ADENURIC 120 mg Filmtabletten

ADENURIC wird an­ge­wendet zur Be­handlung der chronischen Hyperurikämie bei Er­krankungen, die bereits zu Uratablagerungen geführt haben (einschließlich ei­nes aus der Krankengeschichte bekannten oder aktuell vorliegenden Gichtknotens und/oder ei­ner Gichtarthritis).

ADENURIC wird an­ge­wendet zur Vorbeugung und Be­handlung ei­ner Hyperurikämie bei erwachsenen Patienten mit hämatologischen Malignomen, die sich ei­ner Chemotherapie mit ei­nem mittleren bis hohen Risiko für ein Tumorlyse-Syn­drom (TLS) unterziehen.

ADENURIC ist zur Anwendung bei Erwachsenen bestimmt.

Dosierung

Gicht:

Die empfohlene orale Do­sis von ADENURIC ist 80 mg 1 × täglich unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Wenn der Serumharnsäurespiegel nach 2 – 4 Wochen immer noch > 6 mg/dl (357 μmol/l) beträgt, kann eine Dosis­er­höhung auf ADENURIC 120 mg 1 × täglich in Betracht gezogen werden.

ADENURIC wirkt aus­reichend schnell, so dass bereits nach 2 Wochen der Serumharnsäurespiegel erneut getestet werden kann. Therapeutisches Ziel ist die dauerhafte Senkung des Serumharnsäurespiegels auf unter 6 mg/dl (357 μmol/l).

Gegen Gichtanfälle wird eine Prophylaxe von mindestens 6 Monaten empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Tumorlyse-Syn­drom:

Die empfohlene orale Do­sis von ADENURIC ist 120 mg 1 × täglich unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Die ADENURIC-Be­handlung sollte zwei Tage vor der zytotoxischen Therapie begonnen und mindestens 7 Tage fortgeführt werden. Die Be­handlung kann abhängig von der Dauer der Chemotherapie je nach ärztlicher Einschätzung auch auf bis zu 9 Tage verlängert werden.

Ältere Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionseinschränkung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit bislang nicht vollständig untersucht (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min, siehe Abschnitt 5.2).
Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Nierenfunktionseinschränkung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Le­berfunktionseinschränkung

Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionseinschränkung wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit von Febuxostat nicht untersucht (Child-Pugh-Klassifikation C).
Gicht: Die empfohlene Do­sis bei Patienten mit leichter Le­berfunktionseinschränkung beträgt 80 mg. Für Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionseinschränkung liegen nur be­schränkt Daten vor.

Tumorlyse-Syn­drom: In der Phase-3-Zulassungsstudie (FLORENCE) waren nur Probanden mit schwerer Le­berfunktionseinschränkung von der Teilnahme ausgeschlossen. Bei den eingeschlossenen Patienten war keine Dosis­an­pas­sung aufgrund der Le­berfunktion erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von ADENURIC bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen
ADENURIC ist zur oralen Gabe vorgesehen und kann zu ei­ner Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le (siehe auch Abschnitt 4.8).

Kardiovaskuläre Er­krankungen

Be­handlung der chronischen Hyperurikämie

Bei Patienten mit be­ste­henden schweren kardiovaskulären Er­krankungen (z. B. Myo­kard­infarkt, Schlaganfall oder instabile Angina pectoris) wurde während der Entwicklungsphase des Arzneimittels und in ei­ner Studie nach Erteilung der Zulassung (CARES) eine hö­he­re Anzahl von tödlichen kardiovaskulären Er­eignissen unter Febuxostat im Vergleich zu Allo­pu­ri­nol be­ob­ach­tet.

In ei­ner wei­te­ren Studie nach Erteilung der Zulassung (FAST) war Febuxostat in Bezug auf die Inzidenz tödlicher und nicht-tödlicher kardiovaskulärer Er­eignisse Allo­pu­ri­nol jedoch nicht unterlegen.

Die Be­handlung dieser Patientengruppe sollte mit Vorsicht erfolgen und diese Patienten sollten regelmäßig überwacht werden.

Weitere Einzelheiten zur kardiovaskulären Sicherheit von Febuxostat sind in Abschnitt 4.8 und Abschnitt 5.1 zu finden.

Vorbeugung und Be­handlung von Hyperurikämie bei Patienten mit ei­nem TLS-Risiko

Patienten mit hämatologischen Malignomen, die sich ei­ner Chemotherapie mit ei­nem mittleren bis hohen Risiko für ein Tumorlyse-Syn­drom unterziehen und mit ADENURIC behandelt werden, sollten wenn klinisch erforderlich bezüglich ihrer Herzfunktion überwacht werden.

Arzneimittelallergie/Arzneimittelüberempfindlichkeit

Nach Markteinführung wurde selten über schwerwiegende allergische Reaktionen/Über­emp­find­lich­keitsreaktionen berichtet, darunter das lebensbedrohliche Stevens-Johnson-Syn­drom, toxische epidermale Nekrolyse und aku­te ana­phy­laktische Reaktionen/Schock. In den meisten Fällen traten diese Reaktionen während des ersten Monats der Therapie mit Febuxostat auf. Einige, aber nicht alle dieser Patienten berichteten über Nierenfunktionseinschränkungen und/oder vorangegangene Über­emp­find­lich­keit ge­gen Allo­pu­ri­nol. Schwere Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, einschließlich Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), waren in einigen Fällen mit Fieber, hämatologischer, renaler oder hepatischer Beteiligung verbunden.

Die Anzeichen und Symptome von allergischen Reaktionen/Über­emp­find­lich­keitsreaktionen sollten Patienten mitgeteilt werden, außerdem sollten Patienten auf solche Symptome hin streng überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Die Febuxostat-Be­handlung sollte beim Auftreten von allergischen Reaktionen/Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom, sofort abgebrochen werden, da ein frühes Absetzen mit ei­ner besseren Prognose assoziiert wird. Wenn beim Patienten allergische Reaktionen/Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom und ei­ner aku­ten ana­phy­laktischen Reaktion/Schock, aufgetreten sind, darf die Febuxostatbehandlung bei diesem Patienten zu kei­nem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Akute Gichtanfälle (Gichtschub)

Mit der Febuxostatbehandlung sollte erst nach vollständigem Abklingen des aku­ten Gichtanfalls begonnen werden. Während des Be­handlungsbeginns kann es zu ei­nem aku­ten Gichtanfall kommen, weil durch die Senkung des Serumharnsäurespiegels zunächst Harnsäureablagerungen im Ge­we­be mobilisiert werden kön­nen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Bei Beginn der Febuxostatbehandlung wird daher eine Anfallsprophylaxe mit ei­nem nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatikum/Antiphlogistikum (NSAR) oder mit Colchicin über mindestens 6 Monate empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Wenn es während der Febuxostatbehandlung zu ei­nem aku­ten Gichtanfall kommt, darf die Be­handlung nicht abgesetzt werden. Der Gichtanfall sollte mit ei­ner individuell auf den Patienten zuge­schnit­tenen Begleittherapie behandelt werden. Die kontinuierliche Weiterbehandlung mit Febuxostat senkt die Häufigkeit und Intensität von Gichtanfällen.

Xanthinablagerung

Bei Patienten mit stark erhöhter Harnsäurebildungsrate (z. B. bei malignen Er­krankungen und deren Be­handlung, Lesch-Nyhan-Syn­drom) kann die absolute Kon­zen­tra­tion von Xanthin im Urin in seltenen Fällen so weit ansteigen, dass es zu ei­ner Ablagerung im Harntrakt kommt. Dies wurde im Rahmen der klinischen Zulassungsstudie mit ADENURIC beim Tumorlyse-Syn­drom nicht be­ob­ach­tet. Da zu Febuxostat keine Er­fahrungen vorliegen, wird dessen Anwendung bei Patienten mit Lesch-Nyhan-Syn­drom nicht empfohlen.

Mer­cap­to­pu­rin/Aza­thi­oprin

Die Anwendung von Febuxostat wird nicht empfohlen bei Patienten, die gleichzeitig mit Mer­cap­to­pu­rin/Aza­thi­oprin behandelt werden, da die Hemmung der Xanthinoxidase durch Febuxostat erhöhte Plasmakon­zentrationen von Mer­cap­to­pu­rin/Aza­thi­oprin verursachen kann, die zu ei­ner schweren Toxizität führen könnten.

Kann die Kombination nicht vermieden werden, wird eine Reduktion der Do­sis von Mer­cap­to­pu­rin/Aza­thi­oprin auf 20 % oder weni­ger der zuvor verordneten Do­sis empfohlen, um mögliche hämatologische Wirkungen zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.3).

Die Patienten müssen engmaschig überwacht werden und die Do­sis von Mer­cap­to­pu­rin/Aza­thi­oprin sollte anschließend auf Grundlage der Bewertung der therapeutischen Wirkung und des Auftretens eventueller toxischer Wirkungen angepasst werden.

Or­gan­trans­plan­tatempfänger

Da es bei Or­gan­trans­plan­tatempfängern keine Er­fahrungen gibt, wird die Anwendung von Febuxostat in dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Theo­phyl­lin

Die Ver­ab­rei­chung von 80 mg Febuxostat zusammen mit ei­ner Einzeldosis von 400 mg Theo­phyl­lin an gesunde Probanden führte zu keinen pharmakokinetischen Interaktionen (siehe Abschnitt 4.5). 80 mg Febuxostat kön­nen bei Patienten, die gleichzeitig Theo­phyl­lin erhalten, ohne das Risiko ei­nes Anstiegs der Theo­phyl­linplasmaspiegel an­ge­wendet werden. Für 120 mg Febuxostat liegen keine Daten vor.

Le­bererkrankungen

In der kombinierten Auswertung der klinischen Studien der Phase 3 wurden leichte Erhöhungen der Le­ber­funk­tions­wer­te bei mit Febuxostat behandelten Patienten be­ob­ach­tet (5,0 %). Es wird daher empfohlen, vor Beginn der Febuxostatbehandlung und im wei­te­ren Verlauf je nach klinischem Befund einen Le­berfunktionstest durchzuführen (siehe Abschnitt 5.1).

Schilddrüsenerkrankungen

Erhöhte TSH-Werte (> 5,5 μIE/ml) wurden bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Febuxostat (5,5 %) in offenen Langzeit-Verlängerungsstudien be­ob­ach­tet. Vorsicht ist geboten, wenn Febuxostat bei Patienten mit veränderter Schilddrüsenfunktion zur Anwendung kommen soll (siehe Abschnitt 5.1).

Lac­to­se

Febuxostat-Ta­blet­ten enthalten Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Na­tri­um

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Mer­cap­to­pu­rin/Aza­thi­oprin

Angesichts der Wirkungsweise von Febuxostat auf die XO-Hemmung wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen. Die Hemmung der XO durch Febuxostat kann zu erhöhten Plasmakon­zentrationen der beiden Arzneistoffe und somit zu myelotoxischen Wirkungen führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Febuxostat sollte die Do­sis von Mer­cap­to­pu­rin/Aza­thi­oprin auf 20 % oder weni­ger der zuvor verordneten Do­sis re­du­ziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Die Dosis­an­pas­sung, welche auf Ba­sis ei­ner Modellierungs- und Simulationsanalyse von Daten aus ei­ner präklinischen Studie an Ratten vorgeschlagen wurde, ist durch die Ergebnisse ei­ner klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudie an gesunden Probanden, die 100 mg Aza­thi­oprin allein bzw. eine re­du­zierte Do­sis von Aza­thi­oprin (25 mg) in Kombination mit Febuxostat (40 oder 120 mg) erhielten, als geeignet bestätigt worden.

Wechselwirkungsstudien zu Febuxostat und ei­ner anderen zytotoxischen Chemotherapie wurden nicht durchgeführt. Im Rahmen der Tumorlyse-Syn­drom-Zulassungsstudie wurden 120 mg Febuxostat täglich an Patienten verabreicht, die gleichzeitig verschiedene andere Chemotherapien inklusive monoklonaler Antikörper erhielten. Arzneimittelwechselwirkungen und Arzneimittel-Krankheitswechselwirkungen wurden in dieser Studie allerdings nicht untersucht. Daher kön­nen mögliche Wechselwirkungen mit ei­nem gleichzeitig verabreichten zytotoxischen Arzneimittel nicht ausgeschlossen werden.

Ro­si­gli­ta­zon/CYP2C8-Substrate

Febuxostat zeigte in vitro eine schwache Hemmung der CYP2C8. In ei­ner Studie an gesunden Probanden hatte die Gabe von 120 mg Febuxostat 1 × täglich zusammen mit ei­ner oralen Einzeldosis von 4 mg Ro­si­gli­ta­zon keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Ro­si­gli­ta­zon und sei­nem Metaboliten N-desme­thyl-Ro­si­gli­ta­zon, was darauf hindeutet, dass Febuxostat kein In­hi­bi­tor des CYP2C8-Enzyms in vivo ist. Daher wird nicht damit gerechnet, dass bei der Ver­ab­rei­chung von Febuxostat zusammen mit Ro­si­gli­ta­zon oder anderen CYP2C8-Substraten eine Dosis­an­pas­sung für diese Präparate erforderlich wird.

Theo­phyl­lin

Eine Wechselwirkungsstudie mit Febuxostat wurde bei gesunden Probanden durchgeführt um beurteilen zu kön­nen, ob die XO-Hemmung, wie bei anderen XO-Hem­mern berichtet, zu ei­nem Anstieg des zirkulierenden Theo­phyl­linspiegels führen kann. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die Gabe von 80 mg Febuxostat 1 × täglich zusammen mit ei­ner Einzeldosis von 400 mg Theo­phyl­lin keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik oder Sicherheit von Theo­phyl­lin hatten. Daher ist keine besondere Vorsicht geboten, wenn 80 mg Febuxostat und Theo­phyl­lin zusammen an­ge­wendet werden. Für 120 mg Febuxostat liegen keine Daten vor.

Na­pro­xen und sonstige Hem­mer der Glucuronidierung

Die Metabolisierung von Febuxostat erfolgt Uridinglucuronosyltransferase (UGT)-Enzym-abhängig. Arzneimittel, die die Glucuronidierung hemmen, wie nicht­ste­ro­idale Entzündungshemmer und Pro­be­ne­cid, könnten theoretisch die Elimination von Febuxostat beeinträchtigen. Bei Probanden war die gleichzeitige Gabe von Febuxostat und Na­pro­xen 250 mg 2 × täglich mit ei­nem Anstieg der Febuxostatexposition (C_max 28 %, AUC 41 % und t_½ 26 %) assoziiert. In klinischen Studien stand die Anwendung von Na­pro­xen oder anderen NSAR/COX-2-Hem­mern nicht in Zusammenhang mit ei­ner klinisch signifikanten Zunahme von unerwünschten Er­eignissen.

Febuxostat kann zusammen mit Na­pro­xen an­ge­wendet werden, ohne dass für Febuxostat oder Na­pro­xen Dosis­an­pas­sun­gen vorgenommen werden müssen.

Induktoren der Glucuronidierung

Wirkstarke Induktoren der UGT-En­zy­me könnten möglicherweise zu ei­ner verstärkten Metabolisierung und herabgesetzten Wirk­samkeit von Febuxostat führen. Daher wird 1 – 2 Wochen nach Be­handlungsbeginn mit ei­nem wirkstarken Induktor der Glucuronidierung eine Kontrolle der Serumharnsäure empfohlen. Umgekehrt kann die Beendigung ei­ner Induktor-Be­handlung zu erhöhten Plasmaspiegeln von Febuxostat führen.

Colchicin/In­do­me­ta­cin/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid/War­farin

Febuxostat kann zusammen mit Colchicin oder In­do­me­ta­cin an­ge­wendet werden, ohne dass eine Dosis­an­pas­sung für Febuxostat oder den gleichzeitig an­ge­wendeten anderen Wirkstoff erforderlich ist.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist für Febuxostat keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Febuxostat ist für War­farin keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Nach Anwendung von Febuxostat (80 mg oder 120 mg einmal täglich) zusammen mit War­farin war die Pharmakokinetik von War­farin bei gesunden Probanden unverändert. INR und Faktor-VII-Ak­ti­vi­tät wurden ebenfalls nicht von der gleichzeitigen Gabe von Febuxostat und War­farin beeinflusst.

Desipramin/CYP2D6-Substrate

Es konnte gezeigt werden, dass Febuxostat in vitro ein schwacher CYP2D6-Hem­mer ist. In ei­ner Studie mit Probanden bewirkten 120 mg ADENURIC 1 × täglich eine mittlere 22%ige Zunahme der AUC von Desipramin, ei­nem CYP2D6-Substrat, was auf eine mögliche schwache inhibitorische Wirkung von Febuxostat auf das CYP2D6-Enzym in vivo hinweist. Demnach wird nicht erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von Febuxostat mit anderen CYP2D6-Substraten eine Dosis­an­pas­sung für diese Sub­stan­zen erfordert.

Ant­azida

Es konnte gezeigt werden, dass die gleichzeitige Einnahme ei­nes Antazidums, das Ma­gne­si­um­hy­dro­xid und Alu­mi­ni­um­hy­dro­xid enthält, die Aufnahme von Febuxostat (um et­wa 1 Stunde) verzögert und einen Rückgang der C_max um 32 %, jedoch keine signifikante Veränderung der AUC bewirkt. Daher kann Febuxostat ungeachtet ei­ner möglichen Einnahme von Ant­azida an­ge­wendet werden.

Schwangerschaft

Daten über eine sehr begrenzte Anzahl von exponierten Schwangerschaften lassen nicht auf Nebenwirkungen von Febuxostat auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen schließen. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, em­bryonale/fe­tale Entwicklung oder Geburt schließen (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. Febuxostat sollte während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Febuxostat beim Men­schen in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben einen Übergang dieses Wirk­stoffs in die Muttermilch und eine Beeinträchtigung der Entwicklung der gesäugten Jungtiere gezeigt. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann daher nicht ausgeschlossen werden. Febuxostat sollte während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität

In Reproduktionsstudien mit Tieren mit bis zu 48 mg/kg/Tag zeigten sich keine dosis­ab­hängigen unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Der Einfluss von ADENURIC auf die menschliche Fertilität ist unbekannt.

Schläfrigkeit, Schwindel, Par­äs­the­sie und verschwommenes Sehen wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Febuxostat berichtet. Patienten sollten beim Steuern ei­nes Fahrzeuges, Bedienen von Maschinen oder bei der Ausübung gefährlicher Tätigkeiten vorsichtig sein, bis sie sich eini­germaßen sicher sein kön­nen, dass ADENURIC ihre Leistung nicht nachteilig beeinflusst.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die bei Gichtpatienten häufigsten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien (4072 Patienten, die mit mindestens ei­ner Do­sis zwischen 10 mg und 300 mg behandelt wurden), in Sicherheitsstudien nach der Zulassung (FAST-Studie: 3001 Probanden, die mindestens mit ei­ner Do­sis zwischen 80 mg und 120 mg behandelt wurden) und durch Er­fahrungen nach Markteinführung berichtet wurden, sind aku­te Gichtanfälle, Le­berfunktionsstörungen, Durchfall, Übelkeit, Kopf­schmerzen, Schwindelgefühl/Be­nom­men­heit, Dyspnoe, Haut­aus­schlag, Pruritus, Ar­thral­gie, Myalgie, Schmerzen in ei­ner Extremität, Ödeme und Abgeschlagenheit. Diese Nebenwirkungen waren vorwiegend leicht oder mittelschwer. Seltene schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen ge­genüber Febuxostat, einige davon im Zusammenhang mit systemischen Symptomen, und seltene Fälle plötzlichen Herztods traten nach Markteinführung auf.

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

Häufige (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentliche (≥ 1/1 000 bis < 1/100) und seltene (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000) Nebenwirkungen, die bei mit Febuxostat behandelten Patienten auftraten, sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeiten basieren auf Studien und Er­fahrungen nach Markteinführung bei Gichtpatienten.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen (aus kombinierten Studien der Phase 3, Langzeit-Verlängerungsstudien, Sicherheitsstudien nach der Zulassung und Er­fahrungen nach Markteinführung bei Gichtpatienten)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nach Markteinführung traten selten schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen ge­genüber Febuxostat auf, darunter Stevens-Johnson-Syn­drom, toxische epidermale Nekrolyse und ana­phy­laktische Reaktionen/Schock. Stevens-Johnson-Syn­drom und toxische epidermale Nekrolyse sind gekennzeichnet durch fortschreitende Haut­aus­schläge in Verbindung mit Blasen, Schleimhautläsionen und Augenreizung. Überempfindlichkeitsreaktionen ge­genüber Febuxostat können mit den folgenden Symptomen einhergehen: Hautreaktionen, die durch eine infiltrierte makulo-papulöse Eruption charakterisiert sind, ge­ne­ra­li­sierte oder exfoliative Ausschläge, sowie Hautläsionen, Gesichtsödem, Fieber, hämatologische Anomalien wie Throm­bo­zyto­pe­nie und Eosinophilie, und Einzel- oder Multior­ganbeteiligung (Le­ber und Nieren, einschließlich tubulo-interstitieller Nephritis) (siehe Abschnitt 4.4).

Akute Gichtanfälle wurden häufig kurz nach Beginn der Therapie und während der ersten Monate be­ob­ach­tet. Danach nimmt die Häufigkeit von aku­ten Gichtanfällen mit zunehmender Dauer der Be­handlung ab. Eine Prophylaxe für aku­te Gichtanfälle wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Tumorlyse-Syn­drom

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In der ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Phase-3-Zulassungsstudie FLORENCE (FLO-01), welche Febuxostat mit Allo­pu­ri­nol bei 346 Patienten mit hämatologischen Malignomen verglich, die sich ei­ner Chemotherapie mit ei­nem mittleren bis hohen Risiko für ein Tumorlyse-Syn­drom (TLS) unterzogen, traten nur bei insgesamt 22 Patienten (6,4 %) Nebenwirkungen auf, nämlich 11 (6,4 %) Patienten in jeder Be­handlungsgruppe. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen war leicht bis mäßig.

Insgesamt zeigte die FLORENCE-Studie zusätzlich zu den bisherigen Er­fahrungen mit ADENURIC bei Gicht kei­nerlei besondere Sicherheitsbedenken auf, mit Ausnahme der folgenden drei Nebenwirkungen (ebenfalls in Tabelle 1 oben aufgeführt).

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Linksschenkelblock, Sinustachykardie

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Blutung

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Patienten mit ei­ner Überdosierung sollten symptomatisch und unterstützend behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Gichtmittel, Urikostatika, ATC-Code: M04AA03.

Wirkmechanismus

Harnsäure ist beim Men­schen das Endprodukt des Purinmetabolismus und entsteht im Rahmen der Reaktionskaskade Hypoxanthin → Xanthin → Harnsäure. Beide Schritte in diesem Reaktionsweg werden durch Xanthinoxidase (XO) katalysiert. Febuxostat ist ein 2-Aryl-Thiazol-Derivat, das seine therapeutische Wirkung über eine selektive XO-Hemmung entfaltet und auf diese Weise den Serumharnsäurespiegel senkt. Febuxostat ist ein wirkstarker, nicht Purin-selektiver In­hi­bi­tor der XO (NP-SIXO) mit ei­nem K_i-Wert für die In-vitro-Hemmung, der unterhalb des nanomolaren Bereichs liegt. Es konnte gezeigt werden, dass Febuxostat sowohl die oxidierten als auch die re­du­zierten Formen von XO wirkstark hemmt. In therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen hemmt Febuxostat die anderen am Purin- bzw. Pyrimidinmetabolismus beteiligten En­zy­me wie Guanindeaminase, Hypoxanthinguaninphos­phoribosyltransferase, Orotatphos­phoribosyltransferase, Orotidinmonophos­phatdecarboxylase oder Purinnucleosidphos­phorylase nicht.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Gicht

Die Wirk­samkeit von ADENURIC wurde in drei Pivotalstudien der Phase 3 (den beiden Pivotalstudien APEX- und FACT-Studie und der zusätzlichen CONFIRMS-Studie, wie unten beschrieben), die mit 4.101 Patienten mit Hyperurikämie und Gicht durchgeführt wurden, gezeigt. In jeder Pivotalstudie der Phase 3 zeigte ADENURIC eine ge­genüber Allo­pu­ri­nol überlegene Wirk­samkeit bezüglich der dauerhaften Senkung des Serumharnsäurespiegels. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war in der APEX- und der FACT-Studie der An­teil der Patienten, bei denen die letzten drei monatlich bestimmten Serumharnsäurespiegel < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) waren. In der zusätzlichen Phase-3-Studie CONFIRMS, von der die Ergebnisse erst nach der erstmaligen Erteilung ei­ner Marktzulassung für ADENURIC verfügbar waren, war der primäre Wirk­samkeitsendpunkt der An­teil der Patienten deren Serumharnsäurespiegel < 6,0 mg/dl bei der letzten Visite war. In diese Studien wurden keine Patienten aufgenommen, die ein Or­gan­trans­plan­tat erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.2).

APEX-Studie: Die Allo­pu­ri­nol- und Placebo-kontrollierte Wirk­samkeitsstudie zu Febuxostat (APEX) war eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, multizentrische 28-wöchige Studie der Phase 3. Eintausendzweiundsiebzig (1.072) Patienten wurden randomisiert: Placebo (n = 134), ADENURIC 80 mg 1 × täglich (n = 267), ADENURIC 120 mg 1 × täglich (n = 269), ADENURIC 240 mg 1 × täglich (n = 134) oder Allo­pu­ri­nol 300 mg 1 × täglich (n = 258) für Patienten mit ei­nem Serumkreatininwert zu Studienbeginn (baseline) von ≤ 1,5 mg/dl oder 100 mg 1 × täglich (n = 10) für Patienten mit ei­nem Serumkreatininwert zu Studienbeginn von > 1,5 mg/dl und ≤ 2,0 mg/dl. Zweihundertvierzig (240) mg Febuxostat (2 × die empfohlene Höchstdosis) war die Do­sis, die zur Bewertung der Sicherheit verabreicht wurde.

Die APEX-Studie zeigte im Hinblick auf die Senkung der Serumharnsäurespiegel unter 6 mg/dl (357 μmol/l) (siehe Tabelle 2 und Abbildung 1) die statistisch signifikante Überlegenheit sowohl der Be­handlung mit ADENURIC 80 mg 1 × täglich als auch mit ADENURIC 120 mg 1 × täglich ge­genüber der Be­handlung mit herkömmlich verwendeten Dosen Allo­pu­ri­nol 300 mg (n = 258)/100 mg (n = 10).

FACT-Studie: Die Febuxostat/Allo­pu­ri­nol-kontrollierte klinische Studie (FACT) war eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, multizentrische 52-wöchige Studie der Phase 3. Siebenhundertsechzig (760) Patienten wurden randomisiert: ADENURIC 80 mg 1 × täglich (n = 256) oder ADENURIC 120 mg 1 × täglich (n = 251) oder Allo­pu­ri­nol 300 mg 1 × täglich (n = 253).

Die FACT-Studie zeigte im Hinblick auf die dauerhafte Senkung des Serumharnsäurespiegels unter 6 mg/dl (357 μmol/l) die statistisch signifikante Überlegenheit sowohl der Be­handlung mit ADENURIC 80 mg 1 × täglich als auch mit ADENURIC 120 mg 1 × täglich ge­genüber der Be­handlung mit der herkömmlich verwendeten Do­sis Allo­pu­ri­nol 300 mg.

Tabelle 2 fasst die Ergebnisse des primären Wirk­samkeitsendpunktes zusammen.

Tabelle 2:
An­teil der Patienten mit Serumharnsäurespiegel < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) bei den letzten drei monatlichen Arztbesuchen

Die Fähigkeit von ADENURIC den Serumharnsäurespiegel zu senken, erfolgte unmittelbar und anhaltend. Die Senkung des Serumharnsäurespiegels auf < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) wurde beim Arztbesuch in Woche 2 be­ob­ach­tet und dauerhaft über die gesamte Be­handlung hinweg beibehalten. Abbildung 1 zeigt die mittleren Serumharnsäurespiegel im zeitlichen Verlauf für jede Be­handlungsgruppe in den beiden Pivotalstudien der Phase 3.

Abbildung 1: Mittlere Serumharnsäurespiegel in kombinierten Phase-3-Pivotalstudien

Anmerkung: 509 Patienten erhielten Allo­pu­ri­nol 300 mg 1 × täglich; 10 Patienten mit Serumkreatininwerten > 1,5 und ≤ 2,0 mg/dl erhielten 100 mg 1 × täglich (10 Patienten von 268 in der APEX-Studie).
240 mg Febuxostat, doppelt so viel wie die empfohlene Höchstdosis, wurden zur Bewertung der Sicherheit von Febuxostat an­ge­wendet.

CONFIRMS-Studie: Die CONFIRMS-Studie war eine ran­do­mi­sier­te, kontrollierte, 26-wöchige Phase-3-Studie, mit der die Sicherheit und Wirk­samkeit von 40 mg und 80 mg Febuxostat im Vergleich zu 300 mg oder 200 mg Allo­pu­ri­nol bei Patienten mit Gicht und Hyperurikämie bewertet werden sollten. Zweitausendzweihundertneunundsechzig (2.269) Patienten wurden randomisiert: 40 mg ADENURIC tgl. (n = 757), 80 mg ADENURIC tgl. (n = 756) oder 300/200 mg Allo­pu­ri­nol tgl. (n = 756). Wenigstens 65 % der Patienten hatten eine leichte bis mit­tel­schwe­re Nierenfunktionseinschränkung (mit ei­ner Krea­ti­nin­clearance von 30 – 89 ml/min). Eine Prophylaxe ge­gen aku­te Gichtanfälle war während der 26-wöchigen Dauer vorgeschrieben.

Der An­teil der Patienten mit Serumharnsäurespiegeln von < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) bei der letzten Visite betrug 45 % für 40 mg Febuxostat, 67 % für 80 mg Febuxostat beziehungsweise 42 % für 300/200 mg Allo­pu­ri­nol.

Primärer Endpunkt in der Untergruppe von Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung

Die APEX-Studie bewertete die Wirk­samkeit bei 40 Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung (d. h. Serumkreatinin zu Studienbeginn (baseline) > 1,5 mg/dl und ≤ 2,0 mg/dl). Bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung, die in die Be­handlung mit Allo­pu­ri­nol randomisiert worden waren, wurde die Do­sis auf 100 mg 1 × täglich beschränkt. Mit ADENURIC wurde der primäre Wirk­samkeitsendpunkt bei 44 % (80 mg 1 × täglich), 45 % (120 mg 1 × täglich) und 60 % (240 mg 1 × täglich) der Patienten erreicht. In den Be­handlungsgruppen, die Allo­pu­ri­nol 100 mg 1 × täglich und Placebo erhalten hatten, waren dies 0 % der Patienten.

Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich des prozentualen Rückgangs der Serumharnsäurekon­zentrationen bei Probanden, ungeachtet ihrer Nierenfunktion (58 % in der Grup­pe mit normaler Nierenfunktion und 55 % in der Grup­pe mit schweren Nierenfunktionsstörungen).

Eine Analyse der Patienten mit Gicht und Nierenfunktionseinschränkungen wurde in der CONFIRMS-Studie prospektiv festgelegt und zeigte, dass Febuxostat signifikant wirksamer die Serumharnsäurespiegel auf < 6,0 mg/dl senkte als 300 mg/200 mg Allo­pu­ri­nol bei Patienten, die Gicht und leichte bis mit­tel­schwe­re Nierenfunktionseinschränkungen hatten (65 % der untersuchten Patienten).

Primärer Endpunkt in der Untergruppe von Patienten mit Serumharnsäurekon­zentrationen ≥ 10 mg/dl

Etwa 40 % der Patienten (APEX- und FACT-Studie zusammengenommen) hatten zu Studienbeginn (baseline) eine Serumharnsäurekon­zentration von ≥ 10 mg/dl. In dieser Untergruppe wurde mit ADENURIC der primäre Wirk­samkeitsendpunkt (Serumharnsäurekon­zentrationen < 6,0 mg/dl bei den letzten 3 Visiten) bei 41 % (80 mg 1 × täglich), 48 % (120 mg 1 × täglich) und 66 % (240 mg 1 × täglich) der Patienten erreicht. In der Grup­pe, die Allo­pu­ri­nol 300 mg/100 mg 1 × täglich erhielt, waren dies 9 %, in der Placebo-Grup­pe 0 %.

In der CONFIRMS-Studie betrug der An­teil der Patienten, die den primären Wirk­samkeitsendpunkt erreichten (Serumharnsäurekon­zentrationen < 6,0 mg/dl bei der letzten Visite) bei Patienten, die zu Studienbeginn (baseline) Serumharnsäurekon­zentrationen von ≥ 10 mg/dl hatten nach Be­handlung mit 40 mg Febuxostat tgl. 27 % (66/249), mit 80 mg Febuxostat tgl. 49 % (125/254), beziehungsweise mit 300/200 mg Allo­pu­ri­nol tgl. 31 % (72/230).

Klinisches Ergebnis: An­teil der Patienten, die eine Be­handlung aufgrund ei­nes Gichtanfalls benötigten

APEX-Studie: Während der 8-wöchigen Prophylaxephase benötigte ein größerer An­teil der Patienten in der Be­handlungsgruppe mit 120 mg Febuxostat (36 %) eine Be­handlung wegen ei­nes aku­ten Gichtanfalls im Vergleich zu 80 mg Febuxostat (28 %), 300 mg Allo­pu­ri­nol (23 %), und Plazebo (20 %). Die Gichtschübe nahmen nach der Prophylaxephase zu und dann nach und nach mit der Zeit ab. Zwischen 46 % und 55 % der Patienten erhielten eine Be­handlung wegen aku­ter Gichtanfälle zwischen Woche 8 und Woche 28. Akute Gichtanfälle während der letzten 4 Wochen der Studie (Wochen 24 – 28) wurden bei 15 % (80, 120 mg Febuxostat), 14 % (300 mg Allo­pu­ri­nol) und 20 % (Plazebo) der Patienten be­ob­ach­tet.

FACT-Studie: Während der 8-wöchigen Prophylaxephase benötigte ein größerer An­teil der Patienten in der Be­handlungsgruppe mit 120 mg Febuxostat (36 %) eine Be­handlung wegen ei­nes aku­ten Gichtanfalls im Vergleich zu sowohl der Be­handlungsgruppe mit 80 mg Febuxostat (28 %) als auch 300 mg Allo­pu­ri­nol (23 %). Nach der 8-wöchigen Prophylaxephase nahmen die Inzidenzen von Gichtschüben zu und dann nach und nach mit der Zeit ab (64 % und 70 % der Patienten erhielten eine Be­handlung wegen ei­nes aku­ten Gichtanfalls in den Wochen 8 – 52). Akute Gichtanfälle während der letzten 4 Wochen der Studie (Wochen 49 – 52) wurden bei 6 – 8 % (80 mg, 120 mg Febuxostat) und 11 % (300 mg Allo­pu­ri­nol) der Patienten be­ob­ach­tet.

Der An­teil der Patienten, die eine Be­handlung ei­nes Gichtanfalls (APEX- und FACT-Studie) benötigten, fiel in den Grup­pen, die nach Studienbeginn während der letzten 32 Wochen der Be­handlungsphase (Woche 20 – 24 bis Woche 49 – 52 Intervalle) einen durchschnittlichen Serumharnsäurespiegel von < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl oder < 4,0 mg/dl erreichten, zahlenmäßig geringer aus als in der Grup­pe, die nach Studienbeginn lediglich einen durchschnittlichen Serumharnsäurespiegel von ≥ 6,0 mg/dl erreichte.

Während der CONFIRMS-Studie betrugen die prozentualen An­teile der Patienten, die eine Be­handlung wegen aku­ter Gichtanfälle benötigten (Tag 1 bis Monat 6) 31 % und 25 % für die Grup­pen mit 80 mg Febuxostat beziehungsweise 300 mg Allo­pu­ri­nol. Es wurde kein Unterschied bezogen auf den An­teil der Patienten be­ob­ach­tet, die eine Be­handlung wegen ei­nes aku­ten Gichtanfalls benötigten zwischen den Grup­pen mit 80 mg und 40 mg Febuxostat.

Offene Langzeit-Verlängerungsstudien

EXCEL-Studie (C02-021): Die EXCEL-Studie war eine offene, multizentrische, ran­do­mi­sier­te, mit Allo­pu­ri­nol kontrollierte, 3-Jahres-Phase-3-Verlängerungs-Sicherheitsstudie für die Patienten, welche die Phase-3-Pivotalstudien (APEX und FACT) abgeschlossen hatten. Eine Gesamtzahl von 1.086 Patienten wurde eingeschlossen: 80 mg ADENURIC tgl. (n = 649), 120 mg ADENURIC tgl. (n = 292) und 300/100 mg Allo­pu­ri­nol tgl. (n = 145). Etwa 69 % der Patienten benötigten keine Veränderung ihrer Be­handlung, um ihre endgültige stabile Be­handlung zu erreichen. Patienten, die 3 aufeinander folgende Serumharnsäurespiegel < 6,0 mg/dl hatten, wurden ausgeschlossen.

Die Serumharnsäurespiegel wurden über die Zeit beibehalten (d. h. 91 % und 93 % der Patienten, die ursprünglich mit 80 mg beziehungsweise 120 mg Febuxostat behandelt worden waren, hatten Serumharnsäurespiegel < 6 mg/dl in Monat 36).

Die in drei Jahren gesammelten Daten zeigten eine Abnahme der Inzidenz von Gichtanfällen, so dass weni­ger als 4 % der Patienten in den Monaten 16 – 24 und in den Monaten 30 – 36 eine Be­handlung ge­gen einen Gichtschub benötigten (d. h. mehr als 96 % der Patienten benötigten keine Be­handlung ge­gen einen Gichtschub).

46 % und 38 % der Patienten unter bis zum Schluss stabiler Be­handlung mit 80 beziehungsweise 120 mg Febuxostat tgl. hatten bei ihrer letzten Visite eine komplette Auflösung der primären ertastbaren Tophi, die sie zu Studienbeginn (baseline) gehabt hatten.

Die FOCUS-Studie (TMX-01-005) war eine offene, multizentrische, 5-Jahres-Phase-2-Verlängerungs-Sicherheitsstudie für die Patienten, die 4 Wochen der dop­pel­blinden Dosierungsphase der Studie TMX-00-004 mit Febuxostat abgeschlossen hatten. 116 Patienten wurden eingeschlossen und erhielten initial 80 mg Febuxostat tgl. 62 % der Patienten benötigten keine Dosis­an­pas­sung, um stabile Serumharnsäurekon­zentrationen < 6 mg/dl beizubehalten, und 38 % der Patienten benötigten eine Dosis­an­pas­sung, um ihre endgültige stabile Dosierung zu erreichen.

Der An­teil der Patienten mit Serumharnsäurespiegeln von < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) bei der letzten Visite war größer als 80 % (81 – 100 %) bei jeder der Febuxostat-Dosierungen.

Während der klinischen Studien der Phase 3 wurden leichte Le­berfunktionstestauffälligkeiten bei mit Febuxostat behandelten Patienten (5,0 %) be­ob­ach­tet. Diese Raten waren ähnlich wie die Raten, die für Allo­pu­ri­nol (4,2 %) berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.4). Erhöhte TSH-Werte (> 5,5 μIE/ml) wurden bei Patienten be­ob­ach­tet, die eine langfristige Be­handlung mit Febuxostat (5,5 %) erhielten und auch bei Patienten, die Allo­pu­ri­nol (5,8 %) in den offenen Langzeit-Verlängerungsstudien erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Langzeitstudien nach Erteilung der Zulassung

Die CARES-Studie war eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Nichtunterlegenheitsstudie zum Vergleich kardiovaskulärer Folgen mit Febuxostat versus Allo­pu­ri­nol bei Patienten mit Gicht und ei­ner schweren kardiovaskulären Er­krankung in der Anamnese, darunter Myo­kard­infarkt, Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris, koronarer oder ze­re­bra­ler Revaskularisierung, Schlaganfall, Krankenhausaufenthalt wegen transitorisch ischämischer Attacke, peripherer Gefäßerkrankung oder Diabetes mellitus mit Anzeichen ei­ner mikrovaskulären oder makrovaskulären Er­krankung. Um einen sHS-Wert unter 6 mg/dl zu erreichen, wurde die Do­sis von Febuxostat von 40 mg bis 80 mg (unabhängig von der Nierenfunktion) titriert und die Do­sis von Allo­pu­ri­nol in 100-mg-Schritten von 300 bis 600 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Niereninsuffizienz und von 200 bis 400 mg bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Niereninsuffizienz titriert.

Der primäre Endpunkt bei CARES war der Zeitpunkt des ersten Auftretens von schweren, unerwünschten kardiovaskulären Er­eignissen (MACE), die sich aus nicht-tödlichem Herzinfarkt (MI), nicht-tödlichem Schlaganfall, kardiovaskulärem Tod und instabiler Angina pectoris mit dringender Koronarrevaskularisation zusammensetzen. Es erfolgte eine Intention-to-Treat-Analyse (ITT) der primären und sekundären Endpunkte, wobei alle Probanden einbezogen wurden, die randomisiert worden waren und mindestens eine Do­sis der doppelt verblindeten Studienmedikation erhalten hatten.

Insgesamt 56,6 % der Patienten brachen die Prüfbehandlung vorzeitig ab und 45 % der Patienten erschienen während der Studie nicht zu allen Untersuchungen.

Insgesamt wurden 6.190 Patienten im Median 32 Monate lang begleitet, die Be­hand­lungs­dauer betrug im Median 728 Tage bei Patienten in der Febuxostat-Grup­pe (n = 3098) und 719 Tage in der Allo­pu­ri­nol-Grup­pe (n = 3092).

Der primäre MACE-Endpunkt trat mit vergleichbarer Häufigkeit in den Febuxostat- und Allo­pu­ri­nol-Be­handlungsgruppen auf (10,8 % versus 10,4 % der Patienten; Hazard Ratio [HR] 1,03; zweiseitiges, wiederholtes 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,89 – 1,21).

Bei der Analyse der einzelnen Faktoren von MACE war die Häufigkeit von Todesfällen durch kardiovaskuläre Ursachen bei Febuxostat höher als bei Allo­pu­ri­nol (4,3 % versus 3,2 % der Patienten; HR 1,34; 95%-KI 1,03 – 1,73). Die Häufigkeiten der anderen MACE-Er­eignisse waren in der Febuxostat- und der Allo­pu­ri­nol-Grup­pe vergleichbar, d. h. nicht-tödlicher Herzinfarkt (3,6 % versus 3,8 % der Patienten; HR 0,93; 95%-KI 0,72 – 1,21), nicht-tödlicher Schlaganfall (2,3 % versus 2,3 % der Patienten; HR 1,01; 95%-KI 0,73 – 1,41) und dringende Koronarrevaskularisation wegen instabiler Angina pectoris (1,6 % versus 1,8 % der Patienten; HR 0,86; 95%-KI 0,59 – 1,26). Die Gesamtmortalität war bei Febuxostat ebenfalls höher als bei Allo­pu­ri­nol (7,8 % versus 6,4 % der Patienten; HR 1,22; 95%-KI 1,01 – 1,47), was hauptsächlich auf der höheren Häufigkeit von kardiovaskulären Todesfällen in dieser Grup­pe beruht (siehe Abschnitt 4.4).

Die Häufigkeiten von adjudizierten Kran­ken­haus­auf­ent­hal­ten wegen Herzinsuffizienz, von Kran­ken­haus­ein­wei­sungen aufgrund von Arrhythmien, die nicht mit ei­ner Ischämie in Verbindung gebracht wurden, von venösen thromboembolischen Er­eignissen und Kran­ken­haus­auf­ent­hal­ten aufgrund von transitorischen ischämischen Attacken waren für Febuxostat und Allo­pu­ri­nol vergleichbar.

Die FAST-Studie war eine prospektive, ran­do­mi­sier­te, offene Studie mit verblindetem Endpunkt zum Vergleich des kardiovaskulären Sicherheitsprofils von Febuxostat mit dem von Allo­pu­ri­nol bei Patienten mit chronischer Hyperurikämie (unter Bedingungen, bei denen es bereits zu Uratablagerungen gekommen war) und mit kardiovaskulären Risikofak­toren (d. h. Patienten ab 60 Jahren und mit mindestens ei­nem wei­te­ren kardiovaskulären Risikofak­tor). Die teilnahmeberechtigten Patienten erhielten vor der Ran­do­mi­sie­rung eine Allo­pu­ri­nol-Be­handlung, wobei bei Bedarf Dosis­an­pas­sun­gen ent­sprechend der klinischen Beurteilung, den EULAR-Empfehlungen und der zugelassenen Dosierung vorgenommen wurden. Am Ende der Allo­pu­ri­nol-Einleitungsphase wurden die Patienten, die einen Serumharnsäurespiegel von < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) aufwiesen oder die die maximal verträgliche Do­sis oder die maximal zugelassene Do­sis von Allo­pu­ri­nol erhielten, im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Febuxostat oder Allo­pu­ri­nol zu erhalten. Der primäre Endpunkt der FAST-Studie war die Zeit bis zum ersten Auftreten ei­nes Er­eignisses aus dem zu­sam­men­ge­setzten Endpunkt der Antiplatelet Trialists' Collaborative (APTC), welcher Folgendes umfasste: i) Krankenhausaufenthalt wegen ei­nes nicht tödlichen Herzinfarkts/ei­nes Biomarker-positiven aku­ten Koronarsyndroms (ACS); ii) nicht-tödlicher Schlaganfall; iii) Tod aufgrund ei­nes kardiovaskulären Er­eignisses. Die primäre Analyse basierte auf dem On-Treatment (OT)-Ansatz.

Insgesamt wurden 6128 Patienten randomisiert, 3063 zur Febuxostat- und 3065 zur Allo­pu­ri­nol-Grup­pe.

In der primären OT-Analyse war Febuxostat in Bezug auf die Inzidenz des primären Endpunkts Allo­pu­ri­nol nicht unterlegen; dieser trat unter Febuxostat bei 172 Patienten (1,72/100 Patientenjahre) im Vergleich zu 241 Patienten unter Allo­pu­ri­nol (2,05/100 Patientenjahre) auf, mit ei­ner adjustierten HR von 0,85 (95%-KI 0,70 – 1,03), p < 0,001. Die OT-Analyse für den primären Endpunkt in der Untergruppe der Patienten mit ei­nem Herzinfarkt, Schlaganfall oder aku­ten Koronarsyndroms in der Vorgeschichte zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den Be­handlungsgruppen: Es gab 65 Patienten (9,5 %) mit Er­eignissen in der Febuxostat-Grup­pe und 83 Patienten (11,8 %) mit Er­eignissen in der Allo­pu­ri­nol-Grup­pe; adjustierte HR 1,02 (95%-KI: 0,74 – 1,42); p = 0,202.

Die Be­handlung mit Febuxostat war nicht mit ei­nem Anstieg der kardiovaskulären Todesfälle oder der Todesfälle aufgrund aller Ursachen assoziiert, weder in der Gesamtgruppe noch in der Untergruppe der Patienten mit ei­ner Vorgeschichte von Herzinfarkt, Schlaganfall oder aku­tem Koronarsyndrom. Insgesamt gab es in der Febuxostat-Grup­pe weni­ger Todesfälle (62 kardiovaskuläre Todesfälle und 108 Todesfälle aufgrund aller Ursachen) als in der Allo­pu­ri­nol-Grup­pe (82 kardiovaskuläre Todesfälle und 174 Todesfälle aufgrund aller Ursachen).

Unter Febuxostat-Be­handlung kam es zu ei­ner stärkeren Senkung der Harnsäurespiegel als unter Allo­pu­ri­nol-Be­handlung.

Tumorlyse-Syn­drom

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von ADENURIC bei der Vorbeugung und Be­handlung des Tumorlyse-Syn­droms wurden in der FLORENCE-Studie (FLO-01) evaluiert. ADENURIC zeigte eine überlegene und schnellere Harnsäure-Senkung im Vergleich zu Allo­pu­ri­nol.

FLORENCE war eine ran­do­mi­sier­te (1:1), dop­pel­blinde Phase-3-Zulassungsstudie, in der 120 mg ADENURIC 1 × täglich mit 200 bis 600 mg Allo­pu­ri­nol täglich (mittlere tägliche Allo­pu­ri­nol-Do­sis [± Standardabweichung] 349,7 ± 112,90 mg) bezüglich der Kontrolle des Serumharnsäurespiegels verglichen wurden. Geeignete Patienten mussten für eine Allo­pu­ri­nol-Therapie infrage kommen oder keinen Zugang zu Ras­bu­ri­ca­se haben. Die primären Endpunkte waren Area-Under-the-Curve-Werte von Serumharnsäure (AUC sHS_1–8) und Veränderungen des Krea­tinin-Serumspiegels (sC) je­weils an Tag 8 gegenüber Werten zu Studienbeginn (baseline).

Insgesamt waren 346 Patienten mit hämatologischen Malignomen und ei­nem mittleren bis hohen Risiko für ein Tumorlyse-Syn­drom eingeschlossen, die sich ei­ner Chemotherapie unterzogen. Die mittlere AUC sHS (mg×h/dl) war mit ADENURIC signifikant nied­ri­ger (514,0 ± 225,71 versus 708,0 ± 234,42; Differenz der angepassten Mittelwerte: −196,794 [95 % Konfidenzintervall: −238,600; −154,988]; p < 0,0001). Darüber hinaus waren die mittleren Serumharnsäurespiegel 24 Stunden nach ADENURIC-Gabe und an allen folgenden Zeitpunkten signifikant verringert. Keinen signifikanten Unterschied gab es zwischen ADENURIC und Allo­pu­ri­nol in Bezug auf eine Veränderung des Krea­tinin-Serumspiegels (−0,83 % ± 26,98 % versus −4,92 % ± 16,70 %, Differenz der angepassten Mittelwerte: 4,0970 [95%-Konfidenzintervall: −0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). Auch bezüglich der sekundären Endpunkte Auftreten ei­nes über Laborparameter nachweisbaren TLS (laboratory TLS: 8,1 % im ADENURIC- bzw. 9,2 % im Allo­pu­ri­nol-Arm; relatives Risiko: 0,875 [95 % Konfidenzintervall: 0,4408; 1,7369], p = 0,8488) oder klinisch manifesten TLS (clinical TLS: 1,7 % im ADENURIC- bzw. 1,2 % im Allo­pu­ri­nol-Arm; relatives Risiko: 0,994 [95 % Konfidenzintervall: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000) wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt. Die Gesamthäufigkeit von therapiebedingten Zeichen und Symptomen betrug 67,6 % für ADENURIC versus 64,7 % für Allo­pu­ri­nol, die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 6,4 % versus 6,4 %. In der FLORENCE Studie zeigte ADENURIC eine überlegene Kontrolle der Serumharnsäurespiegel ge­genüber Allo­pu­ri­nol bei Patienten, die für das letztgenannte Arzneimittel vorgesehen waren. Derzeit liegen keine Daten vor, die ADENURIC mit Ras­bu­ri­ca­se verglei­chen. Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Febuxostat bei Patienten mit aku­tem schweren TLS, z. B. wenn bei ihnen andere Harnsäure-senkenden Therapien versagt haben, ist nicht erwiesen.

Bei gesunden Probanden erhöhten sich die maximalen Plasmakon­zentrationen (C_max) und die Fläche unter der Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Febuxostat nach Ver­ab­rei­chung einfacher und multipler Dosen von 10 mg bis 120 mg dosisproportional. Für Dosen zwischen 120 mg und 300 mg wird für Febuxostat ein Anstieg der AUC be­ob­ach­tet, der größer als der dosisproportionale Anstieg ist. Es erfolgt keine erkennbare Akkumulation bei der 1 × täglichen Anwendung von 10 mg bis 240 mg Febuxostat alle 24 Stunden. Febuxostat hat eine scheinbare mittlere ter­mi­na­le Eliminationshalbwertzeit (t_½) von et­wa 5 bis 8 Stunden.

Analysen zur Populationspharmakokinetik/-pharmakodynamik wurden bei 211 Patienten mit Hyperurikämie und Gicht durchgeführt, die mit ADENURIC 40 – 240 mg 1 × täglich behandelt worden waren. Im Allgemeinen stimmen die durch diese Analysen geschätzten pharmakokinetischen Parameter von Febuxostat mit denen überein, die bei gesunden Probanden erhoben wurden. Dies spricht dafür, dass gesunde Probanden repräsentativ für die pharmakokinetische/pharmakodynamische Bewertung in der Patientenpopulation mit Gicht sind.

Resorption

Febuxostat wird rasch (t_max von 1,0 – 1,5 h) und gut resorbiert (mindestens 84 %). Nach der Einnahme einfacher oder multipler oraler Dosen von 80 und 120 mg 1 × täglich beträgt die C_max et­wa 2,8 – 3,2 μg/ml und 5,0 – 5,3 μg/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit der Formulierung von Febuxostat-Ta­blet­ten wurde bislang nicht untersucht.

Nach der Einnahme multipler oraler Dosen von 80 mg 1 × täglich oder ei­ner einmaligen Do­sis von 120 mg zusammen mit ei­ner fettreichen Mahlzeit trat eine Senkung der C_max um 49 % bzw. 38 % sowie ein Rückgang der AUC um 18 % bzw. 16 % auf. Jedoch wurde keine klinisch signifikante Veränderung im prozentualen Rückgang der Serumharnsäurekon­zentration be­ob­ach­tet, sofern dies geprüft wurde (multiple Dosen von 80 mg). Demnach kann ADENURIC unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Das scheinbare Steady-state-Verteilungsvolumen (V_ss/F) von Febuxostat liegt im Bereich von 29 bis 75 l nach Einnahme von Dosen von 10 – 300 mg. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Febuxostat beträgt et­wa 99,2 % (primäre Bindung an Al­bu­min) und ist über die Kon­zen­tra­tionsbreite, die mit Dosen von 80 und 120 mg erreicht wird, konstant. Die Plas­ma­pro­teinbindung der aktiven Metaboliten liegt im Bereich von et­wa 82 % bis 91 %.

Biotransformation

Febuxostat wird weitgehend durch Konjugation über das Uridindiphos­phatglucuronosyltransferase (UDPGT)-Enzymsystem sowie durch Oxidation über das Cytochrom P450 (CYP)-System verstoffwechselt. Vier pharmakologisch wirksame Hy­dro­xylmetaboliten wurden ermittelt, von denen drei im menschlichen Plasma nachzuweisen sind. In-vitro-Studien bei hu­manen Le­bermikrosomen zeigten, dass diese oxidativen Metaboliten vorwiegend durch CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 oder CYP2C9 gebildet werden, und dass Febuxostatglucuronid haupt­säch­lich durch UGT 1A1, 1A8 und 1A9 entsteht.

Elimination

Febuxostat wird sowohl über die Le­ber als auch über die Nieren eliminiert. Nach Einnahme ei­ner 80-mg-Do­sis von ¹⁴C-markiertem Febuxostat fanden sich et­wa 49 % der Do­sis im Urin als unverändertes Febuxostat (3 %), Acylglukuronid des Wirk­stoffs (30 %), dessen bekannte oxidative Metaboliten und ihrer Konjugate (13 %) sowie als wei­te­re unbekannte Metaboliten (3 %) wieder. Neben der Ausscheidung über den Urin fanden sich auch et­wa 45 % der Do­sis im Stuhl als unverändertes Febuxostat (12 %), Acylglukuronid des Wirk­stoffs (1 %), dessen bekannte oxidative Metaboliten und ihrer Konjugate (25 %) sowie als wei­te­re unbekannte Metaboliten (7 %) wieder.

Nierenfunktionseinschränkung

Nach der Einnahme multipler Dosen von 80 mg ADENURIC bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nierenfunktionseinschränkung veränderte sich die C_max von Febuxostat nicht im Verhältnis zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die mittlere Gesamt-AUC von Febuxostat nahm um et­wa das 1,8-Fache von 7,5 μg×h/ml in der Grup­pe mit normaler Nierenfunktion auf 13,2 μg×h/ml in der Grup­pe mit schwerer Nierendysfunktion zu. Die C_max und AUC der aktiven Metaboliten erhöhten sich um das bis zu 2- bzw. 4-Fache. Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Nierenfunktionseinschränkung ist jedoch keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Le­berfunktionseinschränkung

Nach Einnahme multipler Dosen von 80 mg ADENURIC bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klassifikation A) oder mit­tel­schwe­rer (Child-Pugh-Klassifikation B) Le­berfunktionseinschränkung veränderte sich die C_max und AUC von Febuxostat und dessen Metaboliten nicht signifikant im Vergleich zu Probanden mit normaler Le­berfunktion. Es wurden keine Studien bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Klassifikation C) durchgeführt.

Alter

Es wurden keine signifikanten Ver­än­de­run­gen im Hinblick auf die AUC von Febuxostat oder dessen Metaboliten nach Einnahme multipler oraler Dosen von ADENURIC bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Probanden be­ob­ach­tet.

Geschlecht

Nach Einnahme multipler Dosen von ADENURIC waren die C_max und die AUC bei Frauen um 24 % bzw. 12 % höher als bei Männern. Allerdings waren die gewichtskorrigierten C_max und AUC für die Geschlechter ähnlich. Eine geschlechtsspezifische Dosis­an­pas­sung ist daher nicht erforderlich.

Wirkungen in nicht-klinischen Studien wurden generell bei Expositionen be­ob­ach­tet, die über der maximal beim Men­schen auftretenden Exposition lagen.

Die pharmakokinetische Modellierung und Simulation von Rattendaten legt nahe, dass die klinische Do­sis von Mer­cap­to­pu­rin/Aza­thi­oprin bei gleichzeitiger Anwendung mit Febuxostat auf 20 % oder weni­ger der zuvor verordneten Do­sis re­du­ziert werden sollte, um mögliche hämatologische Wirkungen zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität

Bei männlichen Ratten wurde eine statistisch signifikante Zunahme von Harnblasentumoren (Übergangszellpapillome und Karzinome) nur in Zusammenhang mit Xanthin-Steinen in der hochdosiert behandelten Grup­pe, bei et­wa dem 11-Fachen der Exposition beim Men­schen, gefunden. Weder bei männlichen noch bei weib­li­chen Mäusen oder Ratten gab es eine signifikante Zunahme ei­ner anderen Tumorart. Diese Befunde werden als Folge ei­ner speziesspezifischen Purinmetabolisierung und Urinzusammensetzung gesehen und für die klinische Anwendung als nicht relevant erachtet.

Eine Standardbatterie von Tests zur Genotoxizität ließ keine biologisch relevanten genotoxischen Wirkungen von Febuxostat erkennen.

Es wurde festgestellt, dass Febuxostat in oralen Dosen von bis zu 48 mg/kg/Tag keine Wirkung auf die Fertilität und Reproduktionsleistung von männlichen und weib­li­chen Ratten hat.

Es gab keine Hinweise auf eine eingeschränkte Fertilität, teratogene Wirkungen oder schädliche Einflüsse auf den Fetus durch Febuxostat. Bei hohen Dosen, die et­wa beim 4,3-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition lagen, trat mütterliche Toxizität auf, die einherging mit ei­ner Senkung der Aufzuchtleistung und ei­ner Entwicklungsverzögerung bei den Nachkommen von Ratten. Teratologische Studien bei tragenden Ratten mit Expositionen, die et­wa das 4,3-Fache und bei tragenden Ka­nin­chen mit Expositionen, die et­wa das 13-Fache der hu­mantherapeutischen Exposition betrugen, ergaben keine teratogenen Wirkungen.

Ta­blet­tenkern
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.)
Hypro­lo­se
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Si­li­ci­um­di­oxid-Hy­drat

Filmüberzug
Opa­dry II gelb, 85F42129 enthält:
Poly(vi­nylalkohol)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol 3350
Tal­kum
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid × H₂O (E 172)

Nicht zutreffend

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Durchsichtige (Aclar/PVC/Alu­mi­ni­um oder PVC/PE/PVDC­/Alu­mi­ni­um) Blisterpackung mit 14 Ta­blet­ten.

ADENURIC 120 mg ist verfügbar in Pa­ckungs­grö­ßen mit 14, 28, 42, 56, 84 und 98 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.