Orphacol®

Orphacol ist angezeigt zur Be­handlung von angeborenen Störungen der primären Gallen­säu­resynthese aufgrund ei­nes 3β‑Hy­dro­xy‑Δ⁵‑C₂₇‑steroid‑Oxidoreductase-Mangels oder ei­nes Δ⁴‑3‑Oxosteroid‑5β‑Reductase-Mangels bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren und bei Erwachsenen.

Die Be­handlung ist von ei­nem erfahrenen Gastroenterologen/Hepatologen bzw. bei Kindern und Jugendlichen von ei­nem pä­di­atrischen Gastroenterologen/Hepatologen einzuleiten und zu überwachen.

Im Falle von anhaltendem therapeutischem Nichtansprechen auf die Cholsäure-Mo­notherapie sollten andere Be­handlungsmöglichkeiten in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sollten wie folgt überwacht werden: im ersten Jahr alle 3 Monate, in den folgenden drei Jahren alle 6 Monate und danach einmal jährlich (siehe unten).

Dosierung
Die Do­sis ist für jeden Patienten auf ei­ner spezialisierten Abteilung gemäß dem chromatografischen Gallen­säu­reprofil im Blut und/oder Urin einzustellen.

3β‑Hy­dro­xy‑Δ⁵‑C₂₇‑steroid‑Oxidoreductase-Mangel
Die tägliche Do­sis beträgt bei Säuglingen, Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen 5 bis 15 mg/kg. In allen Altersgruppen liegt die Mindestdosis bei 50 mg, und die Dosis­an­pas­sung erfolgt in 50‑mg-Schritten. Bei Erwachsenen sollte die tägliche Do­sis 500 mg nicht übersteigen.

Δ⁴‑3‑Oxosteroid‑5β‑Reductase-Mangel
Die tägliche Do­sis beträgt bei Säuglingen, Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen 5 bis 15 mg/kg. In allen Altersgruppen liegt die Mindestdosis bei 50 mg, und die Dosis­an­pas­sung erfolgt in 50‑mg-Schritten. Bei Erwachsenen sollte die tägliche Do­sis 500 mg nicht übersteigen.

Die tägliche Do­sis kann aufgeteilt werden, sofern sie aus mehr als ei­ner Kapsel be­steht, um die kontinuierliche körpereigene Cholsäureproduktion nachzuahmen und um die Anzahl der pro Gabe einzunehmenden Kapseln zu verringern.

Während der Einleitung der Be­handlung und der Do­siseinstellung sind die Gallen­säu­respiegel im Serum und/oder Urin mit­tels geeigneten analytischen Techniken intensiv zu überwachen (im ersten Be­handlungsjahr mindestens alle drei Monate, im zweiten Jahr alle sechs Monate). Die Spiegel der pathologischen Gallen­säu­remetaboliten, die bei 3β‑Hy­dro­xy‑Δ⁵‑C₂₇‑steroid‑Oxidoreductase-Mangel (3β, 7α‑Dihydroxy- und 3β, 7α, 12α‑Trihydroxy‑5‑cholen­säu­ren) oder bei Δ⁴‑3‑Oxosteroid‑5β‑Reductase-Mangel (3‑Oxo‑7α‑hydroxy- und 3‑Oxo‑7α, 12α‑dihydroxy‑4‑Cholen­säu­ren) syn­thetisiert werden, sind zu bestimmen. Bei jeder Untersuchung ist zu überprüfen, ob eine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist. Die nied­rigste Cholsäure-Do­sis, mit der sich die Gallen­säu­remetaboliten wirksam auf möglichst nahe Null reduzieren lassen, ist zu wählen.

Patienten, die im Vorfeld bereits mit anderen Gallen­säu­ren oder Cholsäurepräparaten behandelt wurden, sind während der Einleitung der Be­handlung mit Orphacol ebenfalls engmaschig zu überwachen. Die Do­sis ist ent­sprechend, wie oben beschrieben, einzustellen.

Die Le­berparameter sind ebenfalls zu überwachen, vorzugsweise häufiger als die Gallen­säu­respiegel im Serum und/oder Urin. Eine gleichzeitige Erhöhung der Serum-Gam­ma-Glu­ta­myl­trans­fe­ra­se (GGT), der Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT) und/oder der Gallen­säu­ren im Serum über Normalwerte kann auf eine Überdosierung hindeuten. Eine zeitweilige Erhöhung der Transaminasen bei Einleitung der Cholsäurebehandlung wurde be­ob­ach­tet, weist jedoch nicht auf die Notwendigkeit ei­ner Do­sissenkung hin, sofern der GGT-Wert nicht erhöht ist und der Gallen­säu­respiegel im Serum sinkt oder im Normbereich liegt.

Nach der Einleitungsphase sind die Gallen­säu­ren im Serum und/oder Urin (mit­tels geeigneten analytischen Techniken) sowie die Le­berparameter mindestens einmal jährlich zu bestimmen und die Do­sis ent­sprechend anzupassen. Zusätzliche oder häufigere Untersuchungen zur Überwachung der Therapie sind in Phasen raschen Wachstums, bei Vorliegen von Begleiterkrankungen und bei Schwangerschaft durchzuführen (siehe Abschnitt 4.6).

Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Bei älteren Patienten liegen keine Er­fahrungen vor. Die Cholsäuredosis ist individuell einzustellen.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Daten vor. Die Cholsäuredosis ist individuell einzustellen.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Für Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Le­berfunktion im Zusammenhang mit 3β‑Hy­dro­xy‑Δ⁵‑C₂₇‑steroid‑Oxidoreductase-Mangel oder Δ⁴‑3‑Oxosteroid‑5β‑Reductase-Mangel liegen begrenzte Daten vor. Erwartungsgemäß zeigen die Patienten bei der Di­a­gno­se­stel­lung eine gewisse Le­berfunktionsstörung, die sich unter der Cholsäuretherapie bessert. Die Cholsäuredosis ist individuell einzustellen.

Für Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion, die auf andere Ursachen als einen 3β‑Hy­dro­xy‑Δ⁵‑C₂₇‑steroid‑Oxidoreductase-Mangel oder einen Δ⁴‑3‑Oxosteroid‑5β‑Reductase-Mangel zurückzuführen ist, liegen keine Er­fahrungen vor, und eine Dosis­emp­fehlung kann nicht ausgesprochen werden. Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion sind engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Familiäre Hy­per­tri­gly­ze­rid­ämie
Man geht davon aus, dass bei Patienten mit kürzlich diagnostizierter familiärer Hy­per­tri­gly­ze­rid­ämie bzw. ei­ner familiären Vorgeschichte dieser Er­krankung Cholsäure im Darmtrakt schlecht resorbiert wird. Die Cholsäuredosis ist bei Patienten mit familiärer Hy­per­tri­gly­ze­rid­ämie wie beschrieben zu ermitteln und einzustellen, wobei jedoch unter Umständen eine erhöhte Do­sis deutlich über der maximalen Tagesdosis von 500 mg für Erwachsene erforderlich sein kann und unbedenklich ist.

Kinder und Jugendliche
Die Cholsäuretherapie wird bei Säuglingen ab ei­nem Lebensalter von ei­nem Monat sowie bei Kindern und Jugendlichen an­ge­wendet. Die Dosis­emp­fehl­ung­en spiegeln die Anwendung in dieser Patientengruppe wider. Die Tagesdosis bei Säuglingen und Kleinkindern zwischen ei­nem Monat und zwei Jahren, Kindern und Jugendlichen beträgt 5 bis 15 mg/kg und ist individuell für jeden Patienten einzustellen.

Art der Anwendung
Orphacol-Kapseln sind täglich et­wa zur selben Zeit morgens und/oder abends zu den Mahlzeiten einzunehmen. Durch die Einnahme zu den Mahlzeiten lässt sich die Bioverfügbarkeit von Cholsäure erhöhen und die Verträglichkeit verbessern. Die regelmäßige und zeitlich festgelegte Anwendung fördert die Compliance des Patienten bzw. der Betreuungsperson. Die Kapseln müssen unzerkaut mit Was­ser geschluckt werden.
Bei Säuglingen und Kindern, die keine Kapseln schlucken kön­nen, kann man die Kapseln öffnen und den Inhalt in Säuglingsnahrung oder Saft geben. Weitere Hinweise siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Gleichzeitige Anwendung von Phe­no­bar­bi­tal und Pri­mi­don mit Cholsäure (siehe Abschnitt 4.5).

Fälle von schwerer Hepatotoxizität, darunter auch le­tal verlaufende Fälle, sind bei Anwendung von Cholsäure beschrieben. Die Be­handlung mit Cholsäure ist bei Patienten mit vorbe­ste­henden Le­ber­funk­tions­stö­run­gen engmaschig zu überwachen und bei allen Patienten abzubrechen, wenn sich eine gestörte hepatozelluläre Funktion (ermittelt anhand der Pro­throm­bin­zeit) nicht innerhalb von drei Monaten nach Einleitung der Cholsäurebehandlung verbessert. Dabei sollte ein gleichzeitiges Absinken der Gesamt-Gallen­säu­ren im Urin zu beobachten sein. Die Be­handlung ist zu ei­nem früheren Zeitpunkt abzubrechen, wenn eindeutige Hinweise auf eine schwere Le­berinsuffizienz vorliegen.

Familiäre Hy­per­tri­gly­ze­rid­ämie
Bei Patienten mit kürzlich diagnostizierter familiärer Hy­per­tri­gly­ze­rid­ämie bzw. ei­ner familiären Vorgeschichte dieser Er­krankung wird Cholsäure im Darmtrakt u. U. schlecht resorbiert. Die Cholsäuredosis ist bei diesen Patienten wie oben beschrieben zu ermitteln und einzustellen, wobei jedoch eine erhöhte Do­sis deutlich über der maximalen Tagesdosis von 500 mg für Erwachsene erforderlich sein kann.

Sonstige Be­stand­tei­le
Orphacol-Kapseln enthalten Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Phe­no­bar­bi­tal und Pri­mi­don, das teil­weise in Phe­no­bar­bi­tal metabolisiert wird, antagonisiert die Wirkung von Cholsäure. Die Anwendung von Phe­no­bar­bi­tal oder Pri­mi­don bei Patienten mit 3β‑Hy­dro­xy‑Δ⁵‑C₂₇‑steroid‑Oxidoreductase-Mangel oder Δ⁴‑3‑Oxosteroid‑5β‑Reductase-Mangel, die mit Cholsäure behandelt werden, ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Hier ist auf Be­handlungsalterna­ti­ven zurückzugreifen.

Ci­clo­spo­rin verändert die Pharmakokinetik von Cholsäure durch Inhibition der Aufnahme in der Le­ber und der hepatobiliären Sezernierung von Gallen­säu­ren sowie deren Pharmakodynamik durch Inhibition von Cholesterin‑7α‑hydroxylase. Eine gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden. Wird die Anwendung von Ci­clo­spo­rin als notwendig erachtet, sind der Gallen­säu­respiegel im Serum und im Urin engmaschig zu überwachen und die Cholsäuredosis ent­sprechend anzupassen.

Gallen­säu­resequestranten (Cholestyramin, Colestipol, Co­le­se­ve­lam) und bestimmte Ant­azida (z. B. Alu­mi­ni­um­hy­dro­xid) binden Gallen­säu­ren und sorgen für ihre Eliminierung. Man geht davon aus, dass eine Anwendung dieser Arzneimittel die Wirkung von Cholsäure abschwächt. Zwischen der Gabe von Gallen­säu­resequestranten oder Ant­azida und der Gabe von Cholsäure muss ein Zeitraum von mindestens fünf Stunden liegen, unabhängig davon, welches Arzneimittel zuerst gegeben wird.

Ursodeoxycholsäure hemmt kompetitiv die Absorption anderer Gallen­säu­ren, einschließlich Cholsäure, und ersetzt sie im enterohepatischen Pool, wodurch die Wirk­samkeit der negativen Rückkopplungshemmung auf die Gallen­säu­resynthese durch orale Cholsäure verringert wird. Bei Patienten, denen eine Kombination aus Ursodeoxycholsäure und Cholsäure in Einzeldosen verschrieben wird, sollte die Gabe beider Arzneimittel getrennt erfolgen: ein Produkt sollte morgens, und das andere Produkt abends verabreicht werden, unabhängig davon, welches Arzneimittel zuerst gegeben wird. Bei Patienten, denen eine Kombination aus Ursodeoxycholsäure und Cholsäure in geteilten Dosen von Cholsäure und/oder Ursodeoxycholsäure über den Tag verteilt verschrieben wird, sollte die Gabe dieser Arzneimittel mit ei­nem Abstand von mehreren Stunden erfolgen.

Die Wirkung von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Cholsäure wurde nicht untersucht. Es be­steht theoretisch die Möglichkeit, dass eine Anwendung zu den Mahlzeiten die Bioverfügbarkeit von Cholsäure erhöht und die Verträglichkeit verbessert.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die mit Cholsäure behandelt werden, oder ihre Partner müssen keine kontrazeptiven Maßnahmen anwenden. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten einen Schwangerschaftstest durchführen, sobald der Verdacht ei­ner Schwangerschaft be­steht.

Schwangerschaft
Aus der Anwendung von Cholsäure bei Schwangeren liegen begrenzte Daten vor (Ergebnisse aus weni­ger als 20 Schwangerschaften). Die exponierten Schwangeren zeigten keine unerwünschten Reaktionen auf Cholsäure und brachten normale, gesunde Kinder zur Welt. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen in Bezug auf Reproduktionstoxizität schließen (siehe Abschnitt 5.3).

Es ist äußerst wichtig, dass schwangere Frauen die Therapie während der Schwangerschaft fortsetzen. Als Vorsichtsmaßnahme sind Schwangere und ihre ungeborenen Kinder engmaschig zu überwachen.

Stillzeit
Cholsäure und ihre Metaboliten werden in die Muttermilch ausgeschieden, aber im therapeutischen Dosierungsbereich von Orphacol sind keine Wirkungen auf die gestillten Neugeborenen/Säuglinge zu erwarten. Orphacol kann in der Stillzeit an­ge­wendet werden.

Fertilität
Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Cholsäure auf die Fertilität vor. Im therapeutischen Dosierungsbereich ist keine Wirkung auf die Fertilität zu erwarten.

Cholsäure hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Aufgrund der Seltenheit der Er­krankungen gibt es nur begrenzte Informationen darüber, welches die schwerwiegendsten und/oder häufigsten unerwünschten Wirkungen sind. Diarrhö, Transaminasenanstieg und Pruritus wurden bei ei­ner Überdosierung be­ob­ach­tet und klangen nach Reduktion der Do­sis ab. Bei Langzeitanwendung wurde die Bildung von Gallensteinen bei ei­ner sehr begrenzten Anzahl von Patienten beschrieben.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In der folgenden Tabelle sind die in der Literatur unter der Be­handlung mit Cholsäure berichteten Nebenwirkungen aufgeführt. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Unter der Be­handlung mit Orphacol wurde die Entwicklung von Pruritus und/oder Diarrhö be­ob­ach­tet. Diese Nebenwirkungen klangen nach ei­ner Do­sissenkung wieder ab und lassen auf eine Überdosierung schließen. Patienten, bei denen es zu Pruritus und/oder persistierender Diarrhö kommt, sind mit­tels Messung der Gallensäurewerte im Serum und/oder Urin auf eine mögliche Überdosierung zu untersuchen (siehe Abschnitt 4.9).

Nach Langzeittherapie wurde über Gallensteine berichtet.

Kinder und Jugendliche
Die dargestellten Daten zur Sicherheit stammen hauptsächlich von Kindern und Jugendlichen. Die Daten aus der vorliegenden Literatur sind nicht aus­reichend, um innerhalb der pädiatrischen Altersgruppen oder zwischen Kindern und Jugendlichen ei­nerseits und Erwachsenen andererseits Unterschiede bezüglich der Sicherheit von Cholsäure nachzuweisen.

Sonstige spezielle Patientengruppen
Siehe bitte Abschnitt 4.2 zur Anwendung von Orphacol bei speziellen Patientengruppen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

Episoden ei­ner symptomatischen Überdosierung, u. a. ei­ner versehentlichen Überdosierung, wurden berichtet. Die klinischen Manifestationen be­schränkten sich auf Pruritus und Diarrhö. Laboruntersuchungen ergaben einen Anstieg der Gam­ma-Glu­ta­myl­trans­fe­ra­se(GGT-)Transaminasen im Serum und des Gallen­säu­re-Serumspiegels. Eine Do­sissenkung führte zu ei­nem Abklingen der klinischen Symptome und ei­ner Normalisierung auffälliger Laborparameter.

Im Falle ei­ner versehentlichen Überdosierung sollte die Be­handlung nach ei­ner Normalisierung der klinischen Symptome und/oder der auffälligen biologischen Parameter mit der empfohlenen Do­sis fortgesetzt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Gallen- und Le­bertherapie, Gallen­säu­re und Derivate, ATC-Code: A05AA03

Cholsäure ist die vorherrschende primäre Gallen­säu­re des Men­schen. Bei Patienten mit ei­nem angeborenen Mangel an 3β‑Hy­dro­xy‑Δ⁵‑C₂₇‑steroid‑Oxidoreductase und Δ⁴‑3‑Oxosteroid‑5β‑Reductase ist die Biosynthese primärer Gallen­säu­ren vermindert oder fehlt ganz. Beide angeborenen Er­krankungen sind äußerst selten. Die Prävalenz in Europa liegt bei et­wa 3 bis 5 Patienten mit 3β‑Hy­dro­xy‑Δ⁵‑C₂₇‑steroid‑Oxidoreductase-Mangel je 10 Millionen Einwohnern; die Prävalenz des Δ⁴‑3‑Oxosteroid‑5β‑Reductase-Mangels liegt Schätzungen zufolge um das Zehnfache nied­ri­ger. Bei Nichtbehandlung dominieren nicht physiologische cholestatische und hepatotoxische Gallen­säu­remetaboliten in der Le­ber, im Serum und im Urin. Das Grundprinzip der Be­handlung be­steht in der Wiederherstellung der Gallen­säu­re-abhängigen Komponente des Gallenflusses und damit der Wiederherstellung der Gallensekretion und der biliären Elimination toxischer Metaboliten, in der Inhibition der Produktion toxischer Gallen­säu­remetaboliten durch negative Rückkopplung auf Cholesterin‑7α‑Hy­dro­xylase, das geschwindigkeitsbegrenzende Enzym im Rahmen der Gallen­säu­resynthese, und ei­ner Verbesserung der Nährstoffversorgung des Patienten durch Korrektur der in­tes­ti­nalen Mal­ab­sorp­tion von Fett und fettlös­li­chen Vi­ta­mi­nen.

Berichte über klinische Er­fahrungen in der Literatur liegen mit kleinen Kohorten von Patienten und in Form einzelner Fallbeschreibungen vor. Die absoluten Patientenzahlen sind aufgrund der Seltenheit der Er­krankungen nied­rig. Diese Seltenheit machte auch die Durchführung kontrollierter klinischer Studien unmöglich. Insgesamt werden die Ergebnisse ei­ner Cholsäurebehandlung von et­wa 60 Patienten mit 3β‑Hy­dro­xy‑Δ⁵‑C₂₇‑steroid‑Oxidoreductase-Mangel in der Literatur berichtet. Detaillierte Langzeitdaten zur Be­handlung mit Cholsäure-Mo­notherapie liegen für 14 Patienten vor, die über bis zu 12,9 Jahre be­ob­ach­tet wurden. Weiterhin werden die Ergebnisse ei­ner Cholsäurebehandlung für sieben Patienten mit Δ⁴‑3‑Oxosteroid‑5β‑Reductase-Mangel über bis zu 14 Jahre in der Literatur berichtet. Detaillierte Daten über einen mittellangen bis langen Zeitraum liegen für fünf dieser Patienten vor. Einer dieser Patienten wurde mit Cholsäure-Mo­notherapie behandelt. Es konnte gezeigt werden, dass eine orale Cholsäuretherapie die Notwendigkeit ei­ner Le­ber­trans­plan­tation hinauszögert oder vermeidet, zu ei­ner Normalisierung der Laborparameter führt, histologische Le­berläsionen bessert und die Gesamtsymptomatik der Patienten signifikant verbessert. Eine massenspektrometrische Urinanalyse unter Cholsäuretherapie zeigt das Vorliegen von Cholsäure sowie eine deutliche Verringerung bzw. sogar eine vollständige Elimination der toxischen Gallen­säu­remetaboliten. Dies spiegelt die Wiederherstellung ei­ner effektiven Regelung der Gallen­säu­resynthese und ei­nes metabolischen Gleichgewichts wider. Darüber hinaus war der Cholsäurespiegel im Blut normal, und die Werte fettlös­li­cher Vi­ta­mi­ne lagen wieder im Normbereich.

Kinder und Jugendliche
Die in der Literatur berichtete klinische Er­fahrung stammt von ei­ner Patientenpopulation mit angeborenem 3β‑Hy­dro­xy‑Δ⁵‑C₂₇‑steroid‑Oxidoreductase-Mangel oder Δ⁴‑3‑Oxosteroid‑5β‑Reductase-Mangel, die vorwiegend Säuglinge und Kleinkinder ab ei­nem Alter von ei­nem Monat, Kinder und Jugendliche umfasst. Allerdings ist die absolute Zahl der Fälle nied­rig.

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.
Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Er­krankung und aus ethischen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird jegliche neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels aktualisiert werden.

Cholsäure, eine primäre Gallen­säu­re, wird teil­weise im Ileum resorbiert. Der verbleibende An­teil wird durch Reduktion der 7α‑Hy­dro­xy‑Grup­pe von Darmbakterien zu Des­oxy­chol­säu­re (3α, 12α‑Dihydroxy) umgewandelt. Deoxycholsäure ist eine sekundäre Gallen­säu­re. Über 90 % der primären und sekundären Gallen­säu­ren werden im Ileum durch einen spezifischen aktiven Transporter rückresorbiert und der Le­ber über die Pfortader wieder zugeführt; der Rest wird über die Fäzes ausgeschieden. Zu ei­nem geringen An­teil werden Gallen­säu­ren über den Urin ausgeschieden.

Für Orphacol liegen keine Daten aus Studien zur Pharmakokinetik vor.

Basierend auf Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die vorliegenden nicht klinischen Daten in der Literatur keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Allerdings wurden die Studien nicht bis zu derselben Detailebene wie bei ei­nem phar­ma­zeu­ti­schen Wirkstoff durchgeführt, da es sich bei Cholsäure um eine physiologische Substanz beim Tier und beim Men­schen handelt.

Die in­tra­ve­nöse LD₅₀ von Cholsäure bei der Maus beträgt 350 mg/kg Körpergewicht. Eine paren­te­ra­le Gabe kann zu Hämolyse und Herzstillstand führen. Bei oraler Gabe besitzen Gallen­säu­ren und ‑salze in der Regel lediglich ein geringes toxisches Potenzial. Die orale LD₅₀ bei Mäusen beträgt 1520 mg/kg. Im Rahmen von Studien mit wiederholter Gabe bestanden häufig berichtete Wirkungen von Cholsäure in ei­nem verminderten Körpergewicht, Diarrhö und Le­berschädigung mit erhöhten Transaminasen. Ein erhöhtes Le­bergewicht und Gallensteine wurden im Rahmen von Studien mit wiederholter Gabe berichtet, bei denen Cholsäure in Kombination mit Cholesterin gegeben wurde.

Cholsäure zeigte in ei­ner Serie von In-vitro-Tests zur Genotoxizität eine nicht signifikante mutagene Ak­ti­vi­tät. Tierexperimentelle Studien ergaben, dass Cholsäure keine teratogene Wirkung oder fe­tale Toxizität induziert.

Kap­sel­in­halt:
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat,
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid,
Ma­gne­si­um­stea­rat

Kapselhülle Orphacol 50 mg Kapsel:
Ge­la­ti­ne (vom Rind)
Ti­tan­di­oxid (E171)
In­di­go­car­min (E132)

Kapselhülle Orphacol 250 mg Kapsel:
Ge­la­ti­ne (vom Rind)
Ti­tan­di­oxid (E171)
In­di­go­car­min (E132)
Ei­sen­oxid gelb (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 25ºC lagern.

PVC/PVDC­-Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen zu 10 Kapseln.
Pa­ckungs­grö­ßen: 30, 60, 120.
Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Siehe auch Abschnitt 4.2. Bei Säuglingen und Kindern, die keine Kapseln schlucken kön­nen, kann man die Kapseln öffnen und den Inhalt in Säuglingsnahrung oder in für Säuglinge geeigneten Ap­fel-/Oran­gen­saft oder Ap­fel-/Apri­ko­sensaft geben. Sonstige Nahrungsmittel wie Fruchtkompott oder Joghurt kön­nen ebenfalls für die Ver­ab­rei­chung geeignet sein, aber es liegen keine Daten über die Kompatibilität oder die Schmackhaftigkeit vor.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.