schwäch­ten Patienten, siehe Abschnitt 4.2).

Aufgrund sei­nes α1-adrenergen Re­zep­tor­an­ta­go­nis­mus kann Ari­pi­pra­zol die Wirkung bestimmter antihypertensiver Arzneimittel verstärken.

Aufgrund der primären Wirkung von Ari­pi­pra­zol auf das Zentralnervensystem ist Vorsicht geboten, wenn Ari­pi­pra­zol in Kombination mit Al­ko­hol oder anderen zen­tral wirksamen Arzneimitteln mit sich überlagernden unerwünschten Reaktionen wie Sedierung an­ge­wendet wird (siehe Abschnitt 4.8).

Ari­pi­pra­zol sollte mit Vorsicht zusammen mit anderen Arzneimitteln, die eine QT-Verlängerung oder Störungen des Elek­tro­lyt­haus­halts verursachen, eingenommen werden.

Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Ari­pi­pra­zol
Der H₂-Antagonist Famotidin, ein Magen­säu­re-Blocker, verringert die Resorptionsrate von Ari­pi­pra­zol, wobei dieser Effekt jedoch als klinisch nicht relevant erachtet wird. Ari­pi­pra­zol wird über verschiedene Wege unter Beteiligung der En­zy­me CYP2D6 und CYP3A4, aber nicht der CYP1A- En­zy­me, metabolisiert. Daher ist für Raucher keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Chinidin und andere CYP2D6 In­hi­bi­toren
In ei­ner klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer CYP2D6-In­hi­bi­tor (Chinidin) die AUC von Ari­pi­pra­zol um 107 %, während die C_max unverändert blieb. Die AUC und C_max von Dehydro-Ari­pi­pra­zol, dem aktiven Metaboliten, verringerte sich um 32 % bzw. 47 %. Die Ari­pi­pra­zol-Do­sis sollte auf et­wa die Hälfte der verschriebenen Do­sis verringert werden, wenn Ari­pi­pra­zol zusammen mit Chinidin gegeben wird. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame In­hi­bi­toren von CYP2D6, wie Fluo­xe­tin und Pa­ro­xe­tin, ähnliche Effekte haben und deshalb sollten ähnliche Do­sisreduktionen vorgenommen werden.

Ke­to­con­azol und andere CYP3A4 In­hi­bi­toren
In ei­ner klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer In­hi­bi­tor von CYP3A4 (Ke­to­con­azol) die AUC und C_max von Ari­pi­pra­zol um 63 % bzw. 37 %. Die AUC und C_max von Dehydro-Ari­pi­pra­zol stiegen um 77 % bzw. 43 %. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern kann die gemeinsame Anwendung mit hochwirksamen In­hi­bi­toren von CYP3A4 in hö­he­ren Plasmakon­zentrationen von Ari­pi­pra­zol resultieren im Vergleich zu CYP2D6 extensiven Metabolisierern. Wenn man die gemeinsame Gabe von Ke­to­con­azol oder anderen hochwirksamen CYP3A4-In­hi­bi­toren mit Ari­pi­pra­zol in Betracht zieht, sollte der po­ten­zielle Nutzen die po­ten­ziellen Risiken für den Patienten überwiegen. Wenn Ke­to­con­azol zusammen mit Ari­pi­pra­zol gegeben wird, sollte die Ari­pi­pra­zol-Do­sis auf ungefähr die Hälfte der verschriebenen Do­sis re­du­ziert werden.
Andere hochwirksame In­hi­bi­toren von CYP3A4 wie Itra­cona­zol und HIV-Pro­te­aseinhibitoren dürften ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Do­sisreduktionen vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Nach Absetzen des CYP2D6- oder CYP3A4-In­hi­bi­tors sollte die Dosierung von Ari­pi­pra­zol auf die Do­sishöhe vor Beginn der Begleittherapie angehoben werden. Wenn schwache In­hi­bi­toren von CYP3A4 (z. B. Dil­tia­zem) oder CYP2D6 (z. B. Es­ci­ta­lo­pram) gemeinsam mit Ari­pi­pra­zol an­ge­wendet werden, kann mit ei­nem mäßigen Anstieg der Ari­pi­pra­zol-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma gerechnet werden.

Car­bama­ze­pin und andere CYP3A4 Induktoren
Nach gemeinsamer Anwendung mit Car­bama­ze­pin, ei­nem hochwirksamen Induktor von CYP3A4 und oral an­ge­wendetem Ari­pi­pra­zol bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung, waren die geometrischen Mittel der C_max und AUC von Ari­pi­pra­zol um 68 % bzw. 73 % nied­ri­ger im Vergleich zur Mo­notherapie mit Ari­pi­pra­zol (30 mg). Ebenso waren für Dehydro-Ari­pi­pra­zol die geometrischen Mittel der C_max und AUC nach der gemeinsamen Anwendung mit Car­bama­ze­pin um 69 % bzw. 71 % nied­ri­ger als nach Mo­notherapie mit Ari­pi­pra­zol. Die Ari­pi­pra­zol-Do­sis sollte bei gemeinsamer Gabe von Ari­pi­pra­zol mit Car­bama­ze­pin verdoppelt werden. Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Ari­pi­pra­zol mit anderen Induktoren von CYP3A4 (wie Rifam­pi­cin, Rifabutin, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal, Pri­mi­don, Efa­vi­renz, Ne­vi­ra­pin und Jo­han­nis­kraut) ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosis­er­höhungen vorgenommen werden. Nach Absetzen der hochwirksamen CYP3A4-Induktoren sollte die Dosierung von Ari­pi­pra­zol auf die empfohlene Do­sis re­du­ziert werden.
Valproat und Li­thi­um
Wenn entweder Valproat oder Li­thi­um gleichzeitig mit Ari­pi­pra­zol eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikante Veränderung der Ari­pi­pra­zol-Kon­zen­tra­tio­nen und daher ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich, wenn entweder Valproat oder Li­thi­um mit Ari­pi­pra­zol an­ge­wendet wird.

Möglicher Einfluss von Ari­pi­pra­zol auf andere Arzneimittel
In klinischen Studien zeigten Dosen von 10 mg/Tag bis 30 mg/Tag Ari­pi­pra­zol keinen signifikanten Effekt auf den Metabolismus der Substrate von CYP2D6 (Dextro­methor­phan/3-Me­tho­xymorphinan- Ratio), CYP2C9 (War­farin), CYP2C19 (Ome­pra­zol) und CYP3A4 (Dextro­methor­phan). Außerdem zeigten Ari­pi­pra­zol und Dehydro-Ari­pi­pra­zol in vitro kein Potenzial für eine Veränderung des über CYP1A2 vermittelten Stoffwechsels. Daher ist nicht zu erwarten, dass Ari­pi­pra­zol klinisch bedeutsame Arzneimittelinteraktionen über diese En­zy­me verursacht.

Wenn Ari­pi­pra­zol gleichzeitig mit Valproat, Li­thi­um oder La­mo­tri­gin eingenommen wurde, gab es keine klinisch signifikante Veränderung der Valproat-, Li­thi­um- oder La­mo­tri­gin-Kon­zen­tra­tio­nen.

Se­ro­to­nin-Syn­drom
Bei Patienten, die Ari­pi­pra­zol eingenommen haben, wurden Fälle ei­nes Se­ro­to­nin-Syn­droms berichtet. Mögliche Anzeichen und Symptome dieses Syn­droms kön­nen insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von anderen se­rotonergen Arzneimitteln wie Selektive Se­ro­to­nin- Wiederaufnahmehemmer / Selektive Se­ro­to­nin-Nor­adre­na­lin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI/SNRI) oder Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie die Ari­pi­pra­zolkon­zentrationen erhöhen, auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden und kontrollierten Studien mit Ari­pi­pra­zol bei schwangeren Frauen vor. Es liegen Berichte von kongenitalen Anomalien vor; ein kausaler Zusammenhang mit Ari­pi­pra­zol wurde jedoch nicht nachgewiesen. Tierstudien konnten eine po­ten­zielle Entwicklungstoxizität nicht ausschließen (siehe Abschnitt 5.3). Patientinnen müssen darauf hingewiesen werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie schwanger werden oder eine Schwangerschaft während der Be­handlung mit Ari­pi­pra­zol planen. Aufgrund der unzureichenden Datenlage zur Sicherheit beim Men­schen und aufgrund der in den Reproduktionsstudien beim Tier entstandenen Bedenken darf dieses Arzneimittel in der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt eindeutig das po­ten­zielle Risiko für den Fötus.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft Antipsy­chotika (einschließlich Ari­pi­pra­zol) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich ex­tra­py­ra­mi­da­ler Symptome und/oder Ab­setz­er­schei­nun­gen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren kön­nen. Es gab Berichte über Agi­tiert­heit, erhöhten oder ernied­rigten Muskeltonus, Tremor, Som­no­lenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dement­sprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Stillzeit
Ari­pi­pra­zol/Metabolite werden in die Muttermilch ausgeschieden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Ari­pi­pra­zol zu verzichten ist/die Be­handlung mit Ari­pi­pra­zol zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität
Studien zur Reproduktionstoxizität ergaben keine Beeinträchtigung der Fertilität durch Ari­pi­pra­zol.

Ari­pi­pra­zol hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen wegen möglicher Wirkungen auf das Nervensystem und die Sehfähigkeit wie Sedierung, Be­nom­men­heit, Synkopen, verschwommenes Sehen, Diplopie (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in Placebo-kontrollierten Studien waren Akathisie und Übelkeit, die je­weils bei mehr als 3 % der Patienten auftraten, die mit oralem Ari­pi­pra­zol behandelt wurden.

Liste der Nebenwirkungen in Tabellenform
Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgrund ei­ner Ari­pi­pra­zol- Therapie sind im Folgenden tabellarisch dargestellt. Die Tabelle basiert auf Nebenwirkungen, die während klinischer Studien und/oder nach Markteinführung berichtet wurden.
Alle Nebenwirkungen werden nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig
(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis
< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Häufigkeit von berichteten Nebenwirkungen bei der Anwendung nach Markteinführung kann nicht bestimmt werden, da sie aus Spontanmeldungen stammen. Folglich wird die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als "nicht bekannt" bezeichnet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Erwachsene
Extrapyramidale Symptome (EPS)
Schizophrenie: In ei­ner kontrollierten Langzeitstudie über 52 Wochen trat bei Patienten, die mit Ari­pi­pra­zol behandelt wurden, eine insgesamt geringere Inzidenz (25,8 %) von EPS einschließlich Par­kin­so­nis­mus, Akathisie, Dystonie und Dyskinesie auf, verglichen mit Patienten, die mit Ha­lo­pe­ri­dol behandelt wurden (57,3 %). In ei­ner Placebo-kontrollierten Langzeitstudie über
26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 19 % bei Patienten unter Ari­pi­pra­zol-Be­handlung und 13,1 % bei Patienten unter Placebo. In ei­ner anderen kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 14,8 % bei Patienten, die mit Ari­pi­pra­zol behandelt wurden, und 15,1 % bei Patienten unter Olan­za­pin-Therapie.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung: In ei­ner kontrollierten Studie über 12 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 23,5 % bei Patienten unter Ari­pi­pra­zol-Be­handlung und 53,3 % bei Patienten unter Ha­lo­pe­ri­dol-Be­handlung. In ei­ner anderen Studie über 12 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 26,6 % bei Patienten unter Ari­pi­pra­zol-Be­handlung und 17,6 % für diejenigen unter Li­thi­um- Be­handlung. In der Langzeit-Erhaltungsphase über 26 Wochen bei ei­ner Placebo-kontrollierten Studie betrug die Inzidenz von EPS 18,2 % für Patienten unter Ari­pi­pra­zol-Be­handlung und 15,7 % für mit Placebo behandelte Patienten.

Akathisie
In Placebo-kontrollierten Studien betrug die Inzidenz von Akathisie bei bipolaren Patienten 12,1 % mit Ari­pi­pra­zol und 3,2 % mit Placebo. Bei schizophrenen Patienten betrug die Inzidenz von Akathisie 6,2 % mit Ari­pi­pra­zol und 3,0 % mit Placebo.

Dystonie
Substanzklasseneffekt: Symptome der Dystonie, verlängerte abnormale Mus­kel­kon­trak­tio­nen, kön­nen bei anfälligen Personen während der ersten Be­handlungstage auftreten. Dystoniesymptome umfassen: Krampf der Genickmuskulatur, der manchmal zu ei­nem Schlundkrampf fortschreitet, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Heraushängen der Zunge. Obwohl diese Symptome bei nied­ri­ger Dosierung auftreten kön­nen, treten sie häufiger und stärker bei hochpotenten und bei hö­he­ren Dosen von Antipsy­chotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine aku­te Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen be­ob­ach­tet.

Prolaktin
In klinischen Studien zu dem/den genehmigten Anwendungsgebiet(en) und nach Marktzulassung wurden bei Anwendung von Ari­pi­pra­zol sowohl erhöhte als auch verminderte Serum-Prolaktinspiegel im Vergleich zur Baseline be­ob­ach­tet (Abschnitt 5.1).

Laborparameter
Ein Vergleich zwischen den Patientengruppen unter Ari­pi­pra­zol und Placebo, bei denen potenziell klinisch signifikante Ver­än­de­run­gen der routinemäßig kontrollierten Labor- und Lipidparameter (siehe Abschnitt 5.1) auftraten, ergab keine me­di­zinisch bedeutsamen Unterschiede. Erhöhungen der CPK (Krea­tin­phos­pho­ki­na­se), generell vorübergehend und asymptomatisch, wurden bei 3,5 % der mit Ari­pi­pra­zol behandelten Patienten be­ob­ach­tet, im Vergleich zu 2,0 % der mit Placebo behandelten Patienten.

Kinder und Jugendliche
Schizophrenie bei Jugendlichen ab 15 Jahren
In ei­ner Placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudie, in die 302 Jugendliche (13 bis 17 Jahre) mit Schizophrenie eingeschlossen waren, waren die Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen ähnlich denen bei Erwachsenen mit Ausnahme fol­gen­der Reaktionen, die bei Jugendlichen, die Ari­pi­pra­zol erhielten, häufiger berichtet wurden als bei Erwachsenen, die Ari­pi­pra­zol erhielten (und häufiger als in der Placebo-Grup­pe): Schläfrigkeit/Sedierung und ex­tra­py­ra­mi­da­le Störung wurden sehr häufig berichtet (≥ 1/10) und Trockenheitsgefühl im Mund, erhöhter Appetit und Blutdruckabfall wurden häufig berichtet (≥ 1/100, < 1/10).
Das Sicherheitsprofil ei­ner 26-wöchigen entblindeten Verlängerung der Studie war mit dem in der Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudie vergleichbar.
In ei­ner Placebo-kontrollierten, doppeltverblindeten, klinischen Langzeitstudie war das Sicherheitsprofil ebenfalls vergleichbar bis auf die folgenden Nebenwirkungen, die häufiger berichtet wurden, als bei Kindern und Jugendlichen, die ein Placebo eingenommen haben: Gewicht ernied­rigt, In­su­lin im Blut erhöht, Arrhythmie und Leukopenie wurden häufig berichtet (≥ 1/100,
< 1/10).

Niedrige Serum-Prolaktin-Spiegel traten bei Jugendlichen (13 bis 17 Jahre) mit Schizophrenie bei ei­ner Exposition von bis zu 2 Jahren mit ei­ner Häufigkeit von 29,5 % bei weib­li­chen Patienten
(< 3 ng/ml) bzw. von 48,3 % bei männlichen Patienten (< 2 ng/ml) auf (gepoolte Daten). Niedrige Serum-Prolaktin-Spiegel traten bei Jugendlichen (13 bis 17 Jahre) mit Schizophrenie bei ei­ner Ari­pi­pra­zol-Exposition von 5 mg bis 30 mg für bis zu 72 Monate mit ei­ner Häufigkeit von 25,6 % bei weib­li­chen Patienten (< 3 ng/ml) bzw. von 45,0 % bei männlichen Patienten (< 2 ng/ml) auf.
Die Inzidenz für nied­rige Serum-Prolaktin-Spiegel lag in zwei Langzeitstudien mit jugendlichen (13 bis 17 Jahre) Patienten mit Schizophrenie und bipolaren Störungen, die mit Ari­pi­pra­zol behandelt wurden, bei weib­li­chen Patienten (< 3 ng/ml) bei 37,0 %, bzw. bei 59,4 % bei männlichen Patienten (< 2 ng/ml).

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung bei Jugendlichen ab 13 Jahren
Die Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen bei Jugendlichen mit Bipolar-I-Störung waren mit denen bei Erwachsenen vergleichbar mit Ausnahme fol­gen­der Reaktionen: sehr häufig (≥ 1/10) Som­no­lenz (23,0 %), ex­tra­py­ra­mi­da­le Störungen (18,4 %), Akathisie (16,0 %) und Ermüdung (11,8 %); und häufig (≥ 1/100, < 1/10) Ober­bauch­schmerzen, erhöhte Herzfrequenz, Gewichtszunahme, Appetitsteigerung, Muskelzucken und Dyskinesie.

Folgende Nebenwirkungen zeigten eine mögliche Do­sisabhängigkeit: Extrapyramidale Störungen (die Häufigkeiten waren 10 mg, 9,1 %; 30 mg, 28,8 %; Placebo, 1,7 %) und Akathisie (die Häufigkeiten waren 10 mg, 12,1 %; 30 mg, 20,3 %; Placebo, 1,7 %).
Die mittlere Veränderung des Körpergewichts bei Jugendlichen mit Bipolar-I-Störung nach 12 und 30 Wochen war 2,4 kg und 5,8 kg bei Ari­pi­pra­zol bzw. 0,2 kg und 2,3 kg bei Placebo.

Bei Kindern und Jugendlichen wurden Som­no­lenz und Abgeschlagenheit bei Patienten mit bipolarer Störung häufiger be­ob­ach­tet als bei Patienten Schizophrenie. In der Population der bipolaren Kinder und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre) mit ei­ner Exposition bis zu 30 Wochen betrug die Häufigkeit von nied­rigen Serumprolaktinspiegeln bei weib­li­chen Patienten
(< 3 ng/ml) und männlichen Patienten (< 2 ng/ml) 28,0 % bzw. 53,3 %.

Pathologisches Spielen und andere Störungen der Impulskontrolle
Bei Patienten, die mit Ari­pi­pra­zol behandelt werden, kön­nen pathologische Spielsucht, Hypersexualität, zwanghaftes Kaufverhalten, Ess­at­ta­cken und zwanghaftes Essen auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.

Anzeichen und Symptome
In klinischen Studien und seit der Markteinführung wurden unbeabsichtigte oder absichtliche aku­te Überdosen mit Ari­pi­pra­zol allein bei erwachsenen Patienten mit geschätzten Dosen von bis zu
1.260 mg und ohne Todesfolge be­ob­ach­tet. Potenziell me­di­zinisch relevante Zeichen und Symptome beinhalteten Lethargie, erhöhten Blutdruck, Schläfrigkeit, Tachykardie, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Außerdem wurden unbeabsichtigte Ari­pi­pra­zol-Überdosen (bis zu 195 mg) ohne Todesfolge bei Kindern berichtet. Die potenziell me­di­zinisch ernsten Anzeichen und Symptome, die berichtet wurden, beinhalteten Schläfrigkeit, vo­rü­ber­ge­hen­den Verlust des Be­wusst­seins und ex­tra­py­ra­mi­da­le Symptome.

Be­handlung ei­ner Überdosierung
Die Be­handlung ei­ner Überdosierung sollte sich auf unterstützende Maßnahmen kon­zentrieren, Freihaltung der Atemwege, Sauer­stoffversorgung und Beatmung, sowie auf eine symptomatische Be­handlung. Die Möglichkeit von multipler Arzneimittelbeteiligung sollte erwogen werden. Daher sollte sofort ein Monitoring der kardiovaskulären Funktionen eingeleitet werden inklusive kontinuierlicher elektrokardiographischer Überwachung zur Identifizierung möglicher Arrhythmien. Nach jeder vorliegenden oder vermuteten Überdosierung mit Ari­pi­pra­zol ist eine engmaschige me­di­zinische Überwachung solange angezeigt, bis sich der Patient erholt hat.

Ak­tiv­koh­le (50 g), eine Stunde nach Ari­pi­pra­zol gegeben, verringerte die C_max von Ari­pi­pra­zol um ca. 41 % und die AUC um ca. 51 %. Dies deutet darauf hin, dass Ak­tiv­koh­le ein wirksames Mittel in der Be­handlung ei­ner Überdosierung sein kann.

Hämodialyse
Zwar liegen keine Informationen über die Wirk­samkeit ei­ner Hämodialyse bei der Be­handlung ei­ner Überdosierung mit Ari­pi­pra­zol vor; es ist jedoch unwahrscheinlich, dass Hämodialyse in der Be­handlung ei­ner Überdosierung von Nutzen ist, da Ari­pi­pra­zol eine hohe Plas­ma­pro­teinbindung aufweist.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Psycholeptika, andere Antipsy­chotika, ATC-Code: N05AX12

Wirkmechanismus
Es wird vermutet, dass die Wirk­samkeit von Ari­pi­pra­zol bei Schizophrenie und Bipolar-I-Störung über die Kombination ei­ner par­tiell agonistischen Wirkung auf Do­pa­min D2- und Se­ro­to­nin 5-HT1A- Re­zep­tor­en und ei­ner antagonistischen Wirkung auf Se­ro­to­nin 5-HT2A-Re­zep­tor­en vermittelt wird. Ari­pi­pra­zol zeigte im Tiermodell antagonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hyperaktivität und agonistische Eigenschaften bei dopaminerger Hypoaktivität. Ari­pi­pra­zol zeigte in vitro eine hohe Affinität zum Do­pa­min D2- und D3-Rezeptor und zum Se­ro­to­nin 5-HT1A- und 5-HT2A-Rezeptor sowie eine mäßige Affinität zum Do­pa­min D4-, zum Se­ro­to­nin 5-HT2C- und 5-HT7-, zum alpha-1-adrenergen und zum Hist­amin-H1-Rezeptor. Außerdem zeigte Ari­pi­pra­zol eine mäßige Affinität zur Se­ro­to­nin- Wiederaufnahme-Stelle und keine nennenswerte Affinität zu Muscarin-Re­zep­tor­en. Die Interaktion mit anderen Re­zep­tor­en als den Do­pa­min- und Se­ro­to­nin-Subtypen könnte einige der anderen klinischen Effekte von Ari­pi­pra­zol erklären.

Bei Gabe von Ari­pi­pra­zol in Dosierungen von 0,5 mg bis 30 mg einmal täglich über 2 Wochen an gesunde Probanden zeigte die Positronen-Emissions-Tomographie eine dosis­ab­hängige Verringerung der Bindung von 11C-Racloprid, ei­nem D2/D3-Rezeptor-Liganden, am Nucleus caudatus und am Pu­ta­men.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Erwachsene
Schizophrenie
In drei Placebo-kontrollierten Kurzzeit-Studien (4 bis 6 Wochen) an 1.228 schizophrenen erwachsenen Patienten mit positiven oder negativen Symptomen zeigte Ari­pi­pra­zol im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikant stärkere Besserung der psy­chotischen Symptome.

Ari­pi­pra­zol ist wirksam in der Aufrechterhaltung des Therapieerfolges bei Weiterbehandlung von erwachsenen Patienten, die initial auf die Be­handlung angesprochen haben. In ei­ner Ha­lo­pe­ri­dol- kontrollierten Studie war in Woche 52 der An­teil der Responder-Patienten, die ein Ansprechen auf die Studienmedikation beibehielten, in beiden Grup­pen ähnlich (Ari­pi­pra­zol 77 % und Ha­lo­pe­ri­dol 73 %). Die Gesamt-Rate der Patienten, die die Studie vollendet haben, war signifikant höher bei Patienten unter Ari­pi­pra­zol (43 %) als bei der Ha­lo­pe­ri­dol-Grup­pe (30 %). Aktuelle Werte aus Messskalen, die als sekundäre Studienziele definiert wurden, inklusive PANSS und die Montgomery-Asberg- De­pressionsraten-Skala (MADRS), zeigten eine signifikant stärkere Besserung als bei Ha­lo­pe­ri­dol.

In ei­ner Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen an erwachsenen stabilisierten Patienten mit chronischer Schizophrenie zeigte sich für Ari­pi­pra­zol eine signifikant hö­he­re Reduktion der Rückfallrate, die bei 34 % in der Ari­pi­pra­zol-Grup­pe und bei 57 % unter Placebo lag.

Gewichtszunahme
In klinischen Studien trat unter Ari­pi­pra­zol keine klinisch relevante Gewichtszunahme auf. In ei­ner Olan­za­pin-kontrollierten, multinationalen Doppelblind-Studie bei Schizophrenie über 26 Wochen, die 314 erwachsene Patienten umfasste und in der das primäre Studienziel "Gewichtszunahme" war, trat unter Ari­pi­pra­zol (n = 18 oder 13 % der auswertbaren Patientendatensätze) bei signifikant weni­ger Patienten eine Gewichtszunahme von mindestens 7 % ge­genüber dem Ausgangswert auf (d. h. eine Zunahme von mindestens 5,6 kg bei ei­nem durchschnittlichen Ausgangsgewicht von ca. 80,5 kg) im Vergleich zu Patienten unter Olan­za­pin (n = 45 oder 33 % der auswertbaren Patientendatensätze).

Lipidparameter
Eine gepoolte Analyse der Lipidparameter bei placebokontrollierten klinischen Studien mit Erwachsenen ergab keine klinisch relevanten Änderungen der Gesamtcholesterin-, Triglycerid-, High Density Lipo­pro­te­in (HDL)- und Low Density Lipo­pro­te­in (LDL)-Spiegel durch Ari­pi­pra­zol.

Prolaktin
In allen klinischen Studien mit Ari­pi­pra­zol wurden bei jeder Dosierung die Prolaktin-Werte erhoben (n = 28.242). Die Inzidenz von Hyper­pro­lak­tin­ämie oder ei­ner Erhöhung des Serum-Prolaktin, war bei Patienten, die mit Ari­pi­pra­zol (0,3 %) behandelt wurden, vergleichbar mit der bei Placebo (0,2 %). Bei Patienten die Ari­pi­pra­zol erhielten lag die mediane Zeit bis zum Einsetzen bei 42 Tagen und die mediane Dauer lag bei 34 Tagen.

Die Inzidenz von Hypoprolaktinämie oder ei­ner Absenkung des Serum-Prolaktin war bei Patienten, die mit Ari­pi­pra­zol behandelt wurden, 0,4 %, im Vergleich zu 0,02 % bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei Patienten die Ari­pi­pra­zol erhielten lag die mediane Zeit bis zum Einsetzen bei 30 Tagen und die mediane Dauer lag bei 194 Tagen.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung
In zwei Placebo-kontrollierten Mo­notherapie-Studien mit flexibler Dosierung über 3 Wochen mit Patienten mit ei­ner manischen oder gemischten Episode der Bipolar-I-Störung zeigte Ari­pi­pra­zol eine ge­genüber Placebo überlegene Wirk­samkeit bei der Verringerung manischer Symptome über
3 Wochen. Diese Studien beinhalteten Patienten mit oder ohne psy­chotische Merkmale und mit oder ohne Rapid-Cycling-Verlauf.

In ei­ner Placebo-kontrollierten Mo­notherapie-Studie über 3 Wochen mit fixer Dosierung mit Patienten mit ei­ner manischen oder gemischten Episode der Bipolar-I-Störung zeigte Ari­pi­pra­zol ge­genüber Placebo keine überlegene Wirk­samkeit.

In zwei Placebo- und aktiv-kontrollierten Mo­notherapie-Studien über 12 Wochen bei Patienten mit ei­ner manischen oder gemischten Episode ei­ner Bipolar-I-Störung, mit oder ohne psy­chotische Merkmale, zeigte Ari­pi­pra­zol eine ge­genüber Placebo überlegene Wirk­samkeit in Woche 3 und einen Erhaltungseffekt, der vergleichbar war mit dem von Li­thi­um oder Ha­lo­pe­ri­dol in Woche 12.
Ari­pi­pra­zol wies außerdem in Woche 12 einen vergleichbaren An­teil an Patienten mit symptomatischer Remission der Manie auf wie Li­thi­um oder Ha­lo­pe­ri­dol.

In ei­ner Placebo-kontrollierten Studie über 6 Wochen mit Patienten mit ei­ner manischen oder gemischten Episode ei­ner Bipolar-I-Störung, mit oder ohne psy­chotische Merkmale, die teil­weise über 2 Wochen nicht auf Li­thi­um- oder Valproat-Mo­notherapie bei therapeutischen Serumspiegeln ansprachen, ergab die Begleittherapie mit Ari­pi­pra­zol eine überlegene Wirk­samkeit bei der Verringerung manischer Symptome im Vergleich zur Mo­notherapie mit Li­thi­um oder Valproat.

In ei­ner Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen gefolgt von ei­ner Langzeit-Erweiterungsphase über 74 Wochen bei manischen Patienten, die mit Ari­pi­pra­zol während ei­ner Stabilisierungsphase vor Ran­do­mi­sie­rung eine Remission erreicht hatten, zeigte sich Ari­pi­pra­zol ge­genüber Placebo überlegen im Hinblick auf die Prävention ei­nes bipolaren Rückfalls, vorwiegend bei der Prävention ei­nes Rückfalls in die Manie. Es zeigte sich jedoch keine Überlegenheit ge­genüber Placebo bei der Prävention ei­nes Rückfalls in die De­pression.

In ei­ner 52-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit ei­ner aku­ten manischen oder gemischten Episode ei­ner Bipolar-I-Störung, die nach Be­handlung mit Ari­pi­pra­zol (10 mg/Tag bis
30 mg/Tag) adjunktiv zu Li­thi­um oder Valproat über 12 aufeinanderfolgende Wochen eine anhaltende Remission (Young Mania Rating Scale [YMRS] und MADRS Gesamtwerte ≤ 12) erreicht hatten, zeigte adjunktives Ari­pi­pra­zol Überlegenheit ge­genüber Placebo mit ei­nem 46 % nied­ri­geren Risiko (Hazard-Ratio von 0,54) des Wie­der­auf­tre­tens ei­ner bipolaren Störung und ei­nem 65 % nied­ri­geren Risiko (Hazard-Ratio von 0,35) des Wie­der­auf­tre­tens ei­ner Manie. Bezüglich der Prävention des Wie­der­auf­tre­tens ei­ner De­pression konnte jedoch keine Überlegenheit ge­genüber Placebo nachgewiesen werden. Adjunktives Ari­pi­pra­zol zeigte sich ge­genüber Placebo überlegen im sekundären Studienziel, dem CGI-BP-Wert (Clinical Global Impression - Bipolar version) zur Bestimmung des Schweregrads der Er­krankung (Severity of Illness (SOI; Manie)). In dieser Studie wurde den Patienten vom Prüfarzt entweder eine offene Li­thi­um- oder Valproat-Mo­notherapie zugewiesen, um ein par­tielles Nichtansprechen feststellen zu kön­nen. Die Patienten wurden für mindestens 12 aufeinanderfolgende Wochen mit ei­ner Kombination von Ari­pi­pra­zol und dem glei­chen Stimmungsstabilisator stabilisiert. Stabilisierte Patienten erhielten dann weiterhin den glei­chen Stimmungsstabilisator und dazu - randomisiert und doppeltverblindet - entweder Ari­pi­pra­zol oder Placebo. Vier Untergruppen von Stimmungsstabilisatoren wurden in der ran­do­mi­sier­ten Phase beurteilt: Ari­pi­pra­zol + Li­thi­um; Ari­pi­pra­zol + Valproat; Placebo + Li­thi­um; Placebo + Valproat. Die Kaplan-Meier-Rate für das Wiederauftreten ei­ner beliebigen Stimmungsepisode im Begleittherapiearm betrug 16 % bei Ari­pi­pra­zol + Li­thi­um und 18 % bei Ari­pi­pra­zol + Valproat verglichen mit 45 % bei Placebo + Li­thi­um und 19 % bei Placebo + Valproat.

Kinder und Jugendliche
Schizophrenie bei Jugendlichen
In ei­ner 6-wöchigen Placebo-kontrollierten Studie mit 302 schizophrenen jugendlichen Patienten (13- 17 Jahre), die positive oder negative Symptome aufwiesen, war Ari­pi­pra­zol im Vergleich zu Placebo mit ei­ner statistisch signifikant stärkeren Verbesserung der psy­chotischen Symptome verbunden. In ei­ner Subanalyse der jugendlichen Patienten im Alter von 15 bis 17 Jahren, die 74 % der Gesamtpopulation der Studie darstellten, wurde dieser Effekt auch während der 26-wöchigen unverblindeten Verlängerung der Studie be­ob­ach­tet.

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, Placebo-kontrollierten, doppeltverblindeten, klinischen Langzeitstudie über 60 bis 89 Wochen mit schizophrenen Jugendlichen (n = 146; Alter 13 bis 17 Jahre) ist ein statistisch signifkanter Unterschied in der Rückfallrate zwischen der Ari­pi­pra­zol-Grup­pe (19,39 %) und der mit Placebo behandelten Grup­pe (37,5 %) festgestellt worden. In der Gesamtpopulation lag die Punktschätzung für die Hazard Ratio (HR) bei 0,461 (95% KI: 0,242 bis 0,897). In der Untergruppenanalyse lag die Punktschätzung für die HR bei 0,495 für die Teilnehmer von 13 bis
14 Jahren im Vergleich zu 0,454 für Teilnehmer von 15 bis 17 Jahren. Die Schätzung der HR für die jüngere Grup­pe (13 bis 14 Jahre) war jedoch augfgrund der klei­neren Anzahl von Teilnehmern in dieser Grup­pe (Ari­pi­pra­zol n = 29; Placebo n = 12) nicht genau und das Konfidenzintervall für diese Schätzung (von 0,151 bis 0,1628 reichend) erlaubte es nicht, Rückschlüsse auf das Vorhandensein ei­ner Auswirkung der Be­handlung zu ziehen. Im Gegensatz dazu lag das 95%-Konfidenzintervall für die HR bei der älteren Untergruppe (Ari­pi­pra­zol n = 69; Placebo n = 36) bei 0,242 bis 0,879 und damit konnte für die älteren Patienten auf einen Effekt der Be­handlung geschlossen werden.

Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung bei Kindern und Jugendlichen
Ari­pi­pra­zol wurde in ei­ner 30-wöchigen Placebo-kontrollierten klinischen Studie mit 296 Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre) untersucht, die den DSM-IV-Kriterien (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) für Bipolar-I-Störung mit manischen oder gemischten Episoden mit oder ohne psy­chotische Züge ent­sprachen und als Baseline einen YMRS-Score ≥20 aufwiesen. Von den Patienten, die zur primären Wirk­samkeitsanalyse herangezogen wurden, hatten 139 Patienten eine be­ste­hende komorbide Di­a­gno­se von ADHS.

Ari­pi­pra­zol erwies sich als überlegen ge­genüber Placebo bzgl. der Veränderung der Baseline in Woche 4 und in Woche 12 im Y-MRS-Gesamt-Score. In ei­ner post-hoc-Analyse zeigte sich die Verbesserung ge­genüber Placebo deutlicher bei Patienten mit ei­ner Komorbidität von ADHS als bei der Grup­pe ohne ADHS, wo kein Unterschied zu Placebo bestand. Eine Rückfallprävention wurde nicht nachgewiesen.

Die häufigsten behandlungsassoziierten Nebenwirkungen bei Patienten, die eine Do­sis von 30 mg erhielten, waren ex­tra­py­ra­mi­da­le Störungen (28,3 %), Som­no­lenz (27,3 %), Kopf­schmerzen (23,2 %) und Übelkeit (14,1 %). Im Mittel haben Patienten, die 30 Wochen mit Ari­pi­pra­zol behandelt wurden, 2,9 kg Gewicht zugenommen, verglichen mit 0,98 kg bei Patienten, die Placebo erhielten.

Reizbarkeit im Zusammenhang mit autistischer Störung bei Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.2)
Ari­pi­pra­zol wurde bei Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren in zwei 8-wöchigen Placebo- kontrollierten Studien [eine mit flexibler Do­sis (2 mg/Tag bis 15 mg/Tag) und eine mit fester Do­sis (5 mg/Tag, 10 mg/Tag oder 15 mg/Tag)] und in ei­ner 52-wöchigen offenen Studie untersucht. In diesen Studien wurde die Initialdosis von 2 mg/Tag nach ei­ner Woche auf 5 mg/Tag gesteigert und in wöchentlichen Schritten um 5 mg/Tag bis zur Zieldosis erhöht. Über 75 % der Patienten waren unter 13 Jahre alt. Ari­pi­pra­zol zeigte bei der Unterskala „Reizbarkeit“ der „Aberrant Behaviour Checklist“ statistisch eine bessere Wirk­samkeit als Placebo. Die klinische Relevanz dieses Befundes wurde nicht nachgewiesen. In das Sicherheitsprofil wurden Gewichtszunahme und Ver­än­de­run­gen des Prolaktinspiegels mit einbezogen. Die Studiendauer zur Langzeit-Sicherheit war auf 52 Wochen begrenzt. Niedrige Serum-Prolaktin-Spiegel bei weib­li­chen (< 3 ng/ml) und männlichen (< 2 ng/ml) Patienten traten bei Be­handlung mit Ari­pi­pra­zol mit ei­ner Häufigkeit von 27/46 (58,7 %) bzw. 258/298 (86,6 %) auf (gepoolte Studien). In Placebo-kontrollierten Studien betrug die mittlere Gewichtszunahme 0,4 kg unter Placebo und 1,6 kg unter Ari­pi­pra­zol.

Ari­pi­pra­zol wurde auch in ei­ner Placebo-kontrollierten Langzeitstudie zur Erhaltungsphase untersucht. Nach ei­ner 13 bis 26-wöchigen Stabilisierung mit Ari­pi­pra­zol (2 mg/Tag bis 15 mg/Tag) wurden Patienten mit stabilem Ansprechen für 16 Wochen entweder auf Ari­pi­pra­zol belassen oder auf Placebo umgestellt. In der Woche 16 betrug die Kaplan-Meier-Rate für einen Rückfall 35 % für Ari­pi­pra­zol und 52 % für Placebo. Hazard-ratio für einen Rückfall innerhalb von 16 Wochen (Ari­pi­pra­zol/Placebo) war 0,57 (kein statistisch signifikanter Unterschied). Die mittlere Gewichtszunahme in der Stabilisierungsphase (bis zu 26 Wochen) mit Ari­pi­pra­zol betrug 3,2 kg und eine wei­te­re mittlere Zunahme von 2,2 kg für Ari­pi­pra­zol verglichen mit 0,6 kg für Placebo wurde im zweiten Teil (16 Wochen) der Studie be­ob­ach­tet. Extrapyramidale Symptome wurden haupt­säch­lich während der Stabilisierungsphase bei 17 % der Patienten beobachten, 6,5 % davon Tremor.

Mit dem Tourette-Syn­drom assoziierte Tics bei Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.2)
Die Wirk­samkeit von Ari­pi­pra­zol bei Kindern und Jugendlichen mit Tourette-Syn­drom (Ari­pi­pra­zol: n = 99, Placebo: n = 44) wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten 8- wöchigen Studie untersucht, die so angelegt war, dass die Be­handlungsgruppen eine vom Körpergewicht abhängige Festdosis im Do­sisbereich von 5 mg/Tag bis 20 mg/Tag und eine Anfangsdosis von 2 mg erhielten. Die Patienten waren zwischen 7 bis 17 Jahre alt und wiesen zu Beginn einen mittleren Gesamt-Tic-Score-Wert von 30 auf der Yale Global Tic Severity Scale (TTS- YGTSS) auf. Ari­pi­pra­zol zeigte bei der Veränderung ab Studienbeginn bis Woche 8 eine Verbesserung auf der TTS-YGTSS von 13,35 bei der Grup­pe mit nied­ri­ger Do­sis (5 mg oder 10 mg) und 16,94 bei der Grup­pe mit hoher Do­sis (10 mg oder 20 mg) im Vergleich zu ei­ner Verbesserung von 7,09 in der Placebogruppe.

Die Wirk­samkeit von Ari­pi­pra­zol bei Kindern und Jugendlichen mit Tourette-Syn­drom (Ari­pi­pra­zol: n = 32, Placebo: n = 29) wurde ebenfalls in ei­ner in Süd-Korea durchgeführten 10-wöchigen ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie mit ei­nem flexiblen Do­sisbereich von 2 mg/Tag bis 20 mg/Tag und ei­ner Anfangsdosis von 2 mg untersucht. Die Patienten waren zwischen 6 und 18 Jahre alt und wiesen zu Beginn einen mittleren Wert von 29 auf der TTS-YGTSS auf. Bei der Veränderung ab Studienbeginn bis Woche 10 zeigte die Ari­pi­pra­zol-Grup­pe auf der TTS-YGTSS eine Verbesserung von 14,97 im Vergleich zu ei­ner Verbesserung von 9,62 in der Placebogruppe.

In diesen beiden Kurzzeitstudien konnte die klinische Relevanz der Ergebnisse zur Wirk­samkeit, angesichts des Ausmaßes der Be­handlungswirkung im Vergleich zu der großen Placebowirkung und den unklaren Wirkungen hinsichtlich der psychosozialen Funktionsfähigkeit, nicht erwiesen werden. Es liegen keine Langzeitdaten zur Wirk­samkeit und Unbedenklichkeit von Ari­pi­pra­zol bei dieser fluktuierenden Er­krankung vor.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ari­pi­pra­zol axunio eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung der Schizophrenie und der Be­handlung der bipolaren affektiven Störung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption
Ari­pi­pra­zol wird gut resorbiert, wobei maximale Plasmaspiegel innerhalb von 3 bis 5 Stunden nach der Einnahme erreicht werden. Ari­pi­pra­zol unterliegt ei­nem minimalen präsystemischen Metabolismus. Die absolute orale Bioverfügbarkeit der Ta­blet­tenformulierung beträgt 87 %. Eine Mahlzeit mit hohem Fettgehalt hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ari­pi­pra­zol.

Verteilung
Ari­pi­pra­zol wird im gesamten Körper mit ei­nem scheinbaren Verteilungsvolumen von 4,9 l/kg verteilt, was auf extensive extravaskuläre Verteilung deutet. Bei therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen wird Ari­pi­pra­zol und Dehydro-Ari­pi­pra­zol zu über 99 % an Plas­ma­pro­tei­ne, haupt­säch­lich Al­bu­min, ge­bun­den.

Biotransformation
Ari­pi­pra­zol wird überwiegend in der Le­ber haupt­säch­lich über drei Biotransformationswege metabolisiert: Dehydrierung, Hy­dro­xylierung und N-Dealkylierung. Basierend auf in vitro-Studien sind die En­zy­me CYP3A4 und CYP2D6 für die Dehydrierung und Hy­dro­xylierung von Ari­pi­pra­zol verantwortlich, die N-Dealkylierung wird durch CYP3A4 katalysiert. Ari­pi­pra­zol macht den Hauptanteil des Arzneimit­tels im systemischen Kreislauf aus. Im Steady-State beträgt der An­teil von Dehydro-Ari­pi­pra­zol, dem aktiven Metaboliten, ca. 40 % der AUC von Ari­pi­pra­zol im Plasma.

Elimination
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit liegt bei annähernd 75 Stunden für Ari­pi­pra­zol bei extensiven Metabolisierern von CYP2D6 und bei annähernd 146 Stunden bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6.

Die Gesamtkörper-Clearance von Ari­pi­pra­zol beträgt 0,7 ml/min/kg, die haupt­säch­lich über die Le­ber stattfindet.

Nach oraler Gabe ei­ner Einzeldosis von 14C-markiertem Ari­pi­pra­zol wurden ca. 27 % der gegebenen Radioaktivität im Urin und annähernd 60 % in den Faeces gefunden. Weni­ger als 1 % Ari­pi­pra­zol wurde unverändert im Urin ausgeschieden und ca. 18 % wurden unverändert in den Faeces gefunden.

Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Ari­pi­pra­zol und Dehydro-Ari­pi­pra­zol bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren war vergleichbar mit derjenigen von Erwachsenen nach Korrektur des Unterschieds im Körpergewicht.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
Ältere Men­schen
Bei Ari­pi­pra­zol gibt es keinen Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen älteren und jüngeren gesunden erwachsenen Probanden. Ebenso zeigten sich bei der pharmakokinetischen Untersuchung schizophrener Patienten keine altersabhängigen Effekte.

Geschlecht
Bei Ari­pi­pra­zol gibt es keine Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen männlichen und weib­li­chen gesunden Probanden, ebenso zeigten sich bei ei­ner pharmakokinetischen Untersuchung schizophrener Patienten keine geschlechtsabhängigen Effekte.

Rauchen
Eine populationsspezifische Auswertung zur Pharmakokinetik ergab keinen Hinweis auf klinisch signifikante Auswirkungen des Rau­chens auf die Pharmakokinetik von Ari­pi­pra­zol.

Ethnische Zugehörigkeit
Eine populationsspezifische Auswertung zur Pharmakokinetik ergab keinen Hinweis auf Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit bei der Pharmakokinetik von Ari­pi­pra­zol.

Niereninsuffizienz
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ari­pi­pra­zol und Dehydro-Ari­pi­pra­zol waren bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung im Vergleich zu jungen gesunden Probanden ähnlich.

Le­berinsuffizienz
Eine Einzeldosis-Studie bei Probanden mit verschiedengradiger Le­berzirrhose (Child-Pugh Klassen A, B und C) zeigte keinen signifikanten Effekt hinsichtlich der Beeinträchtigung der Le­berfunktion auf die Pharmakokinetik von Ari­pi­pra­zol und Dehydro-Ari­pi­pra­zol, aber die Studie umfasste nur
3 Patienten mit Le­berzirrhose der Klasse C, was nicht aus­reicht, um Schlüsse auf deren metabolische Kapazität zu ziehen.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Toxikologisch signifikante Effekte wurden lediglich bei Dosierungen oder Expositionen be­ob­ach­tet, die die maximale Dosierung oder Exposition beim Men­schen deutlich überschritten, damit haben sie für die klinische Anwendung nur begrenzte oder keine Bedeutung. Die Effekte umfassten eine dosis­ab­hängige Nebennierenrinden-Toxizität (Lipofuscin-Pig­ment-Akkumulation und/oder Parenchymzellverlust) bei Ratten nach 104 Wochen bei 20 mg/kg/Tag bis 60 mg/kg/Tag (ent­spricht dem 3- bis 10‑fachen der mittleren Steady-State-AUC bei der empfohlenen Maximaldosis beim Men­schen) und eine Zunahme von Nebennierenrinden-Karzinomen und kombinierten Nebennierenrinden-Adenomen/Karzinomen bei weib­li­chen Ratten bei 60 mg/kg/Tag (das 10‑fache der mittleren Steady-State-AUC bei der empfohlenen Maximaldosis beim Men­schen). Die höchste Exposition in weib­li­chen Ratten, die keinen Tumor induzierte, war 7-mal höher als die Exposition des Men­schen bei empfohlener Dosierung.

Außerdem wurde eine Cholelithiasis als Folge der Ausfällung von Sulfat-Konjugaten der Hy­dro­xy- Metaboliten von Ari­pi­pra­zol in der Galle von Affen nach wiederholter oraler Gabe von 25 bis
125 mg/kg/Tag festgestellt (das 1- bis 3‑fache der mittleren Steady-State-AUC bei der empfohlenen klinischen Maximaldosis oder dem 16- bis 81‑fachen der empfohlenen Maximaldosis beim Men­schen basierend auf mg/m2).
Allerdings betrugen die in der menschlichen Galle bei der höchsten empfohlenen Tagesdosis von 30 mg gefundenen Kon­zen­tra­tio­nen der Sulfat-Konjugate von Hy­dro­xy- Ari­pi­pra­zol nicht mehr als 6 % der Kon­zen­tra­tio­nen, die in der Studie über 39 Wochen in der Galle von Affen festgestellt wurden, und liegen weit unter den Grenzwerten (6 %) der in vitro-Löslichkeit.

In Studien mit wiederholter Gabe bei jungen Ratten und Hunden war das Toxizitätsprofil von Ari­pi­pra­zol mit dem von erwachsenen Tieren vergleichbar und es gab keine Hinweise auf Neurotoxizität oder nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung.

Basierend auf den Ergebnissen des kompletten Satzes an Standarduntersuchungen zur Genotoxizität wurde Ari­pi­pra­zol als nicht genotoxisch eingestuft. Ari­pi­pra­zol beeinträchtigte die Fruchtbarkeit in Studien zur Reproduktionstoxizität nicht. Bei Ratten wurden nach Dosierungen, die zu subtherapeutischen Expositionen (basierend auf der AUC) führten, toxische Effekte auf die Entwicklung, einschließlich dosis­ab­hängiger foetaler Ossifikationsverzögerungen und möglicher teratogener Effekte be­ob­ach­tet. Bei Ka­nin­chen wurden diese Effekte nach Dosierungen, die zu Expositionen des 3- und 11‑fachen der mittleren Steady-State-AUC bei der empfohlenen klinischen Maximaldosis führten, be­ob­ach­tet. Maternaltoxische Effekte traten in dem Do­sisbereich auf, in dem auch toxische Effekte auf die in­tra­ute­ri­ne Entwicklung be­ob­ach­tet worden waren.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Mais­stär­ke
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Hy­dro­xy­pro­pylcelullose
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]

Zusätzlich für Ari­pi­pra­zol axunio 2,5 mg Ta­blet­ten
Ei­sen(II, III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

OPA/Al/PVC-Al-Blister: 3 Jahre
PP-Flaschen: 18 Monate

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerbedingungen erforderlich.

OPA/Al/PVC-Al-Blisterpackungen, Faltschachteln mit 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 und 100 Ta­blet­ten.
Flasche aus Polypropylen (PP) mit ei­nem Deckel aus Low-Density Poly­ethy­len (LDPE) mit 100 Ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.