Benzopalen 1 mg/g + 25 mg/g Gel

Dieses Arzneimittel ist angezeigt zur topischen Be­handlung der Akne vul­ga­ris bei Vorliegen von Komedonen, Papeln und Pusteln (siehe Abschnitt 5.1).

Benzopalen ist bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 9 Jahren indiziert.

Das Gel sollte einmal täglich abends auf die saubere und tro­ckene Haut aller von Akne betroffenen Hautbereiche aufgetragen werden. Das Gel wird mit den Fingerspitzen als dünner Film aufgetragen, wobei ein Kontakt mit Augen und Lippen zu vermeiden ist (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Auftreten von Hautreizungen sollte der Patient angewiesen werden, nicht-komedogene feuchtigkeitsspendende Produkte aufzutragen, das Arzneimittel seltener (z. B. alle zwei Tage) anzuwenden, die Anwendung vorübergehend zu unterbrechen oder vollständig zu beenden.

Die Be­hand­lungs­dauer wird auf Grundlage des klinischen Gesamtzustands vom Arzt festgelegt. Die ersten Anzeichen ei­ner klinischen Besserung treten in der Regel nach 1 bis 4 Be­handlungswochen ein.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid wurden bei Kindern unter 9 Jahren nicht untersucht.

Art der Anwendung
Nur zur Anwendung auf der Haut.

Die Patienten sollten angewiesen werden, ihre Hände nach dem Auftragen des Arzneimit­tels zu waschen.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

• Frauen, die eine Schwangerschaft planen (siehe Abschnitt 4.6)

Benzopalen darf nicht auf geschädigte Haut, weder auf verletzte (Schnittverletzungen oder Abschürfungen) noch auf sonnenverbrannte oder ekzematöse Haut, aufgetragen werden.

Benzopalen darf nicht mit Augen, Mund, Nasenlöchern oder Schleimhäuten in Kontakt kommen. Bei versehentlichem Kontakt mit den Augen müssen die Augen unverzüglich mit warmem Was­ser ausgespült werden.

Beim Auftreten von Hautreaktionen, die auf eine Über­emp­find­lich­keit ge­gen einen der Be­stand­tei­le der Formulierung hindeuten, sollte die Anwendung von diesem Arzneimittel beendet werden.

Eine übermäßige Exposition ge­genüber Sonnenlicht oder UV-Strahlung sollte vermieden werden.

Benzopalen sollte nicht in Kontakt mit gefärbten Materialien einschließlich gefärbten Haaren und gefärbten Ge­we­ben kommen, da es hierdurch zum Ausbleichen und zu Verfärbungen kommen kann.

Dieses Arzneimittel enthält 40 mg Pro­py­len­gly­col (E 1520) pro Gramm Gel, ent­sprechend 4,00 % w/w, was Hautreizungen hervorrufen kann.

Dieses Arzneimittel enthält Poly­sor­bate, die allergische Reaktionen hervorrufen kön­nen.

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 2,5 mg Benzoesäure pro g Gel, als Abbauprodukt des Ben­zo­yl­per­oxids. Benzoesäure kann lokale Rei­zun­gen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Auf der Ba­sis der bisherigen Er­fahrungen mit Ada­pa­len und Ben­zo­yl­per­oxid sind keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt, die gleichzeitig mit dem Gel auf der Haut an­ge­wendet werden könnten. Dennoch sollten andere Retinoide oder Ben­zo­yl­per­oxid oder Arzneimittel mit ähnlichem Wirkmechanismus nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden. Bei der Anwendung von Kosmetika mit abrasiven, hautreizenden oder austrocknenden Wirkungen ist Vorsicht geboten, da diese in Verbindung mit diesem Arzneimittel zu additiven hautreizenden Wirkungen führen kön­nen.

Die Resorption von Ada­pa­len über die menschliche Haut ist gering (siehe Abschnitt 5.2). Daher sind Wechselwirkungen mit systemisch wirkenden Arzneimitteln unwahrscheinlich.

Die perkutane Penetration von Ben­zo­yl­per­oxid ist gering und der Wirkstoff wird in der Haut vollständig in Benzoesäure umgewandelt, die rasch eliminiert wird. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Benzoesäure und systemisch wirkenden Arzneimitteln unwahrscheinlich.

Die orale Anwendung von Retinoiden verursacht kongenitale Fehlbildungen. Bei bestimmungsgemäßer Anwendung wird bei topisch verabreichten Retinoiden generell angenommen, dass es aufgrund minimaler dermaler Absorption zu ei­ner nied­rigen systemischen Exposition kommt. Es kann jedoch individuelle Faktoren geben (z. B. verletzte Hautbarriere, übermä­ßi­ger Gebrauch), die zu ei­ner erhöhten systemischen Exposition beitragen kön­nen.

Schwangerschaft
Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid ist in der Schwangerschaft und bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen keine oder nur begrenzte Er­fahrungen mit der topischen Anwendung von Ada­pa­len bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben nach oraler Gabe eine Reproduktionstoxizität bei hoher systemischer Exposition gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die klinischen Er­fahrungen mit der lokalen Anwendung von Ada­pa­len und Ben­zo­yl­per­oxid in der Schwangerschaft sind begrenzt.

Wird das Arzneimittel während der Schwangerschaft an­ge­wendet oder wird die Patientin während der Anwendung dieses Arzneimit­tels schwanger, muss die Be­handlung abgebrochen werden.

Stillzeit
Es wurden keine Studien zum Übergang in die Muttermilch nach kutaner Anwendung von Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid Gel bei Men­schen oder Tier durchgeführt.

Auswirkungen auf den gestillten Säugling sind nicht zu erwarten, da die systemische Exposition der stillenden Mutter ge­genüber diesem Arzneimittel vernachlässigbar gering ist. Benzopalen kann in der Stillzeit an­ge­wendet werden.

Um eine Exposition des Säuglings durch direkten Kontakt zu vermeiden, ist eine Ap­pli­kation von Benzopalen auf die Brust in der Stillzeit zu vermeiden.

Fertilität
Mit Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid Gel wurden keine Fertilitätsstudien am Men­schen durchgeführt.

In Reproduktionsstudien an Ratten wurden jedoch keine Auswirkungen von Ada­pa­len oder Ben­zo­yl­per­oxid auf die Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Nicht zutreffend.

Benzopalen kann an der Anwendungsstelle folgende Nebenwirkungen hervorrufen:

*Daten aus Post-Marketing-Beobachtungen
**In den meisten Fällen handelte es sich bei „verbrennungsähnlichen Reaktionen an der Anwendungsstelle“ um oberflächliche verbrennungsähnliche Reaktionen; es wurden jedoch auch Fälle ähnlich Verbrennungen 2. Gra­des und schweren Verbrennungen beschrieben.

Hautreizungen, die nach dem Auftragen von diesem Arzneimittel auftreten, sind im Allgemeinen leicht bis mäßig ausgeprägt; Anzeichen lokaler Unverträglichkeit und deren Symptome (Ery­them, Trockenheit, Schuppung, Brennen und Schmerzen der Haut (ste­chen­der Schmerz)) treten vor allem in der ersten Woche in Erscheinung und bilden sich anschließend spontan zurück.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Benzopalen ist ausschließlich zur einmal täglichen Anwendung auf der Haut bestimmt.

Bei versehentlicher Einnahme sind geeignete symptomatische Maßnahmen einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Aknemittel zur topischen Anwendung, Retinoide zur topischen Anwendung bei Akne
ATC-Code: D10AD53

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Benzopalen enthält eine Kombination von zwei Wirk­stof­fen, deren Wirkung auf ver­schie­de­nen, einander ergänzenden Wirkmechanismen beruht:

• Ada­pa­len: Ada­pa­len ist ein chemisch stabiles Naphthoesäure-Derivat mit retinoidähnlicher Wirkung. Studien zum biochemischen und pharmakologischen Profil haben gezeigt, dass Ada­pa­len in die Pathomechanismen der Akne vul­ga­ris eingreift: Es ist ein potenter Modulator der Zelldifferenzierung und der Ke­ra­tinbildung und besitzt anti­in­flam­ma­to­rische Eigenschaften. Der Wirkmechanismus beruht auf ei­ner Bindung von Ada­pa­len an spezifische nukleäre Retinoid-Re­zep­tor­en. Die derzeit verfügbaren Belege weisen darauf hin, dass topisch an­ge­wendetes Ada­pa­len die Differenzierung follikulärer Epithelzellen nor­ma­li­siert und dadurch zu ei­ner verminderten Ausbildung von Mi­krokomedonen führt. In in-vitro-Studien hemmt Ada­pa­len die chemotaktischen (gerichteten) und chemokinetischen (ungezielten) Reaktionen hu­maner polymorphkerni­ger Leukozyten; außerdem hemmt es die Metabolisierung von Arachidonsäure zu Entzündungsmediatoren. In-vitro-Studien haben eine Hemmung der AP-1-Faktoren sowie eine Hemmung der Expression von Toll-like-Re­zep­tor­en-(TLR-)2 gezeigt. Dieses Profil deutet darauf hin, dass die zellvermittelte Entzündungskomponente der Akne durch Ada­pa­len vermindert wird.

• Ben­zo­yl­per­oxid: Ben­zo­yl­per­oxid hat sich als antimikrobiell wirksam erwiesen, insbesondere ge­gen Cutibacterium ac­nes, der sich in den von Akne betroffenen Haarfollikeln und Talgdrüsen abnorm anreichert. Der Wirkmechanismus von Ben­zo­yl­per­oxid wurde durch seine hohe lipophile Aktivität erklärt, die seine Penetration durch die Epidermis in die Zellmembranen von Bak­te­rien und Ke­ra­tinozyten in den Haarfollikeln und Talgdrüsen ermöglicht. Ben­zo­yl­per­oxid ist bei der Be­handlung der Akne vul­ga­ris als ein sehr wirksames antibakterielles Mittel mit breitem Wirkspektrum anerkannt. Es wurde nachgewiesen, dass es seine bakterizide Wirkung durch Bildung freier Radikale entfaltet, die Pro­te­ine und andere es­sen­zi­el­le zelluläre Komponenten in der Bak­te­rienwand oxidieren. Die minimale Hemmkon­zentration von Ben­zo­yl­per­oxid wirkt bakterizid und wirkt nachgewiesenermaßen auf antibiotikaempfindliche und antibiotikaresistente Stämme von C. ac­nes. Zusätzlich hat Ben­zo­yl­per­oxid exfoliative und keratolytische Wirkungen gezeigt.

Klinische Wirk­samkeit von Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid bei Patienten ab 12 Jahren
Die Sicherheit und Wirk­samkeit der einmal täglichen Anwendung von Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid Gel zur Be­handlung der Akne vul­ga­ris wurden in zwei 12-wöchigen, kontrollierten klinischen Multicenter-Studien mit ähnlichem Studiendesign untersucht, in denen Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid Gel bei Akne-Patienten mit seinen beiden Einzelwirkstoffen, Ada­pa­len und Ben­zo­yl­per­oxid, sowie mit der Gelgrundlage verglichen wurde. Insgesamt wurden 2 185 Patienten in Studie 1 und Studie 2 eingeschlossen. In beiden Studien waren ca. 49 % der Patienten Männer und 51 % Frauen ab 12 Jahren (Altersdurchschnitt: 18,3 Jahre; Spannweite 12 - 50), die bei der Ausgangsuntersuchung (Baseline) 20 bis 50 entzündliche und 30 bis 100 nicht-entzündliche Läsionen aufwiesen. Die Patienten behandelten das Gesicht und die übrigen von der Akne betroffenen Hautbereiche nach Bedarf einmal täglich am Abend.

Die Kriterien zur Wirk­samkeit waren:

• Erfolgsrate, prozentualer An­teil der gemäß globaler Einschätzung durch den Prüfarzt (Investigator’s Global Assessment, IGA) nach 12 Wochen als „vollständig abgeheilt“ oder „annähernd vollständig abgeheilt“ eingestuften Patienten;

• Änderung und prozentuale Änderung in Woche 12 gegenüber der Ausgangsuntersuchung bezüglich Anzahl entzündlicher Läsionen; Anzahl nicht-entzündlicher Läsionen; Gesamtzahl der Läsionen.

Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit werden für jede Studie gesondert in Tabelle 1 abgebildet; Tabelle 2 enthält die kombinierten Ergebnisse. Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid Gel erwies sich in beiden Studien im Vergleich zu seinen beiden Einzelwirkstoffen sowie ge­genüber der Gelgrundlage als überlegen. Insgesamt war der mit Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid Gel erzielte Nettoeffekt (Wirksubstanz minus Grundlage) größer als die Summe der mit den Einzelwirkstoffen erzielten Nettoeffekte, was auf eine Po­ten­zie­rung der therapeutischen Effekte beider Einzelwirkstoffe bei ihrer Anwendung in ei­ner Fixkombination hinweist. Ein früh eintretender Be­handlungseffekt von Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid Gel auf entzündliche Läsionen wurde übereinstimmend in Studie 1 und in Studie 2 nach der ersten Be­handlungswoche be­ob­ach­tet. Nicht-entzündliche Läsionen (offene und geschlossene Komedonen) sprachen zwischen der ersten und der vierten Be­handlungswoche merklich auf die Therapie an. Der therapeutische Nutzen bei Akneknoten wurde nicht nachgewiesen.

Tabelle 1: Klinische Wirk­samkeit in zwei Vergleichsstudien

Tabelle 2: Klinische Wirk­samkeit kombiniert in beiden Vergleichsstudien

Klinische Wirk­samkeit von Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid Gel bei Patienten im Alter von 9 bis 11 Jahren
In ei­ner pädiatrischen klinischen Studie wurden 285 Kinder mit Akne vul­ga­ris einmal täglich über 12 Wochen mit Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid Gel behandelt. Die Kinder waren im Alter von 9 - 11 Jahren (53 % der Patienten waren 11 Jahre, 33 % waren 10 Jahre und 14 % waren 9 Jahre alt) mit ei­nem Wert von 3 (moderat) auf der IGA-Skala und hatten bei der Ausgangsuntersuchung (Baseline) ein Mi­ni­mum von 20, aber nicht mehr als 100 Läsionen insgesamt (nicht-entzündliche und/oder entzündliche) im Gesicht (einschließlich der Nase).

Die Studie ergab, dass die Wirk­samkeits- und Sicherheitsprofile von Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid Gel bei der Be­handlung von Akne vul­ga­ris im Gesicht in dieser spezifischen jüngeren Altersgruppe konsistent sind zu den Ergebnissen aus anderen Pivotalstudien mit 12 Jahre alten und älteren Patienten mit Akne vul­ga­ris, die signifikante Wirk­samkeit mit akzeptabler Verträglichkeit zeigen.
Ein anhaltender, früher Be­handlungseffekt mit Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid Gel im Vergleich zu dem mit Gelgrundlage, wurde konsistent für alle Läsionen be­ob­ach­tet (entzündlich, nicht-entzündlich und alle gesamt) in Woche 1 und kontinuierlich bis Woche 12.

Die pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften von Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid Gel ähneln dem PK-Profil von Ada­pa­len 0,1 % Gel als Mo­nopräparat.

In ei­ner 30-tägigen klinischen PK-Studie wurden Akne-Patienten untersucht, die entweder das Gel mit der Fixkombination oder eine ent­sprechend kon­zen­trier­te (0,1 %) Ada­pa­len-Formulierung je­weils in maximaler Dosierung (Ap­pli­kation von 2 g Gel pro Tag) erhielten; Ada­pa­len war in der Mehrzahl der Plasmaproben quantitativ nicht nachweisbar (bei ei­ner quantitativen Nachweisgrenze von 0,1 ng/ml). Niedrige Ada­pa­len-Spiegel (C_max zwischen 0,1 und 0,2 ng/ml) wurden in zwei Blutproben von mit Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid Gel behandelten Probanden und in drei Proben von mit Ada­pa­len 0,1 % Gel behandelten Probanden ge­mes­sen. In der Grup­pe mit der Fixkombination betrug die höchste ge­mes­sene AUC_0-24h für Ada­pa­len 1,99 ng*h/ml.

Diese Ergebnisse sind mit denen früherer PK-Studien zu ver­schie­de­nen 0,1 %-igen Ada­pa­len-Formulierungen vergleichbar, in denen sich die systemische Exposition ge­genüber Ada­pa­len durchweg als gering erwies.

Die perkutane Penetration von Ben­zo­yl­per­oxid ist gering und nach Ap­pli­kation auf die Haut wird es vollständig zu Benzoesäure metabolisiert, die rasch eliminiert wird.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Phototoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Studien zur Reproduktionstoxizität von Ada­pa­len wurden an Ratten und Ka­nin­chen sowohl mit oraler als auch mit dermaler Ap­pli­kation durchgeführt. Bei sehr hohen systemischen Expositionen (orale Dosen von 25 mg/kg/Tag) wurde eine teratogene Wirkung nachgewiesen. Bei nied­ri­geren Expositionen (dermale Do­sis von 6 mg/kg/Tag) wurden Änderungen in der Anzahl der Rippen oder Wirbel gesehen.

Mit Ada­pa­len/Ben­zo­yl­per­oxid Gel durchgeführte tierexperimentelle Studien umfassen bis zu 13-wöchige Studien zur lokalen Verträglichkeit und zur Toxizität bei wiederholter dermaler Anwendung bei Ratten, Hunden und/oder Minischweinen. Wie bei ei­ner Ben­zo­yl­per­oxid-haltigen Kombination zu erwarten, zeigten sich in diesen Studien lokale Rei­zun­gen und ein Sensibilisierungspotenzial. Die systemische Exposition mit Ada­pa­len ist nach wiederholter dermaler Ap­pli­kation der fixen Kombination bei Tieren nur sehr gering, was mit klinischen pharmakokinetischen Daten übereinstimmt. Ben­zo­yl­per­oxid wird in der Haut rasch und vollständig zu Benzoesäure umgewandelt und nach der Resorption mit dem Urin ausgeschieden, wobei die systemische Exposition begrenzt ist.

Die Reproduktionstoxizität von Ada­pa­len in Hinblick auf die Fertilität wurde peroral an Ratten getestet.

Es gab keine nach­tei­li­gen Auswirkungen auf die Reproduktionsfähigkeit und Fertilität, auf das Überleben des F1-Wurfs, das Wachstum und die Entwicklung bis zum Absetzen, sowie auf die nachfolgende Reproduktionsfähigkeit nach der oralen Be­handlung mit Ada­pa­len in Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag.

Eine an Ratten durchgeführte Studie zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, bei denen Grup­pen Ben­zo­yl­per­oxid in oralen Dosen von bis zu 1 000 mg/kg/Tag (5 ml/kg) ausgesetzt waren, zeigte, dass Ben­zo­yl­per­oxid in Dosen bis 500 mg/kg/Tag keine Teratogenität oder Wirkungen auf die Reproduktionsfunktion hervorrief.

Pro­py­len­gly­col (E 1520)
Gly­ce­rol
Sepineo P600
Po­lo­xa­mer 124
Na­tri­um­ede­tat (Ph.Eur.)
Do­cu­sat-Na­tri­um
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Sepineo P600 ist ein mitverarbeiteter Hilfsstoff, be­ste­hend aus:
Poly[prop-2-enamid-co-natri­um-2-me­thyl-2-(prop-2-enamido)pro­pan-1-sul­fo­nat], Hep­ta­me­thyl­no­nan, Poly­sor­bat 80 [pflanz­lich], Sor­bi­tan­oleat.

Nicht zutreffend.

2 Jahre
Haltbarkeit nach Anbruch: 6 Monate

Nicht über 30 °C lagern.

Weiße HDPE/LLDPE-Kunststofftuben mit wei­ßem HDPE-Kopf, die mit ei­nem Alu­mi­ni­um-Abziehsiegel versehen und mit ei­nem wei­ßen Polypropylen-Schraubverschluss verschlossen sind.

Pa­ckungs­grö­ßen:
Eine Tube mit 30 g
Eine Tube mit 45 g
Eine Tube mit 60 g

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.