Susvimo® 100 mg/ml Injektionslösung

Susvimo wird an­ge­wendet zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit neovaskulärer (feuchter) altersbedingter Makuladegeneration (nAMD), bei denen durch ein vorheriges Ansprechen auf eine intravitreale Be­handlung mit ei­nem In­hi­bi­tor des vaskulären endothelialen Wachstumsfak­tors (VEGF, vascular endothelial growth factor) eine Stabilisierung der Er­krankung erreicht wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Susvimo ist ausschließlich zur kontinuierlichen Freisetzung in den Glaskörper über das Contivue Implantat bestimmt. Die Verfahren zur initialen Füllung und Implantation sowie das Verfahren zur Entfernung des Implantats sind in ei­nem Operationssaal von ei­nem Augenarzt durchzuführen, der über Er­fahrung mit vitreoretinalen operativen Eingriffen verfügt und in dem Implantationsverfahren geschult ist. Das Refill-Verfahren (Verfahren zum Nachfüllen) für das Implantat ist unter streng aseptischen Bedingungen ambulant von ei­nem Augenarzt durchzuführen, der in dem Refill-Verfahren für das Implantat geschult ist.

Patientenauswahl

Die Be­handlung mit Susvimo wird eingeleitet, wenn durch eine intravitreale Anti-VEGF-Therapie eine Stabilisierung der Er­krankung erreicht ist, die vom behandelnden Arzt anhand anatomischer und/oder visueller Parameter bestätigt wurde.

Dosierung

Die empfohlene Do­sis von Susvimo beträgt 2 mg (0,02 ml) verabreicht über das Contivue Implantat mittels Durchführung ei­nes Refill-Verfahrens alle 24 Wochen (et­wa alle 6 Monate).

Susvimo darf nicht durch andere Darreichungsformen von Ra­ni­bi­zu­mab ersetzt oder mit diesen gemischt werden.

Ergänzende Dosierung mit intravitrealer Ra­ni­bi­zu­mab-In­jektion
Eine zusätzliche Be­handlung mit ei­ner intravitrealen In­jektion von 0,5 mg (10 mg/ml) Ra­ni­bi­zu­mab kann bei klinischer Notwendigkeit – aufgrund ei­ner signifikanten Abnahme oder Verringerung der Sehschärfe und/oder ei­ner erheblichen Verschlechterung der anatomischen Parameter – am betroffenen Auge bei vorhandenem Contivue Implantat verabreicht werden, um das Risiko ei­nes Sehverlusts zu verringern (siehe Abschnitt 5.1).

Beachten Sie die vollständige Fachinformation zur intravitrealen In­jektion von 0,5 mg (10 mg/ml) Ra­ni­bi­zu­mab.

Be­hand­lungs­dauer
Die Dauer der Be­handlung mit Susvimo ist vom Arzt festzulegen und richtet sich nach der Krankheitsaktivität, die anhand der Sehschärfe und/oder anatomischer Parameter beurteilt wird. Wenn nach Einschätzung des Arztes die visuellen und anatomischen Parameter darauf hindeuten, dass der Patient nicht mehr von ei­ner Fortsetzung der Be­handlung profitiert, können die Refills mit Susvimo abgebrochen werden. Das Contivue Implantat kann aus dem Auge entfernt werden, wenn dies vom Arzt als klinisch notwendig erachtet wird.

Entfernen und erneutes Einsetzen des Implantats
Das Entfernen des Implantats kann nach Ermessen des Arztes durchgeführt werden, wenn der Nutzen des Entfernens ge­genüber den Risiken des Verfahrens überwiegt. Die Entscheidung sollte nach ei­nem ausführlichen Gespräch zwischen Arzt und Patient über die okularen Risiken im Zusammenhang mit ei­ner Entfernung des Implantats getroffen werden. Die Vorteile und Risiken des Verbleibs, des Entfernens oder des Entfernens und Ersetzens ei­nes Implantats sind bisher nicht gut charakterisiert. Siehe Gebrauchsanweisung zum Entfernen des Implantats des Produktherstellers.

Unterbrechungen der Dosierung (Refill)
Anweisungen für Unterbrechungen der Dosierung (Refill) aufgrund von Nebenwirkungen finden Sie in Tabelle 1. Nach ei­ner Unterbrechung darf ein Refill erst nach Abklingen der Nebenwirkung durchgeführt werden.

Tabelle 1 Unterbrechungen der Dosierung (Refill) aufgrund von Nebenwirkungen

^* Er­eignisse gelten als das Sehvermögen bedrohend, wenn sie schwerwiegend sind und entweder mit ei­nem unerklärlichen Sehverlust von ≥ 30 Buchstaben der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA, best-corrected visual acuity) einhergehen, der länger als eine Stunde anhält, eine operative Intervention erfordern, um einen dauerhaften Sehverlust zu verhindern, und/oder mit ei­ner schweren in­tra­o­kulären Entzündung verbunden sind.

Verspätete oder versäumte Do­sis (Refill)
Wenn eine geplante Do­sis (Refill) von Susvimo versäumt wurde, ist diese so bald wie möglich nachzuholen und der darauf folgende Refill 24 Wochen (et­wa 6 Monate) danach durchzuführen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Es gibt im Anwendungsgebiet neovaskuläre (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration (nAMD) keinen relevanten Nutzen von Susvimo bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Susvimo ist eine Einzeldosis-Durchstechflasche nur für die intravitreale Anwendung mit dem Contivue Implantat.

Zur Vermeidung von Me­di­kationsfehlern ist es wichtig, die Produktkennzeichnung zu überprüfen, um sicherzustellen, dass es sich bei dem zubereiteten und verabreichten Arzneimittel um Susvimo handelt.

Susvimo ist vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen (siehe Abschnitt 6.6).

Susvimo darf nur über das Contivue Implantat verabreicht werden (nicht als intravitreale Bo­lus­in­jektion).

Die Verfahren für die initiale Füllung und das Einsetzen des Implantats sowie für den Refill sollten gemäß den Standards der me­di­zi­ni­schen Versorgung unter geeigneter Anästhesie und unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden, um das Risiko ei­ner in­tra­o­kulären Infektion zu minimieren.

Initiale Füllung und Implantation
Während der initialen Füllung und Implantation wird eine 1 ml Spritze mit Luer-Lock-Ansatz verwendet, um das gesamte Arzneimittel mit ei­ner Transfernadel (nicht im Lieferumfang enthalten) aus der Durchstechflasche aufzuziehen. Anschließend wird die Luft aus der Spritze ausgestoßen und die Transfernadel entfernt. Die Nadel für die initiale Füllung (blaue Kappe) wird dann auf die Spritze aufgesetzt und unmittelbar vor dem Einsetzen des Implantats verwendet, um das Implantat mit 0,02 ml Susvimo (Ra­ni­bi­zu­mab) In­jektionslösung zu befüllen. Sobald das Implantat befüllt ist, wird es durch die Pars plana in das Auge eingesetzt.

Refill-Verfahren für das Implantat
Das Contivue Implantat wird mit 0,02 ml Susvimo Austauschlösung (Ra­ni­bi­zu­mab) In­jektionslösung über eine Ver­ab­rei­chung durch das Implantatseptum, das von der Bindehaut und der Tenon-Kapsel bedeckt ist, nachbefüllt. Mit ei­ner 1 ml Spritze mit Luer-Lock-Ansatz wird das gesamte Arzneimittel mit ei­ner Transfernadel (nicht im Lieferumfang enthalten) aus der Durchstechflasche aufgezogen. Anschließend wird die Luft aus der Spritze ausgestoßen und die Transfernadel entfernt. Die Refillnadel (durchsichtige Kappe) wird an der Spritze befestigt und der Kolben gedrückt, bis die gesamte Luft aus der Spritze entfernt ist und die Do­sis auf 0,1 ml eingestellt ist. Die Refillnadel wird dann in das Implantat eingeführt, um den be­ste­henden Inhalt des Implantats durch Susvimo Austauschlösung (Ra­ni­bi­zu­mab) zu ersetzen.

Lesen und beachten Sie die Gebrauchsanweisungen des Herstellers für die initiale Füllung und Implantation, das Refill-Verfahren sowie die Entfernung des Implantats, bevor Sie das Contivue Implantat erstmals befüllen, implantieren, nachfüllen oder entfernen.

Anweisungen zur Vorbereitung vor der Ver­ab­rei­chung und zur Entsorgung finden Sie in Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Bestehende okulare oder periokulare Infektionen oder ent­sprechender Verdacht.

Bestehende in­tra­o­kuläre Entzündung.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Schulungsmaterial

Alle Ärzte, die Susvimo voraussichtlich verschreiben werden, müssen sicherstellen, dass sie den Leitfaden für Ärzte erhalten haben und mit diesem vertraut sind. Die Ärzte müssen den Patienten den Nutzen und die Risiken der Susvimo Therapie erklären und diese mit ihnen besprechen sowie ihnen die Schulungsmaterialien für Patienten aushändigen.

Beidseitige Be­handlung

In klinischen Studien erhielt die Mehrzahl der Patienten mit neovaskulärer (feuchter) altersbedingter Makuladegeneration (nAMD) im anderen Auge eine Be­handlung mit ei­ner intravitrealen Anti-VEGF-In­jektion. Eine begrenzte Anzahl von Patienten erhielt auch im anderen Auge Susvimo. Aufgrund der bisher geringen Anzahl von Patienten, die eine beidseitige Be­handlung mit Susvimo erhielten, sind die Sicherheit und Wirk­samkeit von Susvimo bei Ver­ab­rei­chung in beide Augen noch nicht nachgewiesen.

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Implantat und den damit verbundenen Eingriffen/Verfahren

Das Implantat und/oder damit verbundene Eingriffe/Verfahren wurden mit Glaskörperblutung, Bindehautbläschen/Sickerkissenleckage, Bindehauterosion, Bindehautretraktion, Endophthalmi­tis, Netzhauteinriss und Netzhautablösung, trau­matischer Katarakt, Dislokation des Produkts (Implantats), Septumdislokation und postoperativer intra­oku­lärer Entzündung in Verbindung gebracht. Alle genannten Nebenwirkungen wurden während der klinischen Studien berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind anzuweisen, et­waige Anzeichen oder Symptome, die mit diesen Er­eignissen in Zusammenhang stehen könnten, unverzüglich zu melden. In einigen Fällen kön­nen diese Er­eignisse asymptomatisch auftreten. Das Implantat und das Ge­we­be über dem Implantat-Flansch sind nach der initialen Füllung und Implantation sowie nach darauffolgenden Refill-Verfahren sorgfältig zu untersuchen, um bei Bedarf eine frühzeitige medikamentöse oder operative Intervention zu ermöglichen.

Zur Minimierung der verfahrensbedingten Risiken ist eine strikte Einhaltung der Gebrauchsanweisungen des Herstellers für das Verfahren zur initialen Füllung und Implantation, das Refill-Verfahren und das Verfahren zur Entfernung des Implantats erforderlich.

Patienten sind anzuweisen, 30 Tage nach dem Einsetzen des Implantats und 7 Tage nach dem Refill keinen Druck auf das Auge auszuüben, das Auge nicht zu reiben und den Bereich des Auges, in dem sich das Implantat befindet, nicht zu berühren.

Nach dem Einsetzen oder der Entfernung des Implantats muss der Patient einen Augenschutz tragen und sollte angewiesen werden, den Augenschutz erst nach ent­sprechender Aufforderung durch den Arzt zu entfernen (siehe Abschnitt 4.7). Der Augenschutz ist nach der Operation mindestens 7 Nächte lang beim Schlafen zu tragen.

Glaskörperblutung
Eine Glaskörperblutung kann zu ei­nem vo­rü­ber­ge­hen­den Sehverlust führen. Bei ei­ner nicht abheilenden Glaskörperblutung kann eine Vitrektomie erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten, die antithrombotische Arzneimittel (z. B. orale Antikoagulanzien, Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re, nicht­ste­ro­idale Antirheumatika) einnehmen, kön­nen ein erhöhtes Risiko für Glaskörperblutungen haben. Es wird empfohlen, antithrombotische Arzneimittel vor dem Einsetzen des Implantats vorübergehend abzusetzen.

Die Gebrauchsanweisungen des Herstellers sind genau einzuhalten (z. B. geeignete Laserablation der Pars plana, Kauterisation der Sklera), um das Risiko ei­ner Glaskörperblutung zu minimieren.

Bindehautbläschen/Sickerkissenleckage
Ein Bindehautbläschen/eine Sickerkissenleckage ist eine verkapselte Erhebung der Bindehaut über dem Flansch des Implantats, die durch eine subkonjunktivale Verdickung oder Flüs­sig­keitsansammlung verursacht sein kann. Bindehautbläschen/Sickerkissenleckage kön­nen eine zusätzliche chirurgische und/oder me­di­zinische Be­handlung erfordern, um wei­te­re Kom­plikationen zu vermeiden, insbesondere wenn das Implantat-Septum aufgrund des Bindehautbläschens/der Sickerkissenleckage nicht mehr identifizierbar ist.

Die Gebrauchsanweisungen des Herstellers sind genau einzuhalten (z. B. geeignete Länge des Skleraschnitts, korrekte Einbeziehung der Bindehaut und der Tenon-Kapsel beim Verschluss der Peritomie, korrekter Ansatz der Refillnadel während des Refill-Verfahrens), um das Risiko von Bindehautbläschen zu minimieren.

Bindehauterosion
Eine Bindehauterosion ist eine vollständige Zerstörung oder ein Durchbruch der Bindehaut im Bereich des Implantat-Flansches. Erosionen der Bindehaut kön­nen mit ei­nem erhöhten Risiko für eine Endophthalmi­tis einhergehen, insbesondere bei Exposition des Implantats. Im Falle ei­ner Erosion der Bindehaut mit oder ohne Exposition des Implantat-Flansches ist eine operative Intervention (z. B. Reparatur der Bindehaut/Tenon-Kapsel) durchzuführen.

Die Gebrauchsanweisungen des Herstellers sind genau einzuhalten, (z. B. ange­mes­sene Einbeziehung der Bindehaut und der Tenon-Kapsel beim Verschluss der Peritomie sowie die richtige Platzierung der Bindehautnähte, um Kontakt mit dem Rand des Implantats zu vermeiden), um das Risiko ei­ner Bindehauterosion zu minimieren.

Bindehautretraktion
Eine Bindehautretraktion ist ein Zurückziehen oder eine Öffnung der limbalen und/oder radialen Peritomie. Bindehautretraktionen kön­nen mit ei­nem erhöhten Risiko für eine Endophthalmi­tis einhergehen, insbesondere bei Exposition des Implantats. Im Falle ei­ner Bindehautretraktion mit oder ohne Exposition des Implantat-Flansches ist eine operative Intervention (z. B. Reparatur der Bindehaut/Tenon-Kapsel) durchzuführen.

Die Gebrauchsanweisungen des Herstellers sind genau einzuhalten (z. B. geeignetes Vernähen der Konjunktiva und der Tenon-Kapsel am Limbus), um das Risiko ei­ner Bindehautretraktion zu minimieren.

Endophthalmi­tis
Eine Endophthalmi­tis ist eine schwerwiegende Kom­plikation bei Operationen am Auge und erfordert eine umgehende Be­handlung gemäß Be­handlungsstandard, um das Risiko ei­nes Sehverlusts zu verringern und die Heilungschancen zu maximieren. Die Inzidenz von Endophthalmi­tis nach Contivue-Verfahren betrug 1,6 % im Vergleich zu 0,6 % bei intravitrealen In­jektionen von Ra­ni­bi­zu­mab in der ARCHWAY-Studie (siehe Abschnitt 4.8). Die Susvimo Do­sis (Refill) ist bis nach dem Abheilen ei­ner Endophthalmi­tis auszusetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Vor ei­nem Implantationsverfahren darf keine aktive oder vermutete okulare oder periokulare Infektion oder eine schwere systemische Infektion be­stehen. Bei der Anwendung von Susvimo ist stets eine geeignete aseptische Technik zu verwenden.

Die Gebrauchsanweisungen des Herstellers sind genau einzuhalten (z. B. geeignete ste­rile Kontrollmaßnahmen während der Implantation bzw. bei Refill-Verfahren), um das Risiko ei­ner Endophthalmi­tis zu minimieren (siehe Abschnitt 4.8).

Netzhauteinriss und Netzhautablösung
Ein Netzhauteinriss und eine Netzhautablösung kön­nen zu ei­nem Verlust des Sehvermögens führen, wenn sie nicht umgehend chirurgisch behandelt werden (z. B. pneumatische Retinopexie, Vitrektomie oder Laserphotokoagulation). Die Susvimo Do­sis (Refill) ist bis nach der Be­handlung ei­nes Netzhauteinrisses oder ei­ner Netzhautablösung aussetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Vor dem Einsetzen des Implantats in das Auge ist eine sorgfältige Beurteilung der Netzhautperipherie mit Skleraindentation durchzuführen und alle Bereiche mit Verdacht auf abnormale vitreoretinale Adhäsionen oder Netzhauteinrisse sind zu behandeln. Nach dem Einsetzen ist die Netzhautperipherie gemäß Be­handlungsstandard zu untersuchen.

Die Gebrauchsanweisungen des Herstellers sind genau einzuhalten (z. B. geeignete Be­handlung ei­nes Glaskörperprolapses nach Pars-plana-Inzision), um das Risiko ei­nes Netzhauteinrisses oder ei­ner Netzhautablösung zu minimieren.

Dislokation des Medizinprodukts (Implantats)
Das Medizinprodukt (Implantat) kann in die Glaskörperhöhle dislozieren oder subluxieren oder sich außerhalb der Glaskörperhöhle in den subkonjunktivalen Raum oder über diesen hinaus verschieben. Eine Dislokation des Implantats erfordert eine dringende operative Intervention, wenn sie mit ei­nem positiven Seidel-Test, ei­ner Netzhautablösung, ei­ner appositionellen Ablösung der Chorioidea, ei­ner Bindehautöffnung mit Austreten von Glaskörperflüssigkeit und Implantatausstoßung (offener Bulbus) einhergeht oder wenn das dislozierte Implantat auf oder in der Nähe der Makula zu liegen kommt, um einen Sehverlust zu verhindern. Die Patienten sind anzuweisen, Ak­ti­vi­täten mit hohem Risiko zu vermeiden, darunter das Drücken, Reiben oder Berühren des Auges an der Stelle, an der sich das Implantat befindet. Das Implantat ist gemäß Be­handlungsstandard zu überwachen.

Die Gebrauchsanweisungen des Herstellers sind genau einzuhalten (z. B. geeignete Länge der skleralen Inzision, geeignete Ausrichtung auf die Pars plana während der Laserablation), um das Risiko ei­ner Dislokation des Implantats zu minimieren.

Septumdislokation
In klinischen Studien wurde eine bestimmte Art der Beschädigung des Implantats gemeldet, bei der das Septum in den Implantatkörper hinein dislozierte. Vor und nach dem Refill-Verfahren ist daher eine Spaltlampenuntersuchung und/oder eine Ophthalmoskopie bei erweiterter Pupille durchzuführen, um das Implantat im Glaskörperraum durch die Pupille zu untersuchen und festzustellen, ob eine Septumdislokation vorliegt. Bei ei­ner Septumdislokation ist die Be­handlung mit Susvimo abzubrechen und eine Entfernung des Implantats in Betracht zu ziehen, sofern der Nutzen der Entfernung das Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 4.2). Die Vorteile und Risiken des Verbleibs, des Entfernens oder des Entfernens und Ersetzens ei­nes Implantats mit disloziertem Septum sind bisher nicht gut charakterisiert.

Die Gebrauchsanweisungen des Herstellers sind genau einzuhalten (z. B. ordnungsgemäßes Handhaben und Einführen der Refillnadel in das Septum [Verdrehen und/oder Rotation vermeiden]), um das Risiko ei­ner Septumdislokation zu minimieren.

Intraokuläre Entzündung
Es be­steht ein Risiko für in­tra­o­kuläre Entzündungen nach Contivue-Verfahren (z. B. Implantation, Refill), welches denjenigen anderer intra­oku­lärer Eingriffe ent­spricht. Die Mehrzahl der Er­eignisse, die während klinischer Studien be­ob­ach­tet wurden, trat in der ersten Woche nach ei­nem Contivue Verfahren auf und klang innerhalb ei­nes Monats ab. Perioperative entzündungshemmende Arzneimittel sind gemäß Be­handlungsstandard und nach Ermessen des Arztes anzuwenden. Die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt alle Anzeichen oder Symptome ei­ner intra­oku­lären Entzündung zu melden.

Über­emp­find­lich­keit

Die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt alle Anzeichen oder Symptome ei­ner möglichen Über­emp­find­lich­keit des Auges zu melden.

Systemische Wirkungen

Nach intravitrealer In­jektion von VEGF-In­hi­bi­toren oder bei ei­ner Be­handlung mit Susvimo wurden systemische unerwünschte Er­eignisse einschließlich nicht-okulärer Hämorrhagien und ar­te­ri­eller thromboembolischer Er­eignisse (ATE, arterial thromboembolic events) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bis Woche 96 der klinischen Studie ARCHWAY kam es bei 12 Patienten (4,8 %) im Susvimo Arm und bei 4 Patienten (2,4 %) im Studien-Arm mit intravitrealer Ver­ab­rei­chung zu ei­nem APTC(Anti-Platelet Trialists' Collaboration)-Er­eignis, typischerweise bei Vorliegen vorbe­ste­hen­der Komorbiditäten.

Sonstiges

Da das Implantat Ti­tan enthält, sind Magnetresonanztomographien (MRT) unter besonderen Bedingungen durchzuführen. Daher ist es wichtig, dass die Patienten informiert werden und einen Implantationsausweis erhalten, den sie stets bei sich tragen und dem me­di­zi­ni­schen Fachpersonal vorlegen, falls eine MRT-Untersuchung erforderlich wird. Die Gebrauchsanweisungen des Herstellers für das Verfahren zur initialen Füllung und Implantation enthalten die Bedingungen für die sichere Durchführung ei­ner MRT-Untersuchung bei Patienten mit dem implantierten Produkt.

Informationen über sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimittel enthält 0,002 mg Poly­sor­bat 20 pro Do­sis mit 0,02 ml. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen. Patienten müssen angewiesen werden, ihren Arzt zu informieren, wenn bei ihnen Allergien bekannt sind.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Die gleichzeitige Anwendung ei­ner photodynamischen Therapie (PDT) mit Ver­te­por­fin und Susvimo wurde nicht untersucht.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter und Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und für 12 Monate nach der letzten Do­sis (Refill) Susvimo eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ra­ni­bi­zu­mab bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Eine Studie an trächtigen Cynomolgus-Affen, die intravitreales Ra­ni­bi­zu­mab erhielten, führte zu Skelettanomalien beim Fetus (siehe Abschnitt 5.3).

Die systemische Exposition ge­genüber Ra­ni­bi­zu­mab ist nach der Anwendung über das Contivue Implantat gering, aber aufgrund sei­nes Wirkmechanismus muss Susvimo als potenziell teratogen und em­bryo-/fetotoxisch angesehen werden. Deshalb darf Susvimo während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen überwiegt das po­ten­zielle Risiko für den Fetus. Bei Frauen, die schwanger werden möchten und mit Susvimo behandelt wurden, wird empfohlen, das Implantat mit konservierungsmittelfreier Na­tri­um­chlo­ridlösung zu spülen und nach der Spülung des Implantats mindestens 3 Monate bis zu ei­ner möglichen Schwangerschaft abzuwarten.

Stillzeit

Basierend auf sehr begrenzten Daten könnte Ra­ni­bi­zu­mab in geringen Men­gen in die Muttermilch übergehen. Die Wirkung von Ra­ni­bi­zu­mab auf gestillte Neugeborene/Säuglinge ist nicht bekannt. Es wird nicht empfohlen, während der Anwendung von Susvimo zu stillen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität vor. Aufgrund des Anti-VEGF-Wirkmechanismus von Ra­ni­bi­zu­mab könnte die Be­handlung mit Susvimo ein Risiko für die Reproduktionsfähigkeit darstellen (siehe Abschnitt 5.3).

Susvimo, Contivue, implantatbezogene Verfahren und damit verbundene Untersuchungen haben einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach dem Einsetzen des Implantats, dem Refill-Verfahren, der Entfernung des Implantats und den damit verbundenen Augenuntersuchungen kann es zu ei­ner vo­rü­ber­ge­hen­den Beeinträchtigung des Sehvermögens kommen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen so lange kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, bis der Augenschutz, der nach dem Einsetzen oder Entfernen des Implantats verwendet wird, abgenommen werden kann und das Sehvermögen wiederher­ge­stellt ist (siehe Abschnitt 4.4).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Sicherheitsprofil von Susvimo

Das Sicherheitsprofil umfasst Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Susvimo, Contivue, der initialen Füllung und Implantation, dem Refill-Verfahren sowie dem Verfahren zur Entfernung des Implantats.

Die häufigsten Nebenwirkungen insgesamt waren Bindehautblutung (72,1 %), Bindehauthyperämie (25,6 %), Iritis (25 %), Au­gen­schmerzen (20,6 %), Katarakt (19,1 %), Bindehautbläschen/Sickerkissenleckage (14,9 %), Mouches volantes (13,5 %) und Kopf­schmerzen (11,6 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen in der postoperativen Phase (innerhalb von 37 Tagen nach der ersten Implantation) waren Bindehautblutung (65,9 %), Bindehauthyperämie (21,5 %), Iritis (20,8 %) und Au­gen­schmerzen (12 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen insgesamt waren Septumdislokation (10,1 %), Bindehauterosion (5,2 %), Endophthalmi­tis (2,6 %), Dislokation des Implantats (1,9 %), Bindehautretraktion (1,9 %), Bindehautbläschen/Sickerkissenleckage (1,7 %), Katarakt (1,4 %) und Netzhautablösung (1,2 %).

Nebenwirkungen, die zur Entfernung des Implantats führten, waren Septumdislokation (5 %), Bindehauterosion (1,6 %), Bindehautretraktion (1,2 %), Endophthalmi­tis (1 %) und Dislokation des Implantats (0,9 %).

Sicherheitsprofil von intravitrealen Ra­ni­bi­zu­mab-In­jektionen
Im Studienarm mit intravitrealer In­jektion der klinischen Studie GR40548 (ARCHWAY) (siehe Abschnitt 5.1) waren die unerwünschten Er­eignisse im Studienauge mit der höchsten Inzidenz Bindehautblutung (13,8 %), Glaskörperablösung (8,4 %), Au­gen­schmerzen (7,8 %), tro­ckenes Auge (5,4 %), verschwommenes Sehen (5,4 %) und Augenreizung (5,4 %).

Nicht-okulare unerwünschte Er­eignisse mit der höchsten Inzidenz im Studienarm mit intravitrealer In­jektion der klinischen Studie ARCHWAY waren Naso­pha­ryn­gi­tis (15 %), Sturz (9 %), Harn­wegs­in­fektion (8,4 %), Ar­thral­gie (6,6 %) und Bronchitis (6 %). Zu den wei­te­ren be­ob­ach­teten nicht-okulären unerwünschten Er­eignissen gehörten allergische Reaktionen* (Haut­aus­schlag [1,8 %], Pruritus [0,6 %]) (2,4 %), Anämie (1,8 %), Überempfindlichkeit (1,8 %), Husten (1,8 %) und Angst (1,2 %).

* Aus den für allergische Reaktionen analysierten Daten wurden keine Er­eignisse für Urtikaria oder Ery­them ermittelt.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil von Susvimo wurde in klinischen Studien bei 577 Patienten mit nAMD untersucht. Die mediane Be­hand­lungs­dauer betrug 244 Wochen (Bereich: 1–385 Wochen). Die mediane Anzahl der Eingriffe/Verfahren, einschließlich initialer Füllungen und Refills, betrug 10 (Bereich: 1–21).

Nebenwirkungen aus klinischen Studien (Tabelle 2) sind nach MedDRA-Systemor­ganklasse aufgeführt. Die ent­sprechenden Häufigkeitskategorien der einzelnen Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2 Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei mit Susvimo behandelten Patienten auftraten

¹ Iritis: umfasst Iritis, Vorderkammerflackern und Zel­len in der vorderen Augenkammer.
² Bindehautbläschen/Sickerkissenleckage: umfasst Bindehautbläschen, Sickerkissenleckage, Bindehautzyste und Zyste an der Implantatstelle.
³ Katarakt: umfasst Katarakt, Kernstar, Katarakt kortikal, Katarakt subkapsulär und Katarakt trau­matisch.
⁴ Netzhautablösung: umfasst Netzhautablösung, rhegmatogene Netzhautablösung und traktive Netzhautablösung.
⁵ Hornhautabschürfung: umfasst Hornhautabschürfung und Färbung der Hornhaut mit Lebendfarbstoff nachweisbar.
⁶ Er­krankung der Kornea: umfasst Er­krankung der Kornea und Er­krankung des Hornhautendothels.
⁷ Beschwerden an der Ver­ab­rei­chungsstelle: gemeldet als Reizung an der Refill-Stelle – Beschwerden.
⁸ Trübung des Medizinproduktmaterials: gemeldet als Trübungen unbekannter Ätiologie innerhalb des Implantats.
⁹ Septumdislokation: eine bestimmte Art der Beschädigung des Implantats, bei der das Septum in den Implantatkörper hinein disloziert. Die Inzidenz von Septumdislokation wurde anhand der Daten von Patienten berechnet, denen im Rahmen der klinischen Studien zu Susvimo ein Implantat eingesetzt wurde.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Glaskörperblutung
Insgesamt kam es bei 7,5 % (43/577) der Patienten im Susvimo Arm zu Glaskörperblutungen im Studienauge. Bei der Mehrzahl der betroffenen Patienten (31/43) kam es zu Grad 1 (≤ 15 Buchstaben BCVA-Verlust ge­genüber dem vorherigen Besuchstermin) oder Grad 2 (16–30 Buchstaben BCVA-Verlust ge­genüber dem vorherigen Besuchstermin) Er­eignissen. Bei je­weils 10 Patienten bzw. 2 Patienten kam es zu ei­nem Grad 3 (> 30 Buchstaben BCVA-Verlust ge­genüber dem vorherigen Besuchstermin) bzw. ei­nem Grad 4 Er­eignis. Von den 43 betroffenen Patienten bildeten sich die Er­eignisse bei 40 Patienten vollständig zurück. Bei 1 Patienten kam es zu ei­ner Rückbildung mit Folgeerscheinungen, bei 1 Patienten war das Er­eignis in Rückbildung begriffen und bei 2 Patienten persistierten die Er­eignisse. Bei 34 von 43 Patienten bildeten sich die Er­eignisse ohne me­di­zinische oder chirurgische Intervention spontan zurück. Bei 4 Patienten war eine Vitrektomie erforderlich.

In der postoperativen Phase kam es bei 4,5 % (26/577) der Patienten zu Glaskörperblutungen. Diese Er­eignisse wurden bei allen 26 Patienten dem Implantationsverfahren zugeschrieben, wobei bei 7 Patienten zusätzliche Faktoren eine Rolle spielten. Bei den 26 betroffenen Patienten traten 14 Grad 1 Er­eignisse, 5 Grad 2 Er­eignisse, 6 Grad 3 Er­eignisse und ein Grad 4 Er­eignis auf. Alle Er­eignisse klangen ab.

Bei kei­nem Patienten wurde die Be­handlung mit Susvimo aufgrund ei­ner Glaskörperblutung abgebrochen oder das Implantat entfernt.

Bindehautbläschen/Sickerkissenleckage
Insgesamt kam es bei 14,9 % (86/577) der Patienten im Susvimo Arm zu Bindehautbläschen/Sickerkissenleckage im Studienauge, wobei 5 % (29/577) der Er­eignisse während der postoperativen Phase auftraten. Bei der Mehrzahl der betroffenen Patienten kam es zu leichten (72/86) oder mit­tel­schwe­ren Er­eignissen (10/86), bei 4 Patienten kam es zu schweren Er­eignissen. Von den 86 betroffenen Patienten bildeten sich die Er­eignisse bei 78 Patienten vollständig zurück. Bei 1 Patienten kam es zu ei­ner Rückbildung mit Folgeerscheinungen, und bei 13 Patienten bestanden die Er­eignisse fort. Insgesamt kam es bei 8/86 Patienten zu ei­nem Er­eignis, das einen operativen Eingriff erforderte.

Bindehauterosion
Insgesamt kam es bei 8,7 % (50/577) der Patienten im Susvimo Arm zu ei­ner Bindehauterosion im Studienauge, 0,3 % (2/577) dieser Er­eignisse traten in der postoperativen Phase auf. Bei der Mehrzahl der betroffenen Patienten traten leichte (16/50) oder mit­tel­schwe­re (23/50) Er­eignisse und bei 11 Patienten schwere Er­eignisse auf. Bei 47 Patienten war aufgrund ei­ner Bindehauterosion ein operativer Eingriff erforderlich. Von den 50 betroffenen Patienten bildeten sich die Er­eignisse bei 49 Patienten vollständig zurück, während sie bei 2 Patienten fortbestanden. Bei 7 von 50 Patienten führte eine Bindehauterosion zum Abbruch der Be­handlung mit Susvimo. Ein Entfernen des Implantats war bei 8 von 50 Patienten aufgrund ei­ner Bindehauterosion erforderlich, wobei 2 Patienten zusätzliche beitragende Faktoren aufwiesen.

Bindehautretraktion
Insgesamt kam es bei 3,5 % (20/577) der Patienten im Susvimo Arm zu ei­ner Bindehautretraktion im Studienauge, wobei bei 0,7 % (4/577) der Patienten solche Er­eignisse in der postoperativen Phase auftraten. Bei der Mehrzahl der betroffenen Patienten kam es zu leichten (9/20) oder mit­tel­schwe­ren (9/20) Er­eignissen und bei 2 Patienten zu ei­nem schweren Er­eignis. Bei 14 Patienten war aufgrund ei­ner Bindehautretraktion ein operativer Eingriff erforderlich. Bei allen 20 betroffenen Patienten klangen die Er­eignisse ab. 6 von 20 Patienten brachen die Be­handlung mit Susvimo aufgrund ei­ner Bindehautretraktion ab. Bei 6 von 20 Patienten war ein Entfernen des Implantats aufgrund ei­ner Bindehautretraktion erforderlich, wobei bei ei­nem Patienten zusätzliche Faktoren eine Rolle spielten.

Endophthalmi­tis
Insgesamt kam es bei 2,8 % (16/577) der Patienten im Susvimo Arm zu ei­ner Endophthalmi­tis im Studienauge. Von den betroffenen Patienten traten bei 4 Patienten je­weils ein mit­tel­schwe­res und bei 12 Patienten ein schwe­res Er­eignis auf. Von diesen Patienten traten bei 8/16 vorhergehende oder gleichzeitig be­ste­hende Er­eignisse ei­ner Bindehautretraktion oder Bindehauterosion auf. Bei 12 Patienten war aufgrund ei­nes Endophthalmi­tis-Er­eignisses ein operativer Eingriff erforderlich. Von den 16 betroffenen Patienten klangen die Er­eignisse bei 14 Patienten vollständig ab, bei 2 Patienten klangen sie mit Folgeerscheinungen ab und bei ei­nem Patienten klang das Er­eignis nicht ab. 8 von 16 Patienten brachen die Be­handlung mit Susvimo aufgrund ei­ner Endophthalmi­tis ab. Bei 8 von 16 Patienten war aufgrund ei­ner Endophthalmi­tis ein Entfernen des Implantats erforderlich, wobei bei ei­nem Patienten zusätzliche Faktoren eine Rolle spielten.

Während der Vergleichsphase der klinischen Studie ARCHWAY betrug die Inzidenz von Endophthalmi­tis im Susvimo Arm 1,6 % (4/248) im Vergleich zu 0,6 % (1/167) im Arm mit intravitrealem Ra­ni­bi­zu­mab. In klinischen Studien umfasste die Be­handlung der Endophthalmi­tis zusätzlich zur Standardtherapie eine Spülung des Implantatinhalts mit 100 µl Van­co­my­cin (1,0 mg/0,1 ml), mit oder ohne vorherige Spülung mit ei­ner konservierungsmittelfreien Na­tri­um­chlo­ridlösung.

Netzhauteinriss und Netzhautablösung
Insgesamt kam es bei 0,7 % (4/577) der Patienten im Susvimo Arm zu ei­nem Netzhauteinriss im Studienauge, wobei dieses Er­eignis (leicht) bei 0,2 % (1/577) Patienten in der postoperativen Phase auftrat. Die Er­eignisse bei den 4 betroffenen Patienten waren leicht (2 Patienten) und mittelschwer (2 Patienten). Bei 2 Patienten bildeten sich die Er­eignisse zurück. Bei 2 Patienten traten Er­eignisse auf, die sich nicht zurückbildeten.

Insgesamt kam es bei 1,6 % (9/577) der Patienten im Susvimo Arm zu ei­ner Netzhautablösung im Studienauge. Bei 0,3 % (2/577) der Patienten traten diese Er­eignisse in der postoperativen Phase auf. Bei allen 9 Patienten mit Netzhautablösung kam es zu schweren Er­eignissen, die mit ei­nem operativen Eingriff behandelt wurden. Von den 9 betroffenen Patienten bildeten sich die Er­eignisse bei 7 Patienten vollständig zurück. Bei ei­nem Patienten kam es zu ei­ner Rückbildung mit Folgeerscheinungen, bei ei­nem Patienten persistierte das Er­eignis und bei ei­nem Patienten war es im Abklingen begriffen. Bei 1 von 9 Patienten war aufgrund ei­ner Netzhautablösung ein Entfernen des Implantats erforderlich. Dieser Patient brach die Be­handlung mit Susvimo ab.

Dislokation des Medizinprodukts (Implantats)
Insgesamt kam es bei 2,4 % (14/577) der Patienten im Susvimo Arm zu ei­ner Dislokation des Medizinprodukts im Studienauge. Bei der Mehrzahl der betroffenen Patienten traten leichte (3/14) oder mit­tel­schwe­re (6/14) Er­eignisse auf, und bei 5 Patienten kam es zu schweren Er­eignissen. Bei 13 Patienten, einschließlich aller schweren Fälle, war aufgrund ei­nes Er­eignisses bezüglich der Position des Medizinprodukts ein operativer Eingriff erforderlich. Von den 14 betroffenen Patienten traten bei 13 Patienten je­weils ein Er­eignis auf, das sich zurückbildete. Bei ei­nem Patienten hatte sich das Er­eignis nicht zurückgebildet. 8 von 14 Patienten brachen die Be­handlung mit Susvimo ab, und das Implantat musste bei 9 von 14 Patienten aufgrund ei­ner Dislokation entfernt werden.

Arterielle thromboembolische Er­eignisse

Arterielle thromboembolische Er­eignisse (ATEs) sind unerwünschte Er­eignisse, die möglicherweise mit ei­ner systemischen VEGF-Hemmung in Zusammenhang stehen. Bis Woche 96 der klinischen Studie ARCHWAY kam es bei 12 Patienten (4,8 %) im Susvimo-Arm und bei 4 Patienten (2,4 %) im intravitrealen Arm zu ei­nem APTC-Er­eignis, typischerweise bei Vorliegen bereits be­ste­hen­der Begleiterkrankungen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimittel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51‑59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

anzuzeigen.

Ra­ni­bi­zu­mab-Dosen von bis zu 2 mg wurden als intravitreale In­jektion verabreicht. Die bei der intravitrealen Do­sis von 2 mg be­ob­ach­teten unerwünschten Arzneimittelwirkungen ent­sprachen denen, die in klinischen Studien für die intravitreale Do­sis von 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab berichtet wurden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Ophthalmika, antineovaskuläre Mittel, ATC-Code: S01LA04

Wirkmechanismus

Ra­ni­bi­zu­mab ist das Fragment ei­nes hu­manisierten re­kom­bi­nanten monoklonalen Antikörpers, das ge­gen den hu­manen vaskulären endothelialen Wachstumsfak­tor A (VEGF-A) gerichtet ist. Es bindet mit hoher Affinität an VEGF-A-Isoformen (wie VEGF110, VEGF121 und VEGF165) und verhindert so, dass VEGF-A an seine Re­zep­tor­en VEGFR-1 und VEGFR-2 bindet.

Die Bindung von VEGF-A an seine Re­zep­tor­en führt zu Endothelzellproliferation und Neovaskularisation sowie vaskulärer Leckage, die zum Fortschreiten der neovaskulären Form der altersbedingten Makuladegeneration beitragen.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Pro­te­inen be­steht die Möglichkeit ei­ner Im­mun­ant­wort auf Susvimo. Vor der Be­handlung mit Susvimo wurden 2,1 % (5/ 243) der Patienten mit nAMD positiv auf Antikörper ge­gen Ra­ni­bi­zu­mab getestet. Nach der Be­handlung mit Susvimo wurden 13,4 % (33/ 247) der Patienten positiv auf Antikörper ge­gen Ra­ni­bi­zu­mab getestet.

Bei Patienten, die in klinischen Studien positiv auf Antikörper ge­gen Ra­ni­bi­zu­mab getestet wurden, wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik, Wirk­samkeit oder Sicherheit be­ob­ach­tet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit von Susvimo wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten Open-Label-Studie mit aktiver Wirkstoffkontrolle und verblindeter Bewertung des Visus (GR40548 [ARCHWAY]) bei Patienten mit nAMD untersucht. Insgesamt wurden 415 Patienten (248 im Susvimo Arm und 167 im Arm mit intravitrealem Ra­ni­bi­zu­mab) in die Studie aufgenommen und behandelt.

Bei den Patienten wurde innerhalb von 9 Monaten vor dem Screening eine makuläre Neovaskularisation der Aderhaut (CNV, choroidal neovascularization) jeglicher Art im Zusammenhang mit nAMD diagnostiziert, und sie hatten innerhalb der 6 Monate vor dem Screening ≥ 3 Dosen intravitrealer Anti-VEGF-Wirkstoffe am Studienauge erhalten. Beim Screening-Termin erhielten die Patienten eine zusätzliche intravitreale In­jektion von 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab, wenn sie in den vor­her­ge­hen­den 6 Monaten nur 3 Dosen intravitrealer Anti-VEGF-Wirkstoffe erhalten hatten und/oder wenn die letzte vor dem Screening erhaltene Be­handlung nicht 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab gewesen war. Bei jedem Patienten zeigte sich ein Ansprechen auf intravitreale Anti-VEGF-Wirkstoffe, definiert als: allgemeine Abnahme der nAMD-Krankheitsaktivität, festgestellt mittels optischer Kohärenztomographie im Spektralbereich (SD-OCT, spectral-domain optical coherence tomography), sowie stabiles oder verbessertes Sehvermögen.

Die Patienten wurden im Verhältnis 3:2 randomisiert und erhielten entweder alle 24 Wochen eine kontinuierliche Abgabe von Susvimo über das Implantat oder alle 4 Wochen eine intravitreale In­jektion von 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab. Für Patienten, die dem Susvimo Arm zugewiesen wurden, stand in den Wochen 16, 20, 40, 44, 64, 68, 88 und 92 eine ergänzende Be­handlung mit intravitrealen Ra­ni­bi­zu­mab-In­jektionen in ei­ner Dosierung von 0,5 mg zur Verfügung, sofern ei­nes der folgenden Kriterien erfüllt war und dies auf die Krankheitsaktivität der nAMD zurückzuführen war: ein Verlust von 15 Buchstaben nach dem Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)-Standard ge­genüber dem besten im Rahmen der Studie erfassten BCVA-Wert, eine Zunahme um 150 Mikrometer ge­genüber der nied­rigsten zen­tra­len Subfield-Dicke (CST, central subfield thickness) im Rahmen der Studie oder ein Verlust von 10 Buchstaben ge­genüber dem höchsten BCVA-Wert in Verbindung mit ei­ner Zunahme um 100 Mikrometer ge­genüber dem nied­rigsten CST-Wert.

Die demografischen Ausgangsdaten waren über die Be­handlungsgruppen hinweg im Allgemeinen aus­ge­glichen. 43 von 415 (10,4 %) Patienten waren jünger als 65 Jahre, und das mittlere (SD) Alter betrug 75 (7,91) Jahre. Die Mehrheit der Patienten war weiblich (59 %). Der mittlere (SD) BCVA-Wert zu Studienbeginn betrug 74,8 (10,4) Buchstaben.

Vor Beginn der Studienbehandlung wurden den Patienten im Susvimo Arm und im Arm mit intravitrealem Ra­ni­bi­zu­mab im Studienauge im Median 4 Dosen intravitrealer Anti-VEGF-Wirkstoffe verabreicht. Die mittlere [SD] Veränderung der Sehschärfe im Studienauge vom Zeitpunkt der Di­a­gno­se ei­ner nAMD bis zum Studienbeginn betrug 11,3 [13,8] Buchstaben. Von den Patienten, die im Susvimo Arm im Hinblick auf eine mögliche Zusatzbehandlung untersucht wurden, erhielten 98,4 %, 94,6 %, 94,8 % bzw. 94,7 % im ersten, zweiten, dritten und vierten Be­handlungsintervall keine Zusatzbehandlung. Über alle vier Be­handlungsintervalle hinweg erhielten 31 von 246 Patienten (12,6 %) eine Zusatzbehandlung. 215 von 246 Patienten (87,4 %) erhielten keine Zusatzbehandlung. Von den genannten 31 Patienten erhielten 18 Patienten (58,1 %) nur je­weils eine Zusatzbehandlung.

Die Bewertung des primären Wirk­samkeitsendpunkts, d. h. der Veränderung des BCVA-Werts ge­genüber dem Ausgangswert, gemittelt über Woche 36 und Woche 40, zeigte, dass Susvimo zu den alle 4 Wochen verabreichten intravitrealen In­jektionen mit Ra­ni­bi­zu­mab gleichwertig ist. Detaillierte Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 3 und Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 3 Ergebnisse zur Sehschärfe der ARCHWAY-Studie

BCVA = bestkorrigierte Sehschärfe (best-corrected visual acuity)
* BCVA ge­mes­sen anhand des ETDRS-Buchstaben-Scores (ETDRS, Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)

Abbildung 1 Korrigierte mittlere Veränderung des BCVA-Werts im Studienauge ge­genüber dem Ausgangswert bis Woche 96 in der ARCHWAY-Studie*

In den Analysen der Patienten-Subgruppen wurden konsistente Ergebnisse hinsichtlich der mittleren Veränderung des BCVA-Werts ge­genüber dem Ausgangswert, gemittelt über Wochen 36 und 40 (Alter, Geschlecht, Anzahl vorheriger intravitrealer Anti-VEGF-In­jektionen und BCVA-Ausgangswert), sowie der zen­tra­len Netzhautdicke (CPT, center point thickness) in Woche 36 (Alter und Geschlecht) festgestellt.

Das Austreten von Blut und Flüssigkeit aus der CNV kann eine Netzhautverdickung oder ein Netzhautödem und/oder intraretinale/subretinale Hämorrhagien verursachen, die zu Sehverlust führen. Der anatomische Parameter CPT (ge­mes­sen von der Mem­brana limitans interna [ILM, internal limiting membrane] bis zum retinalen Pig­mentepithel) wurde bewertet. In Woche 36 wurde eine ähnliche korrigierte mittlere Veränderung der CPT zwischen den Patienten des Susvimo Arms und den Patienten des Arms mit intravitrealem Ra­ni­bi­zu­mab be­ob­ach­tet (5,4 Mikrometer bzw. 2,6 Mikrometer). Dies ent­sprach ei­ner Differenz der korrigierten Mittelwerte von 2,8 Mikrometern (95-%-KI: -6,2; 11,8) zwischen den Studienarmen.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Susvimo eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei nAMD gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Susvimo wird über das Contivue Implantat verabreicht, das für eine kontinuierliche Freisetzung von Ra­ni­bi­zu­mab in den Glaskörper sorgt, wobei die Freisetzung im Laufe der Zeit abnimmt, wenn die Kon­zen­tra­tion von Ra­ni­bi­zu­mab im Implantat sinkt. Die be­ob­ach­teten Ra­ni­bi­zu­mab-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum und im Kammerwasser bleiben bei der Anwendung von Susvimo unterhalb der maximalen und oberhalb der minimalen Kon­zen­tra­tio­nen, die bei ei­ner monatlichen intravitrealen Gabe von 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab erreicht werden.

In der klinischen Studie ARCHWAY betrug die mittlere (± SD) maximale Ra­ni­bi­zu­mab-Se­rum­kon­zen­tra­tion (C_max) 0,48 (± 0,17) ng/ml und die mediane (Bereich) Zeit bis zur maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tion (T_max) 26 (1 – 89) Tage nach dem Einsetzen des Implantats. Nach der initialen Füllung und dem Refill-Verfahren von Susvimo bei Patienten mit nAMD lagen die maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Ra­ni­bi­zu­mab unter der Ra­ni­bi­zu­mab-Kon­zen­tra­tion, die erforderlich ist, um die biologische Ak­ti­vi­tät von VEGF um 50 % zu hemmen.

Verteilung

Ra­ni­bi­zu­mab verteilt sich vom Glaskörper in das Kammerwasser und in das Serum. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen nehmen die Ra­ni­bi­zu­mab-Kon­zen­tra­tio­nen im Kammerwasser mit ei­ner Halbwertszeit von et­wa 15 Wochen ab, und die Ra­ni­bi­zu­mab-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum nehmen mit ei­ner Halbwertszeit von et­wa 29 Wochen ab. Bei ei­ner Ver­ab­rei­chung im Rahmen des Refill-Verfahrens alle 24 Wochen kam es zu kei­ner Anreicherung von Ra­ni­bi­zu­mab im Serum. 

Biotransformation und Elimination

Der Metabolismus von Susvimo wurde nicht unmittelbar untersucht. Susvimo ist ein monoklonales Antikörperfragment. Antikörper werden haupt­säch­lich durch Katabolismus abgebaut.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
In der populationspharmakokinetischen Analyse von nAMD-Patienten unter Susvimo lag das Alter der Patienten zwischen 50 und 92 Jahren. Das Alter hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Susvimo.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Es wurden keine formalen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Susvimo bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung durchgeführt. In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse von nAMD-Patienten mit Susvimo hatten 73 % (266 von 364) eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, 44 % hatten eine leichte (Krea­tinin-Clearance [CrCl, creatinine clearance] 60 bis < 90 ml/min), 27 % eine mit­tel­schwe­re (CrCl 30 bis < 60 ml/min) und 2 % eine schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (CrCl < 30 ml/min). Diese Analyse zeigte, dass die systemische Clearance von Ra­ni­bi­zu­mab bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung leicht, jedoch nicht klinisch signifikant, verringert war.

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Es wurden keine formalen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Susvimo bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung durchgeführt. Die systemische Exposition ge­genüber Susvimo ist jedoch gering und die Kon­zen­tra­tio­nen bleiben unterhalb der Ra­ni­bi­zu­mab-Kon­zen­tra­tion, die erforderlich ist, um die biologische Ak­ti­vi­tät von VEGF um 50 % zu hemmen (11–27 ng/ml). Daher wird eine Dosis­an­pas­sung bei dieser Patientengruppe nicht für notwendig erachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den Ergebnissen zu intravitrealen In­jektionen bei Cynomolgus-Affen oder der kontinuierlichen Ver­ab­rei­chung über ein Augenimplantat bei Minischweinen lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Die be­ob­ach­teten Auswirkungen auf das Auge (Entzündung, Katarakt, Fibrose, Netzhautablösung, Traktion des Sehnervs, Schwellung und Absinken der Photorezeptorkerne) wurden auf Spezies-spezifische Im­mun­ant­worten auf das heterologe Pro­te­in zurückgeführt (nachgewiesen durch systemische Anti-Ra­ni­bi­zu­mab-Antikörper) und werden als nicht relevant für die klinische Anwendung erachtet.

Karzinogenität und Genotoxizität

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen oder mutagenen Potenzial von Susvimo durchgeführt.

Beeinträchtigung der Fertilität

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Fertilität durchgeführt, um die Wirkung von Ra­ni­bi­zu­mab zu untersuchen.

Obwohl in Studien an Affen, denen Ra­ni­bi­zu­mab wiederholt intravitreal verabreicht wurde, keine Auswirkungen auf das Reproduktionsgewebe festgestellt wurden, könnte eine Hemmung von VEGF im Reproduktionsgewebe von Frauen möglicherweise die Fertilität beeinträchtigen.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Susvimo (Ra­ni­bi­zu­mab, verabreicht über das Contivue Implantat) durchgeführt.

Bei trächtigen Affen, die während der gesamten Organogenese mit intravitrealem Ra­ni­bi­zu­mab behandelt wurden, wurden Skelettanomalien, einschließlich unvollständiger und/oder unregelmä­ßi­ger Ossifikation der Knochen im Schädel, in der Wirbelsäule und in den hinteren Gliedmaßen sowie verkürzte überzählige Rippen, mit ei­ner geringen Inzidenz bei Feten von Tieren be­ob­ach­tet, die mit Dosen behandelt wurden, die zu minimalen Ra­ni­bi­zu­mab-Serumspiegeln führten, die bis zu 18-mal höher waren als die be­ob­ach­teten C_max-Spiegel beim Men­schen nach Be­handlung ei­nes einzelnen Auges mit Susvimo. Aufgrund sei­nes Wirkmechanismus muss Susvimo jedoch als potenziell teratogen und em­bryo-/fetotoxisch angesehen werden (siehe Abschnitt 4.6).

His­ti­din­hy­dro­chlo­rid
Poly­sor­bat 20 (E 432)
Sac­cha­ro­se
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre 

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Vor der Anwendung kann die unge­öff­nete Durchstechflasche bis zu 24 Stunden bei 9 °C bis 30 °C aufbewahrt werden.

2-ml-Durchstechflasche aus Borosilikatglas Typ I mit ei­nem flu­orharzbe­schich­teten Gum­mistopfen und ei­nem Alu­mi­ni­umsiegel mit ei­nem Flip-off-Schnappdeckel aus Kunststoff.

Jeder Umkarton enthält eine Durchstechflasche.

Lesen Sie vor dem Befüllen, Implantieren, Refill oder Entfernen des Contivue Implantats die ent­sprechende Gebrauchsanweisung des Herstellers zu den Verfahren für die initiale Füllung und Implantation, das Refill-Verfahren sowie die Entfernung des Implantats durch und beachten Sie diese.

Die Lö­sung ist vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen. Susvimo ist eine klare bis leicht opaleszente, farblose bis leicht bräunliche Lö­sung. Verwenden Sie das Arzneimittel nicht, wenn Partikel, Trübungen oder Verfärbungen sichtbar sind. Die Lö­sung nicht schüt­teln.

Initiale Füllung und Implantation

Für die Ver­ab­rei­chung erforderliche Medizinprodukte:
Transfernadel (19 Gauge, 1½ Zoll) (nicht im Lieferumfang enthalten)
Luer-Lock-Spritze (1 ml, Luer-Lock-Ansatz, nicht im Lieferumfang enthalten)
Contivue initiale Füllnadel
Contivue Implantat mit Einsetzinstrumenten

Das Implantat wird unter aseptischen Bedingungen unmittelbar vor dem Einsetzen in das Auge des Patienten mit 0,02 ml Susvimo (Ra­ni­bi­zu­mab) In­jektionslösung befüllt. Die folgenden Anweisungen sind zu befolgen, um die Spritze vorzubereiten:

1. Überführen der Do­sis aus der Durchstechflasche in die Spritze
Die Transfernadel an der Luer-Lock-Spritze anbringen, die Nadelkappe entfernen und mit ihr den gesamten Inhalt der Durchstechflasche von Susvimo in die Spritze aufziehen.

2. Luft aus der Spritze entfernen
Die Spritze mit der Nadel nach oben halten und vorsichtig mit dem Finger ge­gen die Spritze klopfen, bis alle Luftblasen nach oben steigen. Den Kolben langsam drücken, bis die gesamte Luft aus der Spritze und der Nadel entwichen ist, wobei so viel Lö­sung von Susvimo wie möglich erhalten bleibt, um das Implantat vollständig zu füllen. Die Transfernadel entfernen und ordnungsgemäß entsorgen.

3. Nadel für die initiale Füllung aufsetzen (blaue Kappe)
Die Nadel für die initiale Füllung an der Luer-Lock-Spritze anbringen und die Nadelkappe entfernen. Wie in Schritt 2 oben beschrieben, Luftblasen entfernen und sicherstellen, dass ein Tropfen der Lö­sung von Susvimo an der Nadelspitze zu sehen ist, wenn der Spritzenkolben gedrückt wird.

4. Die Spritze auf Luftblasen prüfen
Die Spritze und den Nadelansatz überprüfen, um sicherzustellen, dass keine Luftblasen vorhanden sind. Wenn Luftblasen vorhanden sind, weiter wie oben beschrieben Luft aus der Spritze entfernen und erneut überprüfen.

Die Spritze kann nun in das Einsetzinstrument eingesetzt werden, um das Implantat mit Susvimo-Lö­sung zu befüllen. Die Spritze innerhalb von 15 Minuten nach Entfernen der gesamten Luft verwenden, um zu vermeiden, dass die Lö­sung von Susvimo in der Nadel austrocknet und den Flüs­sig­keitsfluss behindert.

Sobald das Implantat befüllt ist, darf die Kappe nicht wieder auf die Nadel zur initialen Füllung aufgesetzt oder die Nadel von der Spritze abgenommen werden. Entsorgen Sie die gebrauchte Spritze zusammen mit der Nadel für die initiale Füllung in ei­nem durchstichsicheren Behälter oder ent­sprechend den nationalen Anforderungen.

Refill-Verfahren für das Implantat

Für die Ver­ab­rei­chung erforderliche Medizinprodukte:
Transfernadel (19 Gauge, 1½ Zoll) (nicht im Lieferumfang enthalten)
Luer-Lock-Spritze (1 ml, Luer-Lock-Ansatz, nicht im Lieferumfang enthalten)
Contivue Refillnadel

Der Inhalt des Implantats wird entnommen, während das Implantat gleichzeitig mit neuer Susvimo (Ra­ni­bi­zu­mab) In­jektionslösung gefüllt wird. Dies erfolgt unter aseptischen Bedingungen. Die folgenden Anweisungen sind zu befolgen, um die Spritze vorzubereiten:

1. Überführen der Do­sis aus der Durchstechflasche in die Spritze
Die Transfernadel an der Luer-Lock-Spritze anbringen, die Nadelkappe entfernen und mit ihr den gesamten Inhalt der Durchstechflasche von Susvimo in die Spritze aufziehen.

2. Luft aus der Spritze entfernen
Die Spritze mit der Nadel nach oben halten und vorsichtig mit dem Finger ge­gen die Spritze klopfen, bis alle Luftblasen nach oben steigen. Den Kolben langsam drücken, bis die gesamte Luft aus der Spritze und der Nadel entwichen ist, wobei so viel Lö­sung von Susvimo wie möglich erhalten bleibt, um das Implantat vollständig zu füllen. Die Transfernadel entfernen und ordnungsgemäß entsorgen.

3. Refillnadel aufsetzen (transparente Kappe)
Die Refillnadel an der Luer-Lock-Spritze anbringen und die Nadelkappe entfernen.

4. Luft aus der Spritze entfernen und Do­sis anpassen
Luft aus der Spritze entfernen, wie in Schritt 2 oben beschrieben. Den Kolben langsam drücken, bis die gesamte Luft aus der Spritze und der Nadel entwichen und die Do­sis der Lö­sung von Susvimo in der Spritze auf 0,1 ml eingestellt ist.

5. Die Spritze auf Luftblasen prüfen
Die Spritze und den Nadelansatz unter Vergrößerung überprüfen, um sicherzustellen, dass keine Luftblasen vorhanden sind.

Die Spritze ist nun bereit für das Refill-Verfahren. Die Spritze innerhalb von 15 Minuten nach Entfernen der gesamten Luft verwenden, um zu vermeiden, dass die Lö­sung von Susvimo in der Nadel austrocknet und den Flüs­sig­keitsfluss behindert.

Sobald der Inhalt des Implantats aufgefüllt wurde, darf die Kappe nicht wieder auf die Refillnadel aufgesetzt oder die Nadel von der Spritze abgenommen werden. Entsorgen Sie die gebrauchte Spritze zusammen mit der Refillnadel in ei­nem durchstichsicheren Behälter oder ent­sprechend den nationalen Anforderungen.

Der Inhalt der Durchstechflasche sowie die Nadeln zur initialen Füllung und für den Refill werden ste­ril geliefert und sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Keine der Komponenten darf erneut aufbereitet, ste­rilisiert oder wie­der­ver­wen­det werden. Verwenden Sie keine Komponenten, die beschädigt oder zerbrochen sind oder deren Sterilität beeinträchtigt wurde.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.