Brivaracetam Desitin^® 10 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Bri­va­ra­ce­tam Desitin wird an­ge­wendet zur Zusatzbehandlung fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren mit Epilepsie.

Dosierung

Der Arzt sollte die nach Körpergewicht und Do­sis am besten geeignete Darreichungsform und Stärke verordnen. Es wird empfohlen, dass Eltern oder Betreuer Bri­va­ra­ce­tam Desitin Lösung zum Einnehmen mit der in der Faltschachtel befindlichen Dosierhilfe (10-ml- oder 5-ml-Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen) verabreichen.

Die empfohlenen Dosierungen für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. Die Do­sis soll zweimal täglich in zwei gleich großen Dosen mit ei­nem Abstand von et­wa 12 Stunden verabreicht werden.

* Je nach Ansprechen des einzelnen Patienten kann die Do­sis in diesem effektiven Do­sisbereich angepasst werden.
** Basierend auf der ärztlichen Beurteilung der benötigten Anfallskontrolle

Erwachsene
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt entweder 50 mg/Tag oder 100 mg/Tag, basierend auf der ärztlichen Beurteilung der benötigten Anfallsreduktion unter Berücksichtigung möglicher Nebenwirkungen. Je nach Ansprechen des einzelnen Patienten und der Verträglichkeit kann die Do­sis im effektiven Do­sisbereich von 50 mg/Tag bis 200 mg/Tag angepasst werden.

Jugendliche und Kinder mit ei­nem Körpergewicht ab 50 kg
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 50 mg/Tag. Basierend auf der ärztlichen Beurteilung der benötigten Anfallskontrolle kann auch mit 100 mg Bri­va­ra­ce­tam/Tag begonnen werden. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 100 mg/Tag. Je nach Ansprechen des einzelnen Patienten kann die Do­sis im effektiven Do­sisbereich von 50 mg/Tag bis 200 mg/Tag angepasst werden.

Jugendliche und Kinder mit ei­nem Körpergewicht ab 20 kg bis unter 50 kg
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 mg/kg/Tag. Basierend auf der ärztlichen Beurteilung der benötigten Anfallskontrolle kann auch mit Dosen bis zu 2 mg Bri­va­ra­ce­tam /kg/Tag begonnen werden. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 2 mg/kg/Tag. Je nach Ansprechen des einzelnen Patienten kann die Do­sis im effektiven Do­sisbereich von 1 mg/kg/Tag bis 4 mg/kg/Tag angepasst werden.

Kinder mit ei­nem Körpergewicht ab 10 kg bis unter 20 kg
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 mg/kg/Tag. Basierend auf der ärztlichen Beurteilung der benötigten Anfallskontrolle kann auch mit Dosen bis zu 2,5 mg Bri­va­ra­ce­tam/kg/Tag begonnen werden. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 2,5 mg/kg/Tag. Je nach Ansprechen des einzelnen Patienten kann die Do­sis im effektiven Do­sisbereich von 1 mg/kg/Tag bis 5 mg/kg/Tag angepasst werden.

Die Do­sis pro Einnahme sollte für den jeweiligen Patienten nach fol­gen­der Formel berechnet werden:
Volumen je Anwendung (ml) = [Gewicht (kg) x Tagesdosis (mg/kg/Tag)] x 0,05
Bri­va­ra­ce­tam Desitin Lösung zum Einnehmen wird geliefert mit:

• ei­ner 5-ml-Ap­pli­kationsspritze mit Messstrichen in 0,1 ml-Abstufungen (jeder 0,1 ml-Messstrich ent­spricht 1 mg Bri­va­ra­ce­tam). Ab 0,25 ml sind bis 5 ml wei­te­re Abstufungen (bei 0,25 ml und 0,75 ml) markiert.

• ei­ner 10-ml-Ap­pli­kationsspritze mit Messstrichen in 0,25 ml-Abstufungen (jeder 0,25 ml-Messstrich ent­spricht 2,5 mg Bri­va­ra­ce­tam).

Der Arzt soll dem Patienten mitteilen, welche Spritze er am besten verwendet.

Wenn die berechnete Do­sis pro Einnahme 5 mg (0,5 ml) oder mehr und bis zu 50 mg (5 ml) beträgt, ist die 5-ml-Ap­pli­kationsspritze zu verwenden.
Wenn die berechnete Do­sis pro Einnahme mehr als 50 mg (5 ml) beträgt, ist die größere 10-ml- Ap­pli­kationsspritze zu verwenden.
Die berechnete Do­sis soll auf den nächsten Messstrich gerundet werden. Wenn das berechnete Volumen genau zwischen zwei Messstrichen liegt, ist der höhere Messstrich zu verwenden.

Die folgende Tabelle enthält Beispiele für das Volumen der Lösung zum Einnehmen pro Einnahme in Abhängigkeit von der verordneten Do­sis und dem Körpergewicht. Das genaue Volumen der Lösung zum Einnehmen ist nach dem genauen Körpergewicht des Kindes zu berechnen.

Bitte beachten: Die Dosierung muss sich an der Skala der Spritzen orientieren. Beispiel: Wenn ein Patient eine Do­sis von 2,15 ml benötigt, muss das zu verabreichende Volumen auf 2,2 ml aufgerundet werden, weil die 5-ml-Ap­pli­kationsspritze nur 2,1 ml oder 2,2 ml abgeben kann. Ebenso würde ein Volumen von 1,13 ml auf ein zu verabreichendes Volumen von 1,1 ml abgerundet werden.

Vergessene Dosen
Wenn Patienten eine Do­sis oder mehrere Dosen vergessen haben, wird empfohlen, dass sie - sobald es ihnen wieder einfällt - eine Einzeldosis einnehmen und die darauffolgende Do­sis zur gewohnten Zeit abends oder morgens einnehmen. Dadurch kann verhindert werden, dass die Bri­va­ra­ce­tam- Kon­zen­tra­tion im Plasma unter den wirksamen Spiegel fällt und dass Durchbruchanfälle auftreten.

Beendigung der Therapie
Falls Bri­va­ra­ce­tam bei Patienten ab 16 Jahren abgesetzt werden muss, sollte dies ausschleichend erfolgen, mit ei­ner Verringerung der Tagesdosis um 50 mg pro Woche.
Falls Bri­va­ra­ce­tam bei Patienten unter 16 Jahren abgesetzt werden muss, sollte die Do­sis pro Woche maximal um die Hälfte re­du­ziert werden, bis eine Do­sis von 1 mg/kg/Tag (bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht unter 50 kg) beziehungsweise 50 mg/Tag (bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht ab 50 kg) erreicht ist.
Nach ei­ner Woche Be­handlung mit 50 mg/Tag wird eine letzte Be­handlungswoche mit ei­ner Do­sis von 20 mg/Tag empfohlen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die klinischen Er­fahrungen mit Patienten ab ei­nem Alter von 65 Jahren sind begrenzt.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Aufgrund fehlender Daten wird Bri­va­ra­ce­tam bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz, die eine Dialysebehandlung erhalten, nicht empfohlen. Basierend auf Daten bei Erwachsenen ist bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosis­an­pas­sung notwendig. Es liegen keine klinischen Daten für pädiatrische Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei erwachsenen Patienten mit chronischer Le­bererkrankung war die Bri­va­ra­ce­tam-Kon­zen­tra­tion erhöht.
Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion in allen Stadien werden folgende angepasste Dosen empfohlen, die aufgeteilt in 2 Dosen mit ei­nem Abstand von et­wa 12 Stunden eingenommen werden sollen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2). Es liegen keine klinischen Daten für pädiatrische Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion vor.

Pädiatrische Patienten unter 2 Jahren
Die Wirk­samkeit von Bri­va­ra­ce­tam bei pädiatrischen Patienten jünger als 2 Jahre ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Bri­va­ra­ce­tam Lösung zum Einnehmen kann kurz vor der Einnahme in Was­ser oder Saft verdünnt und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Bri­va­ra­ce­tam Lösung zum Einnehmen kann mit ei­ner nasogastralen Sonde oder ei­ner PEG-Sonde verabreicht werden.

Die Bri­va­ra­ce­tam Desitin Lösung zum Einnehmen wird mit ei­ner 5-ml- und 10-ml-Ap­pli­kationsspritze mit zugehörigem Adapter bereitgestellt.

Hinweise zum Gebrauch sind in der Pa­ckungs­bei­lage enthalten.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder andere Pyrrolidon-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Suizidgedanken und -verhalten

Suizidgedanken und -verhalten wurden bei Patienten berichtet, die mit Antiepileptika – einschließlich Bri­va­ra­ce­tam – für verschiedene Indikationen behandelt wurden. In ei­ner Metaanalyse ran­do­mi­sier­ter placebokontrollierter klinischer Studien mit Antiepileptika wurde ebenfalls ein leicht erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und -verhalten festgestellt. Der Mechanismus dieses Risikos ist nicht geklärt und anhand der vorliegenden Daten kann die Möglichkeit ei­nes erhöhten Risikos unter Bri­va­ra­ce­tam nicht ausgeschlossen werden.
Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und -verhalten überwacht und eine geeignete Therapie sollte in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, ärztlichen Rat einzuholen, sollten Anzeichen von Suizidgedanken oder -verhalten auftreten. Siehe hierzu auch die in Abschnitt 4.8 enthaltenen Daten zu pä­di­atrischen Patienten.

Eingeschränkte Le­berfunktion

Es liegen begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Bri­va­ra­ce­tam bei Patienten mit ei­ner vorbe­ste­henden eingeschränkten Le­berfunktion vor. Dosis­an­pas­sun­gen werden bei Patienten mit ei­ner eingeschränkten Le­berfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs)

Es wurden schwere kutane Nebenwirkungen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein kön­nen, im Zusammenhang mit der Be­handlung mit Bri­va­ra­ce­tam berichtet. Die Patienten sollten zum Zeitpunkt der Verschreibung über die Anzeichen und Symptome aufgeklärt und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Beim Auftreten von Anzeichen und Symptomen, die auf diese Reaktionen hindeuten, sollte Bri­va­ra­ce­tam sofort abgesetzt und eine alterna­ti­ve Be­handlung in Erwägung gezogen werden.

Sonstige Be­stand­tei­le

Na­tri­umgehalt
Bri­va­ra­ce­tam Lö­sung zum Einnehmen enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro ml, d. h. sie ist nahezu „natri­umfrei“.

Fruc­to­se-Intoleranz
Dieses Arzneimittel enthält 168 mg Sor­bi­tol (Ph.Eur.) (E 420) pro ml. Patienten mit hereditärer Fruc­to­seintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Sonstiger Be­stand­teil, der eine Intoleranz auslösen kann
Die Lö­sung zum Einnehmen enthält Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at, das Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen kann.

Bri­va­ra­ce­tam Lö­sung zum Einnehmen enthält Pro­py­len­gly­col (E 1520).

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Gleichzeitige Be­handlung mit Le­ve­tir­ace­tam
In klinischen Studien wurde, obwohl die Zahl der Patienten begrenzt war, kein Nutzen von Bri­va­ra­ce­tam im Vergleich zu Placebo bei Patienten be­ob­ach­tet, die gleichzeitig Le­ve­tir­ace­tam erhielten. Es wurden keine zusätzlichen Sicherheits- oder Verträglichkeitsprobleme be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt  5.1).
Wechselwirkung mit Al­ko­hol
In ei­ner pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Wechselwirkungsstudie zwischen ei­ner Einzeldosis Bri­va­ra­ce­tam 200 mg und ei­ner Dauerinfusion von Etha­nol 0,6 g/l bei gesunden Probanden trat keine pharmakokinetische Wechselwirkung auf, aber Bri­va­ra­ce­tam verdoppelte in et­wa die Wirkung von Al­ko­hol auf Psychomotorik, Aufmerksamkeit und Gedächtnis. Die gleichzeitige Einnahme von Bri­va­ra­ce­tam und Al­ko­hol wird nicht empfohlen.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Bri­va­ra­ce­tam
In-vitro-Untersuchungen legen nahe, dass Bri­va­ra­ce­tam ein geringes Wechselwirkungspotenzial hat. Der Hauptabbauweg von Bri­va­ra­ce­tam erfolgt über eine CYP-unabhängige Hy­drolyse. Ein zweiter Abbauweg schließt eine Hy­dro­xylierung ein, die über CYP2C19 vermittelt wird (siehe Abschnitt 5.2).

Bri­va­ra­ce­tam-Plasmakon­zentrationen können ansteigen, wenn Bri­va­ra­ce­tam gleichzeitig mit starken CYP2C19-Hem­mern (z. B. Flu­cona­zol, Fluvoxamin) an­ge­wendet wird. Das Risiko ei­ner klinisch bedeutsamen CYP2C19-vermittelten Wechselwirkung wird jedoch als gering betrachtet. Es gibt begrenzte klinische Daten, die nahelegen, dass die gleichzeitige Gabe von Cannabidiol die Bri­va­ra­ce­tam-Plasmaexposition erhöhen kann. Dies geschieht möglicherweise durch die Hemmung von CYP2C19, allerdings ist die klinische Relevanz unklar.

Rifam­pi­cin
Die gleichzeitige Anwendung mit dem starken En­zym­in­duktor Rifam­pi­cin (600 mg/Tag über 5 Tage) re­du­zierte bei gesunden Probanden die Bri­va­ra­ce­tam-AUC (= area under the plasma concentration curve) um 45 %. Wenn Patienten eine Be­handlung mit Rifam­pi­cin beginnen oder beenden, sollte der behandelnde Arzt eine Anpassung der Bri­va­ra­ce­tam-Do­sis in Erwägung ziehen.

Antiepileptika mit starker En­zym­in­duk­tion
Wenn Bri­va­ra­ce­tam gleichzeitig mit stark en­zym­in­du­zierenden Antiepileptika (Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin) an­ge­wendet wird, sinkt die Bri­va­ra­ce­tam-Plasmakon­zentration. Eine Dosis­an­pas­sung ist jedoch nicht erforderlich (siehe Tabelle 1).

Andere En­zym­in­duk­to­ren
Andere starke En­zym­in­duk­to­ren (z. B. Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum)) können ebenfalls die systemische Bri­va­ra­ce­tam-Kon­zen­tra­tion reduzieren. Daher sollte eine Be­handlung mit Jo­han­nis­kraut mit Vorsicht begonnen bzw. beendet werden.

Wirkungen von Bri­va­ra­ce­tam auf andere Arzneimittel
Die Anwendung von 50 bzw. 150 mg Bri­va­ra­ce­tam/Tag beeinflusste nicht die AUC von Mi­da­zo­lam (metabolisiert über CYP3A4). Das Risiko ei­ner klinisch bedeutsamen CYP3A4-vermittelten Wechselwirkung wird als gering betrachtet.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Bri­va­ra­ce­tam die CYP450-Isoformen außer CYP2C19 nicht oder kaum hemmte. Bri­va­ra­ce­tam kann die Plasmakon­zentration von Arzneimitteln, die über CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. Lan­so­pra­zol, Ome­pra­zol, Di­aze­pam), erhöhen. Bei In-vitro- Untersuchungen induzierte Bri­va­ra­ce­tam nicht CYP1A1/2, aber CYP3A4 und CYP2B6. In vivo wurde keine Induktion von CYP3A4 gefunden (siehe zuvor Mi­da­zo­lam). Eine Induktion von CYP2B6 wurde in vivo nicht untersucht. Bri­va­ra­ce­tam kann die Plasmakon­zentration von Arzneimitteln, die über CYP2B6 metabolisiert werden (z. B. Efa­vi­renz), ernied­rigen. Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zur Bestimmung der möglichen Hemmwirkungen auf Transporter ließen den Schluss zu, dass es keine klinisch relevanten Wirkungen gab, außer für OAT3. In vitro hemmt Bri­va­ra­ce­tam OAT3 mit ei­ner mittleren inhibitorischen Kon­zen­tra­tion, die 42‑fach höher als die C_max der klinisch höchsten Do­sis ist. Bri­va­ra­ce­tam 200 mg/Tag kann die Plasmakon­zentration von Arzneimitteln, die über OAT3 transportiert werden, erhöhen.

Antiepileptika

Mögliche Wechselwirkungen zwischen Bri­va­ra­ce­tam (50 mg/Tag bis 200 mg/Tag) und anderen Antiepileptika wurden in ei­ner zusammenfassenden Analyse von Plasma-Arzneimittelkon­zentrationen aus sämtlichen Phase-2-3-Studien, in ei­ner Analyse der Populations-Pharmakokinetik der placebokontrollierten klinischen Phase-2-3-Studien und in Arzneimittelinteraktionsstudien (für die Antiepileptika Car­bama­ze­pin, La­mo­tri­gin, Phe­ny­toin und To­pi­ra­mat) untersucht. Die Wechselwirkungen auf die Plasmakon­zentration sind in Tabelle 1 zusammengefasst (eine Zunahme wird dargestellt mit „↑“, eine Abnahme wird dargestellt mit „↓“, der Bereich unter der Plasmakon­zentration versus Zeitkurve wird dargestellt als „AUC“, die maximal be­ob­ach­tete Kon­zen­tra­tion wird dargestellt als Cmax).

Tabelle 1: Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Bri­va­ra­ce­tam und anderen Antiepileptika

^a Basierend auf ei­ner Studie, welche die Anwendung ei­ner über der therapeutisch liegenden Do­sis von 400 mg/Tag Bri­va­ra­ce­tam einschloss.

Car­bama­ze­pin
Bri­va­ra­ce­tam ist ein mit­telstarker, reversibler In­hi­bi­tor der Epoxidhydrolase, was zu ei­ner erhöhten Kon­zen­tra­tion von Car­bama­ze­pinepoxid – ei­nem aktiven Metaboliten von Car­bama­ze­pin - führt. In kontrollierten klinischen Studien stieg die Car­bama­ze­pinepoxid-Kon­zen­tra­tion im Plasma bei geringer Schwankungsbreite im Mittel um 37 %, 62 % und 98 % mit Bri­va­ra­ce­tam-Dosen von je­weils 50 mg/Tag, 100 mg/Tag bzw. 200 mg/Tag. Es wurden keine sicherheitsrelevanten Risiken be­ob­ach­tet. Ein additiver Effekt von Bri­va­ra­ce­tam und Valproat auf die AUC von Car­bama­ze­pinepoxid lag nicht vor.

Orale Kon­tra­zep­ti­va

Die gleichzeitige Anwendung von Bri­va­ra­ce­tam (100 mg/Tag) und ei­nem oralen Kon­tra­zeptivum mit Ethinyl­es­tra­diol (0,03 mg) und Le­vo­nor­ges­trel (0,15 mg) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik ei­ner der beiden Sub­stan­zen. Wurde Bri­va­ra­ce­tam gleichzeitig in ei­ner Do­sis von 400 mg/Tag (zweifache empfohlene maximale Tagesdosis) mit ei­nem oralen Kon­tra­zeptivum mit Ethinyl­es­tra­diol (0,03 mg) und Le­vo­nor­ges­trel (0,15 mg) eingenommen, wurde eine Reduzierung der AUC-Werte von Östrogen und Gestagen von 27 % bzw. 23 % ohne einen Einfluss auf die Ovulationshemmung be­ob­ach­tet. Allgemein wurde keine Veränderung im zeitlichen Verlauf der Kon­zen­tra­tionsprofile der endogenen Marker Es­tra­diol, Pro­ges­te­ron, LH (luteinisierendes Hormon), FSH (Follikel stimulierendes Hormon) und SHBG (Sexualhormon-bindendes Globulin) be­ob­ach­tet.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Ärzte sollten mit Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die Bri­va­ra­ce­tam einnehmen, über deren Familienplanung und Verhütungsmethoden sprechen (siehe Schwangerschaft).
Wenn eine Frau sich entscheidet, schwanger zu werden, muss die Anwendung von Bri­va­ra­ce­tam erneut sorgfältig abgewogen werden.

Schwangerschaft

Risiko in Bezug auf Epilepsie und Antiepileptika im Allgemeinen
Für alle Antiepileptika wurde gezeigt, dass bei behandelten Frauen mit Epilepsie die Prävalenz von Missbildungen bei Kindern zwei bis drei Mal höher ist als die ent­sprechende Zahl von et­wa 3 % in der Allgemeinbevölkerung. In der behandelten Grup­pe wurde unter Polytherapie ein Anstieg an Missbildungen festgestellt, es ist jedoch nicht geklärt, in welchem Ausmaß die Be­handlung und/oder die Grund­erkrankung dafür verantwortlich ist. Das Absetzen ei­ner antiepileptischen Be­handlung kann zu ei­ner Verschlimmerung der Er­krankung führen, die schädlich für die Mutter und das Ungeborene sein könnte.

Risiko in Bezug auf Bri­va­ra­ce­tam
Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Bri­va­ra­ce­tam bei Schwangeren vor. Es liegen keine Er­fahrungen zum Plazentatransfer beim Men­schen vor, aber es wurde bei Ratten gezeigt, dass Bri­va­ra­ce­tam die Plazenta leicht durchdringt (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial von Bri­va­ra­ce­tam (siehe Abschnitt 5.3).

Bri­va­ra­ce­tam wurde als Zusatzbehandlung in klinischen Studien eingesetzt und bei gleichzeitiger Anwendung mit Car­bama­ze­pin führte es zu ei­ner dosis­ab­hängigen Zunahme des aktiven Metaboliten Car­bama­ze­pinepoxid (siehe Abschnitt 4.5). Es liegen nur unzureichende Daten vor, um die klinische Signifikanz dieser Wirkung auf die Schwangerschaft zu bestimmen.

Aus Vorsichtsgründen sollte Bri­va­ra­ce­tam während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, es ist klinisch erforderlich (z. B. wenn der Nutzen für die Mutter eindeutig das po­ten­zielle Risiko für den Fötus übersteigt).

Stillzeit

Bri­va­ra­ce­tam wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen oder ob die Be­handlung mit Bri­va­ra­ce­tam zu beenden ist. Dabei ist der Nutzen des Arzneimit­tels für die Mutter zu berücksichtigen. Im Fall ei­ner gleichzeitigen Anwendung von Bri­va­ra­ce­tam und Car­bama­ze­pin kann sich der Ge­halt an Car­bama­ze­pinepoxid, der in die Muttermilch abgegeben wird, erhöhen. Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um die klinische Signifikanz zu bestimmen.

Fertilität

Es liegen keine Humandaten zur Wirkung von Bri­va­ra­ce­tam auf die Fertilität vor. Bei Ratten gab es unter Bri­va­ra­ce­tam keine Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Bri­va­ra­ce­tam hat einen geringen bzw. mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Wegen möglicher Unterschiede der individuellen Emp­find­lichkeit kön­nen bei manchen Patienten Som­no­lenz, Schwindel und andere Symptome des zen­tra­len Nervensystems (ZNS) auftreten. Daher ist Patienten zu raten, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder möglicherweise gefährliche Maschinen zu bedienen, bis sie mit den Wirkungen von Bri­va­ra­ce­tam auf ihre Fä­higkeit, diese Ak­ti­vi­täten durchzuführen, vertraut sind.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (> 10 %) unter Bri­va­ra­ce­tam-Be­handlung waren: Som­no­lenz (14,3 %) und Schwindel (11 %). Diese waren in der Regel leicht bis mäßig ausgeprägt. Mit steigender Do­sis wurden Som­no­lenz und Fatigue mit höherer Inzidenz berichtet.

Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 3,5 %, 3,4 % und 4,0 % bei Patienten, die Bri­va­ra­ce­tam randomisiert in der Do­sis 50 mg/Tag, 100 mg/Tag bzw. 200 mg/Tag erhielten und 1,7 % bei den Patienten, denen Placebo randomisiert zugewiesen worden waren. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zu ei­nem Abbruch der Bri­va­ra­ce­tam-Therapie führten, waren Schwindel (0,8 %) und Konvulsion (0,8 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen, die bei ei­ner Überprüfung der Sicherheitsdatenbank zu 3 placebokontrollierten klinischen Studien mit festgelegter Do­sis für Patienten im Alter von ≥ 16 Jahren festgestellt wurden und solche, die nach der Markteinführung berichtet wurden, nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt.
Die Häufigkeit ist dabei fol­gen­dermaßen definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

(1) In Er­fahrungen nach der Markteinführung berichtete Nebenwirkungen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neu­tro­pe­nie wurde bei 0,5 % (6/1 099) der Bri­va­ra­ce­tam-Patienten und 0 % (0/459) der Placebopatienten be­ob­ach­tet. Vier dieser Patienten hatten eine verringerte Anzahl an Neutrophilen bei Baseline. Eine wei­te­re Verringerung der Neutrophilen-Anzahl wurde nach Beginn der Bri­va­ra­ce­tam- Be­handlung festgestellt. Kei­ner der sechs Fälle von Neu­tro­pe­nie war ein schwerer Fall, der eine spezielle Be­handlung erforderte oder zu ei­ner Beendigung der Be­handlung mit Bri­va­ra­ce­tam führte und kei­ner hatte assoziierte Infektionen.

Suizidgedanken wurden bei 0,3 % (3/1 099) der Bri­va­ra­ce­tam-Patienten und bei 0,7 % (3/459) der Placebopatienten be­ob­ach­tet. In klinischen Kurzzeit-Studien mit Bri­va­ra­ce­tam bei Epilepsiepatienten gab es keine Fälle von voll­en­de­ten Suiziden oder Suizidversuchen, in offenen Erweiterungsstudien wurden jedoch solche Fälle gemeldet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei ei­ner kleinen Anzahl von Bri­va­ra­ce­tam-Patienten (9/3 022) sind während der klinischen Entwicklung Reaktionen aufgetreten, die auf Allergien vom Soforttyp (Typ I) hindeuten.

Kinder und Jugendliche

Das bei Kindern ab 1 Monat be­ob­ach­tete Sicherheitsprofil von Bri­va­ra­ce­tam stimmte mit dem bei Erwachsenen be­ob­ach­teten Sicherheitsprofil überein. In offenen, nicht-kontrollierten Langzeitstudien wurden Suizidgedanken bei 4,7 % der pädiatrischen Patienten (untersucht ab 6 Jahren, häufiger bei Jugendlichen) im Vergleich zu 2,4 % bei Erwachsenen berichtet. Darüber hinaus wurden Verhaltensstörungen bei 24,8 % der pädiatrischen Patienten im Vergleich zu 15,1 % bei Erwachsenen berichtet. Die Mehrheit der Nebenwirkungen war von leichter oder mit­tel­schwe­rer Ausprägung, nicht schwerwiegend und führte nicht zum Absetzen der Me­di­kation. Eine zusätzliche bei Kindern berichtete Nebenwirkung war die psychomo­to­ri­sche Hyperaktivität (4,7 %).

Es wurde kein spezifisches Muster unerwünschter Er­eignisse (UE) bei Kindern ab 1 Monat bis unter 4 Jahren im Vergleich zu älteren pädiatrischen Patientengruppen entdeckt. Es gab keine signifikanten Sicherheitsinformationen, die auf eine höhere Inzidenz ei­nes bestimmten UE in dieser Altersgruppe hindeuten. Da nur begrenzte Daten bei Kindern im Alter unter 2 Jahren vorliegen, ist Bri­va­ra­ce­tam für diesen Altersbereich nicht indiziert. Es liegen nur begrenzte klinische Daten zu Neugeborenen vor.

Ältere Probanden

Von den 130 älteren Probanden, die am Phase-2/3-Entwicklungsprogramm zu Bri­va­ra­ce­tam teilnahmen (44 mit Epilepsie), waren 100 im Alter von 65-74 Jahren und 30 im Alter von 75–84 Jahren. Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten ent­spricht offenbar dem von jüngeren Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Symptome

Die klinischen Er­fahrungen mit ei­ner Bri­va­ra­ce­tam-Überdosierung beim Men­schen sind begrenzt. Som­no­lenz und Schwindel wurden bei ei­nem gesunden Probanden gemeldet, der eine Einzeldosis von 1 400 mg Bri­va­ra­ce­tam eingenommen hatte.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung im Zusammenhang mit ei­ner Bri­va­ra­ce­tam-Überdosierung gemeldet: Übelkeit, Vertigo, Gleich­ge­wichts­störung, Angst, Müdigkeit, Reizbarkeit, Aggressionen, Schlaflosigkeit, De­pressionen und Suizidgedanken. Im Allgemeinen stimmten die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit ei­ner Bri­va­ra­ce­tam-Überdosierung mit den bekannten Nebenwirkungen überein.

Be­handlung ei­ner Überdosierung
Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Bri­va­ra­ce­tam-Überdosis. Die Be­handlung ei­ner Überdosierung sollte allgemein unterstützende Maßnahmen umfassen. Bri­va­ra­ce­tam wird zu weni­ger als 10 % mit dem Urin ausgeschieden, von ei­ner Hämodialyse kann daher keine signifikante Verbesserung der Bri­va­ra­ce­tam-Clearance erwartet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiepileptika, andere Antiepileptika, ATC-Code: N03AX23

Wirkmechanismus

Bri­va­ra­ce­tam zeigt eine hohe und selektive Affinität für das synaptische Ve­si­kelprotein 2A (SV2A), ein Transmembranglykoprotein, das auf präsynaptischer Ebene in Neuronen und endokrinen Zel­len gefunden wird. Obwohl die genaue Rolle dieses Pro­te­ins noch geklärt werden muss, wurde gezeigt, dass es die Exozytose von Neurotransmittern moduliert. Die Bindung an SV2A wird für den primären antikonvulsiven Wirkmechanismus von Bri­va­ra­ce­tam gehalten.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit von Bri­va­ra­ce­tam als Zusatzbehandlung bei fokalen Anfällen (Partial Onset Seizures (POS)) wurde in 3 ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Studien mit fixer Do­sis bei Probanden im Alter ab 16 Jahren festgestellt. Die tägliche Bri­va­ra­ce­tam- Do­sis lag in diesen Studien zwischen 5 und 200 mg/Tag. Sämtliche Studien beinhalteten eine 8- wöchige Baseline, gefolgt von ei­ner 12-wöchigen Be­handlungsphase ohne Auftitrierung.
1 558 Patienten erhielten die Prüfmedikation, 1 099 davon Bri­va­ra­ce­tam. Die Einschlusskriterien der Studie erforderten, dass die Patienten unkontrollierte fokale Anfälle trotz ei­ner Be­handlung mit gleichzeitig entweder 1 oder 2 Antiepileptika hatten. In der Baseline mussten bei den Patienten mindestens 8 fokale Anfälle aufgetreten sein. Die primären Endpunkte in den Phase-3-Studien waren die prozentuale Reduktion der Häufigkeit fokaler Anfälle im Vergleich zu Placebo und die 50%ige Responderrate definiert als 50%ige Reduktion der Häufigkeit fokaler Anfälle ge­genüber Baseline.
Die am häufigsten eingenommenen Antiepileptika zum Zeitpunkt des Eintritts in die Studie waren Car­bama­ze­pin (40,6 %), La­mo­tri­gin (25,2 %), Valproat (20,5 %), Ox­car­ba­ze­pin (16,0 %), To­pi­ra­mat (13,5 %), Phe­ny­toin (10,2 %) und Le­ve­tir­ace­tam (9,8 %). Die Anfallshäufigkeit bei Baseline über alle 3 Studien war im Median 9 Anfälle in 28 Tagen. Die Epilepsiedauer betrug bei den Patienten im Mittel et­wa 23 Jahre.
Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Insgesamt gesehen, war Bri­va­ra­ce­tam in ei­ner Do­sis zwischen 50 mg/Tag und 200 mg/Tag wirksam als Zusatzbehandlung für fokale Anfälle bei Patienten im Alter ab 16 Jahren.

Tabelle 2: Wichtigste Wirk­samkeitsergebnisse für die Häufigkeit fokaler Anfälle pro 28 Tage

n = ran­do­mi­sier­te Patienten, die mindestens 1 Do­sis der Prüfmedikation erhalten haben
~ Do­sis nicht untersucht
* Statistisch signifikant
⁽¹⁾ Annähernd 20 % der Patienten erhielten gleichzeitig Le­ve­tir­ace­tam
⁽²⁾ Das primäre Ergebnis für N01252 erreichte mit dem sequenziellen Testverfahren keine statistische Signifikanz. Die 100 mg/Tag Do­sis war nominell signifikant.

In den klinischen Studien war eine Reduktion der Anfallshäufigkeit höher mit der Do­sis 100 mg/Tag als mit 50 mg/Tag im Vergleich zu Placebo. Abgesehen von ei­ner dosis­abhängigen Zunahme der Häufigkeit von Som­no­lenz und Fatigue hatte Bri­va­ra­ce­tam 50 mg/Tag und 100 mg/Tag ein vergleichbares Sicherheitsprofil, auch bezüglich ZNS-bedingter Nebenwirkungen sowie bei Langzeitanwendung.

Abbildung 1 zeigt den Prozentsatz von Patienten (ausgeschlossen davon Patienten, die gleichzeitig Le­ve­tir­ace­tam erhielten) nach Kategorie der Reduktion der Häufigkeit von fokalen Anfällen pro 28 Tage ge­genüber Baseline in allen 3 Studien. Patienten mit ei­ner Erhöhung der Häufigkeit fokaler Anfälle von mehr als 25 % sind links als „schlechter” dargestellt. Patienten mit ei­ner Verbesserung der prozentualen Reduktion der Häufigkeit fokaler Anfälle ge­genüber Baseline sind in den vier Kategorien rechts dargestellt. Die prozentualen An­teile von Patienten mit ei­ner mindestens 50%igen Reduktion der Anfallshäufigkeit waren 20,3 %, 34,2 %, 39,5 % und 37,8 % für Placebo, 50 mg/Tag, 100 mg/Tag bzw. 200 mg/Tag.

Abb. 1: An­teil der Patienten nach Kategorie des Ansprechens der Anfälle auf Bri­va­ra­ce­tam und Placebo über alle drei dop­pel­blinden klinischen Zulassungsstudien über 12 Wochen

In ei­ner gepoolten Auswertung von drei klinischen Zulassungsstudien wurden keine Unterschiede bei der Wirk­samkeit (ge­mes­sen als 50 % Responderrate) innerhalb des Do­sisbereichs 50 mg/Tag bis 200 mg/Tag be­ob­ach­tet, wenn Bri­va­ra­ce­tam zusammen mit induzierenden oder nicht-induzierenden Antiepileptika verabreicht wurde. In den klinischen Studien erreichten 2,5 % (4/161), 5,1 % (17/332) und 4,0 % (10/249) der Patienten Anfallsfreiheit unter Bri­va­ra­ce­tam 50 mg/Tag, 100 mg/Tag bzw. 200 mg/Tag während der 12-wöchigen Be­hand­lungs­dauer, verglichen mit 0,5 % (2/418) unter Placebo.

Eine Verbesserung der prozentualen Reduktion der medianen Anfallshäufigkeit pro 28 Tage ge­genüber Baseline wurde bei Patienten mit Anfällen vom Typ IC (sekundär ge­ne­ra­li­sierte tonisch- klonische Anfälle) unter Be­handlung mit Bri­va­ra­ce­tam be­ob­ach­tet (66,6 % (n=62), 61,2 % (n=100) und 82,1 % (n=75) der Patienten unter Be­handlung mit Bri­va­ra­ce­tam 50 mg/Tag, 100 mg/Tag bzw. 200 mg/Tag, verglichen mit Placebo 33,3 % (n=115)).

Die Wirk­samkeit von Bri­va­ra­ce­tam in der Mo­notherapie wurde nicht untersucht. Bri­va­ra­ce­tam wird nicht zur Anwendung in der Mo­notherapie empfohlen.

Be­handlung mit Le­ve­tir­ace­tam

In zwei ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studien wurde Le­ve­tir­ace­tam gleichzeitig als Antiepileptikum bei et­wa 20 % der Patienten an­ge­wendet. Obwohl die Zahl der Probanden begrenzt ist, wurde kein Nutzen von Bri­va­ra­ce­tam im Vergleich zu Placebo bei Patienten be­ob­ach­tet, die gleichzeitig Le­ve­tir­ace­tam erhielten, was möglicherweise an der Kompetition der SV2A-Bindungsstelle liegen kann. Es wurden keine zusätzlichen Sicherheits- oder Verträglichkeitsprobleme be­ob­ach­tet.

In ei­ner dritten Studie zeigte eine vorab definierte Auswertung von Patienten, die zuvor Le­ve­tir­ace­tam erhalten hatten, die Wirk­samkeit von 100 mg/Tag und 200 mg/Tag im Vergleich zu Placebo. Die an diesen Patienten be­ob­ach­tete geringere Wirk­samkeit im Vergleich zu Patienten, die Le­ve­tir­ace­tam naiv waren, ist wahrscheinlich auf die größere Zahl vorheriger eingesetzter Antiepileptika und die höhere Anfallsfrequenz bei Baseline zurückzuführen.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
An drei dop­pel­blinden, placebokontrollierten klinischen Zulassungsstudien nahmen 38 ältere Patienten im Alter zwischen 65 und 80 Jahren teil. Obwohl die Daten begrenzt sind, war die Wirk­samkeit mit der von jüngeren Probanden vergleichbar.

Offene Erweiterungsstudien
Über alle Studien wurden 81,7 % der Patienten, welche die ran­do­mi­sier­ten Studien abgeschlossen hatten, in die offenen Langzeiterweiterungsstudien aufgenommen. Seit Eintritt in die ran­do­mi­sier­ten Studien waren 5,3 % der Probanden, die Bri­va­ra­ce­tam 6 Monate lang erhalten hatten (n=1 500), anfallsfrei, verglichen mit 4,6 % und 3,7 % der Probanden, bei denen die Einnahme über 12 Monate (n=1 188) bzw. 24 Monate (n=847) erfolgte. Da ein großer An­teil der Probanden (26 %) die offenen Studien aufgrund fehlender Wirk­samkeit beendete, könnte ein Selektionsbias aufgetreten sein, da die Probanden, die in der Studie verblieben, besser auf die Be­handlung ansprachen als diejenigen, welche die Studie frühzeitig beendeten.
Bei Patienten, die bis zu 8 Jahre in den offenen Erweiterungsstudien nachbe­ob­ach­tet wurden, war das Sicherheitsprofil vergleichbar mit dem in placebokontrollierten klinischen Kurzzeit-Studien be­ob­ach­teten.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern ab 2 Jahren zeigen fokale Anfälle eine ähnliche Pathophysiologie wie bei Jugendlichen und Erwachsenen. Die Er­fahrungen mit Antiepileptika legen nahe, dass die Ergebnisse von Wirk­samkeitsstudien bei Erwachsenen auf Kinder ab ei­nem Alter von 2 Jahren extrapoliert werden können, sofern die pädiatrischen Dosis­an­pas­sun­gen bestätigt wurden und die Sicherheit nachgewiesen wurde (siehe Abschnitte 5.2 und 4.8). Die Dosierungen bei Patienten ab 2 Jahren wurden durch gewichtsbezogene Dosis­an­pas­sun­gen definiert, um ähnliche Plasmakon­zentrationen zu erreichen, wie sie bei Erwachsenen unter wirksamen Dosen be­ob­ach­tet wurden (Abschnitt 5.2).

Eine unkontrollierte, offene Langzeit-Sicherheitsstudie schloss Kinder (von 1 Monat bis unter 16 Jahren) ein, die nach Abschluss der PK-Studie (siehe Abschnitt 5.2) die Be­handlung fortsetzten, Kinder, die nach Abschluss der i.v.(intravenös)-Sicherheitsstudie die Be­handlung fortsetzten, sowie Kinder, die direkt in die Sicherheitsstudie aufgenommen wurden. Kinder, die direkt aufgenommen wurden, erhielten eine Anfangsdosis Bri­va­ra­ce­tam von 1 mg/kg/Tag. Je nach Ansprechen und Verträglichkeit wurde die Do­sis auf bis zu 5 mg/kg/Tag erhöht, indem sie in wöchentlichen Abständen verdoppelt wurde. Kein Kind erhielt eine Do­sis von mehr als 200 mg/Tag. Bei Kindern mit ei­nem Körpergewicht ab 50 kg betrug die Anfangsdosis Bri­va­ra­ce­tam 50 mg/Tag. Je nach Ansprechen und Verträglichkeit wurde die Do­sis in wöchentlichen Schritten von 50 mg/Tag bis auf maximal 200 mg/Tag erhöht.

Aus den gepoolten, offenen Sicherheits- und PK-Studien zur Zusatztherapie erhielten 186 Kinder mit POS im Alter von 1 Monat bis unter 16 Jahren Bri­va­ra­ce­tam. Von diesen wurden 149 über einen Zeitraum von ≥ 3 Monaten, 138 über einen Zeitraum von ≥ 6 Monaten, 123 über einen Zeitraum von ≥ 12 Monaten, 107 über einen Zeitraum von ≥ 24 Monaten und 90 über einen Zeitraum von ≥ 36 Monaten behandelt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Bri­va­ra­ce­tam eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei Epilepsie mit fokalen Anfällen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bri­va­ra­ce­tam Film­ta­blet­ten, Lö­sung zum Einnehmen und Lö­sung zur in­tra­ve­nösen In­jektion weisen dieselbe AUC auf, während die maximale Plasmakon­zentration nach in­tra­ve­nö­ser Anwendung et­was höher ist. Die Pharmakokinetik von Bri­va­ra­ce­tam ist linear und zeitunabhängig, mit ei­ner nied­rigen intra- und interindividuellen Variabilität, außerdem ist die Resorption vollständig, die Pro­te­inbindung sehr nied­rig, die Ausscheidung über die Nieren erfolgt nach ausgiebiger Biotransformation und es hat pharmakologisch nicht aktive Metaboliten.

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Bri­va­ra­ce­tam rasch und vollständig resorbiert, die absolute Bioverfügbarkeit beträgt et­wa 100 %. Der tmax für Ta­blet­ten, die ohne Nahrung eingenommen werden, beträgt im Median 1 Stunde (tmax-Bereich liegt bei 0,25 bis 3 Std.).
Die gleichzeitige Einnahme mit fettreicher Nahrung ver­lang­samte die Resorptionsrate (im Median tmax 3 Std.) und re­du­zierte die maximale Plasmakon­zentration (37 % nied­ri­ger) von Bri­va­ra­ce­tam, während das Ausmaß der Resorption unverändert blieb.

Verteilung

Bri­va­ra­ce­tam wird schwach (≤ 20 %) an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,5 l/kg; dieser Wert kommt dem des gesamten Körperwassers recht nahe.
Aufgrund sei­ner Lipophilie (Log P) verfügt Bri­va­ra­ce­tam über eine hohe Mem­branpermeabilität.

Biotransformation

Bri­va­ra­ce­tam wird primär über Hy­drolyse des Amid-An­teils metabolisiert, wodurch die ent­sprechende Car­bonsäure gebildet wird (et­wa 60 % der Eliminierung), und sekundär über Hy­dro­xylierung der Pro­pylseitenkette (et­wa 30 % der Eliminierung). Die Hy­drolyse des Amid-An­teils, die zum Car­bonsäure-Metaboliten führt (34 % der Do­sis im Urin), wird durch hepatische und extrahepatische Amidase unterstützt. In vitro wird die Hy­dro­xylierung von Bri­va­ra­ce­tam primär über CYP2C19 vermittelt. Beide Metaboliten werden weiter zu der glei­chen hydroxylierten Säu­re abgebaut, überwiegend durch Hy­dro­xylierung der Pro­pyl-Seitenkette des Car­bonsäure-Metaboliten (haupt­säch­lich über CYP2C9). In vivo ist die Bildung des Hy­dro­xy-Metaboliten bei menschlichen Probanden mit nicht-funktionalen Mutationen von CYP2C19 um das 10-Fache verringert, während Bri­va­ra­ce­tam selbst um 22 % oder 42 % bei Men­schen mit ei­nem oder beiden mutierten Allelen erhöht ist. Die drei Metaboliten sind pharmakologisch nicht aktiv.

Elimination

Bri­va­ra­ce­tam wird haupt­säch­lich über Verstoffwechselung und Ausscheidung mit dem Urin eliminiert. Mehr als 95 % der Do­sis, einschließlich Metaboliten, werden innerhalb von 72 Stunden nach Einnahme mit dem Urin ausgeschieden. Weni­ger als 1 % wird über den Stuhl und weni­ger als 10 % Bri­va­ra­ce­tam werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit im Plasma (t_1/2) beträgt et­wa 9 Stunden. Die gesamte Plasmaclearance bei Patienten wurde auf 3,6 l/Std. geschätzt.

Linearität

Die Pharmakokinetik verhält sich von 10 mg bis mindestens 600 mg proportional zur Do­sis.

Arzneimittelwechselwirkungen

Bri­va­ra­ce­tam wird über mehrere Stoffwechselwege abgebaut, einschließlich renaler Exkretion, CYP- unabhängige Hy­drolyse und CYP-vermittelte Oxidation. In vitro ist Bri­va­ra­ce­tam kein Substrat des hu­manen P-Gly­co­pro­teins (P-gp), der Multi-Drug-Resistance-Pro­te­ine (MRP) 1 und 2 und wahrscheinlich nicht der Organischen Anionen-Transporter-Poly­pep­tide 1B1 (OATP1B1) und OATP1B3.
In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass die Verfügbarkeit von Bri­va­ra­ce­tam durch CYP-Hem­mer (z. B. CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4) nicht signifikant beeinflusst werden sollte. In vitro hemmte Bri­va­ra­ce­tam nicht CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 oder die Transporter P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1,
OATP1B3, OAT1 und OCT1 in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen. In vitro induzierte Bri­va­ra­ce­tam nicht CYP1A2.

Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
In ei­ner Studie bei älteren Probanden (im Alter von 65 bis 79 Jahre; Krea­tinin-Clearance 53 bis 98 ml/Min./1,73 m²), die Bri­va­ra­ce­tam 400 mg/Tag auf zwei Gaben pro Tag verteilt erhielten, betrug die Halbwertszeit von Bri­va­ra­ce­tam im Plasma 7,9 Stunden bzw. 9,3 Stunden in den Altersgruppen 65 bis 75 bzw. >75 Jahre. Die Steady-State-Plasmaclearance von Bri­va­ra­ce­tam (0,76 ml/Min./kg) war mit den Werten von gesunden jungen männlichen Probanden vergleichbar (0,83 ml/Min./kg) (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Studie bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/Min./1,73 m² und nicht dialysepflichtig) ergab, dass der AUC-Wert von Bri­va­ra­ce­tam im Plasma im Vergleich zu gesunden Probanden mäßig erhöht war (+ 21 %), während die AUC-Werte der Säu­re-, Hy­dro­xy- und Hy­dro­xysäure-Metaboliten um das 3-, 4- bzw. 21-Fache erhöht waren. Die renale Clearance dieser nicht-aktiven Metaboliten war um das 10-Fache re­du­ziert. Der Hy­dro­xysäure- Metabolit führte in den nicht-klinischen Studien zu keinen Sicherheitsbedenken. Bri­va­ra­ce­tam wurde nicht bei Hämodialyse-Patienten untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion
In ei­ner pharmakokinetischen Studie bei Probanden mit Le­berzirrhose (Child-Pugh-Klassen A, B und C) wurden vergleichbare Zunahmen der Kon­zen­tra­tion von Bri­va­ra­ce­tam unabhängig vom Schweregrad der Krankheit (50 %, 57 % und 59 %) im Vergleich zu ent­sprechenden gesunden Kontrollpersonen gezeigt (siehe Abschnitt 4.2).

Körpergewicht
Eine Reduzierung der Steady-State-Plasmakon­zentration um 40 % wurde über einen Körpergewichtsbereich von 46 kg bis 115 kg geschätzt. Dies wird jedoch nicht als klinisch relevanter Unterschied betrachtet.

Geschlecht
Die Pharmakokinetik weist keine klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Unterschiede auf.

Ethnische Zugehörigkeit
Die Pharmakokinetik von Bri­va­ra­ce­tam wurde in ei­nem Populations-Pharmakokinetik-Modell mit Epilepsie-Patienten nicht signifikant durch die ethnische Zugehörigkeit (Kaukasier, Asiaten) beeinflusst. Die Zahl der Patienten mit anderem ethnischen Hintergrund war begrenzt.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Der EC50 (Bri­va­ra­ce­tam-Kon­zen­tra­tion im Plasma, die 50 % des maximalen Effekts ent­spricht) wurde auf 0,57 mg/l geschätzt. Diese Plasmakon­zentration liegt leicht über der medianen Kon­zen­tra­tion, die nach Bri­va­ra­ce­tam-Dosen von 50 mg/Tag erreicht wird. Eine wei­te­re Anfallsreduktion wird durch eine Dosis­er­höhung auf 100 mg/Tag erzielt und erreicht ein Plateau bei 200 mg/Tag.

Kinder und Jugendliche

In ei­ner pharmakokinetischen Studie mit ei­nem 3-wöchigen Evaluierungszeitraum und ei­ner wöchentlich festgelegten 3-stufigen Auftitration mit Bri­va­ra­ce­tam Lö­sung zum Einnehmen wurden 99 Patienten im Alter von 1 Monat bis < 16 Jahren untersucht. Bri­va­ra­ce­tam wurde bei wöchentlich steigenden Dosen von ungefähr 1 mg/kg/Tag, 2 mg/kg/Tag und 4 mg/kg/Tag verabreicht. Alle Dosen waren dem jeweiligen Körpergewicht angepasst und betrugen höchstens 50 mg/Tag, 100 mg/Tag und 200 mg/Tag. Am Ende des Evaluierungszeitraums konnten die Patienten für die Teilnahme an ei­ner Langzeit-Nachbeobachtungsstudie geeignet sein, in der sie die Be­handlung mit ihrer zuletzt erhaltenen Do­sis fortsetzten (siehe Abschnitt 4.8). Die Plasmakon­zentrationen verhielten sich in allen Altersgruppen proportional zur Do­sis. Basierend auf wenigen Plasmakon­zentrationsdaten, die in der 3- wöchigen PK-Studie und der laufenden Langzeit-Follow-up-Studie gesammelt wurden, wurden Populations-Pharmakokinetik-Modelle erstellt. 232 pä­di­atrische Patienten mit Epilepsie im Alter von 2 Monaten bis 17 Jahren wurden in die Analyse aufgenommen. Die Analyse zeigte, dass Dosen von 5,0 mg/kg/Tag (Körpergewicht 10 kg bis 20 kg) und 4,0 mg/kg/Tag (Körpergewicht 20 kg bis 50 kg) dieselbe durchschnittliche Steady-State-Kon­zen­tra­tion im Plasma ergeben wie bei Erwachsenen, die 200 mg/Tag erhalten. Die geschätzte Plasma-Clearance betrug 0,96 l/h, 1,61 l/h, 2,18 l/h bzw. 3,19 l/h bei Kindern mit ei­nem Körpergewicht von 10 kg, 20 kg, 30 kg bzw. 50 kg. Im Vergleich dazu wurde die Plasma-Clearance bei erwachsenen Patienten (70 kg Körpergewicht) auf 3,58 l/h geschätzt. Zu Neugeborenen liegen derzeit keine klinischen Daten vor.

In Studien zur Sicherheitspharmakologie waren die deutlichsten Wirkungen ZNS-bezogen (vor allem vorübergehende ZNS-De­pression und re­du­zierte spontane Bewegungsaktivität), die bei ei­nem Vielfachen (mehr als dem 50-Fachen) der pharmakologisch aktiven Do­sis von 2 mg/kg Bri­va­ra­ce­tam auftraten. Lern- und Gedächtnisfunktion wurden von Bri­va­ra­ce­tam nicht beeinträchtigt.

Ergebnisse, die nicht in klinischen Studien, aber in „Repeat-Dose“-Toxizitätsstudien an Hunden mit ähnlicher Exposition wie der klinischen Plasma-AUC be­ob­ach­tet wurden, waren hepatotoxische Effekte (vor allem Porphyrie). Jedoch lassen die toxikologischen Daten, die bei Bri­va­ra­ce­tam und ei­ner strukturverwandten Substanz gesammelt wurden, darauf schließen, dass die Le­berveränderungen beim Hund über Mechanismen zustande kommen, die für den Men­schen nicht relevant sind. Keine unerwünschten Le­berveränderungen wurden bei Ratten und Affen nach Langzeitanwendung von Bri­va­ra­ce­tam (5- bis 42‑fach über der klinischen Exposition (AUC)) festgestellt. Bei Affen traten ZNS-Symptome (Niederlegen, Gleich­ge­wichts­störun­gen, un­geschickte Bewegungen) bei ei­ner Cmax 64‑fach über der klinischen Cmax auf, die mit der Zeit weni­ger erkennbar waren.

In Genotoxizitätsstudien wurden keine mutagenen oder klastogenen Wirkungen festgestellt. Karzinogenitätsstudien an Ratten wiesen auf kein onkogenes Potenzial hin. Hinge­gen zeigten die Ergebnisse bei Mäusen einen Anstieg der Inzidenz von hepatozellulären Tumoren bei männlichen Mäusen, dessen Ursache in ei­nem nicht-genotoxischen Wirkmechanismus gesehen wird, welcher mit ei­ner Phenobarbiton-ähnlichen Le­ber­enzyminduktion, ei­nem bekannten nagetierspezifischen Phänomen, zusammenhängt.

Bri­va­ra­ce­tam beeinträchtigte weder die männliche noch die weibliche Fertilität und zeigte weder bei Ratten noch bei Ka­nin­chen ein teratogenes Potenzial. Bei Ka­nin­chen wurde in ei­ner für die Mutter toxischen Bri­va­ra­ce­tam-Do­sis (8‑fache Exposition im Vergleich zur klinischen Exposition (AUC) bei maximal empfohlener Do­sis) Em­bryo­to­xi­zi­tät be­ob­ach­tet. Bei Ratten passierte Bri­va­ra­ce­tam leicht die Plazenta und ging in die Muttermilch von säugenden Ratten in Kon­zen­tra­tio­nen über, die vergleichbar mit maternalen Plasmakon­zentrationen waren.

Bri­va­ra­ce­tam zeigte bei Ratten keinen Hinweis auf ein Abhängigkeitspotenzial.

Untersuchungen an Jungtieren

Bei jungen Ratten führte Bri­va­ra­ce­tam bei 6- bis 15‑facher Exposition im Vergleich zur klinischen Exposition (AUC) bei maximal empfohlener Do­sis zu Ent­wick­lungs­stö­run­gen (d.h. Mortalität, klinische Zeichen, re­du­ziertes Körpergewicht und geringeres Gehirngewicht). Nebenwirkungen auf die ZNS-Funktion oder die Ergebnisse neu­ropathologischer und hirn-histopathologischer Untersuchungen wurden nicht be­ob­ach­tet. Bei jungen Hunden waren die be­ob­ach­teten Bri­va­ra­ce­tam- induzierten Ver­än­de­run­gen bei 6‑facher Exposition im Vergleich zur klinischen Exposition (AUC) mit denen bei erwachsenen Tieren vergleichbar. In kei­ner dieser Untersuchungen traten unerwünschte Wirkungen auf die normalen Entwicklungs- oder Reifungsendpunkte auf.

Sor­bi­tol (Ph.Eur.) (E 420)
Gly­ce­rol (E 422)
Car­mel­lose-Na­tri­um (Ph.Eur.)
Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph.Eur.) (E 218)
Na­tri­um­ci­trat
Suc­ra­lo­se (E 955)
Him­beer-Aro­ma, (Pro­py­len­gly­col ~ 81 %, Tria­ce­tin ~ 1.3 %)
Ci­tro­nen­säu­re (E 330)
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Nicht zutreffend.

3 Jahre
Nach Anbruch: 10 Monate

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

300 ml Braunglasflasche (Typ III) oder 300 ml PET-Flasche mit wei­ßem, kindergesichertem Verschluss (Polypropylen (PP), Poly­ethy­len (PE)) in ei­ner Faltschachtel mit ei­ner 5-ml- und ei­ner 10-ml-Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen (Polypropylen (PP), Poly­ethy­len (PE)) und ei­nem Adapter für die Spritze (Poly­ethy­len) (PE).

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes (ver­dünntes oder unver­dünntes) Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.