Tacrolimus Dermapharm 0,3 mg/g Salbe

Ta­cro­li­mus Dermapharm 0,3 mg/g Salbe wird an­ge­wendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren.

Be­handlung des Ek­zemschubs

Erwachsene und Jugendliche (ab 16 Jahren)
Be­handlung des mit­tel­schwe­ren bis schweren atopischen Ek­zems bei Erwachsenen und Jugendlichen, die auf herkömmliche Therapien wie z. B. topische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de nicht aus­reichend ansprechen oder diese nicht vertragen.

Kinder (ab 2 Jahren)
Be­handlung des mit­tel­schwe­ren bis schweren atopischen Ek­zems bei Kindern, die nicht aus­reichend auf eine herkömmliche Therapie wie z. B. topische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de angesprochen haben.

Erhaltungstherapie
Be­handlung des mit­tel­schwe­ren bis schweren atopischen Ek­zems zur Vorbeugung von Ek­zemschüben und zur Verlängerung der schubfreien Intervalle bei Patienten mit häufigen Exazerbationen (d. h. viermal oder öfter pro Jahr), die initial auf eine Be­handlung mit zweimal täglicher Ap­pli­kation von Ta­cro­li­mus-Salbe nach spätestens 6 Wochen ansprechen (Läsionen abgeheilt, fast abgeheilt oder nur noch leichte Läsionen).

Die Be­handlung mit Ta­cro­li­mus Dermapharm darf nur von Ärzten mit Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung des atopischen Ek­zems begonnen werden.

Ta­cro­li­mus Dermapharm steht in zwei Stär­ken zur Verfügung, Ta­cro­li­mus 0,03 % Salbe (Ta­cro­li­mus Dermapharm 0,3 mg/g Salbe) und Ta­cro­li­mus 0,1 % Salbe (Ta­cro­li­mus Dermapharm
1 mg/g Salbe).

Dosierung

Be­handlung des Ek­zemschubs

Ta­cro­li­mus Dermapharm kann zur Kurzzeitbehandlung und intermittierenden Langzeitbehandlung an­ge­wendet werden. Die Be­handlung soll nicht langfristig kontinuierlich erfolgen.

Die Be­handlung mit Ta­cro­li­mus Dermapharm ist schon bei den ersten Zeichen und Symptomen zu beginnen. Alle betroffenen Hautbereiche sind mit Ta­cro­li­mus zu behandeln, bis die Ek­zeme abgeheilt oder fast abgeheilt sind oder bis nur noch leichte Läsionen vorhanden sind. Danach kann eine Erhaltungstherapie eingeleitet werden (siehe unten). Bei ersten Anzeichen ei­nes Wie­der­auf­tre­tens (Wie­der­auf­flam­mens) der Krankheitssymptome sollte die Be­handlung wiederaufgenommen werden.

Erwachsene und Jugendliche (ab 16 Jahren)
Die Be­handlung sollte mit Ta­cro­li­mus Dermapharm 1 mg/g bei zweimal täglicher Anwendung begonnen und bis zur Abheilung der betroffenen Hautbereiche fortgesetzt werden. Falls die Beschwerden wiederkehren, sollte erneut eine Be­handlung mit Ta­cro­li­mus Dermapharm 1 mg/g zweimal täglich begonnen werden. Wenn der klinische Zustand es erlaubt, sollte versucht werden, die Anwendungshäufigkeit zu reduzieren oder die nied­ri­gere Stär­ke Ta­cro­li­mus Dermapharm
0,3 mg/g Salbe anzuwenden.

Gewöhnlich kommt es innerhalb ei­ner Woche nach Be­handlungsbeginn zur Besserung. Ist nach zweiwöchiger Be­handlung noch keine Besserung zu erkennen, sind andere Therapiemöglichkeiten in Betracht zu ziehen.

Ältere Patienten
Spezielle Untersuchungen bei älteren Personen wurden nicht durchgeführt. Klinische Er­fahrungen in dieser Patientenpopulation zeigen jedoch, dass eine Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich ist.

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern (ab 2 Jahren) ist die nied­ri­gere Stär­ke Ta­cro­li­mus Dermapharm 0,3 mg/g Salbe anzuwenden. Zu Be­handlungsbeginn sollte die Anwendung der Salbe für eine Dauer von bis zu drei Wochen zweimal täglich erfolgen. Danach sollte die Anwendungshäufigkeit bis zur Abheilung der betroffenen Hautbereiche auf einmal täglich re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ta­cro­li­mus Dermapharm Salbe sollte bei Kindern unter 2 Jahren nicht an­ge­wendet werden, bis wei­te­re Daten vorliegen.

Erhaltungstherapie
Patienten, die auf eine bis zu 6 Wochen dauernde Be­handlung mit Ta­cro­li­mus-Salbe zweimal täglich ansprechen (Läsionen abgeheilt, fast abgeheilt oder nur noch leichte Läsionen), kommen für eine Erhaltungstherapie in Betracht.

Erwachsene und Jugendliche (ab 16 Jahren)
Bei erwachsenen Patienten und Jugendlichen (ab 16 Jahren) ist Ta­cro­li­mus Dermapharm 1 mg/g Salbe anzuwenden. Ta­cro­li­mus Dermapharm Salbe ist zweimal pro Woche (z. B. am Montag und am Donnerstag) einmal täglich auf üb­li­cherweise betroffene Bereiche aufzubringen, um ein Wie­der­auf­flam­men des Ek­zems zu vermeiden. Zwischen den einzelnen Anwendungen sind 2- bis 3-tägige behandlungsfreie Intervalle einzuhalten.

Nach 12 Monaten sollte eine Nachuntersuchung durch den Arzt stattfinden und eine Entscheidung getroffen werden, ob die Erhaltungstherapie fortgesetzt werden soll, obwohl keine Sicherheitsdaten für eine mehr als 12 Monate dauernde Erhaltungstherapie vorliegen.

Bei Anzeichen ei­nes Wie­der­auf­flam­mens des Ek­zems ist die Salbe erneut zweimal täglich anzuwenden (siehe oben unter „Be­handlung des Ek­zemschubs“).

Ältere Patienten
Spezielle Untersuchungen bei älteren Personen wurden nicht durchgeführt (siehe oben unter „Be­handlung des Ek­zemschubs“).

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern (ab 2 Jahren) ist die nied­ri­gere Stär­ke Ta­cro­li­mus Dermapharm 0,3 mg/g Salbe anzuwenden. Ta­cro­li­mus Dermapharm Salbe ist zweimal pro Woche (z. B. am Montag und am Donnerstag) einmal täglich auf üb­li­cherweise betroffene Bereiche aufzubringen, um ein Wie­der­auf­flam­men des Ek­zems zu vermeiden. Zwischen den einzelnen Anwendungen sind 2- bis 3-tägige behandlungsfreie Intervalle einzuhalten.
Bei Kindern sollte die Kontrolluntersuchung nach 12 Monaten das Aussetzen der Anwendung beinhalten, um die Notwendigkeit ei­ner Fortführung dieser Therapie sowie den Verlauf der Er­krankung beurteilen zu kön­nen. Ta­cro­li­mus Dermapharm Salbe sollte bei Kindern unter 2 Jahren nicht an­ge­wendet werden, bis wei­te­re Daten vorliegen.

Art der Anwendung

Ta­cro­li­mus Dermapharm Salbe ist dünn auf die erkrankten oder üb­li­cherweise betroffenen Hautbereiche aufzutragen. Mit Ausnahme der Schleimhäute kann Ta­cro­li­mus Dermapharm Salbe auf alle Körperbereiche aufgebracht werden, auch auf Gesicht, Hals und im Bereich von Beugeflächen. Ta­cro­li­mus Dermapharm Salbe sollte nicht unter Okklusion verwendet werden, da diese Art der Anwendung bei Patienten nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Die Patienten sollten angewiesen werden, unmittelbar nach dem Auftragen der Salbe nicht zu baden, zu duschen oder zu schwimmen; Was­ser kann das Arzneimittel abwaschen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, Ma­kro­li­de im Allgemeinen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Während der Be­handlung mit Ta­cro­li­mus Dermapharm sollte die Haut möglichst nicht dem Sonnenlicht ausgesetzt werden. Die Anwendung von ultraviolettem (UV) Licht in Solarien sowie die Therapie mit UVB oder UVA in Kombination mit Psoralenen (PUVA) sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 5.3). Der Arzt muss die Patienten über geeignete Lichtschutzmaßnahmen beraten (z. B. Vermeidung von Aufenthalt in der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdeckung der Haut mit ent­sprechender Kleidung). Ta­cro­li­mus Dermapharm Salbe darf nicht auf Hautläsionen aufgetragen werden, die möglicherweise maligne oder prämaligne sind.

Jede neu aufgetretene Veränderung, die sich von ei­nem vor­her­ge­hen­den Ek­zem innerhalb ei­nes Be­handlungsbereichs unterscheidet, sollte vom Arzt überprüft werden.

Die Anwendung von Ta­cro­li­mus-Salbe wird nicht empfohlen bei Patienten mit ei­ner Schädigung der Hautbarriere, z. B. Netherton-Syn­drom, lamelläre Ichthyose, ge­ne­ra­li­sierte Ery­thro­der­mie, Pyoderma gangraenosum oder kutane Graft-versus-Host-Reaktion. Bei diesen Haut­er­kran­kungen kann die systemische Resorption von Ta­cro­li­mus erhöht sein. Nach dem Inverkehrbringen wurde bei diesen Er­krankungen über Fälle erhöhter Ta­cro­li­mus-Blutspiegel berichtet. Ta­cro­li­mus Dermapharm sollte nicht bei Patienten mit angeborenen oder erworbenen Immundefekten oder bei Patienten unter ei­ner Therapie an­ge­wendet werden, die eine Immunsuppression verursacht.

Werden Patienten mit großflächiger Hautbeteiligung, insbesondere Kinder, über längere Zeit mit Ta­cro­li­mus Dermapharm behandelt, ist Sorgfalt geboten (siehe Abschnitt 4.2). Während der Therapie mit Ta­cro­li­mus Dermapharm sollten die Patienten, insbesondere Kinder, kontinuierlich hinsichtlich des Ansprechens der Therapie und der Notwendigkeit zur Weiterführung der Be­handlung beurteilt werden. Nach 12 Monaten Be­handlung mit Ta­cro­li­mus Dermapharm sollte diese Bewertung bei pä­di­atrischen Patienten auch das Aussetzen der Therapie in Erwägung ziehen (siehe Abschnitt 4.2). Die Auswirkung ei­ner Be­handlung mit Ta­cro­li­mus-Salbe auf das sich entwickelnde Immunsystem von Kindern unter 2 Jahren ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.1).

Ta­cro­li­mus Dermapharm enthält als Wirkstoff Ta­cro­li­mus, einen Calcineurin-In­hi­bi­tor. Längere systemische Gabe zur Steigerung der Immunsuppression bei transplantierten Patienten nach systemischer Anwendung von Calcineurin-In­hi­bi­toren war mit ei­nem erhöhten Risiko zur Entwicklung von Lymphomen und malignen Haut­ver­änderungen verbunden.
Bei mit Ta­cro­li­mus behandelten Patienten mit atopischer Dermatitis wurden keine signifikanten systemischen Ta­cro­li­musspiegel festgestellt, und die Rolle der lokalen Immunsuppression ist unbekannt.
Basierend auf den Ergebnissen von Langzeitstudien und Er­fahrungen wurde ein Zusammenhang zwischen der Be­handlung mit Ta­cro­li­mus-Salbe und der Entwicklung von Malignomen nicht bestätigt, endgültige Schlussfolgerungen kön­nen jedoch nicht gezogen werden. Es wird empfohlen, Ta­cro­li­mus-Salbe in der nied­rigsten Stär­ke und der nied­rigsten Frequenz für die kürzeste erforderliche Dauer anzuwenden, die sich aus der Beurteilung des klinischen Zustands durch den Arzt ergibt (siehe Abschnitt 4.2).

In klinischen Untersuchungen kam es in seltenen Fällen (0,8 %) zu Lymph­ade­no­pa­thie. In der Mehrzahl der Fälle handelte es sich um Infektionen (Haut, Atemwege, Zähne), die unter ei­ner ange­mes­senen Antibiotika-Be­handlung abklangen. Eine zu Beginn der Therapie be­ste­hende Lymph­ade­no­pa­thie muss untersucht und weiter be­ob­ach­tet werden. Bei ei­ner hartnäckigen Lymph­ade­no­pa­thie ist deren Ätiologie abzuklären. In Abwesenheit ei­ner eindeutigen Ätiologie für die Lymph­ade­no­pa­thie oder bei Vorliegen ei­ner aku­ten infektiösen Mo­nonukleose sollte das Absetzen von Ta­cro­li­mus Dermapharm in Erwägung gezogen werden. Patienten, die eine Lymph­ade­no­pa­thie entwickeln sollten überwacht werden, um sicherzustellen, dass die Lymph­ade­no­pa­thie abklingt.

Patienten mit atopischem Ek­zem neigen zu oberflächlichen Hautinfektionen. Ta­cro­li­mus-Salbe ist nicht auf Wirk­samkeit und Verträglichkeit bei der Be­handlung des klinisch infizierten atopischen Ek­zems untersucht worden. Vor Beginn der Be­handlung mit Ta­cro­li­mus Dermapharm Salbe sollten klinische Infektionen an den zu behandelnden Stellen abgeheilt sein. Bei ei­ner Be­handlung mit Ta­cro­li­mus Dermapharm ist das Risiko ei­ner Follikulitis und Infektion mit Herpesviren erhöht (Herpes labialis, Eczema herpeticatum, Kaposis varicelliforme Eruption) (siehe Abschnitt 4.8). Bei Vorliegen dieser Infektionen sind Risiken und Nutzen der Anwendung von Ta­cro­li­mus Dermapharm ge­geneinander abzuwägen.

Hautpflegemittel dürfen innerhalb von 2 Stunden vor bzw. nach Ap­pli­kation von Ta­cro­li­mus Dermapharm Salbe nicht im glei­chen Hautbereich an­ge­wendet werden. Die gleichzeitige Verwendung anderer topischer Präparate wurde nicht untersucht. Über die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von systemischen Steroiden oder Immunsuppressiva liegen keine Er­fahrungen vor.

Es muss darauf geachtet werden, Kontakt mit Augen und Schleimhäuten zu vermeiden. Bei versehentlicher Anwendung in diesen Bereichen ist die Salbe gründlich abzuwischen bzw. mit Was­ser abzuwaschen.

Die Anwendung von Ta­cro­li­mus Dermapharm Salbe unter Okklusion wurde an Patienten nicht untersucht. Okklusivverbände sind nicht zu empfehlen.

Wie bei allen topischen Arzneimitteln sollten die Patienten sich nach Ap­pli­kation des Präparates die Hände waschen, sofern nicht die Hände selbst behandelt werden sollen.

Ta­cro­li­mus wird weitgehend in der Le­ber metabolisiert. Trotz nied­ri­ger Blutspiegel nach topischer Anwendung muss die Salbe bei Patienten mit Le­berinsuffizienz mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Systematische Untersuchungen zu Wechselwirkungen von Ta­cro­li­mus-Salbe mit anderen topischen Arzneimitteln wurden nicht vorgenommen.

Ta­cro­li­mus wird in der menschlichen Haut nicht metabolisiert. Dies lässt darauf schließen, dass perkutane Wechselwirkungen, die den Metabolismus von Ta­cro­li­mus beeinträchtigen könnten, nicht zu erwarten sind.

Systemisch verfügbares Ta­cro­li­mus wird über das hepatische Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Die systemische Verfügbarkeit von Ta­cro­li­mus nach topischer Anwendung ist gering (< 1,0 ng/ml) und wird durch die gleichzeitige Anwendung von Sub­stan­zen mit bekannter hemmender Wirkung auf CYP3A4 wahrscheinlich nicht beeinflusst.
Dennoch kann die Möglichkeit des Auftretens von Wechselwirkungen nicht ausgeschlossen werden, so dass die gleichzeitige systemische Ver­ab­rei­chung von bekannten CYP3A4-Hem­mern (z. B. Ery­thro­my­cin, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol und Dil­tia­zem) bei Patienten mit ausgedehnter und/oder ery­throdermischer Er­krankung mit Vorsicht erfolgen sollte.

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern zwischen 2 und 11 Jahren wurden im Rahmen ei­ner Studie mögliche Wechselwirkungen mit ei­nem Pro­te­in-Konjugat-Impfstoff ge­gen Neis­se­ria meningitidis Se­ro­grup­pe C untersucht. Auswirkungen auf die Sofortantwort auf die Impfung, die Ausbildung ei­nes Immungedächtnisses oder die humorale und zellvermittelte Immunität wurden nicht be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.1).

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Ta­cro­li­mus-Salbe bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität nach systemischer Anwendung gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.

Ta­cro­li­mus Dermapharm Salbe darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit
Untersuchungen am Men­schen zeigen, dass systemisch verabreichtes Ta­cro­li­mus in die Muttermilch ausgeschieden wird. Obwohl klinische Daten zeigen, dass die systemische Verfügbarkeit nach Anwendung von Ta­cro­li­mus Dermapharm gering ist, wird das Stillen während der Be­handlung mit Ta­cro­li­mus Dermapharm nicht empfohlen.

Fertilität
Zur Fertilität liegen keine Daten vor.

Ta­cro­li­mus Dermapharm Salbe hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

In klinischen Prüfungen traten bei et­wa 50 % aller Patienten Nebenwirkungen in Form von Hautreizungen verschiedener Art im behandelten Bereich auf. Brennen und Jucken traten sehr häufig auf, waren gewöhnlich leicht oder mäßig stark ausgeprägt und verschwanden in der Regel innerhalb ei­ner Woche nach Be­handlungsbeginn wieder. Hautrötung war eine häufige Hautreizungserscheinung. Wärmegefühl, Schmerz, Parästhesie und Ausschlag an den Be­handlungsstellen wurden ebenfalls häufig be­ob­ach­tet. Unverträglichkeit ge­genüber Al­ko­hol (Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizungen nach dem Genuss alkoholischer Getränke) war häufig.
Das Risiko des Auftretens von Follikulitis, Akne und Herpesvirus-Infektionen kann erhöht sein.

Im Folgenden sind Nebenwirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit der Anwendung von Ta­cro­li­mus vermutet wird, nach Organsystem aufgeführt. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

* Die Nebenwirkung wurde nach Markteinführung berichtet.

Erhaltungstherapie

In ei­ner Erhaltungstherapie-Studie (zweimal wöchentliche Be­handlung) bei Erwachsenen und Kindern mit mäßigem bis schwerem atopischen Ek­zem wurden zusätzlich die folgenden Nebenwirkungen häufiger als in der Kontrollgruppe be­ob­ach­tet: Impetigo an der Ap­pli­kationsstelle (7,7 % bei Kindern) und Infektionen an der Ap­pli­kationsstelle (6,4 % bei Kindern und 6,3 % bei Erwachsenen).

Kinder und Jugendliche

Die bei Kindern be­ob­ach­teten Nebenwirkungen sind hinsichtlich Häufigkeit, Art und Intensität mit den bei Erwachsenen berichteten vergleichbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Eine Überdosierung ist bei topischer Anwendung unwahrscheinlich.
Wird das Präparat versehentlich eingenommen, so kön­nen unterstützende Maßnahmen erforderlich sein. Dazu gehört eine Überwachung der Vitalzeichen und des klinischen Status. Wegen der Art der Salbengrundlage ist das Auslösen von Erbrechen oder eine Magenspülung nicht zu empfehlen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel zur Be­handlung der Dermatitis, exkl. Cor­ti­co­ste­roide, ATC-Code: D11AH01

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Der Wirkungsmechanismus von Ta­cro­li­mus bei atopischem Ek­zem ist nicht vollständig geklärt. Die im Folgenden beschriebenen Mechanismen wurden zwar be­ob­ach­tet, jedoch ist ihre klinische Bedeutung für die Be­handlung des atopischen Ek­zems nicht bekannt.

Ta­cro­li­mus bindet an ein spezifisches Zellplasma-Immunophilin (FKBP12) und hemmt dadurch in den T-Zel­len calciumabhängige Wege der Signaltransduktion, wodurch die Transkription und Synthese von IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 und anderer Zytokine wie GM-CSF, TNF-α und IFN-γ verhindert werden.
In aus gesunder menschlicher Haut isolierten Langerhans-Zel­len re­du­zierte Ta­cro­li­mus in vitro die stimulierende Aktivität ge­genüber T-Zel­len. Ferner wurde nachgewiesen, dass Ta­cro­li­mus die Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus Mastzellen der Haut sowie aus basophilen und eosinophilen Granulozyten hemmt.
Im Tierversuch unterdrückte Ta­cro­li­mus-Salbe Entzündungsreaktionen in experimentellen und spontanen Dermatitismodellen, die eine Ähnlichkeit mit atopischem Ek­zem beim Men­schen aufweisen. Durch Ta­cro­li­mus-Salbe wurde beim Tier weder eine Verminderung der Hautdicke noch eine Atrophie der Haut hervorgerufen.
Bei Patienten mit atopischem Ek­zem ging die Besserung der Hautschäden während der Be­handlung mit Ta­cro­li­mus-Salbe mit ei­ner Beeinträchtigung der Fc-Rezeptor-Expression auf den Langerhans-Zel­len und ei­ner Reduzierung ihrer übermäßig stimulierenden Wirkung auf T-Zel­len einher. Ta­cro­li­mus-Salbe hat beim Men­schen keinen Einfluss auf die Kol­la­gensynthese.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit und Verträglichkeit von Ta­cro­li­mus-Salbe wurden an mehr als 18.500 Patienten unter Therapie mit Ta­cro­li­mus-Salbe in Phase-I- bis Phase-III-Studien untersucht. Die Daten der sechs wichtigsten Studien werden hier vorgestellt.

In ei­ner 6-monatigen ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Multizenterstudie wurde 0,1%ige Ta­cro­li­mus-Salbe zweimal täglich bei Erwachsenen mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem atopischen Ek­zem an­ge­wendet und mit ei­ner topischen Kor­ti­ko­ste­ro­id­be­hand­lung (0,1 % Hy­dro­cor­ti­sonbu­ty­rat auf Rumpf und Extremitäten, 1 % Hy­dro­cor­ti­son­acetat auf Gesicht und Nacken) verglichen. Primärer Endpunkt war die Ansprechrate nach 3 Monaten Be­handlung, definiert als An­teil der Patienten, die mindestens 60 % Verbesserung beim mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) nach
3 Monaten im Vergleich zum Anfangswert aufwiesen. Die Ansprechrate in der 0,1 %-Ta­cro­li­musgruppe (71,6 %) war signifikant höher als in der Grup­pe mit topischem Kor­ti­ko­ste­roid (50,8 %; p < 0,001; Tabelle 1). Die Ansprechrate nach 6 Monaten war der nach 3 Monaten vergleichbar.

Tabelle 1: Wirk­samkeit des Originators der 1 mg/g Salbe verglichen mit topischem Kor­ti­ko­ste­roid nach 3 Monaten

^§ Topische Kor­ti­ko­ste­roid-Be­handlung = 0,1 % Hy­dro­cor­ti­sonbu­ty­rat auf Rumpf und Extremitäten, 1 % Hy­dro­cor­ti­son­acetat auf Gesicht und Nacken.
^§§ Höhere Werte = größere Verbesserung.

Häufigkeit und Art der meisten Nebenwirkungen waren in beiden Grup­pen vergleichbar. Brennen, Herpesvirus-Infektionen, Al­ko­holunverträglichkeit (Gesichtsrötung oder Hautreizungen nach Genuss alkoholischer Getränke), Hautkribbeln, Hyperästhesie, Akne und Pilz­in­fek­tio­nen der Haut traten in der Ta­cro­li­musgruppe öfter auf. Es gab keine klinisch relevanten Veränderungen der Laborwerte oder Vitalzeichen in ei­ner der beiden Be­handlungsgruppen über die gesamte Studiendauer.

In ei­ner zweiten Studie erhielten Kinder im Alter von 2 bis 15 Jahren mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem atopischen Ek­zem zweimal täglich über drei Wochen 0,03 %ige Ta­cro­li­mus-Salbe,
0,1 %ige Ta­cro­li­mus-Salbe oder 1 %ige Hy­dro­cor­ti­son­acetat-Salbe. Der primäre Endpunkt war die AUC (area under the curve) des mEASI als prozentuale Abweichung vom Ausgangswert über die Be­handlungsperiode. Die Ergebnisse dieser ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden multizentrischen Studie zeigten, dass 0,03 % und 0,1 % Ta­cro­li­mus-Salbe signifikant wirksamer (p < 0,001 für beide) sind als 1% Hy­dro­cor­ti­son­acetat-Salbe (Tabelle 2).

Tabelle 2: Wirk­samkeit der Salben des Originators verglichen mit Hy­dro­cor­ti­son­acetat 1 % Salbe nach Woche 3

^§ Niedrigere Werte = größere Verbesserung.

Die Häufigkeit lokalen Hautbren­nens war in der Ta­cro­li­musgruppe höher als in der Hy­dro­cor­ti­songruppe. Pruritus verringerte sich im Verlaufe der Zeit in der Ta­cro­li­musgruppe, nicht jedoch in der Hy­dro­cor­ti­songruppe. Es gab keine klinisch relevanten Veränderungen der Laborwerte oder Vitalzeichen in ei­ner der beiden Be­handlungsgruppen über die gesamte Studiendauer.

Der Zweck der dritten ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Multizenterstudie war eine Bewertung von Wirk­samkeit und Verträglichkeit von 0,03 % Ta­cro­li­mus-Salbe, die bei Kindern mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem atopischen Ek­zem einmal oder zweimal täglich im Vergleich zu 1 % Hy­dro­cor­ti­son­acetat-Salbe zweimal täglich an­ge­wendet wurde. Die Be­hand­lungs­dauer betrug bis zu drei Wochen.

Tabelle 3: Wirk­samkeit der Salben des Originators verglichen mit Hy­dro­cor­ti­son­acetat 1 % Salbe nach Woche 3

^§ Höhere Werte = größere Verbesserung.

Der primäre Endpunkt wurde als prozentualer Rückgang im mEASI nach Be­handlung im Vergleich zum Anfangswert definiert. Eine statistisch signifikant stärkere Verbesserung zeigte sich bei einmal und zweimal täglicher Anwendung von 0,03 % Ta­cro­li­mus-Salbe, verglichen mit zweimal täglicher Anwendung von Hy­dro­cor­ti­son­acetat-Salbe (p < 0,001 für beide). Die zweimal tägliche Anwendung von 0,03 % Ta­cro­li­mus-Salbe war wirksamer als die einmal tägliche Anwendung (Tabelle 3). Die Häufigkeit lokalen Hautbren­nens war in der Ta­cro­li­musgruppe höher als in der Hy­dro­cor­ti­songruppe. Es gab keine klinisch relevanten Veränderungen der Laborwerte oder Vitalzeichen in ei­ner der beiden Be­handlungsgruppen über die gesamte Studiendauer.

In der vierten Studie erhielten annähernd 800 Patienten (im Alter von ≥ 2 Jahren) 0,1 % Ta­cro­li­mus- Salbe intermittierend oder kontinuierlich über bis zu vier Jahre in ei­ner un­kon­trol­lier­ten Langzeit-Verträglichkeitsstudie, wobei 300 Patienten mindestens drei Jahre und
79 Patienten mindestens 42 Monate behandelt wurden. Bezogen auf Veränderungen der Ausgangswerte von EASI-Score und betroffener Körperoberfläche zeigten die Patienten altersunabhängig zu allen Messzeitpunkten eine Verbesserung ihres atopischen Ek­zems. Zudem gab es keinen Hinweis auf eine Verschlechterung während der gesamten Studiendauer. Im Studienverlauf nahm die Häufigkeit der gesamten Nebenwirkungen bei allen Patienten unabhängig vom Alter ab. Die drei am häufigsten genannten Nebenwirkungen waren grippeartige Symptome (Schnupfen, Erkältung, In­flu­enza, obere Atem­wegs­in­fektionen usw.), Pruritus und Hautbrennen. In dieser Langzeitstudie traten keine neuen Nebenwirkungen auf, die nicht schon in kürzeren und/oder früheren Studien berichtet worden wären.

Die Wirk­samkeit und Sicherheit ei­ner Erhaltungstherapie des leichten bis schweren atopischen Ek­zems mit Ta­cro­li­mus-Salbe wurde in zwei ähnlich angelegten klinischen, multizentrischen Phase III-Studien an 524 Patienten untersucht. Eine Untersuchung fand an erwachsenen Patienten
(≥ 16 Jahre), die andere an Patienten im Kindesalter (2 – 15 Jahre) statt. Beide Studien begannen mit ei­ner offenen Phase (open-label period, OLP), in der Patienten im aku­ten Schub die betroffenen Bereiche höchstens sechs Wochen lang zweimal täglich mit Ta­cro­li­mus-Salbe behandelten, bis eine vorher definierte Besserung eintrat (≤ 2 Punkte im Gesamturteil des Prüfarztes [Investigator’s Global Assessment (IGA)], d. h. abgeheilt, fast abgeheilt oder leichte Er­krankung). In der anschließenden, höchstens zwölfmonatigen, unter Doppelblindbedingungen stattfindenden Kontrollperiode (DCP, disease control period) wurden die Patienten in zwei mit Ta­cro­li­mus-Salbe (0,1 % für Erwachsene, 0,03 % für Kinder) oder mit dem Vehikel behandelte Grup­pen randomisiert. Die Salben wurden zweimal pro Woche (am Montag und am Donnerstag) einmal täglich an­ge­wendet. Wenn eine Verschlechterung eintrat, folgte bis zum Erreichen von ≤ 2 Punkten auf der IGA-Skala eine höchstens sechs Wochen dauernde, offene Be­handlung mit zweimal täglich Ta­cro­li­mus-Salbe.

Primärer Endpunkt war in beiden Studien die Anzahl von Ek­zemschüben in der Kontrollperiode, die „erhebliche therapeutische Maßnahmen“ erforderlich machten, d. h. eine Verschlechterung mit ei­nem IGA von 3 bis 5 (mit­tel­schwe­re, schwere oder sehr schwere Er­krankung) am 1. Tag des Ek­zemschubs, und über sieben Tage lang behandelt werden mussten. Gemessen am primären Endpunkt und an den wichtigsten sekundären Endpunkten ergaben beide Studien eine signifikante Wirkung der zweimal wöchentlichen Be­handlung mit Ta­cro­li­mus-Salbe über einen Zeitraum von zwölf Monaten in der Gesamtgruppe von Patienten mit leichtem bis schwerem atopischen Ek­zem. Bei der Analyse ei­ner Untergruppe von Patienten mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem atopischen Ek­zem waren die Unterschiede ebenfalls statistisch signifikant (Tabelle 4). In diesen Studien traten keine unerwünschten Er­eignisse auf, die nicht schon in früheren Studien berichtet worden wären.

Tabelle 4: Wirk­samkeit (Untergruppe mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem atopischen Ek­zem) der Salben des Originators verglichen mit dem Vehikel

P < 0,001 zugunsten von Ta­cro­li­mus-Salbe 0,1 % (Erwachsene) und 0,03 % (Kinder) für den
primären Endpunkt und die wichtigsten sekundären Endpunkte.

Es wurde eine siebenmonatige dop­pel­blinde, ran­do­mi­sier­te Parallelgruppenstudie bei pädiatrischen Patienten (zwischen 2 und 11 Jahren) mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem atopischen Ek­zem durchgeführt. In ei­nem Arm erhielten die Patienten 3 Wochen lang zweimal täglich und anschließend bis zur vollständigen Abheilung einmal täglich Ta­cro­li­mus 0,03 % Salbe (n = 121). Im Vergleichsarm erhielten die Patienten 2 Wochen lang zweimal täglich eine 1 %ige Hy­dro­cor­ti­son­acetat-Salbe (HA) zur Anwendung im Kopf- und Halsbereich und eine 0,1 %ige Hy­dro­cor­ti­sonbu­ty­rat-Salbe zur Anwendung auf dem Rumpf und den Extremitäten (n = 111) und anschließend zweimal täglich HA zur Anwendung auf allen betroffenen Hautbereichen. Während dieser Phase erhielten alle Patienten und Kontrollen (n = 44) eine Primärimmunisierung sowie eine Reexposition mit ei­ner Pro­te­in-Konjugat-Vakzine ge­genüber Neis­se­ria me­nin­gi­ti­dis Se­ro­grup­pe C.

Primärer Endpunkt der Studie war die Ansprechrate auf die Impfung, definiert als prozentualer An­teil der Patienten mit ei­nem bakteriziden Serum-Antikörpertiter (SBA) ≥ 8 bei der Visite in Woche 5. Die Auswertung der Ansprechrate in Woche 5 belegte die Äquivalenz der Be­handlungsgruppen (Hy­dro­cor­ti­son 98,3 %, Ta­cro­li­mus-Salbe 95,4 %; 7 – 11 Jahre: 100 % in beiden Armen). Die Ergebnisse in der Kontrollgruppe waren vergleichbar.
Die Primärantwort auf die Impfung blieb unbeeinflusst.

Daten zur klinischen Wirk­samkeit und Sicherheit von Ta­cro­li­mus Dermapharm 1 mg/g Salbe

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, Placebo kontrollierten, dreiarmigen, multizentrischen Studie mit parallel geführten Be­handlungsgruppen zum Nachweis der therapeutischen Äquivalenz wurden 650 erwachsene Patienten mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem atopischen Ek­zem aufgenommen. Die Be­hand­lungs­dauer betrug bis zu 6 Wochen. Insgesamt 650 Patienten waren randomisiert im Verhältnis 2:2:1 mit Ta­cro­li­mus Dermapharm 1 mg/g Salbe, mit dem Originator der 0,1%igen Ta­cro­li­mus Salbe oder ei­ner Placebo-Salbe [Vehikel (Salbengrundlage)] zu behandeln. Die Patienten erhielten je­weils ei­nes der drei Prüfpräparate zur zweimal täglichen Ap­pli­kation über 6 Wochen im Verhältnis 2:2:1. Die Zuteilung zum jeweiligen Be­handlungsarm erfolgte anhand ei­nes Ran­do­mi­sie­rungsschemas. Die Patienten fanden sich zu verglei­chenden Beurteilungen von Sicherheit und Wirk­samkeit zu insgesamt neun Besuchsterminen im Prüfzentrum ein.

Die Auswertung aller primären und sekundären Endpunkte erfolgte sowohl im Per-protocol- (PP) als auch im Intent-to-treat (ITT)-Kollektiv. Von den 650 Patienten erfüllten 547 die Kriterien des PP-Kollektivs und 630 die Voraussetzungen des ITT-Kollektivs. Der primäre Endpunkt war definiert als die für den EASI-Gesamtscore im PP- und ITT-Kollektiv erhobene mittlere prozentuale Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert (% change from baseline, % CFB).

Table 5: Mittlerer EASI-Score für das PP-Kollektiv

Table 6: Mittlerer EASI-Score für das ITT-Kollektiv:

Tabelle 7: Wirk­samkeit von Ta­cro­li­mus Dermapharm 1 mg/g Salbe vs. Originator 0,1 % Salbe in Woche 6

Das 95 %-KI für die Differenz zwischen dem Test- und dem Originatorprodukt bei der mittleren prozentualen Veränderung des EASI-Gesamtscores ge­genüber dem Ausgangswert liegt für das
PP-Kollektiv innerhalb der vorab festgelegten Grenzen (-15,00 %; 15,00 %) für den Nachweis der therapeutischen Äquivalenz.

Tabelle 8: Wirk­samkeit von Ta­cro­li­mus Dermapharm 1 mg/g Salbe und der Originator 0,1 % Salbe verglichen mit Placebo in Woche 6

Die untere Grenze des 97,5 %-KI für die Differenz zwischen Ta­cro­li­mus Dermapharm 1 mg/g Salbe und Placebo bzw. zwischen der Originator 0,1 % Salbe und Placebo bei der mittleren prozentualen Veränderung des EASI-Gesamtscores ge­genüber dem Ausgangswert ist für das
PP-Kollektiv größer als 0; dies weist die Überlegenheit der Ta­cro­li­mus Dermapharm 1 mg/g Salbe bzw. der Originator 0,1 % Salbe ge­genüber Placebo nach.

Die meisten unerwünschten Er­eignisse waren hinsichtlich Inzidenz und Art in den beiden mit ei­ner Ta­cro­li­mus-Salbe behandelten Grup­pen vergleichbar. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Er­eignisse waren Schmerzen an der Ap­pli­kationsstelle, Pruritus an der Ap­pli­kationsstelle, Pruritus, Hautbrennen, Überempfindlichkeit an der Ap­pli­kationsstelle, Hautreizung, Papeln an der Ap­pli­kationsstelle, Überwärmung der Ap­pli­kationsstelle und atopische Dermatitis. Im gesamten Studienverlauf kam es in allen Be­handlungsgruppen zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Laborwerte oder Vitalparameter.

Klinische Untersuchungen haben gezeigt, dass nach topischer Anwendung von Ta­cro­li­mus nur geringe Ta­cro­li­mus-Kon­zen­tra­tio­nen im systemischen Kreislauf auftreten, die, sofern sie überhaupt messbar sind, nur vorübergehend vorliegen.

Resorption

Untersuchungen an gesunden Probanden zeigen, dass es nach einmaliger oder mehrmaliger topischer Ap­pli­kation von Ta­cro­li­mus-Salbe zu kei­ner oder nur zu ei­ner geringfügigen systemischen Verfügbarkeit von Ta­cro­li­mus kommt.

Die Zieltalspiegel für die systemische Immunsuppression bei oralem Ta­cro­li­mus betragen bei Transplantationspatienten 5-20 ng / ml. Bei den meisten Patienten mit atopischem Ek­zem (Erwachsene und Kinder), die einmal oder wiederholt mit Ta­cro­li­mus-Salbe (0,03 – 0,1 %) behandelt wurden, und bei Kleinkindern im Alter ab 5 Monaten, die mit Ta­cro­li­mus-Salbe (0,03 %) behandelt wurden, lagen die Blutspiegel unter 1,0 ng/ml. In den Fällen, in denen Kon­zen­tra­tio­nen über 1,0 ng/ml ge­mes­sen wurden, waren diese nur vorübergehend. Die systemische Verfügbarkeit nimmt zu, je größer die behandelten Bereiche sind. Ausmaß und Rate der topischen Resorption nehmen jedoch mit Fortschreiten des Heilungsprozesses ab. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, bei denen et­wa 50 % der Körperoberfläche behandelt wurden, war die systemische Verfügbarkeit (d. h. AUC) von Ta­cro­li­mus aus Ta­cro­li­mus-Salbe ungefähr 30-mal geringer als bei oraler Be­handlung nach Nieren- oder Le­ber­trans­plan­tation mit immunsuppressiv wirksamen Dosen. Die nied­rigste Kon­zen­tra­tion von Ta­cro­li­mus im Blut, bei den systemische Wirkungen zu beobachten sind, ist nicht bekannt.
Bei Patienten (Erwachsene und Kinder) unter Langzeittherapie mit Ta­cro­li­mus-Salbe (bis zu ei­nem Jahr) waren keine Anzeichen für eine systemische Akkumulation von Ta­cro­li­mus zu erkennen.

Verteilung

Da Ta­cro­li­mus nach Ap­pli­kation von Ta­cro­li­mus-Salbe nur geringfügig systemisch verfügbar ist, ist davon auszugehen, dass die hohe Plas­ma­pro­teinbindung von Ta­cro­li­mus (> 98,8 %) keine klinische Bedeutung hat.
Nach lokaler Anwendung von Ta­cro­li­mus-Salbe ist Ta­cro­li­mus selektiv in der Haut verfügbar bei minimaler Diffusion in die systemische Zirkulation.

Biotransformation

Eine Metabolisierung von Ta­cro­li­mus-Salbe in der menschlichen Haut war nicht feststellbar. Systemisch verfügbares Ta­cro­li­mus wird weitgehend in der Le­ber über CYP3A4 metabolisiert.

Elimination

Intravenös verabreichtes Ta­cro­li­mus zeigte eine nied­rige Clearance-Rate. Die mittlere Gesamtkörper-Clearance beträgt ca. 2,25 l/h. Die hepatische Clearance von systemisch verfügbarem Ta­cro­li­mus könnte bei Patienten mit schwerer Le­berschädigung oder bei Personen, die gleichzeitig mit hochwirksamen CYP3A4-Hem­mern behandelt werden, herabgesetzt sein.
Nach wiederholter topischer Anwendung der Salbe betrug die durchschnittliche Halbwertszeit von Ta­cro­li­mus bei Erwachsenen 75 Stunden und bei Kindern 65 Stunden.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Ta­cro­li­mus nach topischer Anwendung ist, der bei Erwachsenen berichteten, vergleichbar, wobei eine minimale systemische Exposition und keine Anhaltspunkte für eine Kumulation be­ob­ach­tet werden (siehe oben).

Toxizität bei mehrmaliger Anwendung und lokale Verträglichkeit

Mehrmalige topische Anwendung von Ta­cro­li­mus-Salbe oder Salbengrundlage verursachte an Ratten, Ka­nin­chen und Zwergschweinen leichte Haut­ver­änderungen wie Ery­theme, Ödeme und Papeln. Langfristige topische Anwendung führte bei der Ratte zu systemischer Toxizität einschließlich Ver­än­de­run­gen an Nieren, Pan­kre­as, Augen und Nervensystem. Den Ver­än­de­run­gen liegt eine hohe systemische Exposition ge­genüber Ta­cro­li­mus zugrunde, die auf eine starke transdermale Resorption von Ta­cro­li­mus bei Nagern zurückzuführen ist. Beim Zwergschwein war nach Be­handlung mit hochkon­zen­trier­ter Ta­cro­li­mus-Salbe (3 %) als einzige systemische Veränderung ein leichter Rückgang der Körpergewichtszunahme bei weib­li­chen Tieren zu verzeichnen.
Ka­nin­chen waren ge­genüber in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung von Ta­cro­li­mus besonders empfindlich und zeigten reversible kardiotoxische Ver­än­de­run­gen.

Mutagenität

Ein genotoxisches Potenzial von Ta­cro­li­mus war in in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen nicht erkennbar.

Kanzerogenität

Systemische Kanzerogenitätsstudien an der Maus (18 Monate) und an der Ratte (24 Monate) ergaben keinen Hinweis auf ein kanzerogenes Potenzial von Ta­cro­li­mus.
In ei­ner 24-monatigen dermalen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen wurden bei Be­handlung mit
0,1 %iger Salbe keine Hauttumore be­ob­ach­tet. In der glei­chen Studie wurde in Verbindung mit hoher systemischer Exposition eine erhöhte Inzidenz von Lymphomen be­ob­ach­tet.
In ei­ner Photokanzerogenitätsstudie wurden haarlose Albinomäuse chronisch mit Ta­cro­li­mus-Salbe und UV-Bestrahlung behandelt. Die mit Ta­cro­li­mus-Salbe behandelten Tiere zeigten eine statistisch signifikante Verkürzung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hauttumoren (Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nome) und eine erhöhte Anzahl von Tumoren. Dieser Effekt trat bei den hö­he­ren Kon­zen­tra­tio­nen von 0,3% und 1% auf. Die Bedeutung für den Men­schen ist derzeit nicht bekannt. Ob diese Wirkung von Ta­cro­li­mus durch systemische Immunsuppression oder über eine lokale Wirkung zustande kommt, ist unklar. Ein Risiko für Men­schen kann nicht gänzlich ausgeschlossen werden, da die Auswirkung der lokalen Immunsuppression bei Langzeitanwendung von Ta­cro­li­mus-Salbe nicht bekannt ist.

Reproduktionstoxizität

An Ratten und Ka­nin­chen wurde eine toxische Wirkung auf Embryonen/Feten be­ob­ach­tet. Diese traten jedoch nur bei Dosierungen auf, die bei den Muttertieren zu ei­ner signifikanten Toxizität führten.
Nach Gabe hoher subkutaner Dosen von Ta­cro­li­mus kam es bei männlichen Tieren zu ei­ner verminderten Spermafunktion.

Wei­ßes Va­se­lin
Dick­flüs­si­ges Pa­raf­fin
4-Methyl-1,3-dioxolan-2-on
Ge­bleich­tes Wachs
Hart­pa­raf­fin

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Die Haltbarkeit nach Anbruch beträgt 90 Tage.

Nicht über 25°C lagern.

Alu­mi­ni­umlaminat-Tube mit Innenbeschichtung aus Poly­ethy­len nied­ri­ger Dich­te, mit ei­nem wei­ßen Schraubdeckel aus Polypropylen.

Pa­ckungs­grö­ßen: 10 g, 30 g und 60 g.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.