Onswik® Injektionslösung im Fertigpen

Zur Be­handlung von Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus.

Dosierung

In­su­lin efsitora al­fa ist ein Ba­sal­in­su­lin zur einmal wöchentlichen subkutanen Anwendung und sollte jede Woche am glei­chen Tag verabreicht werden.

Falls erforderlich, kann der geplante Tag der In­jektion geändert werden, vorausgesetzt, seit der letzten Do­sis sind 4 Tage vergangen. Falls der Tag der In­jektion gewechselt wird, sollte Onswik am neu gewählten Tag verabreicht werden.

Die Potenz von In­su­linanaloga, einschließlich In­su­lin efsitora al­fa, wird in Ein­hei­ten ausgedrückt. Eine (1) Einheit In­su­lin efsitora al­fa ent­spricht 1 internationalen Einheit Hu­man­in­su­lin oder 1 Einheit anderer Ba­sal­in­su­linanaloga.

Zur Optimierung der Blutzuckerkontrolle sollte die Do­sis ent­sprechend dem Nüchternblutzuckerwert angepasst werden.
Die Anpassung der Do­sis sollte nach den individuellen Bedürfnissen des Patienten erfolgen, basierend auf den stoffwechselbedingten Bedürfnissen, den Ergebnissen der Blutzuckerkontrolle und den glykämischen Zielwerten.

Onswik kann allein oder in jeder Kombination mit oralen und injizierbaren Antidiabetika und Bo­lusinsulin verabreicht werden.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von In­su­lin efsitora al­fa wird eine Anpassung der Do­sis weder während ei­ner aku­ten Er­krankung noch bei kurzfristigen Veränderungen des körperlichen Aktivitätsniveaus oder der üblichen Ernährungsweise der Patienten empfohlen. In diesen Situationen sollten die Patienten angewiesen werden, zur wei­te­ren Orientierung in Bezug auf andere relevante Anpassungen, z. B. Glu­ko­seaufnahme oder Änderungen bei anderen glukosesenkenden Arzneimitteln, ihr me­di­zi­ni­sches Fachpersonal zu konsultieren.

In­su­linnaive Patienten

Für insulinnaive Patienten gibt es zwei Dosierungsoptionen: ein Fixdosis-Schema und ein flexibles Do­sisschema. Das Fixdosis-Schema mit einfacher Ti­tration wird bevorzugt für Patienten empfohlen, die mit ei­ner Ba­sal­in­su­lintherapie beginnen. Das flexible Do­sisschema kann in Betracht gezogen werden, wenn Dosis­an­pas­sun­gen in klei­neren Schritten angestrebt werden oder wenn eine schnellere glykämische Kontrolle angestrebt wird (siehe Abschnitt 5.1).

Fixdosis-Schema bei insulinnaiven Patienten

Das Fixdosis-Schema für In­su­lin efsitora al­fa sieht Dosen von 100, 150, 250 oder 400 Ein­hei­ten zur einmal wöchentlichen subkutanen Anwendung vor.

Tabelle 1: Empfohlene wöchentliche Dosierungen für das Fixdosis-Schema

Wenn Dosen von mehr als 400 Ein­hei­ten erforderlich sind, um die glykämischen Zielwerte zu erreichen, ist die Do­sis gemäß dem glykämischen Zielwert und auf der Grundlage der 3 letzten Nüchternglukosewerte anzupassen (siehe Tabelle 3).

Flexibles Do­sisschema bei insulinnaiven Patienten

Tabelle 2: Empfohlene wöchentliche Dosierungen für das flexible Do­sisschema

Tabelle 3: Empfohlene Dosis­an­pas­sun­gen (Woche 3 und darauffolgende Wochen) basierend auf den 3 letzten Nüchternglukosewerten für Patienten mit ei­nem glykämischen Zielwert von 4,4 – 6,7 mmol/l

Individuelle Patientenziele sollten nach Ermessen des me­di­zi­ni­schen Fachpersonals festgelegt werden.

Patienten, die bereits täglich Ba­sal­in­su­lin anwenden und auf In­su­lin efsitora al­fa umgestellt werden

Eine vorherige Therapie mit ei­nem täglichem Ba­sal­in­su­lin sollte vor der Ver­ab­rei­chung von In­su­lin efsitora al­fa beendet werden. Die erste Do­sis In­su­lin efsitora al­fa sollte am Tag nach der letzten Do­sis des täglichen Ba­sal­in­su­lins verabreicht werden.

Bei Patienten, die von ei­nem täglichen Ba­sal­in­su­lin zu In­su­lin efsitora al­fa wechseln, wird das flexible Dosierungsschema mit oder ohne einmalige Start­do­sis empfohlen, um einen stabilen Blutzuckerspiegel während der Einleitung der Be­handlung zu unterstützen (siehe Tabellen 4 und 5). Diese einmalige Start­do­sis von Onswik darf nur einmal zu Beginn der Therapie verabreicht werden.

Bei Patienten, die prandiales In­su­lin erhalten, insbesondere Patienten mit Blutzuckerwerten nahe des Zielwerts (z. B. Nüchternblutzucker ≤ 6,7 mmol/l), sollte die Be­handlung mit Onswik ohne einmalige Start­do­sis eingeleitet werden. Dosis­an­pas­sun­gen bei Patienten, die von ei­nem Ba­sal­in­su­lin wechseln, sollten seltener als einmal wöchentlich erfolgen (alle 2 bis 4 Wochen). Siehe Tabellen 4 und 5. Bei diesen Patienten sollte der Blutzucker regelmäßig ge­mes­sen werden.
Tabelle 4: Umstellung von täglichem Ba­sal­in­su­lin auf Onswik – Berechnung der empfohlenen wöchentlichen Do­sis^{a, b, c}

^a Alle Dosen werden auf die nächsten 10 Ein­hei­ten gerundet.
^b Wenn die erforderliche Do­sis größer ist als die maximale Do­sis des In­jektionsgeräts (500 Ein­hei­ten/ml: 400 Ein­hei­ten; 1 000 Ein­hei­ten/ml: 800 Ein­hei­ten), können mehrere In­jektionen erforderlich sein.
^c Bei Patienten, die von einmal täglich 300 Ein­hei­ten/ml In­su­lin glar­gin oder zweimal täglich NPH-In­su­lin auf In­su­lin efsitora al­fa umgestellt werden, beträgt die empfohlene In­su­lin efsitora al­fa-Do­sis 80 % der vorherigen Gesamtdosis In­su­lin glar­gin oder NPH-In­su­lin.
^d Siehe Tabelle 3
^e Siehe Tabelle 5
^f Siehe Abschnitt 4.4

Tabelle 5: Dosierung von Onswik bei Patienten, die von täglichem Ba­sal­in­su­lin umgestellt werden, mit und ohne einmalige Start­do­sis

^a Alle Dosen werden auf die nächsten 10 Ein­hei­ten gerundet.
^b Wenn die erforderliche Do­sis größer ist als die maximale Do­sis des In­jektionsgeräts (500 Ein­hei­ten/ml: 400 Ein­hei­ten; 1 000 Ein­hei­ten/ml: 800 Ein­hei­ten), können mehrere In­jektionen erforderlich sein.
^c Die einmalige Start­do­sis von In­su­lin efsitora al­fa beträgt 3 Mal die vorherige tägliche Basal-Gesamtdosis multipliziert mit 7.
^d Die vorherige tägliche Basal-Gesamtdosis multipliziert mit 7.

Während der Umstellung und in den darauffolgenden Wochen wird eine engmaschige Glu­ko­seüberwachung empfohlen. Dosen und Zeitpunkte der Ver­ab­rei­chung von Bo­lusinsulin oder anderen gleichzeitig an­ge­wendeten Antidiabetika müssen möglicherweise angepasst werden.

Versäumte Do­sis

Tabelle 6: Empfohlene Vorgehensweise bei ei­ner versäumten Do­sis

Umgang mit Me­di­kationsfehlern

Wenn die einmalige Start­do­sis versehentlich mehr als einmal verabreicht wird (z. B. in 2 auf­ein­an­der­fol­gen­den Wochen) oder wenn die wöchentliche Do­sis mehr als einmal pro Woche verabreicht wird, sollte der Patient die nächste Do­sis auslassen. Nach dem Auslassen ei­ner wöchentlichen Do­sis sollten die Blutzuckerspiegel häufiger überwacht werden, um wiederholte oder schwere Hypoglykämien auszuschließen. Wenn keine der­ar­ti­gen Er­eignisse auftreten, sollte die Be­handlung mit der wöchentlichen Do­sis wie klinisch indiziert fortgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.9 und 5.2).

Umstellung von In­su­lin efsitora al­fa auf tägliches Ba­sal­in­su­lin

Nach Absetzen von In­su­lin efsitora al­fa sollte mit der Anwendung des täglichen Ba­sal­in­su­lins erst begonnen werden, wenn ein Trend zu steigenden Nüchternblutzuckerwerten be­ob­ach­tet wird. Das tägliche Ba­sal­in­su­lin sollte ent­sprechend dem steigenden Nüchternblutzuckerspiegel schrittweise titriert werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Eine Anpassung der ersten Do­sis ist bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei älteren Patienten werden eine schrittweise Dosis­an­pas­sung und eine engmaschige Blutzuckerkontrolle empfohlen. Therapieerfahrungen bei Patienten ab 85 Jahren sind begrenzt.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Anpassung der ersten Do­sis ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion werden eine schrittweise Dosis­an­pas­sung und eine engmaschige Blutzuckerkontrolle empfohlen. Bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung liegen nur begrenzte Therapieerfahrungen vor.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Eine Anpassung der ersten Do­sis ist bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion nicht erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion werden eine schrittweise Dosis­an­pas­sung und eine engmaschige Blutzuckerkontrolle empfohlen. Die Er­fahrung mit der Anwendung von In­su­lin efsitora al­fa bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung ist begrenzt (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von In­su­lin efsitora al­fa bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Nur zur subkutanen Anwendung.

Onswik muss subkutan in den Bauch, Oberarm, Oberschenkel oder das Gesäß injiziert werden. Die In­jektionsstellen sollten jede Woche innerhalb ei­ner Körperregion gewechselt werden, um das Risiko ei­ner Lipodystrophie und ei­ner lokalisierten kutanen Amyloidose zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Die In­jektion sollte nicht in Bereiche mit Lipodystrophie oder lokalisierter kutaner Amyloidose verabreicht werden.

Onswik darf nicht intravenös oder mit ei­ner In­su­linpumpe verabreicht werden.

Die Patienten müssen vor der Anwendung von In­su­lin efsitora al­fa in der korrekten Anwendung und In­jektionstechnik geschult werden.
Die Patienten sollten angewiesen werden:

• vor jeder In­jektion immer die Etiketten des In­su­lins zu prüfen, um Me­di­kationsfehler und Verwechslungen von In­su­lin efsitora al­fa mit anderen In­su­linen zu vermeiden

• In­su­lin efsitora al­fa vor Gebrauch visuell zu prüfen und nur zu injizieren, wenn die Lösung klar, farblos bis gelb ist und keine sichtbaren Partikel enthält.

Onswik In­jektionslösung im Fertigpen ist in zwei Stärken erhältlich: 500 Ein­hei­ten/ml und 1 000 Ein­hei­ten/ml.
Onswik 500 Ein­hei­ten/ml In­jektionslösung im Fertigpen gibt 5 bis 400 Ein­hei­ten pro einzelne In­jektion in Schritten von je­weils 5 Ein­hei­ten ab.
Onswik 1 000 Ein­hei­ten/ml In­jektionslösung im Fertigpen gibt 10 bis 800 Ein­hei­ten pro einzelne In­jektion in Schritten von je­weils 10 Ein­hei­ten ab.

Die Anzahl der In­su­lineinheiten wird im Do­sisfenster des Fertigpens unabhängig von der Stärke angezeigt und es sollte keine Do­sisumrechnung durchgeführt werden, wenn ein Patient auf eine neue Stärke oder einen Pen mit ei­ner anderen Dosierskala umgestellt wird.

Um ei­ner möglichen Übertragung von Krankheiten vorzubeugen, darf jeder Fertigpen nur von ei­nem einzelnen Patienten benutzt werden, auch wenn die Nadel auf dem Pen gewechselt wurde. Die Patienten sollten bei jeder In­jektion eine neue Nadel verwenden, um Infektionen und eine Verstopfung der Nadel zu vermeiden. Im Falle ei­ner verstopften Nadel sollte diese durch eine neue Nadel ersetzt werden. Es dürfen nur kompatible Nadeln mit dem Onswik Fertigpen verwendet werden (29 bis 32 Gauge Nadeln werden empfohlen).

Die Patienten sollten angewiesen werden, die Bedienungsanleitung in der Pa­ckungs­bei­lage sorgfältig zu lesen, bevor sie sich das Arzneimittel verabreichen.
Für wei­te­re Anweisungen vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Zweites und drittes Trimester ei­ner Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Typ-1-Diabetes mellitus

Die Anwendung von In­su­lin efsitora al­fa bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus wird nicht empfohlen. In ei­ner 52-wöchigen klinischen Studie an Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes mellitus war die Inzidenz von Hypo­gly­kä­mie der Stufe 3 (schwer) bei Patienten, die mit In­su­lin efsitora al­fa behandelt wurden, höher als bei Patienten, die mit In­su­lin de­glu­dec behandelt wurden (10,2 % im Vergleich zu 3,15 %).

Hypo­gly­kä­mie

Die häufigste Nebenwirkung ei­ner In­su­linbehandlung, einschließlich In­su­lin efsitora al­fa, ist die Hypo­gly­kä­mie (siehe Abschnitt 4.8). Schwere Hypo­gly­kä­mien kön­nen zu Bewusstlosigkeit und/oder Konvulsionen führen und zu vo­rü­ber­ge­hen­den oder dauerhaften Störungen der Hirnfunktion und sogar zum Tod führen. Die Symptome ei­ner Hypo­gly­kä­mie treten in der Regel plötzlich auf. Sie kön­nen kalten Schweiß, kalte blasse Haut, Ermüdung/Fatigue, Nervosität oder Tremor, Angstgefühle, ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche, Verwirrtheit, Kon­zen­tra­tionsschwierigkeiten, Be­nom­men­heit, großen Hunger, Seh­stö­run­gen, Kopf­schmerzen, Übelkeit und Palpitationen umfassen. Patienten und Betreuer sollten darin geschult werden, eine Hypo­gly­kä­mie zu erkennen und zu behandeln.

Besondere Aufmerksamkeit sollte auf die Aufklärung der Patienten zur Erkennung der Anzeichen und Symptome ei­ner Hypo­gly­kä­mie gelegt werden. Patienten mit eingeschränkter Hypo­gly­kä­miewahrnehmung erkennen Warnsymptome möglicherweise erst, wenn die Blutzuckerspiegel sehr nied­rig sind. Zu den Faktoren, die die Hypo­gly­kä­miewahrnehmung beeinträchtigen oder die Hypo­gly­kä­mieanfälligkeit erhöhen kön­nen, zählen: erhöhte körperliche Ak­ti­vi­tät, be­glei­ten­de Er­krankungen, Ver­än­de­run­gen des Ernährungsverhaltens, Al­ko­holkonsum, Begleitmedikation und eine lange Diabetesdauer.

Das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie nach ei­ner In­jektion hängt mit der Wirkdauer des In­su­lins zusammen. Der Zeitraum, in dem für Patienten nach ei­ner Do­sis das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie be­steht, ist aufgrund der langen Wirkdauer von In­su­lin efsitora al­fa verlängert (siehe Abschnitt 5.1). Die verlängerte Wirkung von Onswik kann die Erholung von ei­ner Hypo­gly­kä­mie verzögern. Bei Beginn ei­ner hypogly­kä­mischen Episode wird den Patienten empfohlen, den Blutzucker bis zur Erholung engmaschig zu messen.

Um das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie zu verringern, wird bei der Umstellung von Patienten von täglichem Ba­sal­in­su­lin mit Nüchternglukosewerten ≤ 6,7 mmol/l eine einmalige Start­do­sis nicht empfohlen. Nachfolgende Dosis­an­pas­sun­gen sollten seltener als einmal wöchentlich erfolgen. Es kön­nen vorübergehende Hyper­gly­kä­mien auftreten. Bei Patienten, die auch prandiales In­su­lin erhalten, be­steht während der Einleitung und der Ti­tration ein besonderes Risiko für Hypo­gly­kä­mien und sie sollten häufig auf Anzeichen und Symptome ei­ner Hypo­gly­kä­mie überwacht werden.

Hypo­gly­kä­mie aufgrund von Me­di­kationsfehlern

Me­di­kationsfehler einschließlich Überdosierung, Dosierungsfehlern aufgrund falscher Berechnung der benötigten wöchentlichen Do­sis oder Wiederholung der einmaligen Start­do­sis nach der ersten In­jektion kön­nen zu ei­ner Hypo­gly­kä­mie führen.

Bei der Berechnung der Do­sis von Onswik ist Vorsicht geboten, insbesondere bei der Umstellung von täglichem Ba­sal­in­su­lin auf die einmal wöchentliche Dosierung (siehe Abschnitt 4.2).

Um Me­di­kationsfehler und Verwechslungen zwischen In­su­lin efsitora al­fa und anderen In­su­linen zu vermeiden, müssen die Patienten angewiesen werden, vor jeder In­jektion immer das Etikett des In­su­linpens zu überprüfen, um versehentliche Verwechslungen zwischen In­su­lin efsitora al­fa und anderen einmal wöchentlichen oder täglichen Ba­sal­in­su­linen zu vermeiden. Patienten, die mit anderen einmal wöchentlich injizierbaren Antidiabetika behandelt werden/wurden, sollten besonders darauf achten, da sich die Auswahl der verordneten Do­sis von Onswik von der anderer einmal wöchentlich injizierbarer Antidiabetika unterscheidet. Die Patienten müssen die ein­ge­stel­lten Ein­hei­ten im Do­sisfenster des Fertigpens überprüfen und dürfen niemals die maximale Einzeldosis (400 oder 800 Ein­hei­ten, je nach Fertigpen) auswählen, es sei denn, dies ist ihre verschriebene Do­sis.

Patienten, die blind oder sehbehindert sind, müssen angewiesen werden, sich bei der Anwendung des Fertigpens immer von ei­ner anderen Person unterstützen zu lassen, die gut sehen kann und in der Anwendung des Fertigpens geschult ist.

Zur Vermeidung von Dosierungsfehlern und ei­ner möglichen Überdosierung darf der Patient bzw. das me­di­zinische Fachpersonal In­su­lin efsitora al­fa niemals mit ei­ner Spritze aus der Patrone des Fertigpens entnehmen.

Hypo­gly­kä­mie oder Hyper­gly­kä­mie bei Änderungen der In­su­linbehandlung

Ein Wechsel des In­su­linbehandlungsschemas, et­wa der In­su­linkon­zentration, der Art des In­su­lins, der In­jektionsstelle sowie der Art der Ver­ab­rei­chung kann die glykämische Kontrolle beeinflussen und zu Hypo­gly­kä­mien oder Hyper­gly­kä­mien führen. Daher sollten derartige Änderungen nur mit Vorsicht unter engmaschiger Kontrolle durch me­di­zi­ni­sches Fachpersonal und mit ver­mehrten Blutzuckermessungen durchgeführt werden. Bei antidiabetischer Begleitmedikation kön­nen Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2 und 4.5).

Lipodystrophie und kutane Amyloidose

Die Patienten müssen angewiesen werden, die In­jektionsstelle regelmäßig zu wechseln, um das Risiko ei­ner Lipodystrophie und ei­ner kutanen Amyloidose zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.8). Es be­steht das po­ten­zielle Risiko ei­ner verzögerten In­su­linresorption und ei­ner verschlechterten Blutzuckerkontrolle nach In­su­lininjektionen an Stellen mit diesen Reaktionen. Bei ei­nem plötzlichen Wechsel der In­jektionsstelle zu ei­nem nicht betroffenen Bereich wurde darüber berichtet, dass dies zu Hypo­gly­kä­mie führte. Nach ei­nem Wechsel der In­jektionsstelle wird eine Überwachung des Blutzuckers empfohlen und eine Dosis­an­pas­sung der Antidiabetika kann in Erwägung gezogen werden.

Augenerkrankungen

Eine langfristige verbesserte glykämische Kontrolle verringert das Risiko ei­ner Progression der diabetischen Retinopathie. Eine Intensivierung der In­su­lintherapie mit ei­ner abrupten Verbesserung der gly­kä­mischen Kontrolle kann jedoch mit ei­ner vo­rü­ber­ge­hen­den Verschlechterung der diabetischen Retinopathie verbunden sein.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

Bei der Anwendung von In­su­linpräparaten, einschließlich In­su­lin efsitora al­fa, kön­nen schwere, lebensbedrohliche, ge­ne­ra­li­sierte Allergien inklusive Anaphylaxie auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Kombination von Pio­gli­ta­zon mit In­su­linpräparaten

Pio­gli­ta­zon ist in Kombination mit In­su­lin mit ei­nem erhöhten Risiko für Ödeme und Herzinsuffizienz assoziiert, insbesondere bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Herzerkrankung. Wenn In­su­lin efsitora al­fa in Kombination mit Pio­gli­ta­zon an­ge­wendet wird, müssen die Patienten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödeme überwacht werden. Pio­gli­ta­zon muss abgesetzt werden, wenn eine Verschlechterung der kardialen Symptome auftritt.

Umstellung von ei­nem wei­te­ren einmal wöchentlichen Ba­sal­in­su­lin auf In­su­lin efsitora al­fa

Es liegen keine Daten zur Umstellung von ei­nem anderen einmal wöchentlichen Ba­sal­in­su­lin auf In­su­lin efsitora al­fa vor.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Na­tri­um
Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Do­sis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Ben­zyl­al­ko­hol
Dieses Arzneimittel enthält 9 mg Ben­zyl­al­ko­hol pro ml Lö­sung. Ben­zyl­al­ko­hol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Große Men­gen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität („metabolische Azidose“) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig an­ge­wendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Le­ber- oder Nierenfunktion.

Eine Reihe von Sub­stan­zen beeinflusst den Glu­ko­sestoffwechsel und kann eine Anpassung der In­su­lindosis erforderlich machen.

Sub­stan­zen, die die blutzuckersenkende Wirkung von In­su­linen verstärken und somit die Anfälligkeit für Hypo­gly­kä­mien erhöhen kön­nen: Antidiabetika (oral oder injizierbar), ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, bestimmte Antidepressiva (Mo­no­amin­oxi­da­se (MAO)-Hem­mer, selektive Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmer - SSRIs), Disopyramid, Fibrate, GLP-1-Re­zep­tor­ago­nis­ten, GIP- und GLP-1-Re­zep­tor­ago­nis­ten, Pen­to­xi­fyl­lin, Salicylate, SGLT-2-Hem­mer oder Sul­fon­amide.

Zu den Sub­stan­zen, die die blutzuckersenkende Wirkung von In­su­linen verringern kön­nen, gehören atypische Antipsy­chotika (zum Beispiel Olan­za­pin und Clo­za­pin), Cor­ti­co­ste­roide, Danazol, Di­azo­xid, Diuretika, Östrogene, Glu­ca­gon, Iso­ni­azid, Niacin, orale Kon­tra­zep­ti­va, Pa­si­reo­tid, Phenothiazine, Pro­te­asehemmer, So­ma­tro­pin, Sympathomimetika (zum Beispiel Epi­ne­phrin, Sal­bu­ta­mol und Terbutalin) sowie Schilddrüsenhormone.

Al­ko­hol, Betablocker, Clo­ni­din, Li­thi­umsalze und Oc­treo­tid/Lan­re­o­tid kön­nen sowohl zu ei­ner Verstärkung als auch zu ei­ner Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung von In­su­lin führen. Pentamidin kann eine Hypo­gly­kä­mie verursachen, ge­le­gentlich mit nachfol­gen­der Hyper­gly­kä­mie.

Die Anzeichen ei­ner Hypo­gly­kä­mie kön­nen bei Patienten, die sympatholytische Medikamente wie Betablocker, Clo­ni­din, Guanethidin und Re­ser­pin einnehmen, re­du­ziert sein oder fehlen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten angewiesen werden, während der Be­handlung mit Onswik eine Schwangerschaft zu verhindern.

Wenn eine Frau plant, schwanger zu werden, sollte die Be­handlung mit Onswik aufgrund der langen Halbwertszeit 12 Wochen vor ei­ner geplanten Schwangerschaft beendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von In­su­lin efsitora al­fa bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Im zweiten und dritten Trimester, aber nicht im ersten Trimester der Schwangerschaft, ist In­su­lin efsitora al­fa wahrscheinlich plazentagängig, weshalb eine Hypo­gly­kä­mie beim Fötus auftreten kann (siehe Abschnitt 5.3). In­su­lin efsitora al­fa sollte während des ersten Trimesters in der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden.

Onswik ist während des zweiten und dritten Trimesters in der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob In­su­lin efsitora al­fa oder Metabolite in die Muttermilch übergehen. Basierend auf den Expositionswerten für In­su­lin efsitora al­fa im Plasma von neugeborenen Ratten gibt es indirekte Hinweise auf das Vorhandensein von In­su­lin efsitora al­fa in der Muttermilch (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Onswik soll während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität

Die Wirkung von In­su­lin efsitora al­fa auf die Fertilität beim Men­schen ist nicht bekannt.
Tierexperimentelle Studien mit In­su­lin efsitora al­fa ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Onswik hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.
Die Kon­zen­tra­tions- und Reaktionsfähigkeit des Patienten kann jedoch durch eine Hypo­gly­kä­mie beeinträchtigt sein (siehe Abschnitt 4.8). Dies kann ein Risiko in Situationen darstellen, in denen diese Fä­higkeiten besonders wichtig sind, wie z. B. beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen.

Dem Patienten sollte geraten werden, Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Hypo­gly­kä­mien beim Führen von Kraftfahrzeugen zu treffen. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit häufigen Hypo­gly­kä­mie-Episoden oder verringerter bzw. fehlender Wahrnehmung von Hypo­gly­kä­mie-Warnsymptomen. In diesen Fällen ist zu überlegen, ob das Führen ei­nes Kraftfahrzeuges ratsam ist.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung während der Be­handlung ist die Hypoglykämie (sehr häufig) (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.9 sowie nachfol­gen­der Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen aus klinischen Studien aufgelistet, gruppiert nach MedDRA Sys­tem­or­gan­klas­sen und geordnet nach abnehmender Häufigkeit (sehr häufig: ≥ 1/10; häufig: ≥ 1/100, < 1/10; ge­le­gentlich: ≥ 1/1 000, < 1/100; selten: ≥ 1/10 000, < 1/1 000; sehr selten: < 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.

Tabelle 7: Nebenwirkungen

^a Hypoglykämie-Definition siehe unten.
^b Lipodystrophie umfasst Lipoatrophie, erworbene Lipodystrophie, par­tielle Lipodystrophie, Lipohypertrophie, Sklerem und kutane Amyloidose.
^c MedDRA Überbegriff (high level term)
^d Peripheres Ödem umfasst peripheres Ödem, Ödem, ge­ne­ra­li­sier­tes Ödem, Schwellungen und periphere Schwellung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypoglykämie

Hypoglykämie ist die häufigste Nebenwirkung bei Patienten, die In­su­linpräparate anwenden, einschließlich In­su­lin efsitora al­fa (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

In klinischen Phase-3-Studien zu Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) mit In­su­lin efsitora al­fa wurde eine klinisch signifikante Hypoglykämie definiert als Hypoglykämie mit ei­nem Blutzucker < 3,0 mmol/l (< 54 mg/dl) gemäß der Blutzuckerselbstmessung, schwere Hypoglykämie als Hypoglykämie, die die Hil­fe ei­ner anderen Person erforderte, und nächtliche Hypoglykämie als klinisch signifikante Hypoglykämie, die zwischen Mitternacht und 06:00 Uhr morgens auftrat.

In ei­ner 52-wöchigen Studie mit insulinnaiven Patienten mit T2DM unter Verwendung des Fixdosis-Schemas (QWINT-1) betrug die Inzidenz und Rate der kombinierten klinisch signifikanten und schweren Hypoglykämien, die mit­tels Blutzuckerselbstmessung erfasst wurden, 25,94 % (0,50 Er­eignisse/Patient und Jahr) bei mit In­su­lin efsitora al­fa behandelten Patienten ge­genüber 29,90 % (0,88 Er­eignisse/Patient und Jahr) bei mit In­su­lin glar­gin behandelten Patienten.

In ei­ner 52-wöchigen Studie mit insulinnaiven Patienten mit T2DM unter Verwendung des flexiblen Do­sisschemas (QWINT-2) betrug die Inzidenz und Rate der kombinierten klinisch signifikanten und schweren Hypoglykämien, die mit­tels Blutzuckerselbstmessung erfasst wurden, 27,90 % (0,58 Er­eignisse/Patient und Jahr) bei mit In­su­lin efsitora al­fa behandelten Patienten ge­genüber 22,08 % (0,45 Er­eignisse/Patient und Jahr) bei mit In­su­lin de­glu­dec behandelten Patienten.

In ei­ner 78-wöchigen Studie bei Patienten mit T2DM, die zuvor täglich Ba­sal­in­su­lin erhalten hatten und auf In­su­lin efsitora al­fa umgestellt wurden (QWINT-3), betrug die Inzidenz und Rate der kombinierten klinisch signifikanten und schweren Hypoglykämien, die mit­tels Blutzuckerselbstmessung erfasst wurden, 40,92 % (0,84 Er­eignisse/Patient und Jahr) bei mit In­su­lin efsitora al­fa behandelten Patienten ge­genüber 37,16 % (0,74 Er­eignisse/Patient und Jahr) bei mit In­su­lin de­glu­dec behandelten Patienten.

In ei­ner 26-wöchigen Studie bei Patienten mit T2DM, die zuvor täglich Ba­sal­in­su­lin in Kombination mit prandialem In­su­lin erhalten hatten und auf In­su­lin efsitora al­fa in Kombination mit prandialem In­su­lin umgestellt wurden (QWINT-4), betrug die Inzidenz und Rate der kombinierten klinisch signifikanten und schweren Hypoglykämien, die mit­tels Blutzuckerselbstmessung erfasst wurden, 55,62 % (6,58 Er­eignisse/Patient und Jahr) bei mit In­su­lin efsitora al­fa behandelten Patienten ge­genüber 55,62 % (5,94 Er­eignisse/Patient und Jahr) bei mit In­su­lin glar­gin behandelten Patienten.

Überempfindlichkeit

Schwere, lebensbedrohliche, ge­ne­ra­li­sierte Allergien, einschließlich Anaphylaxie, ge­ne­ra­li­sierte Hautreaktionen, Angioödeme, Bronchospasmen, Hypotonie und Schock können bei ei­ner Be­handlung mit In­su­lin, einschließlich In­su­lin efsitora al­fa, auftreten.
Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Kontaktdermatitis, Ausschlag, Dermatitis, Überempfindlichkeit, Pruritus, Ek­zem, allergische Rhinitis) wurden in den klinischen Phase-3-Studien zu T2DM mit In­su­lin efsitora al­fa berichtet. Der Prozentsatz der Patienten, die Überempfindlichkeitsreaktionen berichteten, betrug bei den mit In­su­lin efsitora al­fa behandelten Patienten 4,91 % und bei den mit täglichem Ba­sal­in­su­lin behandelten Patienten 4,01 %.

Reaktionen an der In­jektionsstelle

In klinischen Phase-3-Studien zu T2DM berichteten 1,4 % der mit In­su­lin efsitora al­fa behandelten Patienten über Reaktionen an der In­jektionsstelle. Bei den Patienten traten Rötungen, Verhärtungen, Schmerzen, blaue Flecken, Schwellungen oder Jucken an der In­jektionsstelle von In­su­lin efsitora al­fa auf.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Lipodystrophie und kutane Amyloidose können an der In­jektionsstelle auftreten und die lokale In­su­linresorption verzögern. Ein regelmäßiger Wechsel der In­jektionsstelle im vorgesehenen In­jektionsbereich kann helfen, diese Reaktionen abzuschwächen oder vorzubeugen (siehe Abschnitt 4.4).

Peripheres Ödem

In vier klinischen Phase-3-Studien zu T2DM traten periphere Ödeme bei 1,6 % der mit In­su­lin efsitora al­fa behandelten Patienten auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: https://www.bfarm.de

Eine Überdosierung kann eine Hypo­gly­kä­mie mit be­glei­ten­den Symptomen, wie Lustlosigkeit, Verwirrtheit, Palpitationen, Schwitzen, Erbrechen und Kopf­schmerzen auslösen.

Ein Überschuss an In­su­lin efsitora al­fa im Verhältnis zur Nahrungsaufnahme und/oder zum Energieverbrauch kann eine Hypo­gly­kä­mie auslösen. Leichte Hypo­gly­kä­mie-Episoden kön­nen mit oraler Gabe von Glu­ko­se behandelt werden. Anpassungen der Arzneimitteldosis, Essgewohnheiten oder der körperlichen Ak­ti­vi­tät sind gegebenenfalls erforderlich.

Schwerere Hypo­gly­kä­mien, welche mit Koma, ei­nem Krampfanfall oder neurologischen Beeinträchtigungen einhergehen, kön­nen mit Glu­ca­gon oder ei­ner kon­zen­trier­ten in­tra­ve­nösen Glu­ko­selösung behandelt werden. Wiederholte Koh­len­hy­drataufnahme und eine Überwachung kön­nen erforderlich sein, da die Hypo­gly­kä­mie nach scheinbarer klinischer Erholung wieder auftreten kann.

Es wird empfohlen, bei der Be­handlung ei­ner Überdosierung die verlängerte Wirkdauer von In­su­lin efsitora al­fa zu berücksichtigen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antidiabetika, In­su­line und Ana­lo­ga zur In­jektion, lang wirkend, ATC-Code: noch nicht zugewiesen

Wirkmechanismus

Die primäre Wirkung von In­su­lin efsitora al­fa ist die Regulierung des Glu­ko­sestoffwechsels. In­su­lin und seine Ana­lo­ga senken den Blutzucker durch eine Stimulierung der peripheren Glu­ko­seaufnahme, insbesondere durch die Skelettmuskulatur und das Fettgewebe, sowie durch eine Hemmung der Glu­ko­seproduktion in der Le­ber. In­su­lin hemmt zudem die Lipolyse sowie Proteolyse und steigert die Pro­te­insynthese.

Das langanhaltende Wirkprofil von In­su­lin efsitora al­fa ist hauptsächlich auf eine re­du­zierte Clearance zurückzuführen, die durch drei Eigenschaften bedingt ist. Die erste ist die große Molekülgröße, was die renale Clearance re­du­ziert. Die zweite be­steht darin, dass In­su­lin efsitora al­fa an den neonatalen Fc-Rezeptor bindet, wodurch der Abbau von In­su­lin efsitora al­fa gehemmt wird und dieses dann in den Blutstrom zurückgegeben werden kann. Dadurch entsteht ein systemisches Reservoir für verfügbares Ba­sal­in­su­lin. Zuletzt weist In­su­lin efsitora al­fa eine geringere Affinität für den In­su­linrezeptor auf, was die rezeptorvermittelte Clearance verringert. Nach Bindung an den In­su­linrezeptor wirkt In­su­lin efsitora al­fa als voller Agonist am In­su­linrezeptor, was zu ei­ner effektiven Blutzuckersenkung führt, die der von Hu­man­in­su­lin ent­spricht.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die glukosesenkende Wirkung von In­su­lin efsitora al­fa im Steady State wurde in ei­ner euglykämischen Glu­ko­se-Clamp-Studie bei 53 Patienten mit T2DM ge­mes­sen.

Abbildung 1: Pharmakodynamische Wirkung von In­su­lin efsitora al­fa im Steady State nach wöchentlichen subkutanen In­jektionen von 4 Ein­hei­ten/kg der Do­sis bei Patienten mit T2DM

Die grauen Punkte sind Mittelwerte und Standardfehler der mittleren Glu­ko­seinfusionsrate (GIR). Die schwarze durchgezogene Linie zeigt die Mittelwerte der vom Modell vorhergesagten GIR-Profile für das wöchentliche Dosierungsintervall. Die Balken zeigen den Prozentsatz der Glu­ko­sesenkung pro Tag für das wöchentliche Dosierungsintervall im Steady State. Die gestrichelte schwarze Linie zeigt die gleichmäßige Verteilung der glukosesenkenden Wirkung über 7 Tage an. Die Fehlerbalken geben den Standardfehler des Prozentsatzes der Glu­ko­sesenkung pro Tag an.

Im Steady State trat die mittlere maximale glukosesenkende Wirkung zwischen Tag 4 und 5 ein, mit ei­nem Peak-Tal-Quotienten von 1,07. Die glukosesenkende Wirkung war über das wöchentliche Dosierungsintervall stabil, mit ei­ner nied­rigen Variabilität von 2 % im Tagesvergleich.

Die glukosesenkende Wirkung von In­su­lin efsitora al­fa hielt et­wa 4 – 6 Wochen nach der letzten wöchentlichen In­jektion an.

Immunogenität

Anti-Arzneimittel-Antikörper (anti-drug antibodies, ADA) wurden häufig nachgewiesen. Es wurden keine Hinweise auf Auswirkungen von ADA auf die Pharmakokinetik, Wirk­samkeit oder Sicherheit von In­su­lin efsitora al­fa be­ob­ach­tet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von einmal wöchentlich verabreichtem In­su­lin efsitora al­fa zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit T2DM wurde in vier ran­do­mi­sier­ten, unverblindeten, aktiv kontrollierten Treat-to-Target-Studien untersucht. In­su­lin efsitora al­fa wurde bei insulinnaiven Erwachsenen mit dem Fixdosis-Schema untersucht (QWINT-1). In­su­lin efsitora al­fa mit flexibler Dosierung wurde bei insulinnaiven Erwachsenen (QWINT-2), bei Erwachsenen, die zuvor mit täglichem Ba­sal­in­su­lin behandelt wurden(QWINT-3), und bei Erwachsenen, die täglich mehrere In­jektionen erhielten (QWINT-4), untersucht.

In­su­lin efsitora al­fa bei insulinnaiven erwachsenen Patienten mit T2DM

QWINT-1 – Fixdosis-Schema

In ei­ner 52-wöchigen, unverblindeten, aktiv kontrollierten, multinationalen Treat-to-Target-Studie wurden 795 erwachsene insulinnaive Patienten mit T2DM randomisiert und erhielten einmal wöchentlich In­su­lin efsitora al­fa (N = 397) oder einmal täglich In­su­lin glar­gin (N = 398). Während der Studie nahmen die Patienten weiterhin ein bis drei nicht-insulinbasierte Antidiabetika (DPP-4-In­hi­bi­toren, SGLT2-In­hi­bi­toren, Biguanide wie Met­for­min, Alpha-Glukosidase-Hem­mer, orale oder injizierbare GLP-1-Re­zep­tor­ago­nis­ten oder Thiazolidindione) in gleichbleibenden Dosen ein. Zu Studienbeginn wurden 48,4 %, 41,6 % bzw. 9,9 % der Patienten mit ei­nem, zwei oder drei nicht-insulinbasierten Antidiabetika behandelt. Die Patienten erhielten als nicht-insulinbasiertes Antidiabetikum meist Met­for­min (93,5 % der Patienten) und DPP-4-In­hi­bi­toren (31,1 % der Patienten). Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 56,3 Jahren, 20,5 % waren ältere Patienten und 50,1 % waren Männer. Zu Studienbeginn hatten die Patienten eine durchschnittliche Diabetesdauer von 9,41 Jahren und einen durchschnittlichen Body Mass Index (BMI) von 31,9 kg/m².
Patienten, die mit In­su­lin efsitora al­fa behandelt wurden, begannen mit ei­ner fixen Do­sis von 100 Ein­hei­ten pro Woche und steigerten die Do­sis bei Bedarf alle 4 Wochen auf die vordefinierten Dosen von 150, 250 und 400 Ein­hei­ten pro Woche. Dosis­an­pas­sun­gen basierten auf dem Median der 3 letzten Nüchternblutzuckerwerte (NBZ) aus der Blutzuckerselbstmessung und zielten auf einen NBZ im Bereich von 4,4 bis 7,2 mmol/l (80 bis 130 mg/dl) ab. Patienten, bei denen die Do­sis infolge von Hypoglykämie verringert werden musste, durften nicht erneut auf ein Do­sisschema mit höheren Festdosen eingestellt werden. Patienten, die für mindestens 4 Wochen mit der fixen Do­sis von 400 Ein­hei­ten pro Woche behandelt wurden und eine höhere Do­sis benötigten, wurden für den restlichen Studienzeitraum auf ein flexibles Do­sisschema umgestellt. In Woche 52 erhielten 18 % der Patienten 100 Ein­hei­ten, 21 % der Patienten 150 Ein­hei­ten, 28,7 % der Patienten 250 Ein­hei­ten und 8,7 % der Patienten 400 Ein­hei­ten; 23,7 % der Patienten wechselten zum flexiblen Do­sisschema.

Tabelle 8: Ergebnisse aus QWINT-1: 52-wöchige Studie zu In­su­lin efsitora al­fa im Vergleich zu In­su­lin glar­gin bei insulinnaiven Erwachsenen mit T2DM

PYE = Exposition in Patientenjahren (patient years of exposure)
^a Die mo­di­fi­zierte Intent-to-Treat (mITT)-Population be­steht aus allen ran­do­mi­sier­ten Patienten, die mindestens 1 Do­sis der Be­handlung im Rahmen der Studie erhalten haben.
^b Mittelwert nach der Methode der kleinsten Quadrate.
^c Entspricht et­wa ei­ner täglichen In­su­lin efsitora al­fa-Do­sis von 41 Ein­hei­ten/Tag oder ei­ner täglichen In­su­lin glar­gin-Do­sis von 47 Ein­hei­ten/Tag.

QWINT-2 – Flexibles Do­sisschema

In ei­ner 52-wöchigen, unverblindeten, aktiv kontrollierten, multinationalen Treat-to-Target-Studie wurden 928 erwachsene insulinnaive Patienten mit T2DM randomisiert und erhielten entweder In­su­lin efsitora al­fa (N = 466) oder In­su­lin de­glu­dec (N = 462). Während der Studie nahmen die Patienten weiterhin ein bis drei nicht-insulinbasierte Antidiabetika (DPP-4-In­hi­bi­toren, SGLT2-In­hi­bi­toren, Biguanide wie Met­for­min, Alpha-Glukosidase-Hem­mer, orale oder injizierbare GLP-1-Re­zep­tor­ago­nis­ten, Sul­fo­nyl­harn­stoffe oder Thiazolidindione) in gleichbleibenden Dosen ein. Zu Studienbeginn wurden 17,5 %, 37,3 % bzw. 45,1 % der Patienten mit ei­nem, zwei oder drei nicht-insulinbasierten Antidiabetika behandelt. Die häufigsten nicht-insulinbasierten glukosesenkenden Arzneimittel waren Met­for­min (83,9 % der Patienten) und GLP-1-Re­zep­tor­ago­nis­ten (50 % der Patienten). Die klinische Studie wurde stratifiziert, um die Auswirkungen der Begleitmedikation mit GLP-1-Re­zep­tor­ago­nis­ten auf die Wirk­samkeit und Sicherheit von In­su­lin efsitora al­fa im Vergleich zu In­su­lin de­glu­dec zu beurteilen. Während der gesamten Studie erfolgte eine verblindete, intermittierende kontinuierliche Blutzuckermessung (continuous glucose monitoring, CGM). Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 57,4 Jahren, 27,4 % waren ältere Patienten und 58,8 % waren Männer. Die mittlere T2DM-Dauer betrug 11,6 Jahre und der mittlere Body Mass Index (BMI) war 30,6 kg/m².

Tabelle 9: Ergebnisse aus QWINT-2: 52-wöchige Studie zu In­su­lin efsitora al­fa im Vergleich zu In­su­lin de­glu­dec bei insulinnaiven Erwachsenen mit T2DM

PYE = Exposition in Patientenjahren (patient years of exposure)
^a Die mo­di­fi­zierte Intent-to-Treat (mITT)-Population be­steht aus allen ran­do­mi­sier­ten Patienten, die mindestens 1 Do­sis der Studienbehandlung erhalten haben.
^b Mittelwert nach der Methode der kleinsten Quadrate.
^c 3,09 % ent­sprechen et­wa 44 Minuten mehr Zeit im Zielbereich pro Tag, ermittelt durch kontinuierliche Blutzuckermessung.
^d Entspricht et­wa ei­ner täglichen In­su­lin-efsitora-al­fa-Do­sis von 45 Ein­hei­ten/Tag oder ei­ner täglichen In­su­lin-de­glu­dec-Do­sis von 48 Ein­hei­ten/Tag.

In­su­lin efsitora al­fa bei erwachsenen Patienten mit T2DM, die bereits täglich Ba­sal­in­su­lin anwenden

QWINT-3 – Umstellung von täglichem Ba­sal­in­su­lin auf In­su­lin efsitora al­fa

In ei­ner 78-wöchigen, unverblindeten, aktiv kontrollierten, multinationalen Treat-to-Target-Studie wurden 986 erwachsene Patienten mit T2DM, die eine Ba­sal­in­su­lintherapie allein oder in Kombination mit nicht-insulinbasierten Antidiabetika erhielten, auf In­su­lin efsitora al­fa einmal wöchentlich (N = 655) oder In­su­lin de­glu­dec einmal täglich (N = 331) randomisiert. Während der Studie nahmen die Patienten weiterhin bis zu drei nicht-insulinbasierte Antidiabetika (DPP-4-In­hi­bi­toren, SGLT2-In­hi­bi­toren, Met­for­min, Alpha-Glukosidase-Hem­mer oder GLP-1-Re­zep­tor­ago­nis­ten) in gleichbleibenden Dosen ein. Zu Studienbeginn erhielten 5,7 % der Patienten kein nicht-insulinbasiertes glukosesenkendes Arzneimittel, während 31,4 %, 44,1 % bzw. 18,7 % der Patienten ein, zwei oder drei glukosesenkende Arzneimittel erhielten. Die häufigsten nicht-insulinbasierten glukosesenkenden Arzneimittel, die die Patienten zu Studienbeginn erhielten, waren Met­for­min (84,8 % der Patienten) und SGLT2-In­hi­bi­toren (39,8 % der Patienten). Der primäre Endpunkt war in Woche 26. Während der gesamten Studie erfolgte eine verblindete, intermittierende kontinuierliche Blutzuckermessung.
Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 60,7 Jahren, 37,6 % waren ältere Patienten und 56,3 % waren Männer. Die mittlere T2DM-Dauer betrug 15,3 Jahre und der mittlere BMI war 30,4 kg/m².

Tabelle 10: Ergebnisse aus QWINT-3: 78-wöchige Studie zu In­su­lin efsitora al­fa im Vergleich zu In­su­lin de­glu­dec bei Erwachsenen mit T2DM, die bereits täglich Ba­sal­in­su­lin erhalten

PYE = Exposition in Patientenjahren (patient years of exposure)
^a Die mo­di­fi­zierte Intent-to-Treat (mITT)-Population be­steht aus allen ran­do­mi­sier­ten Patienten, die mindestens 1 Do­sis der Studienbehandlung erhalten haben.
^b Mittelwert nach der Methode der kleinsten Quadrate.
^c 0,42 % ent­sprechen et­wa 6 Minuten mehr Zeit im Zielbereich pro Tag, ermittelt durch kontinuierliche Blutzuckermessung.
^d Entspricht et­wa ei­ner täglichen In­su­lin-efsitora-al­fa-Do­sis von 48 Ein­hei­ten/Tag oder ei­ner täglichen In­su­lin-de­glu­dec-Do­sis von 52 Ein­hei­ten/Tag in Woche 26.
^e Entspricht et­wa ei­ner täglichen In­su­lin-efsitora-al­fa-Do­sis von 51 Ein­hei­ten/Tag oder ei­ner täglichen In­su­lin-de­glu­dec-Do­sis von 56 Ein­hei­ten/Tag in Woche 78.

QWINT-4 – Umstellung von täglichem Ba­sal­in­su­lin in Kombination mit prandialem In­su­lin (mehrere tägliche In­jektionen) auf In­su­lin efsitora al­fa

In ei­ner 26-wöchigen, unverblindeten, aktiv kontrollierten, multinationalen Treat-to-Target-Studie wurden 730 erwachsene Patienten mit T2DM, die täglich mehrere In­jektionen erhielten, entweder auf In­su­lin efsitora al­fa einmal wöchentlich (N = 365) oder In­su­lin glar­gin einmal täglich (N = 365) randomisiert. Während der Studie nahmen die Patienten weiterhin bis zu drei nicht-insulinbasierte Antidiabetika (DPP-4-In­hi­bi­toren, SGLT2-In­hi­bi­toren, Biguanide wie Met­for­min oder GLP-1-Re­zep­tor­ago­nis­ten) in gleichbleibenden Dosen ein. Zu Studienbeginn erhielten 17,9 % der Patienten kein nicht-insulinbasiertes glukosesenkendes Arzneimittel, während 40,3 %, 30,5 % bzw. 11,2 % der Patienten ein, zwei oder drei Antidiabetika erhielten. Die häufigsten Antidiabetika, die die Patienten zu Studienbeginn erhielten, waren Met­for­min (67,7 % der Patienten) und SGLT2-In­hi­bi­toren (29 % der Patienten). Die Patienten erhielten In­su­lin lis­pro zur Anwendung zu den Mahlzeiten. Während der gesamten Studie erfolgte eine verblindete, intermittierende kontinuierliche Blutzuckermessung.
Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 58,9 Jahren, 31,7 % waren ältere Patienten und 49,5 % waren Männer. Die mittlere T2DM-Dauer betrug 16,74 Jahre und der mittlere Body Mass Index (BMI) war 31,85 kg/m².

Tabelle 11: Ergebnisse aus QWINT-4: 26-wöchige Studie zu In­su­lin efsitora al­fa im Vergleich zu In­su­lin glar­gin in Kombination mit Nicht-In­su­lin-Antidiabetika bei Erwachsenen mit T2DM, die täglich mehrere In­jektionen erhalten

PYE = Exposition in Patientenjahren (patient years of exposure)
^a Die mo­di­fi­zierte Intent-to-Treat (mITT)-Population be­steht aus allen ran­do­mi­sier­ten Patienten, die mindestens 1 Do­sis der Studienbehandlung erhalten haben.
^b Mittelwert nach der Methode der kleinsten Quadrate.
^c 1,35 % ent­sprechen et­wa 20 Minuten mehr Zeit im Zielbereich pro Tag, ermittelt durch kontinuierliche Blutzuckermessung.
^d Entspricht et­wa ei­ner täglichen In­su­lin-efsitora-al­fa-Do­sis von 56 Ein­hei­ten/Tag oder ei­ner täglichen In­su­lin-glar­gin-Do­sis von 61 Ein­hei­ten/Tag.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel Agentur hat für In­su­lin efsitora al­fa eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei T2DM gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Die Resorption von In­su­lin efsitora al­fa wurde bei gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes mellitus untersucht.

Nach subkutaner In­jektion wurde der klinische Steady State innerhalb von 8 – 10 Wochen nach Beginn der Be­handlung mit In­su­lin efsitora al­fa ohne eine einmalige Start­do­sis und innerhalb von 4 – 6 Wochen nach Beginn der Be­handlung mit In­su­lin efsitora al­fa mit ei­ner einmaligen Start­do­sis der dreifachen wöchentlichen Do­sis erreicht.

Im Steady State wurde die Zeit bis zur maximalen Kon­zen­tra­tion von In­su­lin efsitora al­fa 2,5 Tage nach der Do­sis erreicht (t_max). In­su­lin efsitora al­fa hat ein flaches pharmakokinetisches Profil mit ei­nem Peak-Tal-Quotienten von 1,16 und die Wochenvariabilität (Variationskoeffizient im Steady State [Coefficient of Variation at steady state; CV %]) bei der Gesamtexposition von In­su­lin efsitora al­fa betrug 5 % (Abbildung 2).

Abbildung 2: Modellgeschätzte mittlere Plasmakon­zentration von In­su­lin efsitora al­fa nach subkutaner In­jektion (Do­sis von 4 Ein­hei­ten/kg) im Steady State bei Patienten mit T2DM

Die absolute Bioverfügbarkeit von In­su­lin efsitora al­fa nach subkutaner Anwendung in den Bauchbereich betrug et­wa 86 %. Die In­jektionsstelle (Oberarm, Bauch, Oberschenkel oder Gesäß) hatte keinen Einfluss auf die Resorption oder Exposition von In­su­lin efsitora al­fa. Die Akkumulation nach wiederholter Ver­ab­rei­chung ei­ner Do­sis betrug et­wa das 4,6‑fache, basierend auf der Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve über das Dosierungsintervall im Steady-State AUC(0-t),ss.

Die Ergebnisse ei­ner Studie an gesunden Probanden zeigten, dass In­su­lin efsitora al­fa 500 Ein­hei­ten/ml nach Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis von 100 Ein­hei­ten hinsichtlich der Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve von In­su­lin efsitora al­fa im Plasma vom Zeitpunkt Null bis Unendlich sowie hinsichtlich der C_max bioäquivalent zu In­su­lin efsitora al­fa 1 000 Ein­hei­ten/ml ist. Es ist keine Do­sisumrechnung erforderlich, wenn ein Patient von ei­ner Kon­zen­tra­tion auf eine andere umgestellt wird.

Verteilung

Das geometrische Mittel (CV %) des Verteilungsvolumens von In­su­lin efsitora al­fa (Volume of distribution; Vd) betrug 11 l (24 %) nach in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung von In­su­lin efsitora al­fa als Bo­lus­in­jektion von 44 Ein­hei­ten.

Elimination

Das geometrische Mittel (CV %) der Clearance von In­su­lin efsitora al­fa betrug 0,02 l/h (30 %) nach in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung von In­su­lin efsitora al­fa als Bo­lus­in­jektion von 44 Ein­hei­ten. Im Durchschnitt beträgt die Halbwertszeit im Steady State et­wa 17 Tage, unabhängig von der Do­sis.

Linearität

Die Gesamtexposition von In­su­lin efsitora al­fa und die maximale Kon­zen­tra­tion stiegen mit steigenden subkutanen Dosen von In­su­lin efsitora al­fa innerhalb des therapeutischen Do­sisbereichs proportional an.

Spezifische Populationen

Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von In­su­lin efsitora al­fa.

Eingeschränkte Le­berfunktion

Die Pharmakokinetik von In­su­lin efsitora al­fa wurde bei Probanden mit normaler oder beeinträchtigter Le­berfunktion nach subkutaner Anwendung von In­su­lin efsitora al­fa untersucht. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigen, dass Marker der Le­berfunktion (Aspartat-Amino­trans­ferase [AST], Ala­nin-Amino­trans­ferase [ALT] und Bilirubin) die Pharmakokinetik von In­su­lin efsitora al­fa nicht beeinflussten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von In­su­lin efsitora al­fa wurde bei Patienten mit normaler oder beeinträchtigter Nierenfunktion nach subkutaner Ver­ab­rei­chung von In­su­lin efsitora al­fa untersucht. Die Clearance von In­su­lin efsitora al­fa war bei Probanden mit leichter bis schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung im Durchschnitt um et­wa 21 – 46 % nied­ri­ger als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion, was die Halbwertszeit von 17 auf circa 20 – 30 Tage verlängerte.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität sowie männlicher oder weiblicher Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Das kanzerogene Potential wurde anhand ei­nes Weight-of-Evidence-Ansatzes ermittelt, der ebenfalls keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen ließ.

Folgende Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien be­ob­ach­tet, traten aber bei Tieren nach Exposition im hu­mantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten:

Bei trächtigen Ratten oder Ka­nin­chen, denen während der Organentwicklung In­su­lin efsitora al­fa verabreicht wurde, traten frühe Embryonenverluste, fe­tale Wachstumsreduktion und fe­tale Anomalien auf. Diese Wirkungen wurden bei systemischen Expositionen unter der hu­manen Exposition bei der maximal für den Men­schen empfohlenen Do­sis (maximum recommended hu­man dose, MRHD) von 40 mg/Woche be­ob­ach­tet und waren bei nicht-diabetischen Muttertieren mit Hypo­gly­kä­mie assoziiert. Die Hypo­gly­kä­mie-bedingte Mortalität trat bei trächtigen Ratten während oder nach der Geburt auf und die neonatale Mortalität der Nachkommen wurde während der Laktation be­ob­ach­tet und korrelierte mit den Plasmaexpositionswerten von In­su­lin efsitora al­fa und schwerer Hypo­gly­kä­mie bei den Nachkommen. Es ist bekannt, dass hu­manes Im­mun­glo­bu­lin G (IgG) die Plazentaschranke über den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn)-Transfer passiert; daher kann In­su­lin efsitora al­fa, das ebenfalls an den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) bindet, in der Spätschwangerschaft (zweites und drittes Trimester) von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden.

Di­na­tri­um­hy­dro­gen­phos­phat-Hep­ta­hy­drat (E 339)
Na­tri­um­di­hy­dro­gen­phos­phat-Mo­no­hy­drat (E 339)
Gly­ce­rol (E 422)
Ben­zyl­al­ko­hol (E 1519)
Phe­nol
Po­lo­xa­mer 188
Salz­säu­re, Na­tri­um­hy­dro­xid und Es­sig­säu­re 99 % (zur Einstellung des pH-Werts)
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Dieses Arzneimittel darf nicht ver­dünnt oder mit jeglichen anderen In­su­linen oder Arzneimitteln gemischt werden.

Vor Gebrauch

2 Jahre

Nach erstmaligem Gebrauch

112 Tage (16 Wochen)
Der Fertigpen muss 16 Wochen nach der ersten Anwendung entsorgt werden, selbst wenn er noch In­su­lin enthält.

Im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) lagern. Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und direkter Hitze zu schützen.
Der Fertigpen kann ungekühlt bis zu 14 Tage bei Temperaturen von unter 30 °C aufbewahrt werden.
Entsorgen Sie den Fertigpen, wenn er über 14 Tage ungekühlt bei Temperaturen unter 30 °C gelagert wurde.

Für die Aufbewahrungsbedingungen nach erstem Gebrauch des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

3 ml Klarglaspatrone mit Kolben (Chlorobu­tylelastomer) und Scheibenstopfen (Brombu­tylelastomer), enthalten in ei­nem Einweg-Mehrfachdosis-Fertigpen.
Jeder Fertigpen enthält 3 ml In­jektionslösung.

Onswik^® 500 Ein­hei­ten/ml In­jektionslösung im Fertigpen

Der Penkörper ist hellgrau und der Dosierknopf ist gelb. Das Etikett des Pens hat einen dunkelblauen Streifen und eine gelbe Box, in der die Stär­ke abzulesen ist. Der Fertigpen ist in ei­nem dunkelgrauen Karton mit dunkelblauem Streifen und dem Bild des Pens verpackt. Auf dem Umkarton und dem Etikett ist die In­su­linstärke in ei­ner Box mit gel­bem Hintergrund hervorgehoben.

Onswik^® 1 000 Ein­hei­ten/ml In­jektionslösung im Fertigpen

Der Penkörper ist hellgrau und der Dosierknopf ist grün. Das Etikett des Pens hat einen dunkelblauen Streifen und eine grü­ne Box, in der die Stär­ke abzulesen ist. Der Fertigpen ist in ei­nem dunkelgrauen Karton mit dunkelblauem Streifen und ei­nem Bild des Pens verpackt. Auf dem Umkarton und dem Etikett ist die In­su­linstärke in ei­ner Box mit grü­nem Hintergrund hervorgehoben.

Pa­ckun­gen mit 1 Fertigpen.

Nadeln sind nicht in der Pa­ckung enthalten.

Die In­su­lin efsitora al­fa-Lö­sung sollte klar, farblos bis gelb sein. Sie darf nicht verwendet werden, wenn sie trüb oder verfärbt ist oder sichtbare Partikel enthält. Ein einmal eingefrorener Fertigpen darf nicht mehr verwendet werden.

Der Pen sollte entsorgt werden, wenn ein Teil gebrochen oder beschädigt aussieht.
Vor jedem Gebrauch muss eine neue Nadel aufgeschraubt werden. Nadeln dürfen nicht wie­der­ver­wen­det werden und müssen nach jeder In­jektion entsorgt werden.

Die genaue Bedienungsanleitung findet sich in der Gebrauchsinformation.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den örtlichen Anforderungen zu beseitigen.